OLANZAPIN ACTAVIS 10 MG tbl oro 28x10 mg (blis.Al/Al s odlep.fóliou)

u>Pohlavie:
Ženám, v porovnaní s mužmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku
a dávkovacie rozpätie.

Fajčiari:
Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.

Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môže spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie, vyšší vek, nefajčenie) sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky. Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, musí byť opatrné.

V prípadoch, kedy je za nevyhnutné pokladané zvýšenie dávky o 2,5 mg, mali by sa použiť konvenčné tablety olanzapínu.

(Taktiež pozri časť 4.5 a časť 5.2)

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na olanzapín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Pacienti so známym rizikom glaukómu s úzkym uhlom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas antipsychotickej liečby môže trvať niekoľko dní až týždňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta. V tomto období musia byť pacienti podrobení zvýšenej kontrole.

S demenciou súvisiaca psychóza a/alebo poruchy správania
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania súvisiacich s demenciou a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšeného výskytu mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných štúdiách (trvanie 6-12 týždňov) u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania súvisiacimi s demenciou bola u pacientov liečených olanzapínom 2-násobný výskyt úmrtia v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (3,5% vs.1,5%, resp.). Vyšší výskyt úmrtí nesúvisel s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka 4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenie (napr. pneumónia, s aspiráciou alebo bez nej) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyšší výskyt úmrtí u pacientov liečených olanzapínom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo bol však od týchto rizikových faktorov nezávislá.

V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené nežiaduce cerebrovaskulárne príhody (CVAE napr. mozgová porážka, tranzitórny ischemický atak), vrátane úmrtí. U pacientov liečených olanzapínom bol v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3% vs. 0,4%, resp.). U všetkých pacientov liečených olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna príhoda, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek >75 rokov a cievna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.

Parkinsonova choroba
Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového
agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických štúdiách bolo veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri tiež 4.8) pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS):
NMS je potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími príznakmi môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú príznaky a prejavy, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.

Hyperglykémia a diabetes
Veľmi zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo excerbácia diabetu, príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. U diabetických pacientov a pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu je odporúčané príslušné klinické monitorovanie. Príslušné klinické monitorovanie sa odporúča v súlade s pokynmi pre použité antipsychotiá. Pacienti liečení akýmikoľvek antipsychotikami, vrátane Olanzapinu Actavis orodispergovateľné tablety, musia byť sledovaní pre znaky a príznaky hyperglykémie (polydipsia, polyúria, polyfagia, a slabosť) a pacienti s diabetes mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus musia byť pravidelne monitorovaní na zhoršenie glukózy. Hmotnosť musí byť pravidelne monitorovaná.

Zmeny lipidov
Nežiaduce zmeny lipidov boli pozorované u pacientov liečených olanzapínom v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Zmeny lipidového profilu by mali byť klinicky vhodne liečené, najmä u pacientov s dyslipidémiou a pacientov s rizikovými faktormi pre rozvoj porúch lipidov.
Pacienti liečení antipsychotikami, vrátane Olanzapinu Actavis orodispergovateľné tablety, by musia byť pravidelne sledovaní na lipidy v súlade s pokynmi pre použité antipsychotická.

Anticholinergná aktivita
Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.

Hepatálne funkcie
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz ALT (alanín transferáza) a AST (aspartát transferáza). Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zvážiť zníženie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.

Neutropénia
Ako u ostatných neuroleptík je potrebná opatrnosť u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu a valproátu (pozri časť 4.8).

Prerušenie liečby
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (<0,01%) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.

QT interval
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez významných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. Napriek tomu, tak ako u ostatných antipsychotík, je potrebná zvýšená opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, so zlyhávaním srdcovej činnosti, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.

Venózny trombembolizmus
V súvislosti s antipsychotikami boli hlásené prípady venózneho trombembolizmu (VTE). Keďže pacienti liečení antipsychotikami majú často získané rizikové faktory pre VTE, je nutné identifikovať všetky rizikové faktory pre VTE pred, ako aj počas liečby s Olanzapinom Actavis a prijať potrebné preventívne opatrenia.

Všeobecná CNS aktivita
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín pôsobiť proti účinku priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Záchvaty
Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.

Tardívna dyskinéza:
V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.

Posturálna hypotenzia
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia. U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.

Náhla srdcová smrť
V postmarketingových hláseniach s olanzapínom, boli hlásené prípady náhlej srdcovej smrti u pacientov užívajúcich olanzapín. V retrospektívnej observačnej kohortovej štúdii bolo predpokladané riziko náhlej srdcovej smrti u pacientov liečených olanzapínom približne dvakrát vyššie ako riziko u pacientov, ktorí neužívajú antipsychotiká.
V štúdii bolo riziko olanzapínu porovnateľné s rizikom atypických antipsychotík zahrnutých do spoločnej analýzy.

Použitie u detí a dospievajúcich do 18 rokov
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a dospievajúcich. Štúdie u pacientov vo veku
13-17 rokov preukázali rôzne vedľajšie účinky, vrátane zvýšenia telesnej hmotnosti, zmeny metabolických parametrov a zvýšenie hladiny prolaktínu. Dlhodobé následky spojené s týmito udalosťami neboli skúmané a teda nie sú známe (pozri časti 4.8 a 5.1).

Fenylalanín: Orodispergovateľné tablety Olanzapin Actavis obsahujú aspartam, ktorý je zdrojom fenylalanínu. Pre ľudí s fenylketonúriou môže byť škodlivý.

Liekovka obsahuje vysúšadlo, ktoré sa nesmie prehĺtať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých.

Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín:
Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.

Indukcia CYP1A2:
Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).

Inhibícia CYP1A2:
Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje
metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu
fluvoxamínom bolo 54% u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.

Zníženie biologickej dostupnosti:
Aktívne uhlie znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 až 60%, preto sa má užívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.

Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.

Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom:
Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).

Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom.

Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri zahájení prídavnej medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.

Všeobecná CNS aktivita
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí konzumujú alkohol alebo užívajúcich lieky, ktoré môžu vyvolať útlm centrálneho nervového systému.

Súbežné užívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).

QTc interval
Opatrnosť je potrebná v prípade súbežného podávania olanzapínu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (pozri časť 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

U gravidných žien sa nevykonali žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.

Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.

V štúdii sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná
expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.

4.8 Nežiaduce účinky

Dospelí
Najčastejšie hlásené (pozorované u ≥ 1% pacientov) nežiaduce účinky spojené s užívaním
olanzapínu v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri bod 4.4), glykozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus (pozri bod 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (pozri časť 4.4), vyrážka, asténia, únava a opuchy.

V nasledujúcej tabuľke je zoznam nežiaducich účinkov a laboratórnych nálezov získaných zo spontánneho vykazovania a klinických štúdií. V každej skupine frekvencie sú nežiaduce účinky usporiadané podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované nasledovne: Veľmi časté (≥ 10%), časté (≥ 1% a <10%), menej časté (≥ 0,1% a <1%), zriedkavé (≥ 0,01% a <0,1%), veľmi zriedkavé (<0,01%), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému
	eozinofília	leukopénia neutropénia	trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
			alergická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy
Pribúdanie na váhe1	zvýšený cholesterol2,3 zvýšená glukóza4 zvýšené triglyceridy2,5 glykozúria zvýšená chuť do jedla		vznik alebo exacerbácia diabetu príležitostne spojená s ketoacidózou alebo kómou, vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri bod 4.4) hypotermia
Poruchy nervového systému
ospalosť	závrat akatízia6 parkinsonizmus6 dyskinéza6		kŕče, kedy vo väčšine prípadov boli hlásené záchvaty alebo riziká faktory záchvaty neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.4) dystónia (vrátane okulogyrickej krízy) tardívna dyskinéza Príznaky z vysadenia7
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
		bradykardia QTc predĺženie (Pozri bod 4.4)	ventrikulárna tachykardia / fibrilácia, náhla smrť (pozri časť 4.4)
Poruchy ciev
	ortostatická hypotenzia		venózny trombembolizmus (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
	mierne, prechodné anticholinergné účinky vrátane zápchy a sucho ústa		zápal pankreasu
Poruchy pečene a žlčových ciest
	prechodné, asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), obzvlášť v skorých štádiách liečby (pozri bod 4.4)		hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
	vyrážka	fotosenzitívna reakcia alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
			rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest
		inkontinencia	neschopnosť močiť
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
			priapizmus
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
	asténia únava edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšené plazmatické hladiny prolaktínu8		vysoká kreatínu krvi zvýšená celková bilirubín	zvýšenie alkalickej fosfatázy

¹ Klinicky významné zvýšenie telesnej hmotnosti bolo pozorované vo všetkých základných kategóriách Body Mass Index (BMI). Po krátkodobej liečbe (medián trvania 47 dní), bolo zvýšenie telesnej hmotnosti o ≥ 7% veľmi časté (22,2%), o ≥ 15% bolo časté (4,2%) a o ≥ 25% bolo časté (0,8%). Pacienti priberajúci ≥7%, ≥ 15% a ≥ 25% ich telesnej hmotnosti pri dlhodobej expozícii (aspoň 48 týždňov) bolo veľmi časté (64,4%, 31,7% a 12,3% v uvedenom poradí).

² Priemerné zvýšenie hodnôt lipidov nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) bolo vyššie u pacientov bez preukázanej poruchy regulácie tukov na začiatku liečby.

³ Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (<5,17 mmol / l), ktoré sa zvýšilo na úroveň (≥ 6,2 mmol / l). Zmeny hodnôt celkového cholesterolu nalačno z hraničnej hodnoty (≥ 5,17 - <6,2 mmol / l) na úroveň (≥6,2 mmol / l) boli veľmi časté.

⁴ Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (<5,56 mmol / l), ktoré sa zvýšili na úroveň (≥ 7 mmol / l).
Zmeny počiatočných hodnôt glukózy nalačno z hraničnej (≥ 5,56 - <7 mmol / l) na úroveň (≥ 7 mmol / l) boli veľmi časté.


⁵ Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (<1,69 mmol / l), ktoré sa zvýšili na úroveň (≥ 2,26 mmol / l).
Zmeny hladín triglyceridov nalačno z hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol / l - <2,26 mmol / l) na úroveň (≥2,26 mmol / l) boli veľmi časté.

⁶ V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom numericky vyššií, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. Olanzapínom liečení pacienti mali nižší výskyt parkinsonizmu, akatízie a dystónie v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu. Pri nedostatku podrobných informácií o pre-existujúcej histórii jednotlivých akútnych a neskorých extrapyramídových pohybových porúch, nemožno urobiť záver, že olanzapín vyvoláva menej tardívnu dyskinézu a / alebo ďalšie neskoré extrapyramídové príznaky.

⁷ Akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť a vracanie boli hlásené
ak je olanzapín náhle vysadený.

⁸
V klinických štúdiách trvajúcich až 12 týždňov, plazmatické koncentrácie prolaktínu prevýšili hornú hranicu normálu v rozmedzí približne 30% pacientov liečených olanzapínom s normálnou hodnotou prolaktínu. U väčšiny týchto pacientov boli zvýšenia vo všeobecnosti mierne, a zostali pod dvojnásobkom hornej hranice normálneho rozmedzia. U pacientov so schizofréniou, klesá priemerna zmena hladiny prolaktínu s pokračujúcou liečbou, pričom priemerné zvýšenie bolo pozorované u pacientov s inými diagnózami. Priemerné zmeny boli
mierne. Všeobecne boli u pacientov liečených olanzapínom menej časté potenciálne súvisiace klinické prejavy prsníkov a menštruácie (napr. amenorea, zväčšenie prsníkov, galaktorea u žien, gynekomastia a / rozšírenie prsníkov u mužov). Potenciálne súvisiace nežiaduce účinky sexuálnej funkcie (napr. poruchy erekcie u mužov a znížené libido u oboch pohlaví), boli pozorované často.

Dlhodobé užívanie (aspoň 48 týždňov)
Podiel pacientov, ktorí mali negatívne, klinicky významné zmeny v telesnej hmotnosti, glukózy, celkového / LDL / HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa v priebehu času zvyšoval. U dospelých pacientov, ktorí dokončili 9-12 mesiacov liečby, sa stupeň nárastu hladiny glukózy v krvi spomalil približne po 6 mesiacoch.

Dodatočné informácie o osobitných populáciách
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola liečba olanzapínom spojená s vyššou incidenciou úmrtia a cerebrovaskulárnych nežiaducich účinkov v porovnaní s placebom (pozri časť 4.4). Veľmi časté nežiaduce účinky spojené s užívaním olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Pneumónia, zvýšenie telesnej teploty, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia, boli často pozorované.

V klinických štúdiách u pacientov s liekmy vyvolanou (agonista dopamínu) psychózou spojenou s Parkinsonovou chorobou, boli hlásené veľmi často a častejšie ako u placeba.
zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.

V jednej klinickej štúdii u pacientov s bipolárnou mániou, mala kombinovaná liečba valproátom a olanzapínom za následok zvýšený výskyt neutropénie o 4,1%; potenciálny faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (≥ 10%) tremoru, sucha v ústach, zvýšenej chuti do jedla a priberanie na váhe. Často boli tiež hlásené poruchy reči. Počas
liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom, došlo k nárastu o ≥ 7% z východiskovej telesnej hmotnosti u 17,4% pacientov akútnej fáze liečby (trvajúca max. 6 týždňov). Dlhodobá liečba olanzapínom (až 12 mesiacov) na prevenciu rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená s nárastom o ≥ 7% z telesnej hmotnosti u 39,9% pacientov.

Deti a dospievajúci
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov. Aj keď
žiadne klinické štúdie porovnávajúce mladistvých a dospelých pacientov neboli vykonané, údaje zo štúdií na dospievajúcich boli porovnané s údajmi zo štúdií u dospelých.

Nasledujúca tabuľka zhŕňa nežiaduce účinky hlásené s vyššou frekvenciou výskytu u dospievajúcich pacientov (vo veku 13-17 rokov) oproti dospelým pacientom, alebo nežiaduce účinky zistené len počas krátkodobých klinických štúdií u mladistvých pacientov. Klinicky významné zvýšenie telesnej hmotnosti (≥ 7%) nastáva častejšie u populácie dospievajúcich v porovnaní s dospelými pri porovnateľnej expozícii. Nárast telesnej hmotnosti a podiel dospievajúcich pacientov, ktorí mali klinicky významné zvýšenie telesnej hmotnosti bol väčší pri dlhodobom užívaní (aspoň 24 týždňov), ako pri krátkodobej expozícii.

V každej skupine frekvencie sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.
frekvencie výskytu sú definované nasledovne: Veľmi časté (≥ 10%), časté (≥ 1% a <10%).

Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté: priberanie na váhe9, zvýšené hladiny triglyceridov10, zvýšená chuť do jedla. Časté: zvýšené hladiny cholesterolu11
Poruchy nervového systému Veľmi časté: sedácia (vrátane: hypersomnie, letargia, ospalosť).
Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: sucho v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest Veľmi časté: zvýšenie pečeňových transamináz (ALT / AST, pozri časť 4.4).
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Veľmi časté: zníženie celkového bilirubínu, zvýšenie GGT, zvýšené plazmatické hladiny prolaktínu12

⁹ Po krátkodobej liečbe (medián trvania 22 dní), bolo zvýšenie telesnej hmotnosti o ≥ 7% veľmi časté (40,6%), o ≥ 15% bolo časté (7,1%) a o ≥ 25% bolo časté (2,5%). Pri dlhodobej expozícii (aspoň 24 týždňov) 89,4% pacientov pribralo ≥7%, 55,3% pribralo ≥ 15% a 29,1% pribralo ≥ 25% ich telesnej hmotnosti.

¹⁰ Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (<1,016 mmol / l), ktoré sa zvýšili na úroveň (≥ 1,467 mmol / l) a zmeny hladín triglyceridov nalačno z hraničnej hodnoty (≥ 1,016 mmol / l - <1,467 mmol / l) na úroveň (≥1,467 mmol / l).

¹¹ Zmeny hodnôt celkového cholesterolu nalačno z hraničnej hodnoty (<4,39 mmol / l) na úroveň (≥5,17 mmol / l) boli pozorované často. Zmeny hodnôt celkového cholesterolu nalačno z hraničnej hodnoty (≥ 4,39 - <5,17 mmol / l) na úroveň (≥5,17 mmol / l) boli veľmi časté.'

¹² Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu bolo hlásené u 47,4% mladistvých pacientov.



4.9 Predávkovanie

Príznaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt >10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a nižší stupeň vedomia od útlmu až po kómu.

K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou približne 2 g perorálneho olanzapínu.

Liečba predávkovania
Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môžu byť indikované štandardné postupy používané pri liečbe predávkovania (tj. výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia). Ukázalo sa, že súbežné podanie aktívneho uhlia znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60%.

Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte epinefrín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotikum, diazepíny, oxazepíny a tiazepíny, ATC kód: N05A H03.

Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.

V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (K_i; < 100 nM) -
k serotonínovým 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆; dopamínovým D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; cholinergným muskarínovým M₁-M₅; α₁-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách s olanzapínom preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5HT₂ receptorom než k dopamínovým D₂ a vyššiu 5HT₂ ako D₂ aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.

V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (10 mg) a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT_2A receptory ako dopamínové D₂ receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D₂ receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín nižšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.

V dvoch z dvoch placebo kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích kontrolovaných štúdií s viac ako 2 900 schizofrenickými pacientmi s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.

V medzinárodnej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1 481 pacientov so
schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridružených
depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).

U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v znížení manických symptómov za 3 týždne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktiež preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týždňoch. V štúdii kombinovanej terapie u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týždne viedlo pridanie olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týždňov.

V 12-mesačnej štúdii prevencie rekurencie u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe olanzapínom a boli potom randomizovaní na užívanie olanzapínu alebo placeba, preukázal olanzapín voči placebu v primárnom koncovom bode rekurencie bipolárnej poruchy štatisticky významnú nadradenosť. Olanzapín taktiež vykázal v porovnaní s placebom štatisticky významnú výhodu buď z hľadiska prevencie rekurencie mánie alebo prevencie rekurencie depresie.

V druhej 12-mesačnej štúdii prevencie opakovaného výskytu u pacientov s manickou epizódou, ktorí dosiahli remisiu pri liečbe kombináciou olanzapínu a lítia a boli potom randomizovaní na užívanie samotného olanzapínu alebo lítia, nebol olanzapín v primárnom koncovom bode opakovaného výskytu bipolárnej poruchy štatisticky podradený voči lítiu (olanzapín 30,0%, lítium 38,3%; p = 0,055).

V 18-mesačnej štúdii s kombinovanou terapiou u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou, ktorí boli stabilizovaní pri liečbe olanzapínom spolu so stabilizátorom nálady (lítium alebo valproát), nebola dlhodobá kombinovaná terapia olanzapínom spolu s lítiom alebo valproátom štatisticky významne superiórna voči liečbe samotným lítiom alebo valproátom v predĺžení doby opakovaného výskytu bipolárnej poruchy definovanej podľa syndrómových (diagnostických) kritérií.

Pediatrická populácia
Skúsenosti u mladistvých (od 13 do 17 rokov) sú obmedzené na údaje o krátkodobej účinnosti u schizofrénie (6 týždňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou I (3 týždne), zahŕňajúce menej ako 200 mladistvých.
Olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 až po 20 mg / deň. Počas liečby
olanzapínom došlo u mladistvých k väčšiemu nárastu telesnej hmotnosti v porovnaní s dospelými. Veľkosť zmeny v celkovom cholesterole na lačno, LDL cholesterole, triglyceridov a prolaktínu (pozri časti 4.4 a 4.8) bola väčšia u mladistvých ako u dospelých. Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a len obmedzené údaje týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti (pozri časť 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Orodispergovateľná tableta olanzapínu je bioekvivalentná konvenčnej tablete obsahujúcej liečivo olanzapinum (olanzapín) s podobnou rýchlosťou a rozsahom vstrebávania. Orodispergovateľné tablety olanzapínu je možné užívať ako náhradu konvenčných tabliet olanzapínu.

Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie za 5 až 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.

Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je 10-N-glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450-CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne nižšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť famakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.

U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa v porovnaní s mladšími jedincami priemerný polčas vylučovania predĺžil (51,8 oproti 33,8 hod) a klírens sa znížil (17,5 oproti 18,2 l/hod).
Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších
jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň
nepozoroval odlišný výskyt nežiaducich účinkov.

Priemerný polčas vylučovania u žien sa oproti mužom predĺžil (36,7 oproti 32,3 hod) a klírens sa znížil (18,9 oproti 27,3 l/hod). Napriek tomu vykazoval olanzapín (5-20 mg) porovnateľný
bezpečnostný profil tak u žien (n=467) ako aj u mužov (n=869).

U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <10 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) alebo klírensu (21,2 oproti 25,0 l/hod). Štúdia rovnováhy ukázala, že približne 57% olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.

U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania (39,3 hod) predĺžil a klírens (18,0 l/hod) sa znížil (48,8 hod resp. 14,1 l/hod).

U nefajčiarov oproti fajčiarom (ženy i muži) sa priemerný polčas vylučovania predĺžil (38,6 oproti 30,4 hod) a klírens znížil (18,6 oproti 27,7 l/hod).

Plazmatický klírens olanzapínu je nižší u starších ako u mladších jedincov, u žien ako u mužov a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Avšak závažnosť vplyvu veku, pohlavia alebo fajčenia na klírens a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.

V klinickej štúdii neboli žiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami a Číňanmi.

Pri plazmatickej koncentrácii 7 až 1 000 ng/ml sa olanzapín viaže približne z 93% na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a α1-kyslý-glykoproteín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zložku:
hypoaktivitu, kómu, tras, klonické kŕče, slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola približne 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku až do 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, tras, zrýchlený pulz, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.

Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných žliaz.

Hematologická toxicita: U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12- až 15-krát vyššia než pri podaní dávky 12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov s cytopéniou sa nepozorovali žiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.

Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. U samcov potkanov sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u potkanov ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je 9- násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov (krýs), ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.

Mutagenita
Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v žiadnom zo štandardných testov, vrátane testov bakteriálnych mutácií a in vivo a in vitro testov na cicavcoch.

Karcinogenita
Na základe výsledkov štúdií na myšiach a krysách sa zistilo, že olanzapín nie je karcinogénny.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Magnéziumstearát
L-Metionín
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Hydroxypropyl celulóza
Krospovidón
Aspartam (E951)
Mikrokryštalická celulóza
Guarová guma
Magnézium karbonát ťažký
Oranžové farbivo Silesia

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistre:
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkom.

Liekovky:
Uchovávajte v pôvodnom obale. Uchovávajte liekovky pevne uzavreté na ochranu pred svetlom a vlhkom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre (Al/Al) s pretlačovacou fóliou.
Perforované blistrové balenie (Al/Al) s odlepovacou fóliou.
Liekovka HDPE s vysúšadlom a uzavretá LDPE viečkom.

Veľkosti balenia:
Blistre s pretlačovacou fóliou: 7, 14, 28, 30, 35, 56, 70, 96 a 100 orodispergovateľných tabliet.
Blistre s odlepovacou fóliou: 7, 14, 28, 30, 35, 56, 70, 96 a 100 orodispergovateľných tabliet.
Liekovky: 30 a100 orodispergovateľných tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjordur
Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
Olanzapin Actavis 5 mg: 68/0522/08-S
Olanzapin Actavis 10 mg: 68/0523/08-S
Olanzapin Actavis 15 mg: 68/0524/08-S
Olanzapin Actavis 20 mg: 68/0525/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

30.10.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2011