PENTASA SACHET 2 G gra plg 60x2 g (vre.Al)

e potrebná u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pred liečbou a počas liečby, podľa uváženia ošetrujúceho lekára, treba stanoviť hodnoty pečeňových testov, ako sú ALT alebo AST.

Liek sa neodporúča podávať pacientom s poruchou funkcie obličiek. Funkciu obličiek treba pravidelne kontrolovať (napr. hladinu kreatinínu v sére), predovšetkým v začiatočnej fáze liečby. Podľa uváženia ošetrujúceho lekára sa má pred liečbou a počas liečby urobiť vyšetrenie moču (diagnostickými prúžkami). Ak sa u pacienta objaví počas liečby Pentasou porucha renálnych funkcií, je nutné vylúčiť mesalazínom vyvolanú nefrotoxicitu. Pri súbežnom užívaní iných známych nefrotoxických látok sa má častejšie sledovať funkcia obličiek.

Pri chorobách pľúc, najmä pri astme, je počas liečby potrebné pacientov dôsledne sledovať.

Zriedkavo boli hlásené kardiálne hypersenzitívne reakcie (myokarditída a perikarditída) spôsobené mesalazínom. Veľmi zriedkavo boli hlásené závažné poruchy v zložení krvi (krvná dyskrázia). Pred liečbou a počas liečby, podľa uváženia ošetrujúceho lekára, sa odporúča vyšetrenie krvi (diferenciálny krvný obraz). U pacientov liečených azatioprínom, 6-merkaptopurínom alebo tioguanínom môže súbežná liečba mesalazínom zvyšovať riziko krvnej dyskrázie (pozri časť 4.5). Pri podozrení na tieto nežiaduce reakcie alebo pri ich potvrdení sa má liečba okamžite ukončiť.

Kontrolné vyšetrenia (diferenciálny krvný obraz, hodnoty pečeňových enzýmov ako sú ALT alebo AST, hladina kreatinínu v sére a vyšetrenie moču (diagnostickými prúžkami)) sa odporúča vykonať 14 dní po začatí liečby, potom ešte dve alebo tri kontrolné vyšetrenia v 4 týždňových intervaloch. Ak sú nálezy normálne, ďalšie kontrolné vyšetrenia sa majú vykonať každé tri mesiace. V prípade, že sa vyskytnú ďalšie chorobné príznaky, kontrolné vyšetrenia je treba vykonať okamžite.

4.5 Liekové a iné interakcie

Niekoľko štúdií preukázalo zvýšený výskyt myelosupresívnych účinkov pri použití kombinovanej liečby Pentasy s azatioprínom, 6-merkaptopurínom alebo tioguanínom; aj keď sa zistilo, že k interakciám dochádza, ich mechanizmus nie je dosiaľ úplne objasnený. Preto sa odporúča pravidelné sledovanie bielych krviniek a následná úprava dávkovacieho režimu tiopurínov.

Mesalazín môže znížiť antikoagulačný účinok warfarínu, ale dôkaz o tejto interakcii nie je dostatočný.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

V gravidite a počas laktácie treba Pentasu užívať opatrne a len v tých prípadoch, kedy podľa zhodnotenia lekára očakávaný prínos liečby prevyšuje jej potenciálne riziko. Aj samotné črevné zápalové ochorenie môže zvýšiť riziká ovplyvňujúce tehotenstvo.

Gravidita
O mesalazíne je známe, že prechádza placentárnou bariérou a jeho koncentrácia v pupočníkovej plazme je nižšia ako koncentrácia v materskej plazme. Metabolit mesalazínu, acetylmesalazín, sa nachádza v obdobných koncentráciách v pupočníkovej a materskej plazme.
Štúdie na zvieratách s perorálnym mesalazínom nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na fertilitu, graviditu, embryo/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Neuskutočnili sa žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie, ktoré by boli zamerané na podávanie Pentasy tehotným ženám. Limitované publikované údaje u žien užívajúcich mesalazín nepreukázali zvýšený celkový výskyt vrodených malformácií. Niektoré údaje poukazujú na zvýšený výskyt predčasného pôrodu, narodenia mŕtveho plodu a nízkej pôrodnej hmotnosti; no tieto nežiaduce účinky súvisia taktiež s aktívnym črevným zápalovým ochorením.
U novorodencov, ktorých matky sa liečili Pentasou, sa pozorovali poruchy krvi (pancytopénia, leukopénia, trombocytopénia a anémia).

Ojedinelý prípad zlyhania obličiek bol hlásený u novorodenca po dlhodobom užívaní vysokých dávok mesalazínu (2 – 4 g perorálne) matkou počas tehotenstva.

Dojčenie
Mesalazín sa vylučuje do materského mlieka. Koncentrácia mesalazínu v materskom mlieku je nižšia ako v krvi matky, pričom koncentrácia jeho metabolitu, acetylmesalazínu, sa zdá byť rovnaká alebo vyššia. Doteraz je málo skúseností s perorálnym použitím mesalazínu u dojčiacich žien. Nevykonali sa žiadne kontrolované štúdie počas dojčenia. U dojčiat nemožno vylúčiť reakcie z precitlivenosti, ako je napríklad hnačka. Ak sa u dojčaťa objaví hnačka, dojčenie treba ukončiť.

Fertilita
V štúdiách na zvieratách sa nepreukázal vplyv mesalazínu na fertilitu samcov a samičiek.

Počas užívania mesalazínu bola veľmi zriedkavo hlásená oligospermia (reverzibilná), pozri časť 4.8.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pentasa nemá žiadny alebo má len zanedbateľný účinok na schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách boli najčastejšími nežiaducimi reakciami hnačka, nauzea, bolesti brucha, bolesti hlavy, vracanie a kožná vyrážka.
Príležitostne sa môžu vyskytnúť hypersenzitívne reakcie a lieková horúčka.

Frekvencia nežiaducich účinkov podľa klinických štúdií a v rámci sledovania po uvedení lieku na trh:

Trieda orgánových systémov podľa MedDRA	Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/ 1 000)	Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
Poruchy krvi a lymfatického systému			zmeny krvného obrazu ako sú: anémia, aplastická anémia, agranulocytóza, neutropénia, leukopénia (vrátane granulocytopénie), pancytopénia, trombocytopénia a eozinofília (ako súčasť alergickej reakcie)
Poruchy imunitného systému			hypersenzitívna reakcia vrátane alergického exantému, anafylaktickej reakcie, liekového výsevu s eozinofíliou a systémovými symptómami (syndróm DRESS), lieková horúčka
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	závraty	periférna neuropatia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		myokarditída* a perikarditída*
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			alergická alveolitída, alergické a fibrotické pľúcne reakcie (vrátane dyspnoe, kašľa, bronchospazmu), pľúcna eozinofília, intersticiálna choroba pľúc, pľúcna infiltrácia, pneumonitída)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka, bolesti brucha, nauzea, vracanie, flatulencia	zvýšená amyláza, akútna pankreatitída*	pankolitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov, parametrov cholestázy a bilirubínu, hepatotoxicita (vrátane hepatitídy*, cholestatickej hepatitídy, cirhózy, zlyhania pečene)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážka (vrátane žihľavky, erytematóznej vyrážky)		multiformný erytém a Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), alopécia (reverzibilná)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			myalgia, artralgia, reakcie podobné systé­mo­vé­mu lupus erythematosus
Poruchy obličiek a močových ciest			porucha renálnych funkcií (vrátane akútnej/chronickej intersticiálnej nefritídy*, nefrotického syndrómu, insuficiencie obličiek), zmena farby moču
Poruchy reprodukčného systému			oligospermia (reverzibilná)

*) Mechanizmus mesalazínom vyvolanej myokarditídy, perikarditídy, pankreatitídy, nefritídy a hepatitídy nie je známy, môže však byť alergického pôvodu.

Je dôležité vedieť, že niektoré z týchto ochorení môžu súvisieť so samotným črevným zápalovým ochorením.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenie na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútna toxicita u zvierat: Jednorazové perorálne dávky mesalazínu až do 5 g/kg u prasiat a jednorazová intravenózna dávka 920 mg/kg u potkanov neboli letálne.

Akútna toxicita u človeka: K dispozícii sú len obmedzené klinické skúsenosti pri predávkovaní Pentasou, ktoré nepoukazujú na renálnu alebo hepatálnu toxicitu. Avšak, keďže Pentasa je aminosalicylát, môžu sa objaviť symptómy salicylátovej toxicity. Symptómy predávkovania salicylátmi sú dobre opísané v literatúre.

Hlásené boli prípady, kedy pacienti užívali dávky 8 g denne počas mesiaca bez akýchkoľvek nežiaducich účinkov.

Neexistuje špecifické antidotum a liečba je symptomatická a podporná. Liečba v nemocnici zahŕňa dôsledné sledovanie renálnych funkcií.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiaroiká, črevné antiinfektíva a antiflogistiká, črevné protizápalové liečivá, ATC kód:A07EC02

Mesalazín je aktívnou zložkou sulfasalazínu, ktorý sa používa na liečbu ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby.
Na základe klinických štúdií sa zistilo, že perorálne aj rektálne podanie mesalazínu vedie k terapeutickému účinku skôr cestou lokálneho ako systémového pôsobenia na zápalom postihnuté tkanivo čreva. Na základe dostupných informácií možno predpokladať, že závažnosť črevného zápalu u pacientov s ulceratívnou kolitídou, ktorí sa liečia mesalazínom, nepriamo úmerne koreluje so slizničnou koncentráciou mesalazínu.

U pacientov so zápalovým črevným ochorením dochádza v zapálenom tkanive čreva k zvýšenej migrácii leukocytov, abnormálnej produkcii cytokínov, zvýšenej produkcii metabolitov kyseliny arachidonovej, najmä leukotriénu B4 a zvýšenej tvorbe voľných radikálov. Mechanizmus účinku mesalazínu nie je úplne objasnený, predpokladá sa zapojenie mechanizmov ako aktivácia γ-formy PPAR receptorov (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) a inhibícia jadrového faktora kappa B (NF-κB) v črevnej sliznici. Mesalazín vykazuje in vitro a in vivo farmakologické účinky, ktoré vedú k inhibícii chemotaxie leukocytov, zníženiu produkcie cytokínov a leukotriénov a k odstraňovaniu voľných radikálov. V súčasnosti nie je známe, ktorý z týchto mechanizmov a či vôbec niektorý z nich, dominantným spôsobom ovplyvňuje klinickú účinnosť mesalazínu.

Pri ulceróznej kolitíde je zvýšené riziko vzniku kolorektálneho karcinómu (CRC), najmä u pacientov, u ktorých je ochorenie rozsiahle, trvá dlhšie ako 8 rokov, majú CRC v rodinnej anamnéze v prvostupňovej línii alebo v prípade komorbidity s primárnou sklerotizujúcou cholangitídou (PSC). Riziko CRC asociované s kolitídou sa odhaduje na 2 % pri desaťročnom trvaní choroby, 8 % po dvadsiatich rokoch a 18 % po tridsiatich rokoch trvania choroby.

Metaanalýzou 9 observačných štúdií (3 kohortové a 6 štúdií prípad-kontrola) s 334 prípadmi CRC a 140 prípadmi dysplázie u celkovo 1 932 pacientov s ulceróznou kolitídou, bolo zistené približne 50 % zníženie rizika CRC a tiež dysplázie/CRC u pacientov liečených mesalazínom. Zníženie rizika CRC záviselo od dávky, ako ukázala metaanalýza štúdií so záznamom denných dávok a mesalazín mal chemopreventívny účinok pri dávke ≥ 1,2 g/deň. Okrem toho chemopreventívny účinok súvisí s celoživotným užívaním dávky mesalazínu. Dodržiavanie liečby mesalazínom (compliance pacienta) znižuje riziko CRC.

Účinky mesalazínu pozorované v experimentálnych modeloch a biopsie pacientov svedčia o úlohe mesalazínu v prevencii CRC asociovaného s kolitídou, potlačením obidvoch zápalovo závislých a zápalovo nezávislých signalizačných ciest podieľajúcich sa na rozvoji CRC asociovaného s kolitídou.'

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Terapeutická aktivita mesalazínu závisí s najväčšou pravdepodobnosťou od lokálneho kontaktu lieku s postihnutou oblasťou črevnej sliznice.

Pentasa Sachet, granulát s predĺženým uvoľňovaním, sú mikrogranuly mesalazínu potiahnuté etylcelulózou. Potiahnuté mikrogranuly vstupujú do duodena do jednej hodiny po užití nezávisle od súbežného požitia jedla. Mesalazín sa plynulo uvoľňuje z potiahnutých mikrogranúl po celý čas prechodu tráviacim traktom nezávisle od pH jednotlivých črevných úsekov.

Absorpcia
Biodostupnosť Pentasy po perorálnom užití sa podľa údajov o obsahu v moči zdravých dobrovoľníkov odhaduje na približne 30 %. Maximálne plazmatické koncentrácie možno pozorovať 1 – 6 hodín po užití dávky. Užitie mesalazínu jedenkrát denne (1 x 4 g/deň) a dvakrát denne (2 x 2 g/deň) vedie k porovnateľnej systémovej expozícii (AUC) počas 24 hodín a svedčí o plynulom uvoľňovaní mesalazínu z liekovej formy počas doby liečby. Rovnovážny stav po perorálnom podaní sa dosiahne po 5 dňoch liečby.

	Cmax (ng/ml)	AUC 0-24 (h.ng/ml)	Cmax (ng/ml)	AUC 0-24 (h.ng/ml)
mesalazín 2 g (2 x denne) 4 g (1 x denne)	5 103,51 8 561,36	36 456 35 657	6 803,70 9 742,51	57 519 50 742

Molekulová hmotnosť mesalazínu: 153,13 g/mol; acetylmesalazínu: 195,17 g/mol

Prechod gastrointestinálnym traktom a uvoľňovanie mesalazínu po perorálnom podaní sú nezávislé od súbežného podania jedla, zatiaľ čo systémová expozícia môže byť zvýšená.

Distribúcia
Na bielkoviny v plazme sa viaže asi 50 % mesalazínu a 80 % acetylmesalazínu.

Biotransformácia
Mesalazín sa metabolizuje tak presystémovo v sliznici čreva, ako aj systémovo v pečeni na N-acetyl-mesalazín (acetylmesalazín) predovšetkým prostredníctvom N-acetyltransferázy 1 (NAT-1). Čiastočne prebieha acetylácia aj pôsobením baktérií hrubého čreva. Zdá sa, že acetylácia nie je závislá od fenotypu pacienta ako acetylátora.
Metabolický pomer acetylmesalazínu k mesalazínu v plazme po perorálnom podaní sa pohybuje od 3,5 pri dávkovaní 3-krát 500 mg denne po 1,3 pri dávkovaní 3-krát 2 g denne, čo ukazuje na saturovateľnú, od dávky závislú acetyláciu.

Eliminácia
Mesalazín a acetylmesalazín sa vylučujú močom a stolicou. V moči sa vylučuje najmä acetylmesalazín.
Mesalazín sa uvoľňuje z Pentasy kontinuálne počas tranzitu tráviacim traktom, a preto nie je možné určiť polčas eliminácie po perorálnom podaní. Avšak keď sa liek už nenachádza v gastrointestinálnom trakte, eliminácia sa bude odvíjať od plazmatického polčasu nepotiahnutého mesalazínu po perorálnom alebo i.v. podaní, čo je približne 40 minút pre mesalazín a približne 70 minút pre acetylmesalazín.
Patofyziologické zmeny, ako sú hnačka a zvýšená črevná acidita, ktoré sa pozorovali v priebehu aktívnej fázy zápalového črevného ochorenia, majú len minimálny vplyv na prechod mesalazínu do črevnej sliznice po perorálnom podaní. U subjektov so zrýchlenou črevnou pasážou sa vylúčilo močom iba 20 – 25 % dennej dávky. Súčasne sa pozorovalo zodpovedajúce zvýšenie vylučovania mesalazínu stolicou.
U pacientov s poruchou funkcie pečene a obličiek môže výsledné zníženie rýchlosti eliminácie a zvýšenie systémovej koncentrácie mesalazínu viesť k zvýšenému riziku nefrotoxických nežiaducich reakcií.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U všetkých živočíšnych druhov sa preukázali toxické účinky na obličky. Dávky a plazmatické koncentrácie u potkanov a opíc, pri ktorých neboli pozorované toxické účinky (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level), boli 2 až 7,2 násobne vyššie ako dávky používané u ľudí.

V štúdiách na zvieratách sa nepozorovali žiadne významné toxické účinky na zažívacie ústrojenstvo, pečeň alebo tvorbu krvi.

In vitro a in vivo štúdie nepreukázali žiadne mutagénne alebo klastogénne účinky. Štúdie karcinogenity na myšiach a potkanoch nepreukázali zvýšený výskyt nádorov súvisiacich s užívaním lieku.

Štúdie na zvieratách s perorálnym mesalazínom nepreukázali priamy alebo nepriamy škodlivý účinok na fertilitu, graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.

Mesalazín nepredstavuje riziko pre životné prostredie v dávkach predpísaných na užitie pacientom.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

etylcelulóza
povidón

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Obsah vrecka treba užiť ihneď po otvorení.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vrecká z hliníkovej fólie.

Veľkosť balenia: 1 x 20, 1 x 30, 1 x 50, 1 x 100 vreciek

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ferring-Léčiva, a.s.
K Rybníku 475
252 42 Jesenice u Prahy
Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

29/0187/17-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2017