/>- Syndróm chorého sínusového uzla, vrátane sinoatriálnej blokády.
- Srdcová blokáda druhého a tretieho stupňa (bez kardiostimulátora).
- Bradykardia (srdcová frekvencia < 60 úderov/min pred začiatkom liečby).
- Hypotenzia (systolický krvný tlak < 90 mmHg).
- Ťažké poruchy periférneho krvného obehu.
- Bronchospazmus a bronchiálna astma v anamnéze.
- Neliečený feochromocytóm.
- Metabolická acidóza.
- Hypokaliémia, hyperkalciémia, hyponatriémia odolávajúca liečbe a symptomatická hyperurikémia.
- Obdobie druhého a tretieho trimestra gravidity a obdobie laktácie.


4.4 Špeciálne upozornenia

Všetky upozornenia vzťahujúce sa na jednotlivé liečivá, ktoré sú uvedené nižšie, platia aj pre fixnú kombináciu v Nebilete HCTZ. Pozri tiež časť 4.8.

Nebivolol
Nasledujúce upozornenia platia všeobecne pre skupinu beta-adrenergných antagonistov:

· Anestézia: Kontinuálna blokáda beta-receptorov znižuje riziko arytmií počas navodenia anestézie a intubácie. Ak sa blokáda beta-receptorov preruší počas prípravy na chirurgický zákrok, musí sa podávanie beta-adrenergných antagonistov vysadiť aspoň 24 hodín vopred.
 Opatrnosť je nutná pri podávaní určitých anestetík, ktoré spôsobujú depresiu myokardu. Intravenózne
 podanie atropínu môže ochrániť pacienta pred reakciami vyvolanými nervus vagus.


· Kardiovaskulárne ochorenia: Vo všeobecnosti sa beta-adrenergné antagonisty nemajú používať u pacientov s neliečeným kongestívnym srdcovým zlyhaním, pokiaľ sa ich stav nestabilizuje.
U pacientov s ischemickou chorobou srdca je potrebné beta-adrenergné antagonisty vysadzovať postupne,
t. j. v priebehu 1 až 2 týždňov. V prípade potreby sa má v tom istom čase začať s náhradnou liečbou, aby sa zabránilo exacerbácii anginy pectoris.
Beta-adrenergné antagonisty môžu indukovať bradykardiu: ak srdcová frekvencia klesne pod 50-55 úderov/min v pokoji a /alebo pacient zaznamená príznaky bradykardie, je potrebné dávku znížiť.
beta-adrenergné antagonisty sa majú používať so zvýšenou opatrnosťou:
 - u pacientov s periférnymi cirkulačnými poruchami (Raynaudova choroba alebo syndróm, intermitentné
klaudikácie), keďže môže dôjsť k zhoršeniu ochorenia;
- u pacientov so srdcovou blokádou 1. stupňa vzhľadom na negatívny vplyv beta-blokátorov na prevodový čas;
- u pacientov s Prinzmetalovou anginou kvôli vazokonstrikcii koronárnych artérií navodenej alfa-receptormi: beta-adrenergné antagonisty môžu zvýšiť výskyt a trvanie atakov anginy.
 
Kombinácia nebivololu s blokátormi kalciových kanálov typu verapamilu, diltiazemu, s antiarytmikami
I. triedy a s centrálne pôsobiacimi antihypertenzívami sa neodporúča, pozri časť 4.5.

· Metabolické/endokrinné poruchy: Nebivolol neovplyvňuje hladinu glukózy u diabetických pacientov. Avšak u týchto pacientov je určitá opatrnosť potrebná, pretože nebivolol môže maskovať niektoré príznaky hypoglykémie (tachykardia, palpitácie).
Beta-adrenergné antagonisty môžu maskovať príznaky tachykardie u hypertyreózy. Náhle prerušenie liečby môže tieto príznaky zvýrazniť.

· Respiračné poruchy: u pacientov s chronickými obštrukčnými poruchami pľúc sa pri používaní beta-adrenergných antagonistov vyžaduje opatrnosť, keďže môže dôjsť k zhoršeniu konstrikcie dýchacích ciest.

· Iné ochorenia: pacientom, ktorí majú v anamnéze psoriázu, sa beta-adrenergné antagonisty majú podávať len po starostlivom zvážení.

· Beta-adrenergné antagonisty môžu zvýšiť citlivosť na alergény a závažnosť anafylaktických reakcií.

Hydrochlorotiazid

· Poškodenie funkcie obličiek: Dostatočná prospešnosť liečby tiazidovými diuretikami je podmienená nezmenenou funkčnou schopnosťou obličiek.U pacientov s ochorením obličiek môžu tiazidy zvýšiť azotémiu. U pacientov so zníženou funkciou obličiek sa môžu rozvinúť kumulatívne účinky tohto liečiva. Ak je zrejmé, že ide o progresívne poškodenie obličiek, čo naznačuje zvýšená hladina nebielkovinového dusíka, je potrebné liečbu starostlivo prehodnotiť a zvážiť vysadenie liečby diuretikami.

· Metabolické a endokrinné účinky: Liečba tiazidmi môže zhoršovať glukózovú toleranciu. Liečba diabetických pacientov môže vyžadovať úpravy dávok inzulínu alebo perorálnych antidiabetík (pozri časť 4.5). Počas tiazidovej liečby sa môže prejaviť latentný diabetes mellitus. S liečbou tiazidovými diuretikami súviselo zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov. U niektorých pacientov liečených tiazidmi sa môže vyskytnúť hyperurikémia a/alebo dna.


· Porucha rovnováhy elektrolytov: Podobne ako u každého pacienta liečeného diuretikami je potrebné v náležitých intervaloch vykonávať pravidelné sledovanie hladín elektrolytov v sére. Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu spôsobovať nerovnováhu tekutín a elektrolytov (hypokaliémia, hyponatriémia a hypochloremická alkalóza). Varovnými príznakmi nerovnováhy tekutín a elektrolytov sú pocit sucha v ústach, smäd, slabosť, apatia, ospalosť, nepokoj, svalová bolesť a kŕče, únava svalov, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy, ako sú napr. nauzea alebo vracanie.
Riziko hypokaliémie je najvyššie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov so zvýšenou diurézou, u pacientov s nedostatočným perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov súbežne užívajúcich kortikosteroidy alebo ACTH (pozri časť 4.5). Vysoké riziko hypokaliémie hrozí pacientom s predĺžením QT intervalu, či už s vrodenou dispozíciou alebo jatrogénneho pôvodu. Hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu digitálisových glykozidov a riziko srdcovej arytmie. Pacientom s rizikom hypokaliémie sa indikuje častejšie monitorovanie hladiny draslíka v plazme, s ktorým sa začína v priebehu týždňa od nasadenia liečby.
Dilučná hyponatriémia sa v horúcom počasí môže vyskytnúť u edematóznych pacientov. Deficit chloridov je vo všeobecnosti mierny a zvyčajne liečbu nevyžaduje. Tiazidy môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a môžu spôsobovať prechodné a mierne zvýšenie vápnika v sére bez prítomnosti zistených porúch v metabolizme vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže byť dôkazom skrytého hyperparatyroidizmu. Tiazidy je potrebné pred vykonaním testov paratyreoidálnych funkcií vysadiť. Zistilo sa, že tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže viesť k hypomagneziémii.

· Lupus erythematosus: V súvislosti s používaním tiazidových diuretík boli hlásené exacerbácie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

· Antidopingový test: Hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku by mohol spôsobovať pozitívne analytické výsledky antidopingového testu.  

· Iné: U pacientov s anamnézou alebo bez anamnézy alergie alebo bronchiálnej astmy boli hlásené reakcie precitlivenosti.
V zriedkavých prípadoch boli pri liečbe tiazidovými diuretikami hlásené fotosenzitívne reakcie (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytnú fotosenzitívne reakcie, odporúča sa liečbu vysadiť. Ak sa považuje za potrebné opätovné nasadenie liečby, odporúča sa chrániť vystavené časti tela pred slnkom alebo umelým UVA žiarením.

· Na bielkoviny viazaný jód: Tiazidy môžu znižovať sérové hladiny na bielkoviny viazaného jódu bez známok poruchy štítnej žľazy.

Kombinácia nebivolol/hydrochlorotiazid
Okrem upozornení týkajúcich sa zložiek jednotlivo, sa Nebiletu HCTZ týkajú najmä nasledovné upozornenia:

· Galaktózová intolerancia, lapónský deficit laktázy, malabsorpcia glukózy-galaktózy: Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými vrodenými problémami intolerancie galaktózy, lapónskym deficitom laktázy alebo malabsorpciou glukózy-galaktózy nemajú tento liek užívať.


4.5 Liekové a iné interakcie
Farmakodynamické interakcie:

Nebivolol
Nasledovné interakcie sa všeobecne týkajú všetkých beta-adrenergných antagonistov.

- Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú:
 
Antiarytmiká I. triedy (chinidín, hydrochinidín, cibenzolín, flekainid, dizopyramid, lidokaín, mexiletín, propafenón): môže dôjsť k umocneniu účinku na átrio-ventrikulárny prevodový čas a k zosilneniu negatívneho inotropného účinku (pozri časť 4.4.).


Antagonisty kanálov vápnikaverapamil/diltiazemového typu: negatívne ovplyvňujú kontraktilitu a átrio-
ventrikulárny prevod. Intravenózne podanie verapamilu pacientom liečeným beta-blokátormi môže
prehĺbiť hypotenziu a átrio-ventrikulárnu blokádu (pozri časť 4.4.).


Centrálne pôsobiace antihypertenzíva (klonidín, guanfacín, moxonidín, metyldopa, rilmenidín): súbežné podanie centrálne pôsobiacich antihypertenzív môže zhoršiť zlyhanie srdca znížením centrálneho sympatického tonusu (zníženie srdcovej frekvencie a srdcového výdaja, vazodilatácia) (pozri časť 4.4.). Náhle vysadenie terapie, najmä po prerušení podávania beta-blokátorov, môže zvýšiť riziko „rebound hypertenzie“.

- Kombinácie vyžadujúce opatrnosť:

Antiarytmiká triedy III (amiodarón): môže sa umocňovať účinok na átrio-ventrikulárny prevodový čas.

Anestetiká - prchavé halogenované: súbežné použitie ß-adrenergných antagonistov a anestetík môže oslabovať reflexnú tachykardiu a zvyšovať riziko hypotenzie (pozri časť 4.4). Základným pravidlom je vyvarovať sa náhlemu vysadeniu liečby beta-blokátormi. Je potrebné informovať anesteziológa, ak pacient užíva Nebilet HCTZ.

Inzulín a perorálne antidiabetiká: hoci nebivolol neovplyvňuje hladinu glukózy, súbežné používanie môže maskovať určité príznaky hypoglykémie (palpitácie, tachykardia).


- Kombinácie, ktoré je potrebné zvážiť:

Digitálisové glykozidy: Súbežné používanie môže zvyšovať átrio-ventrikulárny prevodový čas. Klinické skúšania vykonané s nebivololom neposkytujú klinický dôkaz o tejto interakcii. Nebivolol neovplyvňuje kinetiku digoxínu.  

 Antagonisty kalcia dihydropyridínového typu (amlodipín, felodipín, lacidipín, nifedipín, nikardipín, nimodipín, nitrendipín): súbežné užívanie môže zvýšiť riziko hypotenzie a u pacientov so srdcovým zlyhaním nemožno vylúčiť riziko ďalšieho zhoršenia funkcie ventrikulárnej pumpy.
 
Antipsychotiká, antidepresíva (tricyklické, barbituráty, fenotiazíny): súbežné užívanie môže zvyšovať hypotenzný účinok beta-blokátorov (aditívny účinok).

 Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID): nemajú vplyv na hypotenzný účinok nebivololu

 Sympatomimetiká: súbežné užívanie môžepôsobiť proti účinku beta-adrenergných antagonistov. Beta-adrenergiká môžu vyvolať alfa-adrenergnú aktivitu sympatomimetika s alfa aj beta adrenergnými účinkami (riziko hypertenzie, ťažká bradykardia, srdcová blokáda).


Hydrochlorotiazid
Možné interakcie súvisiace s hydrochlorotiazidom:

- Neodporúčané súbežné užívanie

Lítium: Renálny klírenslítia je pôsobením tiazidov znížený a v dôsledku toho sa môže zvyšovať riziko toxicity lítia, ak sa užíva súbežne s hydrochlorotiazidom. Preto sa používanie Nebiletu HCTZ v kombinácii s lítiom neodporúča. Ak sa použitie takejto kombinácie považuje za nevyhnutné, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladín lítia v sére.

Lieky ovplyvňujúce hladiny draslíka: Účinok hydrochlorotiaziduna depléciu draslíka (pozri časť 4.4) sa môže zosilniť súbežným podávaním iných liekov súvisiacich so stratou draslíka a hypokaliémiou (napr. iných kaliuretických diuretík, laxatív, kortikosteroidov, ACTH, amfotericínu, karbenoxolónu, sodnej soli penicilínu G alebo derivátov kyseliny salicylovej). Takéto súbežné užívanie sa preto neodporúča.

- Súbežné užívanie vyžadujúce opatrnosť

Nesteroidové protizápalové liečivá (NSAID): NSAID (t. j. kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň), COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID) môžu antihypertenzívny účinok tiazidových diuretík znižovať.

Soli vápnika: Tiazidové diuretiká môžu zvyšovať sérové hladiny vápnika znižovaním jeho vylučovania. Ak je nevyhnutné užívanie doplnkov vápnika, hladiny vápnika v sére je potrebné monitorovať a na základe toho upraviť dávky vápnika.

Digitálisové glykozidy: Hypokaliémia alebo hypomagneziémia navodená tiazidmi môže spôsobiť srdcové arytmie vyvolané digitálisom.

Lieky ovplyvnené poruchami hladín draslíka v sére: Odporúča sa pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére a EKG, ak sa Nebilet HCTZ podáva s liekmi ovplyvnenými poruchami hladiny draslíka v sére (napr. digitálisovými glykozidmi a antiarytmikami) a liekmi vyvolávajúcimi torsades de pointes (ventrikulárna tachykardia) (vrátane niektorých antiarytmík), hypokaliémia je predispozičným faktorom torsades de pointes (ventrikulárnej tachykardie):
- antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid)
- antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlorpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
- iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín IV, halofantrin, mizolastin, pentamidín, sparfloxacin, terfenadín, vinkamín IV).

Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín): hydrochlorotiazid môže zosilňovať účinok nedepolarizujúcich relaxancií kostrového svalstva.

Antidiabetiká (perorálne antidiabetiká a inzulín): Liečba tiazidmi môže ovplyvňovať toleranciu glukózy. Môže sa požadovať úprava dávky antidiabetika (pozri časť 4.4).

Metformín: Metformín sa má užívať s opatrnosťou kvôli riziku laktátovej acidózy navodenej možným funkčným zlyhávaním obličiek v súvislosti hydrochlorotiazidom.

Beta-blokátory a diazoxid: Tiazidy môžu zvyšovať hyperglykemický účinok beta-blokátorov iných, ako je nebivolol a diazoxid.

Amíny zvyšujúce krvný tlak (napr. noradrenalín): Môže dôjsť k zníženiu účinku amínov zvyšujúcich krvný tlak.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol): Môže byť potrebná úprava dávky urikozurických liekov, keďže hydrochlorotiazid môže zvyšovať hladinu kyseliny močovej v sére. Môže sa vyžadovať zvýšenie dávky probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súbežné podávanie tiazidu môže zvyšovať výskyt hypersenzitívnych reakcií na alopurinol.

Amantadín: Tiazidy môžu zvyšovať riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Salicyláty: Pri vysokých dávkach salicylátov môže hydrochlorotiazid zvyšovať toxický účinok salicylátov na centrálny nervový systém.

Cyklosporín: Súbežná liečba cyklosporínom môže zvyšovať riziko hyperurikémie a dne podobných komplikácií.

Kontrastné látky s obsahom jódu: v prípade dehydratácie navodenej diuretikami je zvýšené riziko akútneho zlyhania obličiek, najmä pri použití vysokých dávok látok s obsahom jódu. Pacienti pred podaním majú byť rehydrovaní.

Možné interakcie súvisiace s kombináciou nebivololu a hydrochlorotiazidu:

- Súbežné používanie, ktoré je potrebné zvážiť
Ďalšie antihypertenzíva:Pri súbežnompodávanís ďalšími antihypertenzívami sa môžu vyskytnúť aditívne hypotenzné účinky alebo ich zosilnenie.
Antipsychotiká, tricyklické antidepresíva, barbituráty, narkotiká a alkohol: súbežné podávanie Nebiletu HCTZ môže viesť k zvýšeniu hypotenzného účinku a/alebo k ortostatickej hypotenzii.

Farmakokinetické interakcie:

Nebivolol
Vzhľadom na to, že nebivolol je metabolizovaný CYP2D6 izoenzýmom, súbežné podanie látok inhibujúcich tento enzým, najmä paroxetínu, fluoxetínu, tioridazínu a chinidínu, môže zvyšovať plazmatické hladiny nebivololu súvisiace so zvýšeným rizikom nadmernej bradykardie a nežiaducich účinkov.

Súbežné podanie s cimetidínom zvyšuje hladinu nebivololu v plazme bez ovplyvnenia klinického účinku. Súbežné užívanie ranitidínu neovplyvňovalo farmakokinetiku nebivololu. Súbežné užívanie s antacidami je možné za predpokladu, že nebivolol sa užíva s jedlom a antacidum medzi jedlami.
Kombinácia nebivololu a nikardipínu mierne zvyšuje plazmatické hladiny obidvoch liečiv bez zmeny
klinického účinku. Súbežné podávanie alkoholu, furosemidu alebo hydrochlorotiazidu nemal vplyv na
farmakokinetiku nebivololu. Nebivolol neovplyvňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku warfarínu.

Hydrochlorotiazid

Absorpcia hydrochlorotiazidu je znížená v prítomnosti aniónových ionomeničových živíc (napr. cholestyramínu a kolestipolu).

Cytotoxické látky: Pri súbežnom podávaní hydrochlorotiazidu a cytotoxických látok (napr.cyklofosfamidu, fluóruracilu, metotrexátu) je potrebné očakávať zvýšenú toxicitu na kostnú dreň (najmä granulocytopéniu).


4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie

Používanie v gravidite
Nebilet HCTZ obsahuje tiazidové diuretikum. Jeho používanie v druhom a treťom trimestri gravidity je preto kontraindikované.
O používaní Nebiletu HCTZ u tehotných žien nie je dostatok údajov. Skúšania na zvieratách vykonané s obidvoma liekmi jednotlivo nie sú dostatočné vzhľadom na účinky kombinácie nebivololu a hydrochlorotiazidu na reprodukciu (pozri časť 5.3).

Nebivolol
Nie je dostatok údajov o používaní nebivololu u žien v gravidite, ktoré by mohli poukazovať na jeho škodlivý vplyv. Napriek tomu, nebivolol má farmakologické účinky, ktoré môžu mať na graviditu a/alebo plod/novorodenca škodlivé účinky. Vo všeobecnosti beta-adrenergné blokátory znižujú placentárnu perfúziu, čo súvisí s retardáciou rastu, vnútromaternicovou smrťou, spontánnym potratom alebo predčasným pôrodom. Nežiaduce účinky (napr. hypoglykémia a bradykardia) môžu postihnúť plod alebo novorodenca.

Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid prechádza placentárnou bariérou. Na základe mechanizmu účinku môže spôsobiť ikterus, poruchy elektrolytov, a trombocytopéniu u plodu/novorodenca. Hydrochlorotiazid môže znižovať plazmatický objem, ako aj uteroplacentárny krvný prietok.

Používanie počas laktácie
Nebilet HCTZ je v období laktácie kontraindikovaný.
Nie je známe, či sa nebivolol vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách ukázali, že nebivolol sa do materského mlieka zvierat vylučuje. Hydrochlorotiazid prechádza do materského mlieka. Hydrochlorotiazid môže tiež znižovať alebo dokonca zastaviť tvorbu mlieka.




4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonaneé žiadne skúšania o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhovaní stroja však treba brať do úvahy, že pri užívaní antihypertenzívnej liečby sa príležitostne môže vyskytnúť závrat a únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú uvedené oddelene pre každé liečivo.

Nebivolol
Nežiaduce účinky po podaní nebivololu, ktoré sú vo väčšine prípadov mierne až stredne ťažké, sú uvedené nižšie, sú rozdelené podľa tried orgánových systémov podľa častosti ich výskytu:

TRIEDA ORGÁNOVÝCH SYSTÉMOV	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Menej časté  (> 1/1 000 až £ 1/100 )	Veľmi zriedkavé (£1/10 000)	Neznáme
Poruchy imunitného systému				Angioneurotický edém, hypersenzitivita
Psychické poruchy		Nočné mory, depresia
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy, závrat, parestézia		Synkopa
Poruchy oka		Zhoršené videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Bradykardia, zlyhanie srdca, spomalený AV prevod/AV blokáda
Poruchy ciev		Hypotenzia, intermitentná klaudikácia (zvýšenie)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe	Bronchospazmus
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápcha, nevoľnosť, hnačka	Dyspepsia, plynatosť, vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Pruritus, začervenalá vyrážka	Zhoršenie psoriázy
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Impotencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava, edémy

V prípade niektorých beta-adrenergných antagonistov boli hlásené aj nasledovné nežiaduce účinky: halucinácie, psychózy, zmätenosť, chladné/cyanotické končatiny, Raynaudov fenomén, pocit suchých očí,
a okulomukokutánna toxicita praktololového typu.

Hydrochlorotiazid
Nežiaduce účinky hlásené pri používaní hydrochlorotiazidu zahŕňajú nasledovné:
Poruchy krvi a lymfatického systému: leukopénia, neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia, aplastická anémia, hemolytická anémia, útlm kostnej drene.
Poruchy imunitného systému: anafylaktické reakcie.
Poruchy metabolizmu a výživy: anorexia, dehydrátacia, dna, diabetes mellitus, metabolická alkalóza, hyperurikémia, nerovnováha elektrolytov (vrátane hyponatriémie, hypokaliémie, hypomagneziémie, hypochlorémie, hyperkalciémie), hyperglykémia, hyperamylazémia.
Psychické poruchy: apatia, zmätenosť, depresia, nervozita, nepokoj, poruchy spánku.
Poruchy nervového systému: kŕče, znížené vedomie, kóma, bolesť hlavy, závrat, parestézia, paréza.
Poruchy oka: xantopsia, rozmazané videnie, myopia (zhoršenie), zníženie slzotvorby.
Poruchy ucha a labyrintu: vertigo.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti: srdcová arytmia, palpitácie.
Poruchy ciev: ortostatická hypotenzia, trombóza, embólia, šok.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: dýchavičnosť, pneumónia, intersticiálna choroba pľúc, pľúcny edém. '
Poruchy gastrointestinálneho traktu: sucho v ústach, nevoľnosť, vracanie, žalúdočné ťažkosti, hnačka, zápcha, bolesť brucha, paralytický ileus, plynatosť, sialoadenitída, pankreatitída.
Poruchy pečene a žlčových ciest: cholestatická žltačka, cholecystitída.
Poruchy kože a podkožného tkaniva: pruritus, purpura, urtikária, fotosenzitívne reakcie, vyrážka, kožný lupus erythematosus, nekrotizujúca vaskulitída, toxická epidermálna nekrolýza.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: svalové spazmy, myalgia.
Poruchy obličiek a močových ciest: zhoršenie funkcie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, intersticiálna nefritída, glykozúria.
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: erektilná dysfunkcia. .
Celkové poruchy v mieste podania: asténia, horúčka, únava, smäd.
Laboratórne a funkčné vyšetrenia: zmeny v EKG, zvýšenie hladiny cholesterolu a triglyceridov v krvi.

4.8. Predávkovanie

Príznaky:
O predávkovaní nebivololom nie sú dostupné žiadne údaje. Príznakmi predávkovania beta-adrenergnými antagonistami sú bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus a akútna srdcová insuficiencia.
Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatriémia) a s dehydratáciou spôsobenou nadmernou diurézou. Najčastejšími znakmi a príznakmi predávkovania sú nevoľnosť a ospalosť. Hypokaliémia môže viesť k svalovým kŕčom a/alebo zvýrazneniu srdcových arytmií v súvislosti so súbežnou liečbou digitálisovými glykozidmi alebo určitými antiarytmikami.

Liečba:
Ak dôjde k predávkovaniu alebo k reakcii typu precitlivenosti, pacienta je nutné dôsledne sledovať a umiestniť na jednotke intenzívnej starostlivosti. Je potrebná kontrola glykémie. Rovnako je potrebná častá kontrola hladiny elektrolytov sére a hladiny kreatinínu. Absorpcii akýchkoľvek zvyškov liečiva v gastrointestinálnom trakte sa dá zabrániť výplachom žalúdka a podaním aktívneho uhlia a laxatív. Niekedy môže byť potrebné riadené dýchanie. Bradykardia alebo rozsiahla reakcia nervus vagus sa potlačia podávaním atropínu alebo metylatropínu. Pri hypotenzii a šoku je nutné podávať plazmu alebo jej náhrady, keď je to potrebné aj katecholamíny. Nerovnováhu elektrolytov je potrebné korigovať. Beta-blokujúci účinok sa môže rušiťpomalým intravenóznym podaním hydrochloridu izoprenalínu s počiatočnou dávkou približne 5mg /min, alebo dobutamínu, začínajúc s dávkou 2,5 mg /min, pokiaľ sa nedosiahne požadovaný účinok. V prípade nedostatočného účinku sa môže izoprenalín kombinovať s dopamínom. Pokiaľ sa ani takto nedosiahne požadovaný účinok, môže sa uvažovať o intravenóznom podaní glukagónu 50 - 100 mg/kg. Ak je to nutné, parenterálna terapia sa môže opakovať v priebehu jednej hodiny, v prípade potreby môže nasledovať i.v. infúzia 70 mg/kg/h glukagónu. V mimoriadnych prípadoch rezistentnej bradykardie je vhodné použiť kardiostimulátor.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektívne beta-blokátory a tiazidové diuretiká
Kód ATC: C07BB

Nebilet HCTZ predstavuje kombináciu nebivololu, selektívneho antagonistu beta-receptorov a hydrochlorotiazidu, tiazidového diuretika. Kombinácia týchto liečiv má aditívny antihypertenzný účinok, ktorý znižuje krvný tlak vo väčšej miere ako každé jedno liečivo samostatne.

Nebivolol je racemát dvoch enantiomérov, SRRR-nebivololu (alebo d-nebivololu) a RSSS-nebivololu (alebo l-nebivololu). Uplatňuje sa v ňom duálny farmakologický mechanizmus:
· kompetitívny a selektívny beta-receptorový antagonizmus: tento účinok je pripisovaný SRRR-enantioméru (d-enantiomér)
· mierne vazodilatačné vlastnosti, ktoré sú pravdepodobne dôsledkom interakcie s metabolickou dráhou
L-arginín /oxid dusíka.
Jednorazové aj opakované podanie nebivololu znižuje srdcovú frekvenciu a krvný tlak v pokoji aj pri
záťaži u normotenzných aj hypertenzných pacientov. Antihypertenzný účinok sa udržiava dlhodobou liečbou.
Nebivolol v terapeutických dávkach nevykazuje alfa-adrenergný antagonizmus.

Počas akútnej a chronickej liečby nebivololom sa u hypertenzných pacientov znižuje systémová vaskulárna rezistencia. Napriek zníženiu srdcovej frekvencie zníženie srdcového výkonu v pokoji a pri záťaži môže byť limitované kvôli zvýšeniu tepového objemu. Klinický význam týchto hemodynamických rozdielov v porovnaní s inými antagonistami beta1-receptorov nie je úplne objasnený.
U pacientov s hypertenziou nebivolol zvyšuje NO-sprostredkovanú vaskulárnu odpoveď na acetylcholín (ACh), ktorá je u pacientov s endoteliálnou dysfunkciou znížená.

Z pokusov in vitro aj in vivo na zvieratách vyplynulo, že nebivolol nemá vlastnú sympatomimetickú aktivitu. V pokusoch in vitro aj in vivo na zvieratách sa ukázalo, že nebivolol vo farmakologických dávkach nemá stabilizujúci účinok na membránu.
U zdravých dobrovoľníkov nebivolol nemá signifikantný účinok na maximálnu záťažovú kapacitu alebo trvanie záťaže.

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Tiazidy ovplyvňujú renálne tubulárne mechanizmy reabsorpcie elektrolytov, priamo zvýšením vylučovania sodíka a chloridov približne v rovnakých množstvách.
Diuretický účinok hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu a sekréciu aldosterónu s následným zvýšením strát draslíka a bikarbonátov v moči a znižuje hladinu draslíka v sére.
U hydrochlorotiazidu dôjde k nástupu diurézy približne o 2 hodiny, najvyšší účinok sa dosiahne približne 4 hodiny po podaní dávky, účinok pretrváva približne 6 až 12 hodín.
 

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Súbežné podávanie nebivololu a hydrochlorotiazidu nemá žiadny vplyv na biologickú dostupnosť jednotlivých liečiv. Kombinovaná tableta je bioekvivalentná so súbežne oddelene podávanými liečivami.





Nebivolol

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa obidva enantioméry nebivololu rýchlo absorbujú. Jedlo absorpciu nebivololu neovplyvňuje, nebivolol sa môže podávať súčasne s jedlom alebo bez jedla.
Biologická dostupnosť nebivololu po perorálnom podaní je v priemere 12% u jedincov s rýchlym metabolizmom a prakticky úplná u jedincov s pomalým metabolizmom. V rovnovážnom stave a pri rovnakej dávke je plazmatický vrchol koncentrácie približne 23-krát vyšší u osôb s nízkym stupňom metabolizácie ako u osôb s rýchlym metabolizmom. Pri zohľadnení nezmenenej účinnej látky a aktívneho metabolitu je rozdiel v maximálnej plazmatickej koncentrácii 1,3 až 1,4- násobný.
Vzhľadom na rozdiely v rýchlosti metabolizácie sa dávka nebivololu má pacientovi vždy stanoviť individuálne; u pacientov s nízkym stupňom metabolizácie sa môžu vyžadovať nižšie dávky.

Plazmatické koncentrácie sú úmerné dávkam od 1 do 30 mg. Farmakokinetika nebivololu nie je ovplyvnená
vekom pacienta.

Distribúcia

V plazme sa obidva enantioméry nebivololu viažu hlavne na albumín. Väzba na plazmatické bielkoviny je 98,1% pre SRRR-nebivolol a 97,9 % pre RSSS-nebivolol.

Biotransformácia
Nebivolol sa extenzívne metabolizuje sčasti na aktívne hydroxymetabolity. Nebivolol sa metabolizuje prostredníctvom alicyklickej a aromatickej hydroxylácie, N-dealkylácie a glukuronidácie; okrem toho vznikajú glukuronidy hydroxymetabolitov. Metabolizmus nebivololu aromatickou hydroxyláciou podlieha CYP2D6 závislému genetickému polymorfizmu oxidácie.

Eliminácia
U pacientov s rýchlou metabolizáciou eliminačné polčasy enantiomérov nebivololu predstavujú v priemere 10 hodín. U pacientov s pomalou metabolizáciou sú 3 až 5-krát dlhšie. Pri rýchlej metabolizácii sú plazmatické hladiny RSSS-enantioméru nepatrne vyššie ako SRRR-enantioméru. Pri pomalej metabolizácii je tento rozdiel väčší. Pri rýchlej metabolizácii sú eliminačné polčasy hydroxymetabolitov obidvoch enantiomérov v priemere 24 hodín približne 2-krát dlhšie ako pri pomalej metabolizácii.
Rovnovážne plazmatické hladiny sa u väčšiny pacientov (s rýchlou metabolizáciou) dosiahnu v priebehu 24 hodín pre nebivolol a v priebehu niekoľkých dní pre hydroxymetabolity.
Jeden týždeň po podaní nebivololu sa 38 % dávky vylučuje močom a 48 % stolicou. Vylučovanie nezmeneného nebivololu močom predstavuje menej ako 0,5 % dávky.


Hydrochlorotiazid

Absorpcia
Hydrochlorotiazid sa po perorálnom podaní absorbuje dobre (65 až 75 %). Koncentrácie v plazme lineárne závisia od podanej dávky. Absorpcia hydrochlorotiazidu závisí od doby prechodu črevom, pri pomalom prechode črevom je zvýšená, napr. pri jeho podaní spolu s jedlom. Pri sledovaní plazmatických hladín najmenej 24 hodín sa zistilo, že polčasy v plazme sa pohybujú v rozmedzí 5,6 až 14,8 hodín a najvyššie hladiny v plazme boli v rozmedzí 1 až 5 hodín po podaní dávky.
 
Distribúcia
Hydrochlorotiazid je zo 68% naviazaný na plazmatické bielkoviny a jeho zdanlivý distribučný objem je 0,83 až 1,14 l/kg. Hydrochlorotiazid prechádza placentárnou bariérou, ale nie hematoencefalickou bariérou.

Biotransformácia
Hydrochlorotiazid sa metabolizuje veľmi slabo. Takmer úplne sa vylučuje v nezmenenej forme močom.

Eliminácia
Hydrochlorotiazid sa eliminuje hlavne obličkami. Viac ako 95% hydrochlorotiazidu sa v moči objaví 3 až 6 hodín po podaní perorálnej dávky. U pacientov s ochorením obličiek sú koncentrácie hydrochlorotiazidu v plazme zvýšené a eliminačný polčas je predĺžený.


5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje nepoukazujú na žiadne osobitné riziká pre ľudí vyplývajúce z užívania kombinácie nebivololu a hydrochlorotiazidu. Vychádza sa z obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu jednotlivých zložiek.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
polysorbatum 80 (polysorbát 80) (E433)
 hypromellosum (hypromelóza ) (E464)
 lactosum monohydricum (monohydrátlaktózy)
 maydis amylum (kukuričný škrob)
 croscarmellosum natricum (sodná soľ kroskarmelózy) (E468)
 cellulosum microcrystallinum (mikrokryštalická celulóza)(E460)
 silica colloidalis anhydrica (bezvodý oxid kremičitý) (E551)
 magnesium stearas (stearán horečnatý) (E572)

Obal

hypromellosum (hypromelóza) (E 464)
cellulosum microcrystallinum (mikrokryštalická celulóza)(E460)
macrogolum 40 stearas typus I(makrogol 40 stearan typu I)
titanii dioxidum (oxid titaničitý – E171)
carminum (carmini lacca aluminica - E 120)

6.2. Inkompatibility
Nie sú známe.

6.3. Čas použiteľnosti

2 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvlášne podmienky na uchovávanie.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú balené v blistroch (PP/COC/PP/Al blistroch).
Veľkosti balenia po 7, 14, 28, 30, 56, 90 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.




7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Menarini International Operations Luxembourg A.S.
1, Avenue de la Gare
L-1611 Luxemburg
Luxembursko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
58/0202/09-S
58/0203/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

8. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU