acienti, u ktorých sa vyvinuli superinfekcie, najmä nozokomiálna pneumónia, sa zdajú byť spojení so slabšími výsledkami liečby. Pacientov je potrebné pozorne sledovať pre rozvoj superinfekcie. Ak sa po začatí liečby tigecyklínom identifikuje iné ohnisko infekcie ako cSSTI alebo cIAI, je potrebné zvážiť začatie alternatívnej antibakteriálnej liečby, ktorá preukázala účinnosť v liečbe prítomnej infekcie (infekcií) špecifického typu.
AnafylaxiaPri použití tigecyklínu boli hlásené potenciálne život ohrozujúce stavy: anafylaxia/anafylaktoidné reakcie (pozri časti 4.3 a 4.8).
Zlyhávanie pečeneU pacientov liečených tigecyklínom boli hlásené prípady poškodenia pečene s prevažne cholestatickým obrazom, vrátane niekoľkých prípadov zlyhávania pečene s fatálnym následkom. Napriek tomu, že sa zlyhávanie pečene môže objaviť u pacientov liečených tigecyklínom kvôli základnému ochoreniu alebo súbežne používaným liekom, je potrebné zvážiť prínos liečby tigecyklínom (pozri časť 4.8).
Antibiotiká triedy tetracyklínuAntibiotiká triedy glycylcyklínu sa štruktúrne podobajú antibiotikám triedy tetracyklínu. Tigecyklín môže mať nežiaduce reakcie podobné antibiotikám triedy tetracyklínu. Tieto reakcie môžu zahŕňať fotosenzitivitu, pseudotumor mozgu, pankreatitídu a antianabolický účinok, ktorý vedie k zvýšeniu hladiny dusíka močoviny v krvi (BUN), azotémii, acidóze a hyperfosfatémii (pozri časť 4.8).
PankreatitídaAkútna pankreatitída, ktorá môže byť závažná, sa vyskytla (frekvencia: menej časté) v súvislosti s liečbou tigecyklínom (pozri časť 4.8). Diagnóza akútnej pankreatitídy sa má vziať do úvahy u pacientov dostávajúcich tigecyklín, u ktorých sa rozvinuli klinické príznaky, prejavy alebo laboratórne abnormality pripomínajúce akútnu pankreatitídu. Väčšina hlásených prípadov sa rozvinula po minimálne jednom týždni liečby. Boli hlásené prípady u pacientov bez známych rizikových faktorov pankreatitídy. Pacienti sa zvyčajne zotavia po vysadení tigecyklínu. V prípadoch podozrenia na rozvoj pankreatitídy sa má zvážiť ukončenie liečby tigecyklínom.
Základné ochoreniaSkúsenosti s použitím tigecyklínu na liečbu infekcií u pacientov so závažnými základnými ochoreniami sú obmedzené.
V klinických skúšaniach s cSSTI bola najčastejším typom infekcie u pacientov liečených tigecyklínom celulitída (58,6 %) nasledovaná veľkými abscesmi (24,9 %). Pacienti so závažným základným ochorením, ako sú imunokompromitovaní pacienti, pacienti s infekciami dekubitov alebo pacienti, ktorí mali infekcie vyžadujúce si dlhšiu ako 14-dňovú liečbu (napríklad nekrotizujúca fasciitída) neboli do štúdie zahrnutí. Do štúdie bol zaradený obmedzený počet pacientov s pridruženými faktormi, ako sú diabetes (25,8 %), ochorenie periférnych ciev (10,4 %), zneužívanie intravenóznych látok (4,0 %) a HIV pozitívna infekcia (1,2 %). Obmedzené skúsenosti sú k dispozícii tiež v liečbe pacientov so súbežne sa vyskytujúcou bakteriémiou (3,4 %). Pri liečbe týchto pacientov sa preto odporúča postupovať opatrne. Výsledky veľkej štúdie u pacientov s infekciou diabetickej nohy poukázali na to, že tigecyklín bol menej účinný ako komparátor, preto sa tigecyklín neodporúča používať u týchto pacientov (pozri časť 4.1).
V klinických skúšaniach s cIAI bola u pacientov liečených tigecyklínom najčastejším typom infekcií komplikovaná apendicitída (50,3 %) nasledovaná inými menej často hlásenými diagnózami, ako sú komplikovaná cholecystitída (9,6 %), perforácia čreva (9,6 %), intraabdominálny absces (8,7 %), perforácia žalúdočných alebo duodenálnych vredov (8,3 %), peritonitída (6,2 %) a komplikovaná divertikulitída (6,0 %). Z týchto pacientov malo 77,8 % chirurgicky zjavnú peritonitídu. Do štúdie bol zahrnutý obmedzený počet pacientov so závažným základným ochorením, ako sú imunokompromitovaní pacienti, pacienti so skóre APACHE II > 15 (3,3 %) alebo s chirurgicky zjavnými mnohonásobnými intraabdominálnymi abscesmi (11,4 %). Obmedzené skúsenosti sú k dispozícii tiež v liečbe pacientov so súbežne sa vyskytujúcou bakteriémiou (5,6 %). Preto sa pri liečbe týchto pacientov odporúča postupovať opatrne.
Má sa zvážiť použitie kombinovanej antibakteriálnej liečby vždy, ak sa tigecyklín podáva závažne chorým pacientom s cIAI, ktorí majú sekundárne klinicky zjavnú intestinálnu perforáciu alebo pacientom so začínajúcou sepsou alebo septickým šokom (pozri časť 4.8).
Vplyv cholestázy na farmakokinetiku tigecyklínu sa náležite nestanovil. Biliárna exkrécia predstavuje približne 50 % celkovej exkrécie tigecyklínu. Preto je potrebné pacientov s cholestázou dôkladne sledovať.
Ak sa tigecyklín podáva spolu s antikoagulačnými látkami, u sledovaných pacientov sa má stanoviť protrombínový čas alebo použiť iný vhodný antikoagulačný test (pozri časť 4.5).
Pseudomembranózna kolitída sa hlásila u takmer všetkých antibakteriálnych látok a jej závažnosť môže byť od miernej až po život ohrozujúcu. Preto je dôležité zvážiť túto diagnózu u pacientov, u ktorých sa počas alebo po podaní akejkoľvek antibakteriálnej látky objaví hnačka (pozri časť 4.8).
Použitie tigecyklínu môže viesť k premnoženiu necitlivých organizmov, vrátane húb.
Pacientov je potrebné počas liečby starostlivo sledovať (pozri časť 4.8).
Výsledky štúdií na potkanoch dostávajúcich tigecyklín preukázali zmenu farby kostí. Tigecyklín môže súvisieť so stálou zmenou farby zubov u ľudí, ak sa použije v období vývoja zubov (pozri časť 4.8).
Pediatrická populáciaKlinické skúsenosti pri používaní tigecyklínu v liečbe infekcií u pediatrických pacientov vo veku 8 rokov a starších sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.8 a 5.1). V dôsledku toho sa má použiť u detí len v tých klinických situáciách, kedy nie je dostupná žiadna alternatívna antibakteriálna liečba.
Veľmi častými nežiaducimi reakciami u detí a dospievajúcich sú nauzea a vracanie (pozri časť 4.8). Pozornosť sa má venovať možnej dehydratácii. Pediatrickým pacientom sa má tigecyklín podávať najlepšie v infúzii trvajúcej dlhšie ako 60 minút.
Podobne ako u dospelých, aj u detí sa často hlási bolesť brucha. Bolesť brucha môže poukazovať na pankreatitídu. Ak sa objaví pankreatitída, liečba tigecyklínom sa má ukončiť.
Pred začatím liečby tigecyklínom a pravidelne počas liečby sa majú sledovať výsledky testov funkcie pečene, koagulačné parametre, hematologické parametre, amyláza a lipáza.
Tigecyklín sa nemá používať u detí vo veku menej ako 8 rokov z dôvodu nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti v tejto vekovej skupine a pretože tigecyklín môže byť spojený s trvalou zmenou farby zubov (pozri časti 4.2 a 4.8).
4.5 Liekové a iné interakcieInterakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Súbežné podávanie tigecyklínu a warfarínu (25 mg jednorazová dávka) zdravým osobám viedlo k poklesu klírensu R-warfarínu a S-warfarínu o 40 % a 23 % a k nárastu AUC o 68 % a 29 % v uvedenom poradí. Mechanizmus týchto interakcií nie je ešte objasnený.
Dostupné údaje nenasvedčujú, že tieto interakcie môžu viesť k významným zmenám INR. Keďže tigecyklín môže predlžovať protrombínový čas (PT) a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT), majú sa v prípade súbežného podania tigecyklínu a antikoagulancií dôkladne sledovať zodpovedajúce koagulačné testy (pozri časť 4.4). Warfarín neovplyvňoval farmakokinetický profil tigecyklínu.
Tigecyklín sa vo veľkej miere nemetabolizuje. Preto sa nepredpokladá vplyv liečiv inhibujúcich alebo indukujúcich aktivitu izoforiem CYP450 na klírens tigecyklínu. V podmienkach
in vitro nie je tigecyklín kompetitívnym a ani ireverzibilným inhibítorom enzýmov CYP450 (pozri časť 5.2).
Pri podaní zdravým dospelým osobám v odporúčaných dávkach neovplyvňoval tigecyklín rýchlosť alebo mieru absorpcie alebo klírens digoxínu (0,5 mg nasledovaných 0,25 mg denne). Digoxín neovplyvňoval farmakokinetický profil tigecyklínu. Preto nie je potrebná úprava dávky pri podaní tigecyklínu s digoxínom.
V štúdiách
in vitro sa nepozoroval žiadny antagonizmus medzi tigecyklínom a inými bežne používanými triedami antibiotík.
Súbežné používanie antibiotík s perorálnou antikoncepciou môže znižovať účinnosť perorálnej antikoncepcie.
Na základe
in vitro štúdie je tigecyklín substrátom P-gp. Súbežné podávanie inhibítorov P-gp (napr. ketokonazol alebo cyklosporín) alebo induktorov P-gp (napr. rifampicín) môže ovplyvniť farmakokinetiku tigecyklínu (pozri časť 5.2).
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaNie sú k dispozícii žiadne alebo iba obmedzené údaje o použití tigecyklínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Ako je známe pre antibiotiká triedy tetracyklínu, tigecyklín môže tiež indukovať trvalé poškodenie zubov (zmena farby a poškodenie skloviny) a spomaliť proces osifikácie u plodov vystavených liečivu v maternici počas druhej polovice gravidity a u detí vo veku menej ako osem rokov z dôvodu nahromadenia v tkanivách s vysokým obratom vápnika a tvorbou chelátových komplexov s vápnikom (pozri časť 4.4).
Tigecyklín sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu tigecyklínom.
DojčenieNie je známe, či sa tigecyklín/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie tigecyklínu/metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu tigecyklínom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
FertilitaTigecyklín neovplyvňoval schopnosť párenia alebo fertilitu u potkanov pri expozíciách vyšších ako 4,7-násobok dennej dávky u ľudí stanovenej na základe AUC. U samíc potkanov sa pri expozíciách vyšších ako 4,7-násobok dennej dávky u ľudí stanovenej na základe AUC nezistili žiadne účinky na vaječníky alebo na estrálne cykly, ktoré by súviseli s liekom.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeMôže sa objaviť závrat, ktorý môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinkySúhrn bezpečnostného profiluCelkový počet cSSTI a cIAI pacientov liečených tigecyklínom v klinických štúdiách 3. a 4. fázy bol 2 393.
V klinických skúšaniach boli najčastejšími akútnymi nežiaducimi reakciami súvisiacimi s liekom reverzibilná nauzea (21 %) a vracanie (13 %), ktoré sa zvyčajne skoro objavili (počas 1. – 2. dňa liečby) a boli všeobecne mierne až stredne závažné.
Nežiaduce reakcie hlásené pri použití tigecyklínu, vrátane klinických skúšaní a skúseností po uvedení lieku na trh, sú uvedené v tabuľke nižšie.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakciíTrieda orgánových systémov
| Veľmi časté
≥ 1/10
| Časté
≥ 1/100 až < 1/10
| Menej časté
≥ 1/1 000 až < 1/100
| Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)
údajov)
|
Infekcie a nákazy
|
| sepsa/septický šok, pneumónia, absces, infekcie
|
|
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
| predĺžený aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT), predĺžený protrombínový čas (PT)
| trombocytopénia, zvýšený medzinárodný normalizovaný pomer (INR)
| hypofibrinogenémia
|
Poruchy imunitného systému
|
|
|
| anafylaxia/anafylak-toidné reakcie* (pozri časti 4.3 a 4.4)
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
| hypoglykémia, hypoproteinémia
|
|
|
Poruchy nervového systému
|
| závrat
|
|
|
Poruchy ciev
|
| flebitída
| tromboflebitída
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| nauzea, vracanie, hnačka
| bolesť brucha, dyspepsia, anorexia
| akútna pankreatitída (pozri časť 4.4)
|
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
| zvýšená hladina aspartátaminotransfe-rázy (AST) v sére a zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT) v sére, hyperbilirubinémia
| žltačka, poškodenie pečene, prevažne cholestatické
| zlyhávanie pečene* (pozri časť 4.4)
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
| svrbenie, vyrážka
|
| závažné kožné reakcie, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu*
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
| zhoršené hojenie, reakcia v mieste podania injekcie, bolesť hlavy
| zápal v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie, opuch v mieste podania injekcie, flebitída v mieste podania injekcie
|
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
| zvýšená hladina amylázy v sére, zvýšená hladina dusíka močoviny v krvi (blood urea nitrogen, BUN)
|
|
|
*Nežiaduca reakcia identifikovaná po uvedení lieku na trh
Opis vybraných nežiaducich reakciíÚčinky triedy antibiotíkPseudomembranózna kolitída, ktorá môže mať rozsah závažnosti od miernej až po život ohrozujúcu (pozri časť 4.4).
Nadmerný rast necitlivých organizmov, vrátane húb (pozri časť 4.4).
Účinky triedy tetracyklínuAntibiotiká triedy glycylcyklínu sú štruktúrne podobné antibiotikám triedy tetracyklínu. Nežiaduce reakcie triedy tetracyklínu môžu zahŕňať fotosenzitivitu, pseudotumor mozgu, pankreatitídu a antianabolický účinok, ktorý vedie ku zvýšeniu hladiny dusíka močoviny v krvi (BUN), azotémii, acidóze a hyperfosfatémii (pozri časť 4.4).
Tigecyklín môže súvisieť so stálou zmenou farby zubov u ľudí, ak sa použije v období vývoja zubov (pozri časť 4.4).
V cSSTI a cIAI klinických štúdiách 3. a 4. fázy boli závažné nežiaduce reakcie súvisiace s infekciami častejšie hlásené u osôb liečených tigecyklínom (7,1 %) v porovnaní s pacientmi liečenými komparátorom (5,3 %).
Pozorovali sa významné rozdiely v sepse/septickom šoku medzi tigecyklínom (2,2 %) a komparátorom (1,1 %).
Abnormality v hladinách AST a ALT sa u pacientov liečených tigecyklínom zaznamenali častejšie v období po ukončení liečby v porovnaní s pacientmi liečenými komparátorom, u ktorých sa zaznamenali častejšie počas liečby.
Vo všetkých klinických štúdiách 3. a 4. fázy (cSSTI a cIAI) sa úmrtie vyskytlo u 2,4 % (54/2 216) pacientov, ktorým sa podával tigecyklín a u 1,7 % (37/2 206) pacientov, ktorým sa podávali aktívne komparátory.
Pediatrická populáciaZ dvoch farmakokinetických štúdií boli dostupné veľmi obmedzené údaje o bezpečnosti (pozri časť 5.2). Nepozorovali sa žiadne nové alebo neočakávané situácie týkajúce sa bezpečnosti tigecyklínu v týchto štúdiách.
V otvorenej farmakokinetickej štúdii so zvyšujúcou sa jednorazovou dávkou sa bezpečnosť tigecyklínu skúmala u 25 detí vo veku 8 až 16 rokov, ktoré sa nedávno zotavili z infekcií. Profil nežiaducich reakcií tigecyklínu u týchto 25 detí bol vo všeobecnosti totožný s profilom u dospelých.
Bezpečnosť tigecyklínu sa tiež skúmala v otvorenej farmakokinetickej štúdii so zvyšujúcimi sa viacnásobnými dávkami u 58 detí vo veku 8 až 11 rokov s cSTTI (n = 15), cIAI (n = 24) alebo s pneumóniou získanou v komunite (n = 19). Profil nežiaducich reakcií tigecyklínu u týchto 58 detí bol vo všeobecnosti totožný s profilom u dospelých, s výnimkou nauzey (48,3 %), vracania (46,6 %) a zvýšenej aktivity lipázy v sére (6,9 %), ktoré boli pozorované častejšie ako u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.
4.9 PredávkovanieNie sú k dispozícii špecifické informácie o liečbe predávkovania. Intravenózne podanie tigecyklínu formou jednorazovej dávky 300 mg počas 60 minút zdravým dobrovoľníkom viedlo k zvýšenému výskytu nauzey a vracania. Hemodialýzou sa podstatné množstvo tigecyklínu neodstraňuje.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antibiotiká na systémové použitie, tetracyklíny, ATC kód: J01AA12.
Mechanizmus účinkuTigecyklín, glycylcyklínové antibiotikum, inhibuje transláciu proteínov v baktériách tak, že sa viaže na 30S ribozomálnu subjednotku a blokuje vstup aminoacyl-tRNA molekúl na A miesto ribozómu. Toto zabraňuje včleneniu sa aminokyselinových rezíduí k predlžujúcim sa reťazcom peptidu.
Všeobecne sa tigecyklín považuje za bakteriostatický. Pri 4-násobnej hodnote minimálnej inhibičnej koncentrácie (minimal inhibitory concentration, MIC) sa pri tigecyklíne pozoroval pokles o 2 log v počte kolónií
Enterococcus spp.,
Staphylococcusaureus a
Escherichia coli.
Mechanizmus rezistencieTigecyklín je schopný prekonať dva významné mechanizmy rezistencie na tetracyklín, ribozómovú ochranu a eflux. V dôsledku mnohopočetnej liekovej rezistencie (multi-drug resistance, MDR) efluxných púmp sa preukázala skrížená rezistencia medzi tigecyklínom a izolátmi rezistentnými na minocyklín u
Enterobacteriaceae. Medzi tigecyklínom a väčšinou tried antibiotík nedochádza k skríženej rezistencii týkajúcej sa cieľového miesta.
Tigecyklín je citlivý voči chromozomálne kódovaným mnohopočetným liekovým efluxným pumpám u
Proteeae a
Pseudomonas aeruginosa. Patogény z rodu
Proteeae (
Proteus spp.,
Providencia spp. a
Morganella spp.) sú všeobecne menej citlivé na tigecyklín ako iní členovia patriaci k rodu
Enterobacteriaceae. Znížená citlivosť v oboch skupinách sa pripisuje nadmernej expresii nešpecifickej mnohopočetnej liekovej efluxnej pumpy AcrAB. Znížená citlivosť u
Acinetobacter baumannii sa pripisuje zvýšenej expresii efluxnej pumpy AdeABC.
Hraničné hodnotyHraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) stanovené Európskou Komisiou pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) sú nasledovné:
Staphylococcus spp. S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
Streptococcus spp. okrem
S. pneumoniae S ≤ 0,25 mg/l a R > 0,5 mg/l
Enterococcus spp. S ≤ 0,25 mg/l a R > 0,5 mg/l
Enterobacteriaceae S ≤ 1(^) mg/l a R > 2 mg/l
(^)Tigecyklín má zníženú aktivitu
in vitro voči
Proteus,
Providencia a
Morganella spp.
Pre anaeróbne baktérie existujú klinické dôkazy účinnosti voči polymikrobiálnym intraabdominálnym infekciám, ale nie je k dispozícii korelácia medzi hodnotami MIC, farmakokinetickými/farmakodynamickými údajmi a klinickým výsledkom. Preto sa neudávajú hraničné hodnoty citlivosti. Je potrebné poznamenať, že distribúcie MIC pre organizmy rodov
Bacteroides a
Clostridium sú široké a môžu zahŕňať hodnoty vyššie ako 2 mg/l tigecyklínu.
K dispozícii sú obmedzené dôkazy o klinickej účinnosti tigecyklínu voči enterokokom. Ukázalo sa však, že v klinických skúšaniach polymikrobiálne intraabdominálne infekcie reagujú na liečbu tigecyklínom.
CitlivosťPrevalencia získanej rezistencie sa môže v prípade určitých druhov líšiť v závislosti od geografických podmienok a času a potrebné sú miestne informácie o rezistencii, najmä ak sa liečia závažné infekcie. Podľa potreby sa má vyhľadať odborná rada, ak je miestne rozšírenie rezistencie také, že je použitie lieku aspoň pri niektorých typoch infekcií otázne.
Patogén
|
Bežne citlivé druhy
|
Grampozitívne aeróby
Enterococcus spp.†
Staphylococcus aureus*
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Streptococcus agalactiae*
Skupina Streptococcus anginosus* (zahŕňa S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus)
Streptococcus pyogenes*
Streptokoky zo skupiny Viridans
Gramnegatívne aeróby
Citrobacter freundii*
Citrobacter koseri
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca*
Anaeróby
Clostridium perfringens†
Peptostreptococcus spp.†
Prevotella spp.
|
Druhy, u ktorých môže byť problémom získaná rezistencia
|
Gramnegatívne aeróby
Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia
Enterobacter aerogenes
|
Enterobacter cloacae*
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii
Proteus spp.
Providencia spp.
Serratia marcescens
Stenotrophomonas maltophilia
Anaeróby
skupina Bacteroides fragilis †
|
Organizmy s prirodzenou rezistenciou
|
Gramnegatívne aeróby
Pseudomonas aeruginosa
|
*označuje druhy, pri ktorých sa predpokladá, že proti nim bola aktivita lieku v klinických štúdiách uspokojivo dokázaná.
† pozri časť 5.1 Hraničné hodnoty, vyššie.
Elektrofyziologické vyšetrenie srdcaV randomizovanej, placebom a aktívne kontrolovanej prekríženej štúdii so 46 zdravými osobami a so štyrmi ramenami, zameranej na QTc interval, sa nezistil žiadny významný vplyv na QTc interval po podaní jednej intravenóznej dávky tigecyklínu 50 mg alebo 200 mg.
Pediatrická populáciaV otvorenej štúdii so zvyšujúcou sa viacnásobnou dávkou sa 39 deťom vo veku 8 až 11 rokov s cIAI alebo cSSTI podával tigecyklín (0,75; 1 alebo 1,25 mg/kg). Všetci pacienti dostávali intravenózne tigecyklín počas minimálne 3 po sebe nasledujúcich dní do maximálne 14 po sebe nasledujúcich dní s možnosťou prechodu na perorálne antibiotikum 4. deň alebo neskôr.
Klinické vyliečenie sa hodnotilo medzi 10. a 21. dňom po poslednej dávke liečby. Súhrn výsledkov klinickej odpovede na liečbu v modifikovanej populácii so zámerom liečby sa (modified intent-to-treat, mITT) je uvedený v nasledovnej tabuľke.
Klinické vyliečenie, populácia mITT
|
| 0,75 mg/kg
| 1 mg/kg
| 1,25 mg/kg
|
Indikácia
| n/N (%)
| n/N (%)
| n/N (%)
|
cIAI
| 6/6 (100,0)
| 3/6 (50,0)
| 10/12 (83,3)
|
cSSTI
| 3/4 (75,0)
| 5/7 (71,4)
| 2/4 (50,0)
|
Celkom
| 9/10 (90,0)
| 8/13 (62,0)
| 12/16 (75,0)
|
Údaje týkajúce sa účinnosti, ktoré sú uvedené vyššie, je potrebné hodnotiť s opatrnosťou, pretože v tejto štúdii bolo povolené súbežné podávanie aj iných antibiotík. Okrem toho je potrebné vziať do úvahy aj malý počet pacientov.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaTigecyklín sa podáva intravenózne, a preto je jeho biologická dostupnosť 100 %.
DistribúciaVäzba tigecyklínu na proteíny plazmy
in vitro bola pri koncentráciách pozorovaných v klinických štúdiách (0,1 až 1,0 mikrogramov/ml) v rozmedzí približne od 71 % až 89 %. Farmakokinetické štúdie na zvieratách a ľuďoch preukázali, že sa tigecyklín ľahko distribuuje do tkanív.
U potkanov, ktoré dostávali jednu alebo viacnásobné dávky
14C-tigecyklínu, bola rádioaktivita dobre distribuovaná do väčšiny tkanív, pričom najvyššia celková expozícia sa pozorovala v kostnej dreni, slinných žľazách, štítnej žľaze, slezine a obličkách. U ľudí bol distribučný objem tigecyklínu v rovnovážnom stave v priemere 500 až 700 l (7 až 9 l/kg), čo naznačuje, že sa tigecyklín rozsiahlo distribuuje nad rámec objemu plazmy a koncentruje sa v tkanivách.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o tom, či tigecyklín prechádza cez hematoencefalickú bariéru u ľudí.
V klinických farmakologických štúdiách s použitím terapeutického dávkovacieho režimu 100 mg nasledovaných 50 mg každých 12 hodín bola hodnota C
max tigecyklínu v plazme v rovnovážnom stave 866 ± 233 ng/ml v prípade 30 minútových infúzií a 634 ± 97 ng/ml v prípade 60 minútových infúzií. Hodnota AUC
0-12h v rovnovážnom stave bola 2 349 ± 850 ng•h/ml.'
BiotransformáciaV priemere sa odhaduje, že pred vylúčením sa metabolizuje menej ako 20 % tigecyklínu. U zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia bol po podaní
14C-tigecyklínu nezmenený tigecyklín primárnym
14C-značeným materiálom prítomným v moči a stolici, ale glukuronid, N-acetylovaný metabolit a epimér tigecyklínu boli taktiež prítomné.
Štúdie
in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami naznačujú, že tigecyklín neinhibuje kompetitívnou inhibíciou metabolizmus sprostredkovaný niektorým z týchto 6 izoforiem cytochrómu P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Okrem toho, tigecyklín nepreukázal závislosť od NADPH pri inhibícii CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A, čo naznačuje chýbanie inhibície založenej na mechanizme týchto CYP enzýmov.
ElimináciaVýťažok celkovej rádioaktivity v stolici a moči po podaní
14C-tigecyklínu naznačuje, že 59 % dávky sa eliminuje biliárnou/fekálnou cestou a 33 % sa vylučuje v moči. Celkovo je primárnou cestou eliminácie tigecyklínu biliárna exkrécia nezmeneného tigecyklínu. Sekundárnymi cestami sú glukuronidácia a renálna exkrécia nezmeneného tigecyklínu.
Po intravenóznej infúzii je celkový klírens tigecyklínu 24 l/hod. Renálny klírens je približne 13 % celkového klírensu. Tigecyklín vykazuje polyexponenciálny priebeh eliminácie z plazmy so stredným terminálnym eliminačným polčasom 42 hodín po viacnásobných dávkach, aj keď existuje vysoká interindividuálna variabilita.
Štúdie
in vitro s bunkami Caco-2 ukazujú, že tigecyklín neinhibuje tok digoxínu a nasvedčujú, že tigecyklín nie je inhibítor P-glykoproteínu (P-gp). Táto informácia z
in vitro štúdií je v súlade s nedostatočným účinkom tigecyklínu na klírens digoxínu zaznamenanom v
in vivo štúdii zameranej na interakcie liečiv opísanej vyššie (pozri časť 4.5).
Tigecyklín je substrátom P-gp na základe výsledkov z
in vitro štúdie s bunkovou líniou s nadprodukciou P-gp. Možný prínos P-gp sprostredkovaného transportu na biologickú dostupnosť tigecyklínu
in vivo nie je známy. Súbežné podávanie inhibítorov P-gp (napr. ketokonazol alebo cyklosporín) alebo induktorov P-gp (napr. rifampicín) môže ovplyvniť farmakokinetiku tigecyklínu.
Osobitné skupinyPoškodenie pečeneFarmakokinetická dispozícia tigecyklínu po podaní jednorazovej dávky sa nezmenila u pacientov s mierne poškodenou pečeňou. Avšak systémový klírens tigecyklínu sa u pacientov so stredne závažným alebo závažným poškodením pečene (Childovo-Pughovo skóre B a C) znížil o 25 % a 55 % a biologický polčas sa predĺžil o 23 % a 43 % (pozri časť 4.2).
Poškodenie obličiekFarmakokinetická dispozícia tigecyklínu po podaní jednorazovej dávky sa nezmenila u pacientov s obličkovou nedostatočnosťou (klírens kreatinínu < 30 ml/min, n = 6). Pri závažnom poškodení obličiek bol AUC parameter o 30 % vyšší ako u jedincov s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.2).
Staršie osobyNepozorovali sa žiadne celkové rozdiely vo farmakokinetike zdravých starších a mladších jedincov (pozri časť 4.2).
Pediatrická populáciaFarmakokinetika tigecyklínu sa skúmala v dvoch štúdiách. Do prvej štúdie boli zaradené deti vo veku 8 – 16 rokov (n = 24), ktoré dostali jednu dávku tigecyklínu (0,5 mg/kg až do maximálnej dávky 50 mg, 1 mg/kg až do maximálnej dávky 100 mg alebo 2 mg/kg až do maximálnej dávky 150 mg) podávanú intravenózne po dobu 30 minút. Druhá štúdia sa uskutočnila u detí vo veku 8 až 11 rokov, ktoré dostali opakované dávky tigecyklínu (0,75; 1 alebo 1,25 mg/kg až po maximálnu dávku 50 mg) podávané každých 12 hodín intravenózne po dobu 30 minút. V týchto štúdiách nebola podaná nasycovacia dávka. Farmakokinetické parametre sú zhrnuté v tabuľke nižšie.
Dávka normalizovaná na 1 mg/kg priemer ± SD tigecyklín Cmax a AUC u detí
|
Vek (roky)
| N
| Cmax (ng/ml)
| AUC (ng•h/ml)*
|
Jedna dávka
|
8 – 11
| 8
| 3 881 ± 6 637
| 4 034 ± 2 874
|
12 – 16
| 16
| 8 508 ± 11 433
| 7 026 ± 4 088
|
Opakovaná dávka
|
8 – 11
| 42
| 1 911 ± 3 032
| 2 404 ± 1 000
|
* jedna dávka AUC0-∞, opakovaná dávka AUC0-12h
|
Cieľová hladina AUC
0-12h u dospelých po odporúčanej nasycovacej dávke 100 mg a následne 50 mg každých 12 hodín bola priemerne 2 500 ng•h/ml.
PK analýza populácie z obidvoch štúdií identifikovala telesnú hmotnosť ako kovariant klírensu tigecyklínu u detí vo veku 8 rokov a starších. Dávkovací režim 1,2 mg/kg tigecyklínu každých 12 hodín (do maximálnej dávky 50 mg každých 12 hodín) u detí vo veku 8 až < 12 rokov a 50 mg každých 12 hodín u dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov by pravdepodobne viedol k expozíciám, ktoré sú porovnateľné s expozíciami pozorovanými u dospelých liečených schváleným dávkovacím režimom.
V týchto štúdiách sa u niekoľkých detí pozorovali vyššie hodnoty C
max ako u dospelých pacientov. V dôsledku toho sa má u detí a dospievajúcich venovať pozornosť rýchlosti infúzie tigecyklínu.
PohlavieNepozorovali sa klinicky významné rozdiely v klírense tigecyklínu medzi mužmi a ženami. AUC parameter sa odhadoval o 20 % vyšší u žien ako u mužov.
RasaNepozorovali sa rozdiely v klírense tigecyklínu v závislosti od rasy.
Telesná hmotnosťKlírens, klírens normalizovaný podľa hmotnosti a AUC neboli značne odlišné u pacientov s rozdielnou telesnou hmotnosťou, vrátane tých, ktorí vážili ≥ 125 kg. AUC parameter bol o 24 % nižší u pacientov vážiacich ≥ 125 kg. Nie sú k dispozícii údaje od pacientov s telesnou hmotnosťou 140 kg a vyššou.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiV štúdiách toxicity po opakovanej dávke u potkanov a psov sa pozorovali pri expozícii tigecyklínu 8-násobne a 10-násobne vyššej ako je denná dávka u ľudí v uvedenom poradí, stanovenej na základe AUC u potkanov a psov, lymfoidná deplécia/atrofia lymfatických uzlín, sleziny a týmusu, znížený počet erytrocytov, retikulocytov, leukocytov a krvných doštičiek v súvislosti s hypocelularitou kostnej drene a boli pozorované nežiaduce účinky na obličky a gastrointestinálny trakt.
Tieto zmeny sa ukázali byť reverzibilné po dvoch týždňoch dávkovania.
U potkanov sa pozorovala zmena farby kostí, ktorá po dvoch týždňoch dávkovania nebola reverzibilná.
Výsledky štúdií na zvieratách naznačujú, že tigecyklín prechádza placentou a je prítomný v tkanive plodu. V štúdiách reprodukčnej toxicity s tigecyklínom sa pozoroval pokles hmotnosti plodov u potkanov a králikov (spojený s oneskorenou osifikáciou) a odumretím plodov u králikov. U potkanov a králikov nebol tigecyklín teratogénny. Tigecyklín neovplyvňoval schopnosť párenia alebo fertilitu u potkanov pri expozíciách vyšších ako 4,7-násobok dennej dávky u ľudí stanovenej na základe AUC. U samíc potkanov sa pri expozíciách vyšších ako 4,7-násobok dennej dávky u ľudí stanovenej na základe AUC sa nezistili žiadne účinky na vaječníky alebo estrálne cykly, ktoré by súviseli so zlúčeninou.
Výsledky zo štúdií na zvieratách s použitím
14C-označeného tigecyklínu naznačujú, že tigecyklín sa rýchlo vylučuje do mlieka laktujúcich potkanov. V súlade s limitovanou perorálnou biologickou dostupnosťou tigecyklínu sa u mláďat prijímajúcich materské mlieko zaznamenala len nízka alebo žiadna systémová expozícia tigecyklínu ako následok expozície prostredníctvom materského mlieka.
Celoživotné štúdie na zvieratách za účelom hodnotenia karcinogénneho potenciálu tigecyklínu sa neuskutočnili, ale krátkodobé štúdie genotoxicity tigecyklínu boli negatívne.
V štúdiách na zvieratách bolo bolusové intravenózne podanie tigecyklínu spojené s histamínovou odpoveďou. Tieto účinky sa pozorovali pri expozíciách 14- a 3-násobne vyšších ako je denná dávka u ľudí, stanovených na základe AUC u potkanov a psov.
U potkanov, ktorým sa podal tigecyklín, sa nepozorovala fotosenzitivita.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokmonohydrát maltózy
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH)
6.2 InkompatibilityNasledovné liečivá sa nemajú podávať súbežne s tigecyklínom cez rovnaké rameno trojcestného kohútika: amfotericín B, lipidový komplex amfotericínu B, diazepam, ezomeprazol, omeprazol a intravenózne roztoky, ktoré môžu zvýšiť pH na viac ako 7.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnostiNeotvorená injekčná liekovka: 2 roky
Rekonštitúcia a riedenie s 0,9 % roztokom chloridu sodného: Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného a zriedeného lieku počas používania bola preukázaná počas 48 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C a počas 24 hodín pri izbovej teplote (do 25 °C).
Rekonštitúcia a riedenie s 5 % roztokom glukózy: Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného a zriedeného lieku počas používania bola preukázaná počas 48 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa musí liek použiť ihneď po rekonštitúcii alebo riedení. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností by nemali prekročiť 24 hodín pri 2 °C až 8 °C (v chladničke), pokiaľ sa rekonštitúcia a riedenie nevykonali v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieNeotvorená injekčná liekovka: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia 10 x 8 ml injekčná liekovka z číreho, bezfarebného skla typu I so šedou brómbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým vyklápacím viečkom s priehľadným plastovým uzáverom.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomPrášok sa má rekonštituovať s 5,3 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), injekčného roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %) alebo injekčného Ringerovho roztoku s mliečnanom, aby sa dosiahla koncentrácia tigecyklínu 10 mg/ml. Injekčnou liekovkou sa má jemne otáčať, kým sa liek nerozpustí. Následne sa má ihneď odobrať z injekčnej liekovky 5 ml rekonštituovaného roztoku a pridať do 100 ml vaku na intravenóznu infúziu alebo do inej vhodnej infúznej nádoby (napr. sklenej fľaše).
Pre podanie dávky 100 mg rekonštituujte dve injekčné liekovky do 100 ml vaku na intravenóznu infúziu alebo do inej vhodnej infúznej nádoby (napr. sklenej fľaše). Poznámka: Injekčná liekovka obsahuje prebytok 6 %. Preto 5 ml rekonštituovaného roztoku zodpovedá 50 mg liečiva.
Rekonštituovaný roztok má byť žltej až oranžovej farby; ak nie je, má sa zlikvidovať. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť častíc a zmenu farby (napr. zelená alebo čierna).
Tigecyklín sa má podávať intravenózne cez samostatnú linku alebo cez rameno trojcestného kohútika. Ak sa použije rovnaká intravenózna linka pre po sebe nasledujúce infúzie niekoľkých liečiv, má sa linka pred infúziou tigecyklínu a po nej prepláchnuť buď injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo injekčným roztokom glukózy 50 mg/ml (5 %). Injekcia sa má podať s infúznym roztokom kompatibilným s tigecyklínom a ktorýmkoľvek iným liekom (liekmi) podávaným cez spoločnú linku (pozri časť 6.2).
Tento liek je len na jednorazové použitie; všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Kompatibilné intravenózne roztoky zahŕňajú: injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), injekčný roztok glukózy 50 mg/ml (5 %) a injekčný Ringerov roztok s mliečnanom.
Ak sa podáva cez rameno trojcestného kohútika, kompatibilita tigecyklínu zriedeného 0,9 % injekčným roztokom chloridu sodného sa preukázala s nasledovnými liekmi alebo rozpúšťadlami: amikacín, dobutamín, dopamíniumchlorid, gentamicín, haloperidol, Ringerov roztok s mliečnanom, lidokaíniumchlorid, metoklopramid, morfín, noradrenalín, piperacilín/tazobaktám (s EDTA), chlorid draselný, propofol, ranitidíniumchlorid, teofylín a tobramycín.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIFresenius Kabi s.r.o.
Na strži 1702/65, Nusle
140 00 Praha 4
Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO15/0360/19-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU11/2019