IBUPROFÉN ZENTIVA 400 MG tbl flm 10x400 mg (blis.PVC/Al)

4.3 Kontraindikácie

- precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
- pacienti, u ktorých sa po podaní kyseliny acetylsalicylovej alebo iných nesteroidových protizápalových liekov (NSAID) prejavili reakcie z precitlivenosti (bronchospazmus, astma, rinitída, angioedém alebo urtikária),
- pacienti s poruchami zrážania krvi a so zvýšenou náchylnosťou ku krvácaniu,
- pacienti s aktívnym alebo rekurentným peptickým vredom alebo gastrointestinálnym krvácaním
v anamnéze (dva alebo viac prípadov potvrdeného vredu alebo krvácania),
- pacienti s gastrointestinálnym krvácaním alebo perforáciou vo vzťahu k predchádzajúcej liečbe
NSAID v anamnéze,
- závažné zlyhávanie pečene alebo závažné zlyhávanie obličiek (glomerulárna filtrácia menej ako
30 ml/min),
- závažné zlyhávanie srdca (trieda IV NYHA),
- tretí trimester gravidity (pozri časť 4.6),
- pacienti so závažnou dehydratáciou (spôsobenou vracaním, hnačkou alebo nedostatočným
príjmom tekutín).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Súbežné použitie ibuprofénu s NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2, zvyšuje riziko nežiaducich reakcií a je potrebné sa mu vyhnúť.
Pacienti s astmou majú pred použitím ibuprofénu požiadať o radu svojho lekára (pozri nižšie). Nežiaduce účinky sa môžu minimalizovať použitím najnižšej účinnej dávky počas čo najkratšieho
obdobia, ktoré je potrebné na kontrolu symptómov (pozri nižšie gastrointestinálne a kardiovaskulárne
riziká). Pacienti dlhodobo liečení NSAID majú byť pod pravidelným lekárskym dohľadom kvôli
sledovaniu nežiaducich udalostí.

Ibuprofén sa má podávať iba po dôkladnom zvážení pomeru prínosu a rizika pri nasledujúcich
stavoch:
- systémový lupus erythematosus (SLE) alebo iné autoimunitné ochorenie,
- vrodená porucha metabolizmu porfyrínov (napr. akútna intermitentná porfýria),
- prvý a tretí trimester gravidity,
- dojčenie.

Osobitná pozornosť je potrebná v nasledujúcich prípadoch:
- gastrointestinálne poruchy vrátane chronického zápalového ochorenia čriev (ulcerózna kolitída, Crohnova choroba),
- srdcová nedostatočnosť a hypertenzia,
- znížená funkcia obličiek,
- porucha funkcie pečene,
- poruchy zrážania krvi,
- alergie, senná nádcha, chronický opuch nosovej sliznice, adenoidy, chronická obštrukčná
choroba dýchacích ciest alebo bronchiálna astma,
- krátko po väčšom chirurgickom zákroku.

Gastrointestinálne krvácanie, vredy a perforácia
Gastrointestinálne krvácanie, ulcerácia alebo perforácia, ktoré môžu byť fatálne, sú popísané pre všetky NSAID a môžu sa vyskytnúť kedykoľvek počas liečby, a to s varovnými príznakmi alebo bez nich a so závažnými gastrointestinálnymi príhodami v anamnéze alebo bez nich.

Riziko gastrointestinálneho krvácania, ulcerácie alebo perforácie sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou NSAID, u pacientov s vredmi v anamnéze, obzvlášť ak boli komplikované krvácaním alebo perforáciou (pozri časť 4.3) a u starších pacientov. U takýchto pacientov treba začať s najnižšou

kyseliny acetylsalicylovej alebo iných liekov zvyšujúcich gastrointestinálne riziko sa má zvážiť
súbežné podávanie protektívnej liečby (napr. mizoprostol alebo inhibítory protónovej pumpy) (pozri časť 4.5).

Pacienti s gastrointestinálnou toxicitou v anamnéze, najmä starší pacienti, majú informovať
o akýchkoľvek nezvyčajných abdominálnych príznakoch (najmä gastrointestinálnom krvácaní), obzvlášť na začiatku liečby.

Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov liečených súbežne liekmi, ktoré môžu zvyšovať riziko ulcerácie alebo krvácania, ako sú perorálne kortikosteroidy, antikoagulanciá ako warfarín alebo heparín, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) alebo antiagregačné lieky, ako je kyselina acetylsalicylová (pozri časť 4.5).

Ak sa u pacienta liečeného ibuprofénom objaví gastrointestinálne krvácanie alebo ulcerácia, liečba sa
má ukončiť.

NSAID sa majú podávať s opatrnosťou pacientom s gastrointestinálnym ochorením v anamnéze
(ulcerózna kolitída, Crohnova choroba), pretože môže dôjsť k exacerbácii týchto ochorení (pozri časť
4.8).

Starší pacienti
Starší pacienti majú zvýšenú frekvenciu nežiaducich reakcií spôsobených užívaním NSAID najmä gastrointestinálne krvácanie a perforáciu, ktoré môžu byť fatálne (pozri časť 4.2).

Kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne účinky
U pacientov s hypertenziou a/alebo miernym až stredne závažným kongestívnym zlyhávaním srdca v anamnéze je potrebné príslušné sledovanie a odporúčanie, pretože v súvislosti s liečbou NSAID boli hlásené zadržiavanie tekutín, hypertenzia a edém.

Klinické skúšanie a epidemiologické údaje naznačujú, že používanie ibuprofénu, najmä vo vysokých dávkach (2 400 mg/deň) a počas dlhodobej liečby, môže byť spojené s malým zvýšeným rizikom artériových trombotických udalostí (napríklad infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda). Epidemiologické štúdie celkovo nenaznačujú, že by nízke dávky ibuprofénu (≤ 1 200 mg/deň) boli spojené so zvýšeným rizikom infarktu myokardu.

Pacienti s nekontrolovanou hypertenziou, kongestívnym zlyhávaním srdca (triedy II – III NYHA), diagnostikovanou ischemickou chorobou srdca, ochorením periférnych artérií
a/alebo cerebrovaskulárnym ochorením majú byť liečení ibuprofénom len po dôkladnom zvážení a má
sa vyhnúť vysokým dávkam (2 400 mg/deň).

Pred začatím dlhodobej liečby pacientov s rizikovými faktormi pre vznik kardiovaskulárnych udalostí (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes mellitus a fajčenie) je potrebné dôsledné zváženie, najmä v prípade, že sú potrebné vysoké dávky ibuprofénu (2 400 mg/deň).

Kožné reakcie
Veľmi zriedkavo boli v súvislosti s liečbou NSAID hlásené závažné kožné reakcie, z ktorých niektoré boli fatálne, vrátane exfoliatívnej dermatitídy, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy (pozri časť 4.8). Týmito reakciami sú najviac ohrození pacienti na začiatku liečby, väčšina prípadov sa objaví v priebehu prvého mesiaca. V súvislosti s liekmi obsahujúcimi ibuprofén bola hlásená akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP). Pri prvých prejavoch výskytu vyrážky, lézií na sliznici alebo iných prejavoch hypersenzitivity sa liečba ibuprofénom má ukončiť.

Vo výnimočných prípadoch môžu byť ovčie kiahne spúšťačom závažných infekcií kože a mäkkých tkanív. Doposiaľ nemožno vylúčiť, že NSAID môžu prispieť k zhoršeniu týchto infekcií. Preto sa odporúča vyhnúť sa podávaniu ibuprofénu pri ovčích kiahňach.

Ú č i nky na obličky
Ibuprofén môže spôsobiť retenciu sodíka, draslíka a tekutín u pacientov, ktorí predtým nemali poruchu
obličiek, a to z dôvodu jeho účinku na perfúziu obličiek. To môže spôsobiť edém alebo dokonca viesť k srdcovej nedostatočnosti alebo hypertenzii u predisponovaných pacientov.

Tak ako pri iných NSAID, dlhodobé podávanie ibuprofénu zvieratám viedlo k renálnej papilárnej nekróze a iným patologickým renálnym zmenám. U ľudí boli hlásené prípady akútnej intersticiálnej nefritídy s hematúriou, proteinúriou a príležitostne nefrotický syndróm. Prípady renálnej toxicity sa tiež pozorovali u pacientov, u ktorých majú prostaglandíny kompenzačnú úlohu pri udržiavaní renálnej perfúzie. Podávanie NSAID môže u týchto pacientov spôsobiť na dávke závislú redukciu tvorby prostaglandínov a následne redukciu prietoku krvi obličkami, čo môže urýchliť pozorovateľnú renálnu dekompenzáciu. Najväčšie riziko tejto reakcie je u pacientov s poruchou funkcie obličiek, zlyhávaním srdca, pečeňovou dysfunkciou, u pacientov užívajúcich diuretiká a inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) a u starších pacientov. Po ukončení liečby NSAID sa zvyčajne obnoví stav pred liečbou.

Maskovanie symptómov primárnych infekcií
Ibuprofén Zentiva môže maskovať symptómy infekcie, čo môže viesť k oneskorenému začatiu
vhodnej liečby, a tým aj k zhoršeniu výsledku infekcie. Táto skutočnosť sa pozorovala v prípade bakteriálnej pneumónie získanej v komunite a bakteriálnych komplikácií súvisiacich s ovčími kiahňami. Ak sa Ibuprofén Zentiva podáva na zníženie horúčky alebo zmiernenie bolesti súvisiacej s infekciou, odporúča sa sledovanie infekcie. V podmienkach mimo nemocnice je potrebné, aby sa pacient obrátil na lekára, pokiaľ symptómy pretrvávajú alebo sa zhoršujú.

Ďalšie opatrenia
Veľmi zriedkavo boli pozorované závažné akútne reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaktický šok). Pri prvých prejavoch reakcie z precitlivenosti po užití Ibuprofénu Zentiva sa musí liečba ukončiť. Nevyhnutné medicínske opatrenia v závislosti od príznakov musí nariadiť špecializovaný odborník.

Bronchospazmus, žihľavka alebo angioedém sa môžu vyskytnúť u pacientov, ktorí majú bronchiálnu
astmu, chronickú rinitídu, sinusitídu, nosové polypy, adenoidy alebo alergické ochorenia (aj
v anamnéze).

Bolesť hlavy sa môže zhoršiť dlhodobým užívaním liekov proti bolesti akéhokoľvek typu. Ak takýto stav nastal alebo je naň podozrenie, je potrebné vyhľadať lekársku pomoc a ukončiť užívanie lieku. Diagnóza bolesti hlavy z nadmerného užívania liekov sa má predpokladať u pacientov, ktorí majú
často alebo denne bolesti hlavy napriek (alebo kvôli) pravidelnému užívaniu liekov proti bolesti hlavy.

Vo všeobecnosti časté užívanie liekov proti bolesti, najmä kombinácie viacerých analgetík, môže viesť k trvalému poškodeniu obličiek a riziku zlyhania obličiek (analgetická nefropatia). Toto riziko sa
môže zvýšiť pri fyzickej námahe spojenej so stratou soli a dehydratáciou. Preto sa jej má vyhnúť.

Počas liečby ibuprofénom boli u pacientov s existujúcimi autoimunitnými ochoreniami (ako je systémový lupus erythematosus, zmiešané ochorenie spojivového tkaniva) pozorované prípady s príznakmi aseptickej meningitídy, ako je stuhnutosť krku, bolesť hlavy, nevoľnosť, vracanie, horúčka alebo dezorientácia.

Ibuprofén môže dočasne inhibovať agregáciu trombocytov a predĺžiť čas krvácania. Preto majú byť pacienti s poruchami zrážania krvi alebo s antikoagulačnou liečbou starostlivo sledovaní.

V prípade dlhodobej liečby ibuprofénom je potrebné pravidelne sledovať funkciu pečene a obličiek, ako aj krvný obraz, najmä u vysoko rizikových pacientov.

Súbežnej konzumácii alkoholu sa treba vyhnúť, keďže sa môžu zhoršiť nežiaduce účinky NSAID,
najmä účinky na gastrointestinálny trakt alebo centrálny nervový systém.

Pacienti užívajúci ibuprofén majú hlásiť svojmu lekárovi prejavy alebo príznaky gastrointestinálnej ulcerácie alebo krvácania, rozmazané videnie alebo iné očné symptómy, kožnú vyrážku, prírastok hmotnosti alebo edém.

Pediatrická populácia
Existuje riziko poruchy funkcie obličiek u detí a dospievajúcich s dehydratáciou.

Ibuprofén Zentiva obsahuje sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežnému užívaniu ibuprofénu a nasledujúcich látok sa má vyhnúť:
Kyselina acetylsalicylová v nízkych dávkach: Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže
inhibovať účinok nízkej dávky kyseliny acetylsalicylovej na agregáciu krvných doštičiek, keď sa podávajú súbežne. Obmedzené údaje a nejasnosti týkajúce sa extrapolácie údajov ex vivo do klinickej praxe však naznačujú, že pri pravidelnom používaní ibuprofénu nemožno urobiť jednoznačné závery, a pri príležitostnom užívaní ibuprofénu sa nepredpokladá žiadny klinicky relevantný účinok (pozri
časť 5.1). Súbežné podávanie ibuprofénu a kyseliny acetylsalicylovej sa vo všeobecnosti neodporúča z dôvodu možného zvýšenia nežiaducich účinkov.

Iné NSAID, vrátane salicylátov: Súbežné podávanie rôznych NSAID môže zvýšiť riziko vzniku gastrointestinálnych vredov a krvácania kvôli synergickému účinku. Súbežnému podávaniu ibuprofénu a iných NSAID sa má preto vyhnúť (pozri časť 4.4).

Antikoagulanciá: NSAID môžu zvyšovať účinky antikoagulancií, napr. warfarínu alebo heparínu
(pozri časť 4.4). V prípade súbežnej liečby sa odporúča sledovať stav koagulácie.

Tiklopidín: NSAID sa nemajú kombinovať s tiklopidínom kvôli zvýšeniu rizika aditívneho účinku na
inhibíciu funkcie krvných doštičiek.

Metotrexát: NSAID inhibujú tubulárnu sekréciu metotrexátu a môžu sa vyskytnúť určite metabolické interakcie vedúce k zníženiu klírensu metotrexátu. Preto sa pri liečbe vysokými dávkami metotrexátu má vždy vyhnúť predpisovaniu NSAID (pozri nižšie).

Srdcové glykozidy (napr. digoxín): NSAID môžu zhoršovať zlyhávanie srdca, znižovať glomerulárnu filtráciu a zvyšovať koncentráciu srdcových glykozidov v plazme. Odporúča sa sledovanie digoxínu
v sére.

Mifepristón: NSAID môžu znížiť účinok mifepristónu, ak sa užijú 8 – 12 dní po podaní mifepristónu.

Deriváty sulfonylmočoviny: NSAID môžu zosilniť hypoglykemický účinok derivátov sulfonylmočoviny. V prípade súbežnej liečby sa odporúča sledovanie hladiny glukózy v krvi.

Zidovudín: Sú dôkazy o zvýšenom riziku hemartrózy a hematómu u HIV pozitívnych pacientov s hemofíliou, ktorí dostávajú súbežnú liečbu zidovudínom a ibuprofénom. Pri súbežnom podávaní zidovudínu a NSAID môže existovať zvýšené riziko hematotoxicity. Odporúča sa krvný obraz 1 - 2 týždne po začatí súbežného užívania.

Ibuprofén (rovnako ako iné NSAID) sa má užívať iba s opatrnosťou v kombinácii s nasledujúcimi
liečivami:

Moklobemid: Zvyšuje účinok ibuprofénu.

F e n y t oín, lítium: Súbežné užívanie ibuprofénu s liekmi obsahujúcimi fenytoín alebo lítium môže zvyšovať ich koncentráciu v sére. Je potrebné kontrolovať koncentráciu lítia v sére a odporúča sa kontrolovať koncentráciu fenytoínu v sére.

Diuretiká a antihypertenzíva: Diuretiká a inhibítory ACE môžu zvyšovať riziko nefrotoxicity NSAID. NSAID môžu znižovať účinok diuretík a iných antihypertenzív, vrátane inhibítorov ACE a betablokátorov. U pacientov so zníženou funkciou obličiek (napr. dehydratovaní pacienti alebo starší pacienti so zníženou funkciou obličiek) môže súbežné používanie inhibítorov ACE a antagonistov angiotenzínu II s inhibítormi cyklooxygenázy viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek. Toto je zvyčajne reverzibilné. Preto sa takáto kombinácia má používať s opatrnosťou, najmä u starších pacientov. Pacientov je potrebné poučiť, aby pili dostatočné množstvo tekutín a má sa zvážiť pravidelné sledovanie funkcie obličiek ihneď po začatí kombinovanej liečby. Súbežné podávanie ibuprofénu a draslík šetriacich diuretík alebo inhibítorov ACE môže viesť
k hyperkaliémii. Je potrebné starostlivo sledovať hladinu draslíka.

Kaptopril: Experimentálne štúdie naznačujú, že ibuprofén bráni účinku kaptoprilu pri exkrécii sodíka.

Aminoglykozidy: NSAID môžu spomaliť elimináciu aminoglykozidov a zvýšiť ich toxicitu.

Selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI): Zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4).

Cyklosporín: Riziko poškodenia obličiek cyklosporínom je zvýšené pri súbežnom podávaní určitých
NSAID. Tento účinok nemožno vylúčiť ani pri kombinácii cyklosporínu a ibuprofénu.

Kolestyramín: Súbežná liečba kolestyramínom a ibuprofénom vedie k spomaleniu a zníženiu (o 25 %)
absorpcie ibuprofénu. Liečivá majú byť podané aspoň v jednohodinovom odstupe.

Takrolimus: Zvýšené riziko nefrotoxicity.

Metotrexát: V súvislosti s liečbou nízkymi dávkami metotrexátu je potrebné brať do úvahy aj riziko možnej interakcie medzi NSAID a metotrexátom, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Vždy, keď sa podáva kombinovaná liečba, je potrebné monitorovať funkciu obličiek. Je potrebné postupovať opatrne, ak sa NSAID aj metotrexát podajú do 24 hodín, pretože plazmatické koncentrácie metotrexátu sa môžu zvýšiť, čo vedie k zvýšenej toxicite (pozri vyššie).

Ritonavir: Môže zvýšiť plazmatické koncentrácie NSAID.

Probenecid alebo sulfínpyrazón: Môžu spôsobiť oneskorenie vylučovania ibuprofénu. Urikozurický účinok týchto liečiv je znížený.

Chinolónové antibiotiká: Údaje u zvierat naznačujú, že NSAID môžu zvyšovať riziko kŕčov súvisiacich s chinolónovými antibiotikami. U pacientov užívajúcich NSAID a chinolóny môže byť zvýšené riziko vzniku kŕčov.

Kortikosteroidy : Zvýšené riziko gastrointestinálnej ulcerácie alebo krvácania (pozri časť 4.4).

Antiagregačné liečivá (napr. klopidogrel): Zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania (pozri časť
4.4).

Alkohol, bisfosfonáty a oxpentifylín (pentoxifylín): Môžu zhoršiť gastrointestinálne nežiaduce účinky a zvýšiť riziko krvácania a vredov.

Baklofén: Zvýšená toxicita baklofénu.

Inhibítory CYP2C9: Súbežné podávanie ibuprofénu s inhibítormi CYP2C9 môže zvýšiť expozíciu ibuprofénu (je substrátom CYP2C9). V štúdii s vorikonazolom a flukonazolom (inhibítory CYP2C9)

sa preukázala zvýšená expozícia S(+)-ibuprofénu približne o 80 až 100 %. Má sa zvážiť zníženie dávky ibuprofénu, ak sú súbežne podávané silné inhibítory CYP2C9, najmä ak je podaná vysoká dávka ibuprofénu s vorikonazolom alebo flukonazolom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Inhibícia syntézy prostaglandínov môže nepriaznivo ovplyvňovať graviditu a/alebo vývin embrya/plodu.

Údaje z epidemiologických štúdií poukazujú na zvýšené riziko potratu, malformácií srdca a gastroschízy po užívaní inhibítorov syntézy prostaglandínov v začiatkoch gravidity. Absolútne riziko kardiovaskulárnych malformácií sa zvýšilo z menej ako 1 % až na približne 1,5 %. Predpokladá sa, že riziko sa zvyšuje s dávkou a dĺžkou liečby.

U zvierat podávanie inhibítorov syntézy prostaglandínov preukázalo zvýšenie pre- a postimplantačných strát a embryo-fetálnu letalitu. Navyše u zvierat, ktoré dostávali počas organogenézy inhibítory syntézy prostaglandínov, bola popísaná zvýšená incidencia rôznych malformácií, vrátane kardiovaskulárnych.

Pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné, ibuprofén sa nemá podávať počas prvého a druhého trimestra gravidity. Ak ibuprofén užíva žena, ktorá sa snaží otehotnieť alebo žena v prvom alebo druhom trimestri gravidity, má užívať nízke dávky a liečba má byť čo najkratšia.

V treťom trimestri gravidity môžu všetky inhibítory syntézy prostaglandínov vystaviť
· plod:
– kardiopulmonálnej toxicite (s predčasným uzáverom ductus arteriosus a pulmonálnou
hypertenziou),
– renálnej dysfunkcii, ktorá môže progredovať do zlyhania obličiek s oligohydramniónom,
· matku a plod na konci gravidity
– možnému predĺženiu času krvácania, antiagregačnému účinku, ktorý sa môže vyskytnúť aj pri veľmi nízkych dávkach,
– inhibícii kontrakcií maternice, vedúcej k oneskorenému alebo predĺženému pôrodu.

V dôsledku toho je ibuprofén kontraindikovaný v treťom trimestri gravidity (pozri časť 4.3).

 Dojč eni e
Ibuprofén sa vylučuje do materského mlieka, ale pri terapeutických dávkach počas krátkodobej liečby sa riziko vplyvu na dojča javí ako nepravdepodobné. Ak je však predpísaná dlhšia liečba, má sa zvážiť včasné odstavenie.

Fertilita
Existujú určité dôkazy, že liečivá, ktoré inhibujú cyklooxygenázu/syntézu prostaglandínov, môžu
ovplyvnením ovulácie spôsobiť zníženie fertility u žien. Po ukončení liečby je tento stav reverzibilný (pozri časť 4.4). U žien, ktorým sa nedarí otehotnieť, alebo ktoré sú práve vyšetrované kvôli neplodnosti, treba zvážiť ukončenie liečby ibuprofénom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže sa pri použití vyšších dávok ibuprofénu môžu vyskytnúť nežiaduce účinky na centrálny nervový systém, ako sú únava a závraty, môže byť v ojedinelých prípadoch znížená schopnosť reagovať a schopnosť aktívne sa zúčastňovať cestnej premávky a obsluhovať stroje. Platí to vo väčšej miere pri kombinácii s alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie pozorované nežiaduce udalosti sú na úrovni gastrointestinálneho traktu. Môžu sa vyskytnúť peptické vredy, perforácia alebo gastrointestinálne krvácanie, niekedy fatálne, najmä u starších ľudí (pozri časť 4.4). Po podaní boli hlásené nevoľnosť, vracanie, hnačka, flatulencia, zápcha, dyspepsia, bolesti brucha, meléna, hemateméza, ulcerózna stomatitída, zhoršenie kolitídy a Crohnovej choroby (pozri časť 4.4). Menej často sa pozorovala gastritída.

Nežiaduce účinky sú väčšinou závislé od dávky. Najmä riziko výskytu gastrointestinálneho krvácania je závislé od dávky a dĺžky liečby.

V nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté nežiaduce reakcie na ibuprofén rozdelené do skupín podľa klasifikácie MedDRA s uvedením frekvencie: veľmi časté (³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov):

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy	Veľmi zriedkavé	V súvislosti s podávaním NSAID bolo zaznamenané zhoršenie zápalov súvisiace s infekciou (napr. rozvoj nekrotizujúcej fasciitídy). Je to pravdepodobne spojené s mechanizmom účinku NSAID. V súvislosti s liečbou ibuprofénom boli hlásené príznaky aseptickej meningitídy vrátane stuhnutia šije, bolesť hlavy, nevoľnosť, vracanie, horúčka alebo poruchy vedomia. Sú domnienky, že predispozíciu majú pacienti s autoimunitnými ochoreniami (systémový lupus erythematosus, zmiešané ochorenie spojivového tkaniva).
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi zriedkavé	Hematopoetické poruchy (anémia, leukopénia, trombocytopénia, pancytopénia, agranulocytóza). Prvé príznaky a prejavy môžu zahŕňať: horúčku, bolesť hrdla, povrchové vredy v ústnej dutine, príznaky podobné chrípke, nadmernú vyčerpanosť, nazálne a kožné krvácanie
	Neznáme	Neutropénia
Poruchy imunitného systému	Menej časté	Reakcie z precitlivenosti, ako je žihľavka, pruritus, purpura a exantém, ako aj záchvaty astmy (s možným poklesom krvného tlaku)
	Zriedkavé	Syndróm lupus erythematosus
	Veľmi zriedkavé	Závažné reakcie precitlivenosti. Môžu sa prejaviť ako: opuch tváre, opuch jazyka, vnútorný opuch hrtana so zúžením dýchacích ciest, dýchavičnosť, tachykardia, pokles krvného tlaku až na hodnotu spôsobujúcu život ohrozujúci šok.
Psychické poruchy	Zriedkavé	Depresia, zmätenosť, halucinácie
	Veľmi zriedkavé	Psychotické reakcie
	Neznáme	Úzkosť
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesť hlavy, somnolencia, vertigo,' vyčerpanosť, agitácia, závrat, insomnia, podráždenosť
	Veľmi zriedkavé	Aseptická meningitída

Neznáme Neuritída optického nervu, parestézie
Poruchy oka Menej časté Poruchy videnia
Zriedkavé Toxická amblyopia
Poruchy ucha a labyrintu Veľmi zriedkavé Tinitus
Neznáme Strata sluchu

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy gastrointestinálneho traktu














Poruchy pečene a žlčových
ciest

Poruchy kože a podkožného
tkaniva















Poruchy obličiek
a močových ciest







Celkové poruchy a reakcie v
mieste podania
Poruchy srdca a srdcovej
činnosti

Menej časté Rinitída, bronchospazmus.

Veľmi časté Gastrointestinálne poruchy, ako pyróza, dyspepsia, bolesť brucha a nevoľnosť, vracanie, plynatosť, hnačka, zápcha
Časté Gastrointestinálne vredy, niekedy s krvácaním a perforáciou (pozri časť 4.4), skrytá strata krvi, ktorá môže viesť k anémii, meléna, hemateméza, ulcerózna stomatitída, kolitída, zhoršenie kolitídy a Crohnovej choroby, komplikácie divertikuly hrubého čreva (perforácia, fistula)
Menej časté Gastritída
Veľmi zriedkavé Ezofagitída, pankreatitída, tvorba intestinálnych striktúr
Veľmi zriedkavé Porucha funkcie pečene, poškodenie pečene, najmä v prípade dlhodobej liečby, zlyhanie pečene, akútna hepatitída, žltačka
Menej časté Fotosenzitivita, kožné vyrážky
Veľmi zriedkavé Závažné formy kožných reakcií (multiformný erytém, exfoliatívna dermatitída, bulózne reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxická epidermálna nekrolýza, alopécia, nekrotizujúca fasciitída). Vo výnimočných prípadoch sa môžu počas infekcie ovčích kiahní vyskytnúť závažné kožné infekcie a komplikácie mäkkých
tkanív.
Neznáme Lieková reakcia s eozinofíliou
a systémovými príznakmi (syndróm DRESS), akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)
Menej časté Opuch, najmä u pacientov s artériovou hypertenziou alebo insuficienciou obličiek, nefrotický syndróm, intersticiálna nefritída, ktorá môže byť sprevádzaná zlyhaním obličiek
Veľmi zriedkavé Renálna papilárna nekróza pri dlhodobom používaní (pozri časť 4.4)
Neznáme Malátnosť

Veľmi zriedkavé Palpitácie, zlyhanie srdca a infarkt myokardu, akútny pulmonálny edém, edém

Poruchy ciev Veľmi zriedkavé Hypertenzia, vaskulitída

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zriedkavé Zvýšenie hladiny dusíka močoviny v krvi, sérových transamináz a alkalickej fosfatázy, zníženie hladiny hemoglobínu a hodnoty hematokritu, inhibícia agregácie krvných doštičiek, predĺžený čas krvácania, zníženie vápnika v sére, zvýšenie kyseliny močovej
v sére

Údaje z klinických a epidemiologických štúdií poukazujú na možnosť, že liečba obzvlášť vysokými dávkami ibuprofénu (2 400 mg/deň) a dlhodobá liečba môže byť spojená s malým zvýšením rizika artériovej trombotickej príhody (napr. infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda) (pozri časť 4.4).

V súvislosti s liečbou NSAID boli hlásené edémy, hypertenzia a zlyhanie srdca.

 Hlá seni e  p odozr ení  na  než ia duc e  r ea kc i e
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na  ná r odné cent r u m hlá senia  uvedené v  P  r  ílohe V.

4.9 Predávkovanie

Toxicita
Riziko príznakov pri dávkach > 80 – 100 mg/kg. Pri dávkach > 200 mg/kg existuje riziko závažných príznakov, hoci sú značné rozdiely medzi jednotlivcami. Dávka 560 mg/kg u dieťaťa vo veku 15 mesiacov spôsobila ťažkú intoxikáciu, 3,2 g u 6-ročného dieťaťa spôsobilo miernu až stredne ťažkú intoxikáciu, 2,8 – 4 g u 1,5-ročného dieťaťa a 6 g u 6-ročného dieťaťa spôsobilo ťažkú intoxikáciu aj po gastrickej laváži, 8 g u dospelého spôsobilo stredne ťažkú intoxikáciu a > 20 g u dospelého spôsobilo veľmi ťažkú intoxikáciu. 8 g podaných 16-ročnému postihlo obličky a 12 g v kombinácii
s alkoholom podané dospievajúcemu malo za následok akútnu tubulárnu nekrózu.

 P r ízna ky
Prevažujúce príznaky sa týkajú gastrointestinálneho traktu, napr. nevoľnosť, bolesti brucha, vracanie
(s možnými stopami krvi) a bolesť hlavy, tinitus, zmätenosť a nystagmus. Pri vysokých dávkach strata vedomia, kŕče (hlavne u detí). Bradykardia, pokles krvného tlaku. Metabolická acidóza, hypernatriémia, pôsobenie na obličky, hematúria. Možné účinky na pečeň. Príležitostne bola hlásená hypotermia a syndróm akútnej dychovej tiesne (ARDS).

 Liečba
V prípade potreby gastrická laváž, aktívne uhlie. V prípade gastrointestinálnych problémov antacidá. V prípade hypotenzie intravenózne tekutiny a v prípade potreby inotropná podpora. Zabezpečiť sa má primeraná diuréza. Korekcia acidobázických a elektrolytových porúch. Iná symptomatická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiflogistiká a antireumatiká, deriváty kyseliny propiónovej, ATC kód: M01AE01

Ibuprofén je NSAID, ktoré má protizápalový, analgetický a antipyretický účinok. Zvieracie modely pre bolesť a zápal naznačujú, že ibuprofén účinne inhibuje syntézu prostaglandínov. U ľudí ibuprofén zmierňuje bolesť spôsobenú zápalom, alebo s ním spojenú, opuch a horúčku. Ibuprofén vykazuje inhibičný účinok na syntézu prostaglandínov prostredníctvom inhibície aktivity cyklooxygenázy. Okrem toho má ibuprofén inhibičný účinok na ADP (adenozín-difosfát) alebo kolagénom stimulovanú agregáciu trombocytov.

Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže pri súbežnom dávkovaní kompetitívne inhibovať účinok nízkej dávky kyseliny acetylsalicylovej na agregáciu trombocytov. Niektoré farmakodynamické štúdie preukázali, že pri jednej dávke ibuprofénu 400 mg užitého v priebehu 8 h pred alebo v priebehu 30 minút po užití dávky kyseliny acetylsalicylovej s okamžitým uvoľňovaním (81 mg) došlo k zníženému účinku kyseliny acetylsalicylovej na tvorbu tromboxánu alebo agregáciu trombocytov. Hoci existujú nejasnosti ohľadom extrapolácie týchto údajov do klinickej praxe, nedá sa vylúčiť možnosť, že pravidelné, dlhodobé používanie ibuprofénu môže znížiť kardioprotektívny

žiaden klinicky relevantný účinok nepovažuje za pravdepodobný (pozri časť 4.5).

Ibuprofén inhibuje syntézu prostaglandínov v maternici, a tým znižuje vnútromaternicový pokojový a aktívny tlak, periodické kontrakcie maternice a množstvo prostaglandínov uvoľňovaných do obehu. Predpokladá sa, že tieto zmeny vysvetľujú zmiernenie menštruačných bolestí. Ibuprofén inhibuje syntézu prostaglandínov v obličkách, čo môže u rizikových pacientov viesť k obličkovej nedostatočnosti, zadržiavaniu tekutín a zlyhaniu srdca (pozri časť 4.3).
Prostaglandíny súvisia s ovuláciou, a preto použitie liekov inhibujúcich syntézu prostaglandínov môže mať vplyv na plodnosť žien (pozri časti 4.4, 4.6 a 5.3).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Ibuprofén sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu s biologickou dostupnosťou 80 – 90 %. Maximálnu koncentráciu v sére dosahuje 1 – 2 hodiny po podaní. Pri podaní spolu s jedlom boli maximálne sérové koncentrácie nižšie a dosiahli sa neskôr ako po užití nalačno. Príjem potravy však celkovú biologickú dostupnosť výrazne neovplyvňuje.

 Dist r ibúcia
Ibuprofén je značne (z 99 %) viazaný na plazmatické proteíny. Ibuprofén má malý distribučný objem
v rozmedzí 0,12 – 0,2 l/kg u dospelých.

 Bi ot r a nsfor má c ia
Ibuprofén sa rýchlo metabolizuje v pečeni prostredníctvom cytochrómu P450, najmä jeho formy CYP2C9, na 2 hlavné neaktívne metabolity, 2-hydroxyibuprofén a 3-karboxyibuprofén. Po perorálnom podaní sa o niečo menej ako 90 % perorálnej dávky ibuprofénu vylúči do moču ako
oxidačné metabolity a ich glukuronidové konjugáty. Veľmi malá časť ibuprofénu sa do moču vylučuje
v nezmenenej forme.

 Eli mi ná c ia
Vylučovanie obličkami je rýchle a úplné. Eliminačný polčas ibuprofénu je približne 2 hodiny. Vylučovanie ibuprofénu je prakticky ukončené do 24 hodín po podaní poslednej dávky.

 Osobit né  s kupi ny  pa ci ent ov:

Starší pacienti
Ak nie je prítomné poškodenie obličiek, existujú len malé, klinicky nevýznamné rozdiely vo
farmakokinetickom profile a vo vylučovaní močom medzi mladými a staršími pacientmi.

Deti
Systémová expozícia ibuprofénu po podaní terapeutických dávok podľa hmotnosti (5 mg/kg až
10 mg/kg telesnej hmotnosti) u detí vo veku 1 rok alebo starších sa zdá byť porovnateľná s dospelými.

U detí od 3 mesiacov do 2,5 roka sa javí, že majú vyšší distribučný objem (l/kg) a klírens (l/kg/h)
ibuprofénu ako deti vo veku od 2,5 do 12 rokov.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek boli zaznamenané vyššie koncentrácie neviazaného (S)-ibuprofénu a ďalej vyššie hodnoty AUC u (S)-ibuprofénu a zvýšené pomery enantiomérov AUC (S/R ratio) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.
U pacientov podstupujúcich dialýzu v terminálnom štádiu ochorenia obličiek bola stredná voľná frakcia ibuprofénu približne 3 % v porovnaní s 1 % u zdravých dobrovoľníkov. Závažná porucha funkcie obličiek môže viesť ku kumulácii metabolitov ibuprofénu. Významnosť tohto účinku nie je známa. Metabolity môžu byť odstránené hemodialýzou (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

P orucha funkcie pečene
Alkoholové poškodenie pečene spolu s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene
neviedlo k podstatným zmenám vo farmakokinetických parametroch.
U pacientov s cirhózou s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo
skóre 6 – 10) liečených racemátom ibuprofénu bolo pozorované priemerne 2-násobné predĺženie polčasu a pomer enantiomérov AUC (S/R ratio) bol signifikantne nižší v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi, čo poukazuje na zhoršenie metabolickej inverzie (R)-ibuprofénu na aktívny (S)- enantiomér (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie sú dostupné iné relevantné predklinické údaje hodnotenia bezpečnosti okrem tých, ktoré už boli popísané v tomto Súhrne charakteristických vlastností lieku.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy hypromelóza
kyselina stearová
koloidný bezvodý oxid kremičitý stearát horečnatý

Obalová  vr st va  Ibupr of énu  Z ent i va  200  mg  f i l mom  oba l enýc h  t a bli et :
hypromelóza makrogol mastenec
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)

Obalová  vr st va  Ibupr of énu  Z ent i va  400  mg  f i l mom  oba l enýc h  t a bli et :
hypromelóza makrogol mastenec
oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú balené do PVC/Al blistrov.

Veľkosti balenia:
 Ibupr of én Zent i va  200 mg:
10, 12, 20, 24, 50 filmom obalených tabliet (výdaj lieku nie je viazaný na lekársky predpis)
100 filmom obalených tabliet (výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis)
 Ibupr of én Zent i va  400 mg:
10, 12, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50 filmom obalených tabliet (výdaj lieku nie je viazaný na lekársky
predpis)
100, 250 filmom obalených tabliet (výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis) Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10 - Dolní Měcholupy
Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Ibuprofén Zentiva 200 mg: 07/0084/21-S
Ibuprofén Zentiva 400 mg: 07/0085/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

03/2021