XENLETA 150 MG KONCENTRÁT A ROZPÚŠŤADLO NA INFÚZNY ROZTOK cif fol 2x150 mg + solv. 2x250 ml (liek.inj.skl. + vak inf.PP)

Liek podľa terapeutických oblastí/možného mechanizmu int erakcie	Účinok na hladiny liekov	C m a x	AUC	Klinické pripomienky
1 000 mg jedna dávka (Inhibícia MATE, OCT1, OCT2)				lefamulínom môže viesť k vyššej expozícii metformínu. Pacienti sa majú monitorovať.
Repaglinid* 0,25 mg jednorazová dávka (Inhibícia CYP3A4, CYP2C8)	neskúmal sa očakáva sa ↑ repaglinid			Súbežné podávanie s lefamulínom môže viesť k vyššej expozícii repaglinidu a je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTIMYKOTIKÁ
Ketokonazol 200 mg dvakrát denne (Silná inhibícia CYP3A4)	↑ lefamulín	1,58 (1,38 – 1,81)	2,65 (2,43 – 2,90)	Súbežné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A, ako je ketokonazol, môže viesť k zvýšenej expozícii lefamulínu a je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Flukonazol* 400 mg v 1. deň + 200 mg raz denne (Mierna inhibícia CYP3A)	neskúmal sa očakáva sa ↑ lefamulín			Súbežné podávanie liekov, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT, je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTIMYKOBAKTERIÁLNE LIEKY
Rifampicín 600 mg raz denne (Silná indukcia CYP3A)	↓ lefamulín	0,43 (0,37 – 0,50)	0,28 (0,25 – 0,31)	Súbežné podávanie silných induktorov CYP3A môže viesť k zníženiu terapeutického účinku lefamulínu a je kontraindikované (pozri časť 4.3).
LIEKY OBSAHUJÚCE ETINYLESTRADIOL
Etinylestradiol* (EE) 35 µg raz denne (Inhibícia CYP3A4)	neskúmal sa			Používajte opatrne. (pozri časť 4.6).
ANTIVIROTIKÁ PROTI HIV
Efavirenz* 600 mg raz denne (Stredne silná indukcia CYP3A4)	neskúmal sa očakáva sa ↓ lefamulín			Súbežné podávanie stredne silných induktorov CYP3A môže viesť k zníženiu terapeutického účinku lefamulínu a je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Liek podľa terapeutických oblastí/možného mechanizmu int erakcie	Účinok na hladiny liekov	C m a x	AUC	Klinické pripomienky
ANTAGONISTA RECEPTORA PRE BENZODIAZEPÍN BZ1
Zolpidem* 10 mg jednorazová dávka (Inhibícia CYP3A4)	neskúmal sa očakáva sa ↑ zolpidem			Počas súbežného podávania s lefamulínom monitorujte nežiaduce reakcie. Zvážte úpravu dávkovania zolpidemu#.
SUPRESORY/NEUTRALIZÁTORY ŽALÚDOČNEJ KYSELINY
Omeprazol	neskúmal sa očakáva sa: ↔ lefamulín			Nie je potrebná úprava dávky.
RASTLINNÉ PRÍPRAVKY
Ľubovník bodkovaný (Silná indukcia CYP3A4)	neskúmal sa očakáva sa: ↓ lefamulín			Súbežné podávanie silných induktorov CYP3A môže viesť k zníženiu terapeutického účinku lefamulínu a je kontraindikované (pozri časť 4.3).
INHIBÍTORY HMG-COA REDUKTÁZY
Rosuvastatín 20 mg jednorazová dávka Atorvastatín, lovastatín, pravastatín (Inhibícia CYP3A, BCRP, OATP1)	neskúmal sa			Používajte opatrne.
SEDATÍVA
Midazolam 2 mg jednorazová dávka (Inhibícia CYP3A4)	↔ midazolam	2,03 (1,84 – 2,23)	3,07 (2,75 – 3,43)	Pri súbežnom podávaní s perorálnym lefamulínom sa odporúča opatrnosť. Zvážte úpravu dávkovania midazolamu#.

*Na základe interakčných štúdií in vitro sa vyvinul fyziologický farmakokinetický model, ktorý sa použil na predikciu.
#Pozrite príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Je potrebné, aby ženy vo fertilnom veku počas liečby liekom Xenleta používali účinnú antikoncepciu.
Ženy, ktoré užívajú perorálnu antikoncepciu, by mali používať ďalšiu metódu bariérovej antikoncepcie.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lefamulínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali zvýšený výskyt mŕtvonarodených plodov (pozri časť 5.3).

Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska embryofetálneho vývoja (pozri časť 5.3). Liek Xenleta sa neodporúča užívať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lefamulín/metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Dostupné farmakokinetické údaje od zvierat preukázali vylučovanie lefamulínu/metabolitov do mlieka
(pozri časť 5.3).
Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie počas liečby liekom Xenleta sa má prerušiť.

Fertilita

Účinky lefamulínu na fertilitu u ľudí sa neskúmali.
Lefamulín nespôsobil u potkanov poruchu funkcie fertility ani reprodukčnej schopnosti (pozri časť
5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Xenleta nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú hnačka (7 %), nauzea (4 %), vracanie (2 %), zvýšenie
hladiny pečeňových enzýmov (2 %), bolesť hlavy (1 %), hypokaliémia (1 %) a nespavosť (1 %).

Gastrointestinálne poruchy boli prevažne spojené s perorálnou formou lefamulínu a viedli k prerušeniu liečby u <1 %.
Najčastejšie hlásenou závažnou nežiaducou reakciou je fibrilácia predsiení (<1 %). Zoznamnežiaducichreakciívtabuľke

Na základe súhrnných údajov zo skúšaní 3. fázy pre intravenóznu aj perorálnu formu boli v prípade
lefamulínu identifikované nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Kategórie frekvencií sú definované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Frekvencia nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov z klinických skúšaní

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté
Infekcie a nákazy		kolitída v dôsledku Clostridioides difficile orofaryngálna kandidóza vulvovaginálna mykotická infekcia
Poruchy krvi a lymfatického systému		anémia trombocytopénia
Poruchy metabolizmu a výživy	hypokaliémia
Psychické poruchy	nespavosť	úzkosť
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	závrat somnolencia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti	predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme	atriálna fibrilácia palpitácie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		orofaryngeálna bolesť
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka nevoľnosť vracanie	abdominálna bolesť bolesť v hornej časti brucha zápcha dyspepsia diskomfort v epigastriu gastritída erozívna gastritída
Poruchy pečene a žlčových ciest	zvýšená hladina alanínaminotransferázy* zvýšená hladina aspartátaminotransferázy*	zvýšená hladina alkalickej fosfatázy zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy
Poruchy obličiek a močových ciest		retencia moču
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy

*V skúšaniach fázy 3 (súhrnné údaje pre intravenóznu a perorálnu formu) sa hodnoty
alanínaminotransferázy po začatí štúdie >3x a >5x ULN vyskytli u 5 % a 2 % pacientov užívajúcich liek Xenleta v porovnaní s 5 % a 1 % pacientov užívajúcich moxifloxacín. Hodnoty aspartátaminotransferázy po začatí štúdie >3x a >5x ULN sa vyskytli u 4 % a 1% pacientov užívajúcich liek Xenleta v porovnaní s 2 % a 1 % pacientov užívajúcich moxifloxacín. Postihnuté osoby nemali symptómy a mali reverzibilné klinické laboratórne nálezy, ktoré zvyčajne dosiahli maximálne hodnoty v prvom týždni podávania lieku Xenleta. Žiadny pacient užívajúci liek Xenleta nespĺňal kritériá Hyovho pravidla.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššia jednorazová dávka lefamulínu podaná v klinických skúšaniach zdravým jedincom bola
750 mg perorálne, ktorá nebola spojená so žiadnymi závažnými nežiaducimi reakciami. QT interval sa môže predlžovať so zvyšujúcou sa expozíciou lefamulínu. Liečba predávkovania lefamulínom by mala spočívať v pozorovaní a všeobecných podporných opatreniach. Hemodialýza významne neodstráni lefamulín zo systémového obehu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, pleuromutilíny, ATC kód: J01XX12.

Mechanizmus účinku

Lefamulín je antibakteriálny liek na báze pleuromutilínu. Inhibuje syntézu bakteriálnych proteínov
interakciou s miestami A P centra peptidyltransferázy (PTC) v centrálnej časti domény V 23S rRNA
ribozomálnej podjednotky 50S, čím bráni správnemu umiestneniu tRNA. Rezistencia

Rezistencia na lefamulín u bežne citlivých druhov môže byť spôsobená mechanizmami, ktoré zahŕňajú špecifickú ochranu alebo modifikáciu ribozomálneho cieľa proteínmi ABC-F, ako je napríklad vga (A, B, E), Cfr metyltransferáza, alebo mutáciami ribozomálnych proteínov L3 a L4 alebo v doméne V23S rRNA.

Cfr zvyčajne vyvoláva skríženú rezistenciu s oxazolidinónmi, linkozamidmi, fenikolmi a streptogramínmi skupiny A. Proteíny ABC-F môžu vyvolávať skríženú rezistenciu s linkozamidmi a streptogramínmi skupiny A.

Organizmy rezistentné na iné antibakteriálne lieky z triedy pleuromutilínov sú zvyčajne skrížene rezistentné na lefamulín.

Aktivita lefamulínu nie je ovplyvnená mechanizmami, ktoré vyvolávajú rezistenciu na beta-laktámy, makrolidy, chinolóny, tetracyklíny, inhibítory folátovej dráhy, mupirocín a glykopeptidy.

Inherentná rezistencia na lefamulín sa vyskytuje u Enterobacterales (napr. Klebsiella pneumoniae) a nefermentujúcich gramnegatívnych aeróbov (napr. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Antibakteriálna aktivita v kombinácii s inými antibakteriálnymi látkami

Štúdie in vitro nepreukázali antagonizmus medzi lefamulínom a amikacínom, azitromycínom,
aztreonamom, ceftriaxónom, levofloxacínom, linezolidom, meropenémom, penicilínom, tigecyklínom, trimetoprimom/sulfametoxazolom a vankomycínom.

Interpretačné kritériá pre testovanie citlivosti

Odporúčané interpretačné kritériá pre hraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC)
stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) sú:

Organizmus	Minimálne inhibičné koncentrácie (mg/l)
	Citlivé (≤S)	Rezistentné (>R)
Streptococcus pneumoniae	0,5	0,5
Staphylococcus aureus	0,25	0,25

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah

Antimikrobiálny účinok lefamulínu proti S. pneumoniae a S. aureus najlepšie koreloval s pomerom
plochy pod krivkou koncentrácie a času voľného lieku v priebehu 24 hodín k minimálnej inhibičnej koncentrácii (pomer 24-h AUC/MIC).

Klinická účinnosť proti konkrétnym patogénom

V klinických štúdiách sa preukázala účinnosť proti patogénom citlivým na lefamulín in vitro, ktoré sú
uvedené pod každou indikáciou:

Pneumónia získaná v komunite

• Grampozitívnebaktérie:
- Streptococcus pneumoniae
- Staphylococcus aureus
• Gramnegatívnebaktérie:
- Haemophilus influenzae
- Legionella pneumophila
• Inébaktérie:
- Mycoplasma pneumoniae

- Chlamydophila pneumoniae

Klinická účinnosť sa nestanovila voči nasledujúcim patogénom, ktoré sú relevantné pre schválené indikácie, aj keď štúdie in vitro naznačujú, že by mohli byť citlivé na lefamulín v neprítomnosti získaných mechanizmov rezistencie:
• Gramnegatívnebaktérie:
- Haemophilus parainfluenzae
- Moraxella catarrhalis

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Xenleta
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre pneumóniu získanú v komunite
(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Informácie z klinických štúdií

V post-hoc analýze podskupiny z dvoch skúšaní fázy 3 u pacientov s pneumóniu získanou v komunite
bola miera klinického uzdravenia pri kontrole po liečbe u pacientov s pozitívnou kultúrou spúta, pozitívnou krvnou kultúrou alebo pozitívnym antigénovým testom moču na S. pneumoniae nižšia u pacientov liečených lefamulínom v porovnaní s pacientmi liečenými moxifloxacínom. Ak sa liečba začala intravenóznou cestou, miera uzdravenia bola 28/36 [77,8 %; (95 % interval spoľahlivosti (CI)
60,8 % až 89,9 %)] pre lefamulín v porovnaní s 26/31 [83,9 %; (95 % CI 66,3% až 94,6%)] pre moxifloxacín. Ak sa liečba začala perorálnou cestou, miera uzdravenie bola 19/25 (76 %; 95 % CI
55,9 % až 90,6 %) pre lefamulín v porovnaní s 30/32 (93,8 %; 95 % CI 79,2 % až 99,2 %) pre
moxifloxacín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní 600 mg tablety s okamžitým uvoľňovaním bola perorálna biologická
dostupnosť lefamulínu nalačno 25,8 %. Expozícia v 1. deň (AUC0-12h) bola ekvivalentná expozícii získanej pri použití 150 mg lefamulínu podaného intravenózne.

Súbežné podanie raňajok s vysokým obsahom tuku a kalórií s jednorazovou perorálnou dávkou
600 mg lefamulínu (tableta s okamžitým uvoľňovaním) viedlo k mierne zníženej absolútnej biologickej dostupnosti (21,0 %).

Distribúcia

Lefamulín sa viaže v strednej až vysokej miere na plazmatické proteíny (alfa-1 kyslý glykoproteín >
ľudský sérový albumín) v rozmedzí 88 % – 97 % pri koncentrácii 1 µg/ml, 83 % – 94 % pri 3 µg/ml a
73 % – 86 % pri 10 µg/ml (v závislosti od testu), čo dokazuje saturovateľnú nelineárnu väzbu v rozsahu 1 – 10 µg/ml. Distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) je približne 2,5 l/kg. Rýchla tkanivová distribúcia lefamulínu do kože a mäkkých tkanív sa preukázala pomocou mikrodialýzy, a do tekutiny epiteliálnej výstelky (ELF) pomocou bronchoalveolárnej laváže.

Biotransformácia

V plazme sa 24 % až 42 % lefamulínu metabolizuje primárne reakciami CYP3A fázy I, čo vedie najmä k
hydroxylovaným metabolitom bez antibakteriálnych vlastností, zvlášť k hlavnému metabolitu BC-8041 (2R-hydroxy lefamulín). BC-8041 je jediný metabolit v plazme, ktorý po perorálnom podaní tvorí >10 % (13,6 % až 17,3 %) celkovej látky súvisiacej s liekom, zatiaľ čo po intravenóznom podaní žiadny metabolit neprekročil 10 % (≤6,7 %).

Eliminácia

Eliminácia bola viacfázová a terminálny t1/2 sa pohyboval v rozmedzí 9 – 10 hodín po jednorazovom perorálnom alebo intravenóznom podaní. Celkovo bol lefamulín primárne eliminovaný nerenálnou cestou. 9,6 % – 14,1 % intravenóznej dávky lefamulínu sa vylúčilo močom v nezmenenej forme. Celkový telesný klírens a renálny klírens po 150 mg intravenóznej infúzii boli približne 20 l/h a 1,6 l/h.

Osobitné skupiny pacientov

Nepozorovali sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike lefamulínu na základe pohlavia, rasy
alebo hmotnosti.

Staršie osoby
U pacientov s CAP sa pozoroval trend zvyšovania expozície lefamulínu so stúpajúcim vekom, s ~
50 % zvýšením AUC0-24 v rovnovážnom stave u pacientov vo veku ≥85 rokov v porovnaní s pacientmi vo veku <65 rokov.

Porucha funkcie obličiek
Uskutočnila sa štúdia na porovnanie farmakokinetiky lefamulínu po intravenóznom podaní 150 mg u 8 účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek a u 7 zodpovedajúcich zdravých kontrolných účastníkov. Ďalších 8 účastníkov vyžadujúcich hemodialýzu dostalo 150 mg lefamulínu intravenózne bezprostredne pred dialýzou (na dialýze) a v nedialyzačný deň (mimo dialýzy). AUC, Cmax, a CL lefamulínu a jeho hlavného metabolitu boli porovnateľné medzi účastníkmi so závažnou poruchou funkcie obličiek a zodpovedajúcimi zdravými účastníkmi, a u účastníkov vyžadujúcich hemodialýzu,
či na dialýze alebo mimo nej. Lefamulín a jeho hlavný metabolit neboli dialyzovateľné. Porucha
funkcie obličiek nemala vplyv na elimináciu lefamulínu.

Porucha funkcie pečene
Uskutočnila sa štúdia na porovnanie farmakokinetiky lefamulínu po intravenóznom podaní 150 mg u
8 účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha),
8 účastníkov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) a
11 zodpovedajúcich zdravých kontrolných účastníkov. Medzi účastníkmi so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene a zodpovedajúcimi zdravými kontrolnými účastníkmi sa nepozorovali klinicky významné zmeny v celkovej AUC, C max a CL lefamulínu a jeho hlavného metabolitu. Porucha funkcie pečene nemala významný vplyv na elimináciu lefamulínu. Väzba na plazmatické bielkoviny sa znižovala so zhoršením poruchy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

U potkanov sa nepozorovali žiadne účinky na fertilitu samcov alebo samíc, ktoré sa považovali za súvisiace s lefamulínom. Lefamulín/metabolity sa vylučujú do mlieka laktujúcich potkanov. Maximálna koncentrácia rádioaktivity v plazme po jednorazovej dávke 30 mg/kg rádioaktívne označeného lefamulínu bola 3,29 µg ekvivalentov/g a v mlieku 10,7 µg ekvivalentov/g. Lefamulín/metabolity prechádzali cez placentu u gravidných potkanov. V plazme dojčených mláďat potkanov sa na 4. deň po narodení preukázala expozícia lefamulínu len u 1 z 3 vrhov liečených matiek v každej skupine so strednou a vysokou dávkou. Na 20. deň po narodení nebola v plazme mláďat kvantifikovaná žiadna testovaná položka.

Nežiaduce reakcie pozorované u zvierat pri úrovniach expozície podobných klinickým úrovniam expozície a s možným významom pre klinické použitie boli nasledovné:

V štúdii embryofetálneho vývoja potkanov s lefamulínom počas organogenézy (6. - 17. deň gestácie) sa v kontrolnej skupine vyskytol 1 malformovaný plod, v skupine s nízkou dávkou sa nevyskytol žiaden malformovaný plod, v skupine so strednou dávkou sa vyskytli 2 malformované plody a v

skupine s vysokou dávkou sa vyskytol 1 malformovaný plod. Zistenia zahŕňali malformácie (rázštep podnebia, krátka dolná čeľusť, malformácie stavcov a rebier a cysta v oblasti krku) pri strednej a vysokej dávke, ale vzťah k liečbe sa považuje za nejednoznačný. Znížená alebo žiadna osifikácia niektorých kostrových prvkov vo všetkých liečených skupinách môže naznačovať oneskorenie vývoja súvisiace s liečbou pri všetkých hodnotených dávkach.

V štúdii embryofetálneho vývoja králikov s lefamulínom počas organogenézy (6. - 18. deň gestácie) nízky počet živých plodov v maternici v liečených skupinách obmedzil interpretáciu štúdie. Medzi ďalšie zistenia v skupine s vysokou dávkou patrila znížená hmotnosť plodu a znížená alebo žiadna osifikácia kostrových prvkov, čo môže naznačovať oneskorenie vývoja.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov bol index živonarodených mláďat znížený (87,4 %) v skupine s vysokou dávkou. Vzhľadom na neprítomnosť podobných zistení pri rovnakej dávkovej úrovni v štúdii embryofetálneho vývoja potkanov sa mŕtvonarodené mláďatá považovali za dôsledok neskorého štádia gravidity alebo pôrodu.

Z dôkazov regeneračnej anémie v závislosti od dávky u oboch druhov vyplýva, že lefamulín je potenciálne hemolytický pri koncentráciách, ktoré sú vyššie ako koncentrácia infúzneho roztoku, ktorý sa bude používať v klinických podmienkach. Tento účinok nebol zrejmý z in vitro hodnotenia kompatibility krvi s ľudskou krvou v koncentrácii 0,6 mg/ml.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

manitol (E421)
povidón (K30)
mikrokryštalická celulóza (E460) sodná soľ kroskarmelózy (E468) mastenec
koloidný oxid kremičitý stearát horečnatý

Obal tablety

(čiastočne hydrolyzovaný) polyvinylalkohol (E1203)
oxid titaničitý makrogol/PEG mastenec
hliníkový lak indigokarmín (E132)

Potlač tablety

šelak
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6 .4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jedno balenie obsahuje: PVC/PE/PCTFE/hliníkové blistre s 10 filmom obalenými tabletami.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Nabriva Therapeutics Ireland DAC Alexandra House, Office 225/227
The Sweepstakes Ballsbridge
Dublin 4
D04 C7H2
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1457/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Xenleta 150 mg koncentrát a rozpúšťadlo na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka koncentrátu obsahuje lefamulín acetát, čo zodpovedá 150 mg lefamulínu v
15 ml normálneho fyziologického roztoku (0,9 % chlorid sodný), ktorý sa má zriediť na konečnú koncentráciu 0,6 mg/ml.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje 1 055 mg sodíka na dávku, čo zodpovedá 52,75 % WHO odporúčaného
maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát a rozpúšťadlo na infúzny roztok. Koncentrát je bezfarebný roztok. Rozpúšťadlo je bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek Xenleta je indikovaný na liečbu pneumónie získanej v komunite (community-acquired pneumonia, CAP) u dospelých, ak sa nepovažuje za vhodné používať antibakteriálne lieky, ktoré sa bežne odporúčajú na začatie liečby CAP, alebo ak tieto lieky neboli úspešné (pozri časť 5.1).

Je potrebné vziať do úvahy oficiálne usmernenie pre správne používanie antibakteriálnych liekov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie lieku Xenleta je opísané v tabuľke 1.
Pacienti môžu byť liečení intravenóznym lefamulínom podľa ich klinického stavu. U pacientov, ktorí začínajú s liečbou intravenóznou cestou, je možné prejsť na perorálne tablety (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Xenleta 600 mg tablety), ak je to klinicky indikované.

Dávkovanie Trvanie liečby Len intravenózny lefamulín: 150 mg lieku Xenleta každých 12 hodín formou intravenóznej infúzie v trvaní 60 minút 7 dní Intravenózny lefamulín s možnosťou prechodu na perorálny lefamulín: Celková liečba 7 dní intravenóznou alebo kombinovanou

Tabuľka 1: Dávkovanie lieku Xenleta

Dávkovanie	Trvanie liečby
150 mg lieku Xenleta každých 12 hodín formou intravenóznej infúzie v trvaní 60 minút s možnosťou prechodu na 600 mg perorálnu tabletu lieku Xenleta každých 12 hodín	intravenóznou a perorálnou cestou

Osobitné skupiny p acientov

S taršie osoby
U starších osôb nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov na hemodialýze nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lefamulínu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.
Xenleta sa podáva formou intravenóznej infúzie v trvaní 60 minút v infúzii s objemom 250 ml. Odporúčaná rýchlosť infúzie sa nemá prekročiť.

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na akýchkoľvek iných členov triedy pleuromutilínov.
Súbežné podávanie so stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A (napr. efavirenz, fenytoín, rifampicín) (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie so substrátmi CYP3A (napr. antipsychotiká, erytromycín, tricyklické antidepresíva), ktoré predlžujú QT interval (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré predlžujú QT, interval ako sú napríklad antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, prokaínamid) alebo triedy III (napr. amiodarón, sotalol) (pozri časť 4.5).

Známe predĺženie QT intervalu.

Poruchy elektrolytov, najmä nekorigovaná hypokaliémia.

Klinicky relevantná bradykardia, nestabilné kongestívne zlyhávanie srdca alebo anamnéza symptomatických komorových arytmií.

Súbežné podávanie s citlivými substrátmi CYP2C8 (napr. repaglinid) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

PredĺženieQTcintervaluapotenciálneklinickéstavysúvisiacespredĺženímQTcintervalu

V neklinických a klinických štúdiách s lefamulínom sa pozorovali zmeny v elektrofyziológii srdca.
V klinických skúšaniach u pacientov s pneumóniou získanou v komunite bola priemerná zmena QTcF
oproti východiskovej hodnote na 3. až 4. deň 11,4 ms. Zvýšenia QTcF po začatí štúdie > 30 ms a >
60 ms sa pozorovali u 17,9 %, respektíve 1,7 % pacientov, a boli častejšie po intravenóznom podaní lefamulínu v porovnaní s perorálnym podaním.

Rozsah predĺženia QT intervalu sa môže zvyšovať so stúpajúcimi koncentráciami lefamulínu alebo so zvyšovaním rýchlosti infúzie intravenóznej formy. Preto sa nemá prekročiť odporúčaná dávka a rýchlosť infúzie.

Lefamulín sa má používať opatrne u pacientov so zlyhávaním obličiek, ktorí potrebujú dialýzu, pretože metabolické poruchy spojené so zlyhávaním obličiek môžu viesť k predĺženiu QT intervalu.

Lefamulín sa má používať opatrne u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou cirhózou, pretože metabolické poruchy spojené s hepatálnou insuficienciou môžu viesť k predĺženiu QT intervalu.

Hnačka súvisiaca s baktériou Clostridioides (predtým známa ako Clostridium) difficile

Pri používaní lefamulínu bola hlásená hnačka súvisiaca s baktériou C. difficile (CDAD), ktorá môže
mať formu miernej hnačky až fatálnej kolitídy. CDAD sa musí zvážiť u všetkých pacientov, ktorí majú hnačku počas podávania lefamulínu alebo po podávaní (pozri časť 4.8). Je potrebná starostlivá lekárska anamnéza, pretože prípady CDAD boli hlásené viac ako dva mesiace po podávaní antibakteriálnych liekov.

Ak existuje podozrenie na CDAD alebo ak sa potvrdí, možno bude potrebné prerušiť aktuálne používanie antibakteriálneho lieku, ktorý nie je namierený proti C. difficile. Je potrebné zvážiť príslušné podporné opatrenia spolu s podávaním špecifickej liečby na Clostridioides difficile.

Necitlivé mikroorganizmy

Dlhodobé používanie môže viesť k nadmernému rastu necitlivých organizmov, čo môže vyžadovať
prerušenie liečby alebo iné vhodné opatrenia.

Účinky na pečeňové transaminázy

Počas liečby sa odporúča monitorovanie pečeňových transamináz (ALT, AST), najmä v prípade
pacientov, u ktorých sú transaminázy na začiatku zvýšené (pozri časť 4.8).

Porucha funkcie pečene

Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) alebo so
závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) majú v porovnaní so zdravými jedincami alebo s jedincami s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) zníženú väzbu lefamulínu na proteíny. Liečba u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa má začať až po dôkladnom vyhodnotení pomeru prínosu a rizika vzhľadom na možné nežiaduce reakcie súvisiace s vyššími voľnými koncentráciami lefamulínu vrátane predĺženia QTcF intervalu. Pacientov treba počas liečby pozorne sledovať.
Pomocné látky

Tento liek obsahuje 1,055 mg sodíka na dávku, čo zodpovedá 52,75 % WHO odporúčaného
maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Súbežné podávanie s inými liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, je kontraindikované
(pozri časť 4.3).

Farmakokinetické interakcie

Účinky iných liekov na lefamulín

Použitie so stredne silnými a silnými induktormi CYP3A/P-gp
Lieky, ktoré sú stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A (napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum], karbamazepín, fenytoín, bozentan, efavirenz, primidón), by mohli významne znížiť plazmatickú koncentráciu lefamulínu a môžu viesť k zníženiu terapeutického účinku lefamulínu. Súbežné podávanie takýchto liekov s lefamulínom je kontraindikované (pozri časť
4.3).

Potenciál lefamulínu ovplyvniť účinok iných liekov

Súbežné podávanie lefamulínu s citlivými substrátmi CYP2C8, ako je repaglinid, môže viesť k
zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov. Súbežné podávanie s citlivými substrátmi
CYP2C8 je kontraindikované (pozri časť 4.3 a tabuľku 2).

V klinickej štúdii liekovej interakcie sa nepozorovala žiadna klinicky relevantná interakcia pri súbežnom podávaní lefamulínu s P-gp substrátom digoxínu. Klinické štúdie liekovej interakcie lefamulínu so substrátmi iných transportérov sa neuskutočnili. Zo štúdií in vitro vyplýva, že lefamulín pôsobí ako inhibítor transportérov OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 a MATE1. Pri súbežnom podávaní lefamulínu s citlivými substrátmi týchto transportérov sa preto odporúča opatrnosť, najmä pokiaľ ide o substráty s úzkym terapeutickými oknom.

V tabuľke 2 je prehľad účinkov plazmatických koncentrácií lefamulínu a súbežne podávaných liekov vyjadrených ako pomer stredných hodnôt najmenších štvorcov (90 % interval spoľahlivosti). Smer šípky označuje smer zmeny expozícií (Cmax a AUC), kde ↑ znamená zvýšenie o viac ako 25 %, ↓ znamená zníženie o viac ako 25 % a ↔ znamená, že nedošlo k žiadnej zmene (maximálne 25 % zníženie alebo zvýšenie).

Liek podľa terapeutických oblastí/možného mechanizmu interakcie Účinok na hladiny liekov Cmax AUC Klinické pripomienky ANTIDEPRESÍVA Fluvoxamín* 100 mg dvakrát denne (Mierna inhibícia CYP3A) neskúmal sa očakáva sa ↔ lefamulín Nevyžaduje sa úprava dávky intravenózneho lefamulínu. ANTIDIABETIKÁ Metformín 1 000 mg jednorazová dávka (Inhibícia MATE, OCT1, OCT2) neskúmal sa Odporúča sa opatrnosť. Súbežné podávanie s lefamulínom môže viesť k vyššej expozícii metformínu. Pacienti sa majú monitorovať.

Tabuľka 2: Interakcie a odporúčania týkajúce sa dávky intravenózneho lieku Xenleta s inými liekmi

Liek podľa terapeutických oblastí/možného mechanizmu int erakcie	Účinok na hladiny liekov	C m a x	AUC	Klinické pripomienky
Repaglinid* 0,25 mg jednorazová dávka (Inhibícia CYP3A4, CYP2C8)	neskúmal sa očakáva sa ↑ repaglinid			Súbežné podávanie s lefamulínom môže viesť k vyššej expozícii repaglinidu a je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTIMYKOTIKÁ
Ketokonazol 200 mg dvakrát denne (Silná inhibícia CYP3A4)	↑ lefamulín	1,06 (0,96 – 1,16)	1,26 (1,14 – 1,41)	Nie je potrebná úprava dávky intravenózneho lefamulínu.
Flukonazol* 400 mg v 1. deň + 200 mg raz denne (Mierna inhibícia CYP3A)	neskúmal sa očakáva sa ↔ lefamulín			Súbežné podávanie liekov, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT, je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTIMYKOBAKTERIÁLNE LIEKY
Rifampicín 600 mg raz denne (Silná indukcia CYP3A)	↓ lefamulín	0,92 (0,87 – 0,97)	0,73 (0,70 – 0,76)	Súbežné podávanie silných induktorov CYP3A môže viesť k zníženiu terapeutického účinku lefamulínu a je kontraindikované (pozri časť 4.3).
LIEKY OBSAHUJÚCE ETINYLESTRADIOL
Etinylestradiol* (EE) 35 µg raz denne (Inhibícia CYP3A4)	neskúmal sa očakáva sa ↔ EE			Používajte opatrne. (pozri časť 4.6).
ANTIVIROTIKÁ PROTI HIV
Efavirenz* 600 mg raz denne (Stredne silná indukcia CYP3A4)	neskúmal sa očakáva sa ↓ lefamulín			Súbežné podávanie stredne silných induktorov CYP3A môže viesť k zníženiu terapeutického účinku lefamulínu a je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTAGONISTA RECEPTORA PRE BENZODIAZEPÍN BZ1
Zolpidem* 10 mg jednorazová dávka (Inhibícia CYP3A4)	neskúmal sa očakáva sa ↔ zolpidem			Nie je potrebná úprava dávky.
RASTLINNÉ PRÍPRAVKY

Liek podľa terapeutických oblastí/možného mechanizmu ' int erakcie	Účinok na hladiny liekov	C m a x	AUC	Klinické pripomienky
Ľubovník bodkovaný (Silná indukcia CYP3A4)	neskúmal sa očakáva sa: ↓ lefamulín			Súbežné podávanie silných induktorov CYP3A môže viesť k zníženiu terapeutického účinku lefamulínu a je kontraindikované (pozri časť 4.3).
INHIBÍTORY HMG-COA REDUKTÁZY
Rosuvastatín 20 mg jednorazová dávka Atorvastatín, lovastatín, provastatín (Inhibícia BCRP, OATP1)	neskúmal sa			Používajte opatrne.
SEDATÍVA
Midazolam 2 mg jednorazová dávka (Inhibícia CYP3A4)	↔ midazolam	1,03 (0,82 – 1,3)	1,17 (0,82 – 1,67)	Nevyžaduje sa úprava dávky pri súbežnom podávaní s intravenóznym lefamulínom.

*Na základe interakčných štúdií in vitro sa vyvinul fyziologický farmakokinetický model, ktorý sa použil na predikciu.
#Pozrite príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Je potrebné, aby ženy vo fertilnom veku počas liečby liekom Xenleta používali účinnú antikoncepciu.
Ženy, ktoré užívajú perorálnu antikoncepciu, by mali používať ďalšiu metódu bariérovej antikoncepcie.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lefamulínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali zvýšený výskyt mŕtvonarodených plodov (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska embryofetálneho vývoja (pozri časť 5.3). Liek Xenleta sa neodporúča užívať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lefamulín/metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Dostupné farmakokinetické údaje od zvierat preukázali vylučovanie lefamulínu/metabolitov do mlieka
(pozri časť 5.3).
Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie počas liečby liekom Xenleta sa má prerušiť.

Fertilita

Účinky lefamulínu na fertilitu u ľudí sa neskúmali.
Lefamulín nespôsobil u potkanov poškodenie fertility ani reprodukčnej schopnosti (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Xenleta nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú reakcie v mieste podania (7 %), hnačka (7 %), nauzea (4 %),
vracanie (2 %), zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov (2 %), bolesť hlavy (1 %), hypokaliémia (1 %)
a nespavosť (1 %).

Reakcie v mieste podania sa týkajú intravenózneho podania a viedli k prerušeniu liečby u <1 %. Gastrointestinálne poruchy boli prevažne spojené s perorálnou formou lefamulínu a viedli k prerušeniu liečby u <1 %.
Najčastejšie hlásenou závažnou nežiaducou reakciou je fibrilácia predsiení (<1 %). Zoznamnežiaducichreakciívtabuľke

Na základe súhrnných údajov zo skúšaní 3. fázy pre intravenóznu aj perorálnu formu boli v prípade
lefamulínu identifikované nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Kategórie frekvencií sú definované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Frekvencia nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov z klinických skúšaní

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté
Infekcie a nákazy		kolitída v dôsledku Clostridioides difficile orofaryngálna kandidóza vulvovaginálna mykotická infekcia
Poruchy krvi a lymfatického systému		anémia trombocytopénia
Poruchy metabolizmu a výživy	hypokaliémia
Psychické poruchy	nespavosť	úzkosť
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	závrat somnolencia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme	atriálna fibrilácia palpitácie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		orofaryngeálna bolesť

Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka nevoľnosť vracanie	abdominálna bolesť bolesť v hornej časti brucha zápcha dyspepsia diskomfort v epigastriu gastritída erozívna gastritída
Poruchy pečene a žlčových ciest	zvýšená hladina alanínaminotransferázy* zvýšená hladina aspartátaminotransferázy*	zvýšená hladina alkalickej fosfatázy zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy
Poruchy obličiek a močových ciest		retencia moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	bolesť v mieste podania infúzie flebitída v mieste podania infúzie erytém v mieste podania infúzie	podliatina v mieste podania infúzie chlad v mieste podania infúzie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy

*V skúšaniach fázy 3 (súhrnné údaje pre intravenóznu a perorálnu formu) sa hodnoty
alanínaminotransferázy po začatí štúdie >3x a >5x ULN vyskytli u 5 % a 2 % pacientov užívajúcich liek Xenleta v porovnaní s 5 % a 1 % pacientov užívajúcich moxifloxacín. Hodnoty aspartátaminotransferázy po začatí štúdie >3x a >5x ULN sa vyskytli u 4 % a 1% pacientov užívajúcich liek Xenleta v porovnaní s 2 % a 1 % pacientov užívajúcich moxifloxacín. Postihnuté osoby nemali symptómy a mali reverzibilné klinické laboratórne nálezy, ktoré zvyčajne dosiahli maximálne hodnoty v prvom týždni podávania lieku Xenleta. Žiadny pacient užívajúci liek Xenleta
nespĺňal kritériá Hyovho pravidla.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššia jednorazová dávka lefamulínu podaná v klinických skúšaniach zdravým jedincom bola
400 mg intravenózne, ktorá nebola spojená so žiadnymi závažnými nežiaducimi reakciami. QT interval sa môže predlžovať so zvyšujúcou sa expozíciou lefamulínu. Liečba predávkovania lefamulínom by mala spočívať v pozorovaní a všeobecných podporných opatreniach. Hemodialýza významne neodstráni lefamulín zo systémového obehu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, pleuromutilíny, ATC kód: J01XX12

Mechanizmus účinku

Lefamulín je antibakteriálny liek na báze pleuromutilínu. Inhibuje syntézu bakteriálnych proteínov
interakciou s miestami A P centra peptidyltransferázy (PTC) v centrálnej časti domény V 23S rRNA
ribozomálnej podjednotky 50S, čím bráni správnemu umiestneniu tRNA. Rezistencia

Rezistencia na lefamulín u bežne citlivých druhov môže byť spôsobená mechanizmami, ktoré zahŕňajú špecifickú ochranu alebo modifikáciu ribozomálneho cieľa proteínmi ABC-F, ako je napríklad vga (A, B, E), Cfr metyltransferáza, alebo mutáciami ribozomálnych proteínov L3 a L4 alebo v doméne V23S rRNA.

Cfr zvyčajne vyvoláva skríženú rezistenciu s oxazolidinónmi, linkozamidmi, fenikolmi a streptogramínmi skupiny A. Proteíny ABC-F môžu vyvolávať skríženú rezistenciu s linkozamidmi a streptogramínmi skupiny A.

Organizmy rezistentné na iné antibakteriálne lieky z triedy pleuromutilínov sú zvyčajne skrížene rezistentné na lefamulín.

Aktivita lefamulínu nie je ovplyvnená mechanizmami, ktoré vyvolávajú rezistenciu na beta-laktámy, makrolidy, chinolóny, tetracyklíny, inhibítory folátovej dráhy, mupirocín a glykopeptidy.

Inherentná rezistencia na lefamulín sa vyskytuje u Enterobacterales (napr. Klebsiella pneumoniae) a nefermentujúcich gramnegatívnych aeróbov (napr. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Antibakteriálna aktivita v kombinácii s inými antibakteriálnymi látkami

Štúdie in vitro nepreukázali antagonizmus medzi lefamulínom a amikacínom, azitromycínom,
aztreonamom, ceftriaxónom, levofloxacínom, linezolidom, meropenémom, penicilínom, tigecyklínom, trimetoprimom/sulfametoxazolom a vankomycínom.

Interpretačné kritériá pre testovanie citlivosti

Odporúčané interpretačné kritériá pre hraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC)
stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) sú:

Organizmus	Minimálne inhibičné koncentrácie (mg/l)
	Citlivé (≤S)	Rezistentné (>R)
Streptococcus pneumoniae	0,5	0,5
Staphylococcus aureus	0,25	0,25

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah

Antimikrobiálny účinok lefamulínu proti S. pneumoniae a S. aureus najlepšie koreloval s pomerom
plochy pod krivkou koncentrácie a času voľného lieku v priebehu 24 hodín k minimálnej inhibičnej koncentrácii (pomer 24-h AUC/MIC).

Klinická účinnosť proti konkrétnym patogénom

V klinických štúdiách sa preukázala účinnosť proti patogénom citlivým na lefamulín in vitro, ktoré sú
uvedené pod každou indikáciou:

Pneumónia získaná v komunite

• Grampozitívnebaktérie:
- Streptococcus pneumoniae
- Staphylococcus aureus

• Gramnegatívnebaktérie:
- Haemophilus influenzae
- Legionella pneumophila

• Inébaktérie:

- Mycoplasma pneumoniae
- Chlamydophila pneumoniae

Klinická účinnosť sa nestanovila voči nasledujúcim patogénom, ktoré sú relevantné pre schválené indikácie, aj keď štúdie in vitro naznačujú, že by mohli byť citlivé na lefamulín v neprítomnosti získaných mechanizmov rezistencie:

• Gramnegatívnebaktérie:
- Haemophilus parainfluenzae
- Moraxella catarrhalis

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Xenleta
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre pneumóniu získanú v komunite
(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Informácie z klinických štúdií

V post-hoc analýze podskupiny z dvoch skúšaní fázy 3 u pacientov s pneumóniu získanou v komunite
bola miera klinického uzdravenia pri kontrole po liečbe u pacientov s pozitívnou kultúrou spúta, pozitívnou krvnou kultúrou alebo pozitívnym antigénovým testom moču na S. pneumoniae nižšia u pacientov liečených lefamulínom v porovnaní s pacientmi liečenými moxifloxacínom. Ak sa liečba začala intravenóznou cestou, miera uzdravenia bola 28/36 [77,8 %; (95 % interval spoľahlivosti (CI)
60,8 % až 89,9 %)] pre lefamulín v porovnaní s 26/31 [83,9 %; (95 % CI 66,3% až 94,6%)] pre moxifloxacín. Ak sa liečba začala perorálnou cestou, miera uzdravenie bola 19/25 (76 %; 95 % CI
55,9 % až 90,6 %) pre lefamulín v porovnaní s 30/32 (93,8 %; 95 % CI 79,2 % až 99,2 %) pre
moxifloxacín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Neaplikovateľné.

Distribúcia

Lefamulín sa viaže v strednej až vysokej miere na plazmatické proteíny (alfa-1 kyslý glykoproteín >
ľudský sérový albumín) v rozmedzí 88 % – 97 % pri koncentrácii 1 µg/ml, 83 % – 94 % pri 3 µg/ml a
73 % – 86 % pri 10 µg/ml (v závislosti od testu), čo dokazuje saturovateľnú nelineárnu väzbu. Distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) je približne 2,5 l/kg. Rýchla tkanivová distribúcia lefamulínu do kože a mäkkých tkanív sa preukázala pomocou mikrodialýzy, a do tekutiny epiteliálnej výstelky (ELF) pomocou bronchoalveolárnej laváže.

Biotransformácia

V plazme sa 24 % až 42 % lefamulínu metabolizuje primárne reakciami CYP3A fázy I, čo vedie najmä k
hydroxylovaným metabolitom bez antibakteriálnych vlastností, zvlášť k hlavnému metabolitu BC-8041 (2R-hydroxy lefamulín). BC-8041 je jediný metabolit v plazme, ktorý po perorálnom podaní tvorí >10 % (13,6 % až 17,3 %) celkovej látky súvisiacej s liekom, zatiaľ čo po intravenóznom podaní žiadny metabolit neprekročil 10 % (≤6,7 %).

Eliminácia

Eliminácia bola viacfázová a terminálny t1/2 sa pohyboval v rozmedzí 9 – 10 hodín po jednorazovom
perorálnom alebo intravenóznom podaní. Celkovo bol lefamulín primárne eliminovaný nerenálnou cestou. 9,6 % – 14,1 % intravenóznej dávky lefamulínu sa vylúčilo močom v nezmenenej forme.

Celkový telesný klírens a renálny klírens po 150 mg intravenóznej infúzii boli približne 20 l/h a 1,6
l/h.

Osobitné skupiny pacientov

Nepozorovali sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike lefamulínu na základe pohlavia, rasy
alebo hmotnosti.

Staršie osoby
U pacientov s CAP sa pozoroval trend zvyšovania expozície lefamulínu so stúpajúcim vekom, s ~
50 % zvýšením AUC0-24 v rovnovážnom stave u pacientov vo veku ≥85 rokov v porovnaní s pacientmi vo veku <65 rokov.

Porucha funkcie obličiek
Uskutočnila sa štúdia na porovnanie farmakokinetiky lefamulínu po intravenóznom podaní 150 mg u 8 účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek a u 7 zodpovedajúcich zdravých kontrolných účastníkov. Ďalších 8 účastníkov vyžadujúcich hemodialýzu dostalo 150 mg lefamulínu intravenózne bezprostredne pred dialýzou (na dialýze) a v nedialyzačný deň (mimo dialýzy). AUC, Cmax, a CL lefamulínu a jeho hlavného metabolitu boli porovnateľné medzi účastníkmi so závažnou poruchou funkcie obličiek a zodpovedajúcimi zdravými účastníkmi, a u účastníkov vyžadujúcich hemodialýzu,
či na dialýze alebo mimo nej. Lefamulín a jeho hlavný metabolit neboli dialyzovateľné. Porucha funkcie obličiek nemala vplyv na elimináciu lefamulínu.

Porucha funkcie pečene
Uskutočnila sa štúdia na porovnanie farmakokinetiky lefamulínu po intravenóznom podaní 150 mg u
8 účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha),
8 účastníkov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) a
11 zodpovedajúcich zdravých kontrolných účastníkov. Medzi účastníkmi so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene a zodpovedajúcimi zdravými kontrolnými účastníkmi sa nepozorovali klinicky významné zmeny v celkovej AUC, C max a CL lefamulínu a jeho hlavného metabolitu. Porucha funkcie pečene nemala významný vplyv na elimináciu lefamulínu. Väzba na plazmatické bielkoviny sa znižovala so zhoršením poruchy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

U potkanov sa nepozorovali žiadne účinky na fertilitu samcov alebo samíc, ktoré sa považovali za súvisiace s lefamulínom. Lefamulín/metabolity sa vylučujú do mlieka laktujúcich potkanov. Maximálna koncentrácia rádioaktivity v plazme po jednorazovej dávke 30 mg/kg rádioaktívne označeného lefamulínu bola 3,29 µg ekvivalentov/g a v mlieku 10,7 µg ekvivalentov/g. Lefamulín/metabolity prechádzali cez placentu u gravidných potkanov. V plazme dojčených mláďat potkanov sa na 4. deň po narodení preukázala expozícia lefamulínu len u 1 z 3 vrhov liečených matiek v každej skupine so strednou a vysokou dávkou. Na 20. deň po narodení nebola v plazme mláďat kvantifikovaná žiadna testovaná položka.

Nežiaduce reakcie pozorované u zvierat pri úrovniach expozície podobných klinickým úrovniam expozície a s možným významom pre klinické použitie boli nasledovné:

V štúdii embryofetálneho vývoja potkanov s lefamulínom počas organogenézy (6. - 17. deň gestácie) sa v kontrolnej skupine vyskytol 1 malformovaný plod, v skupine s nízkou dávkou sa nevyskytol žiaden malformovaný plod, v skupine so strednou dávkou sa vyskytli 2 malformované plody a v skupine s vysokou dávkou sa vyskytol 1 malformovaný plod. Zistenia zahŕňali malformácie (rázštep podnebia, krátka dolná čeľusť, malformácie stavcov a rebier a cysta v oblasti krku) pri strednej a vysokej dávke, ale vzťah k liečbe sa považuje za nejednoznačný. Znížená alebo žiadna osifikácia

niektorých kostrových prvkov vo všetkých liečených skupinách môže naznačovať oneskorenie vývoja súvisiace s liečbou pri všetkých hodnotených dávkach.

V štúdii embryofetálneho vývoja králikov s lefamulínom počas organogenézy (6. - 18. deň gestácie) nízky počet živých plodov v maternici v liečených skupinách obmedzil interpretáciu štúdie. Medzi ďalšie zistenia v skupine s vysokou dávkou patrila znížená hmotnosť plodu a znížená alebo žiadna osifikácia kostrových prvkov, čo môže naznačovať oneskorenie vývoja.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov bol index živonarodených mláďat znížený (87,4 %) v skupine s vysokou dávkou. Vzhľadom na neprítomnosť podobných zistení pri rovnakej dávkovej úrovni v štúdii embryofetálneho vývoja potkanov sa mŕtvonarodené mláďatá považovali za dôsledok neskorého štádia gravidity alebo pôrodu.

Z dôkazov regeneračnej anémie v závislosti od dávky u oboch druhov vyplýva, že lefamulín je potenciálne hemolytický pri koncentráciách, ktoré sú desaťnásobne vyššie ako koncentrácia infúzneho roztoku, ktorý sa bude používať v klinických podmienkach. Tento účinok nebol zrejmý z in vitro hodnotenia kompatibility krvi s ľudskou krvou v koncentrácii 0,6 mg/ml.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Koncentrát

chlorid sodný
voda na injekcie

Rozpúšťadlo

kyselina citrónová
citrát sodný chlorid sodný voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Po zriedení

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní zriedeného roztoku sa preukázala počas 24 hodín pri
izbovej teplote a počas 48 hodín pri teplote 2°C – 8°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pripraveného roztoku pred použitím zodpovedá používateľ a čas by zvyčajne nemal prekročiť 24 hodín pri teplote 2 °C až
8 °C, ak sa riedenie lieku nevykonalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Koncentrát

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Rozpúšťadlo

Uchovávajte pri teplote do 25°C. Neuchovávajte v mrazničke. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jedno balenie obsahuje:
2 injekčné liekovky zo skla typu I, uzavreté zátkou (chlórbutylová guma) a utesnené vyklápacím uzáverom, obsahujúce 15 ml koncentrátu.
Infúzne vaky z polypropylénu (PP), 2 vaky s 250 ml rozpúšťadla.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všeobecné opatrenia

Injekčná liekovka a infúzny vak sú určené len na jednorazové použitie.
Na prípravu a podávanie roztoku sa majú používať štandardné aseptické techniky.

Pokyny na riedenie a infúziu

Koncentrát lieku Xenleta sa musí primiešať do vaku s rozpúšťadlom obsahujúcim 250 ml
fyziologického roztoku pufrovaného 10 mM citrátom a podávaného infúziou.

1.  Z injekčnej liekovky s koncentrátom asepticky odoberte 15 ml lieku Xenleta.
2.  Koncentrát preneste do vaku s rozpúšťadlom obsahujúcim 250 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného pufrovaného 10 mM citrátom.
3.  Nepoužitú časť z injekčnej liekovky s koncentrátom zlikvidujte. Injekčná liekovka s koncentrátom a vak s roztokom rozpúšťadla sú určené len na jednorazové použitie.
4.  Zriedený roztok má byť číry a bezfarebný. Parenterálne lieky je potrebné pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú pevné častice a či nedošlo k zmene sfarbenia, a to vždy, keď to roztok a nádoba umožňujú.
5.  Podávajte formou intravenóznej infúzie v trvaní 60 minút priamou infúziou alebo prostredníctvom intravenóznej infúznej súpravy typu Y, ktorá už môže byť zavedená. Vyhnite sa rýchlej alebo bolusovej intravenóznej infúzii.
6.  Podávajte len formou intravenóznej infúzie.

Kompatibilita rekonštituovaného lieku Xenleta s intravenóznymi liekmi, aditívami alebo látkami inými ako intravenózna infúzia 0,9 % chloridu sodného pufrovaného 10 mM citrátom a intravenózna infúzia 0,9 % chloridu sodného nebola stanovená. Ak sa na podávanie iných liekov okrem lieku Xenleta používa spoločná intravenózna hadička, hadičku je potrebné prepláchnuť pred a po každom podaní lieku Xenleta intravenóznou infúziou 0,9 % chloridu sodného.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Nabriva Therapeutics Ireland DAC Alexandra House, Office 225/227
The Sweepstakes Ballsbridge Dublin 4
D04 C7H2
Írsko

8 . REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1457/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.