DYNASTAT 40 MG PRÁŠOK NA INJEKČNÝ ROZTOK plv ino 10x40 mg (skl. liek.)

renálnej funkcie a retenciu tekutín, má sa pri podávaní Dynastatu pacientom s poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2) alebo s hypertenziou alebo pacientom s oslabenou srdcovou alebo pečeňovou funkciou alebo inými stavmi predisponujúcimi k retencii tekutín postupovať s opatrnosťou.

Opatrne sa má postupovať, keď sa začína liečba Dynastatom u dehydratovaných pacientov. V tomto prípade sa odporúča pacientov najprv dostatočne rehydratovať a potom začať liečbu Dynastatom.

Hypertenzia
Tak ako všetky NSAID, parekoxib môže viesť k vzniku novej hypertenzie alebo k zhoršeniu už existujúcej hypertenzie, z ktorých každá môže prispieť k zvýšenému výskytu kardiovaskulárnych príhod. Parekoxib sa má používať s opatrnosťou u pacientov s hypertenziou. Tesne na začiatku liečby parekoxibom, ako aj počas trvania liečby, sa musí sledovať krvný tlak. Ak krvný tlak signifikantne stúpa, musí sa zvážiť alternatívna liečba.

Poruchafunkciepečene
Dynastat sa musí používať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene
(Childovo-Pughovo skóre 7 – 9) (pozri časť 4.2).

Používaniesperorálnymiantikoagulanciami
Súbežné používanie NSAID s perorálnymi antikoagulanciami zvyšuje riziko krvácania. Medzi perorálne antikoagulanciá patrí warfarín/antikoagulanciá kumarínového typu a nové perorálne
antikoagulanciá (napr. apixaban, dabigatran a rivaroxaban) (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamickéinterakcie
Antikoagulačná terapia sa musí monitorovať, obzvlášť počas prvých dní po začatí liečby Dynastatom u pacientov, ktorí užívajú warfarín alebo iné antikoagulanciá, nakoľko u týchto pacientov je zvýšené
riziko krvácania. Preto je potrebné pacientom užívajúcim perorálne antikoagulanciá starostlivo
monitorovať ich protrombínový čas INR, obzvlášť počas prvých dní, keď sa liečba parekoxibom začne alebo sa zmení dávka parekoxibu (pozri časť 4.4).

Dynastat nemal účinok na kyselinou acetylsalicylovou sprostredkovaný inhibičný účinok agregácie krvných doštičiek alebo času krvácania. Klinické štúdie naznačujú, že Dynastat sa môže podávať
s nízkymi dávkami kyseliny acetylsalicylovej (£ 325 mg). V predložených štúdiách, tak ako pri iných
NSAID, sa vyššie riziko gastrointestinálnej ulcerácie alebo iných gastrointestinálnych komplikácií ukázalo pri súčasnom podávaní parekoxibu s kyselinou acetylsalicylovou v nízkych dávkach
v porovnaní s podávaním samotného parekoxibu (pozri časť 5.1).

Súčasné podávanie parekoxibu a heparínu nemá vplyv na farmakodynamiku heparínu (aktivovaný parciálny tromboplastínový čas) v porovnaní so samotným heparínom.

Inhibícia prostaglandínov vyvolaná NSAID vrátane COX-2 inhibítorov môže znižovať účinok inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), angiotenzín-II antagonistov, beta-blokátorov a diuretík. Táto interakcia sa musí vziať do úvahy u pacientov, ktorí dostávajú parekoxib súčasne
s ACE inhibítormi, angiotenzín-II antagonistami, beta-blokátormi a diuretikami.

U pacientov, ktorí sú starší, dehydrovaní (vrátane tých, ktorí sú na liečbe diuretikami), alebo s kompromitovanou funkciou obličiek, súbežné podávanie NSAIDs, vrátane selektívnych
COX-2 inhibítorov, s ACE inhibítormi alebo angiotenzín-II antagonistami, môže vyústiť do ďalšieho
zhoršenia renálnej funkcie, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné.

Pri súbežnom podávaní týchto liekov sa má preto postupovať opatrne. Pacienti musia byť dostatočne hydratovaní a potreba monitorovania renálnych funkcií sa musí stanoviť na začiatku súbežnej liečby a neskôr v pravidelných intervaloch.

Súbežné podávanie NSAID a cyklosporínu alebo takrolímu môže viesť k zvýšeniu nefrotoxického účinku cyklosporínu a takrolímu v dôsledku účinkov NSAID na renálne prostaglandíny. Pri súbežnom podávaní parekoxibu a niektorého z týchto liekov sa musí monitorovať renálna funkcia.

Dynastat sa môže podávať s opioidovými analgetikami. V klinických štúdiách bola denná požiadavka podávania opioidov podľa potreby (PRN) signifikantne znížená, keď sa podávali súčasne
s parekoxibom.

Účinkyiných liekovnafarmakokinetikuparekoxibu(alebojehoaktívnehometabolituvaldekoxibu) Parekoxib sa rýchlo hydrolyzuje na aktívny metabolit valdekoxib. Štúdie dokázali, že metabolizmus valdekoxibu u ľudí je sprostredkovaný prevažne izoenzýmami CYP3A4 a 2C9.

Plazmatické hodnoty (AUC a Cmax) valdekoxibu sa zvýšili (o 62 % a 19 %), ak sa súbežne podával flukonazol (prevažne CYP2C9 inhibítor), čo znamená, že dávka parekoxibu sa musí znížiť u tých pacientov, ktorí užívajú flukonazol.

Plazmatické hodnoty (AUC a Cmax) valdekoxibu sa zvýšili (o 38% a 24 %), ak sa súbežne podával ketokonazol (CYP3A4 inhibítor), avšak úprava dávkovania nemusí byť vo všeobecnosti potrebná u pacientov, ktorí užívajú ketokonazol.

Účinok indukcie enzýmov sa neštudoval. Metabolizmus valdekoxibu sa môže zvýšiť, ak sa podáva súbežne s induktormi enzýmov, ako sú rifampicín, fenytoín, karbamazepín alebo dexametazón.

Účinokparekoxibu(alebojehoaktívnehometabolitu valdekoxibu)nafarmakokinetikuiných liekov Liečba valdekoxibom (40 mg dvakrát denne počas 7 dní) spôsobila 3-násobné zvýšenie plazmatických koncentrácií dextrometorfánu (CYP2D6 substrát). Preto sa musí opatrne postupovať pri súbežnom podávaní Dynastatu a liekov, ktoré sa prevažne metabolizujú prostredníctvom CYP2D6 a majú úzku terapeutickú šírku (napr. flekainid, propafenón, metoprolol).

Plazmatická hladina omeprazolu (CYP2C19 substrát) 40 mg raz denne sa zvýšila o 46 % pri podávaní valdekoxibu v dávke 40 mg dvakrát denne počas 7 dní, zatiaľ čo plazmatická hladina valdekoxibu ostala nezmenená. Tieto výsledky naznačujú, že hoci sa valdekoxib nemetabolizuje prostredníctvom CYP2C19, môže byť inhibítorom tohto izoenzýmu. Preto pri podávaní Dynastatu s liekmi, o ktorých je známe, že sú substrátmi CYP2C19 (napr. fenytoín, diazepam alebo imipramín) sa má postupovať opatrne.

V dvoch farmakokinetických interakčných štúdiách u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorým sa podávala stabilná týždenná dávka metotrexátu (5 – 20 mg týždenne ako jednorázová perorálna alebo intramuskulárna dávka), mal perorálne podávaný valdekoxib (10 mg dvakrát denne alebo 40 mg dvakrát denne) minimálny alebo žiadny účinok na rovnovážne plazmatické koncentrácie metotrexátu. Napriek tomu sa pri súbežnom podávaní metotrexátu s NSAID odporúča postupovať opatrne, pretože podávanie NSAID môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií metotrexátu. Pri súbežnej liečbe parekoxibom a metotrexátom sa má zvážiť adekvátne monitorovanie toxicity súvisiacej
s metotrexátom.

Pri súbežnom podávaní valdekoxibu a lítia sa významne znížil klírens sérového lítia (25 %) a renálny klírens (30 %) s 34 %-ným zvýšením sérovej hladiny v porovnaní so samotným lítiom. U pacientov užívajúcich lítium sa na začiatku alebo pri zmene liečby parekoxibom musia starostlivo monitorovať sérové koncentrácie lítia.

Súbežné podávanie valdekoxibu s glibenklamidom (CYP3A4 substrát) neovplyvňuje farmakokinetiku
(hladinu), ani farmakodynamiku (hladiny glukózy a inzulínu v krvi) glibenklamidu.

Injekčnéanestetiká
Súčasné podanie parekoxibu v dávke 40 mg i.v. s propofolom (CYP2C9 substrát) alebo midazolamom (CYP3A4 substrát) neovplyvňuje farmakokinetiku (metabolizmus a hladinu), ani farmakodynamiku (EEG účinky, psychomotorické testy a preberanie sa z narkózy) propofolu i.v. ani midazolamu i.v.

Okrem toho súbežné podanie valdekoxibu nemalo klinicky významný účinok na hepatálny alebo intestinálny CYP3A4 sprostredkovaný metabolizmus perorálne podaného midazolamu. Podanie parekoxibu v dávke 40 mg i.v. nemalo signifikantný účinok na farmakokinetiku fentanylu i.v., ani alfentanilu i.v. (CYP3A4 substráty).

Inhalačnéanestetiká
Formálne interakčné štúdie neboli uskutočnené. V chirurgických štúdiách, v ktorých sa podával parekoxib predoperačne, sa nedokázali žiadne farmakodynamické interakcie u pacientov, ktorí
dostávali parekoxib a inhalačné anestetiká oxid dusný a izofluran (pozri časť 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Je podozrenie, že parekoxib môže spôsobiť závážné vrodené chyby, keď sa podáva v poslednom trimestri gravidity, lebo ako pri iných liekoch, o ktorých je známe, že inhibujú prostaglandín, môže dôjsť k predčasnému uzáveru ductus arteriosus alebo k inercii maternice (pozri časti 4.3, 5.1 a 5.3).

NSAID užívané počas druhého alebo tretieho trimestra gravidity môžu spôsobiť renálnu dysfunkciu plodu, ktorá môže vyústiť do redukcie objemu plodovej vody alebo v závažných prípadoch
až do oligohydramniónu. Toto sa môže vyskytnúť krátko po začatí liečby a zvyčajne
je to reverzibilné. Objem plodovej vody musí byť u gravidných žien užívajúcich NSAID prísne sledovaný.

Dynastat je kontraindikovaný v treťom trimestri gravidity (pozri časť 4.3).

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití parekoxibu u gravidných žien alebo počas pôrodu. Inhibícia syntézy prostaglandínov však môže nepriaznivo ovplyvniť graviditu. Údaje
z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko spontánneho potratu v skorom štádiu gravidity po použití inhibítorov syntézy prostaglandínov. U zvierat malo podávanie inhibítorov syntézy prostaglandínov vrátane parekoxibu za následok zvýšenú pre- a post-implantačnú stratu a embryo-
fetálnu letalitu (pozri časti 5.1 a 5.3). Počas prvého a druhého trimestra gravidity sa má Dynastat podávať iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia
Podanie jednej dávky parekoxibu dojčiacim ženám po cisárskom reze malo za následok prenos relatívne malého množstva parekoxibu a jeho aktívneho metabolitu valdekoxibu do ľudského mlieka,
čo malo za následok relatívne nízku dávku pre dieťa (približne 1 % materskej dávky upravenej podľa
telesnej hmotnosti). Dynastat sa preto nesmie podávať dojčiacim ženám (pozri časť 4.3).

Fertilita
Použitie Dynastatu, podobne ako iných liekov, o ktorých je známe, že inhibujú cyklooxygenázu/syntézu prostaglandínov, sa neodporúča u žien, ktoré plánujú otehotnieť (pozri časti
4.3, 5.1 a 5.3).

Na základe mechanizmu účinku môže používanie NSAID oddialiť alebo zabrániť ruptúre ovariálnych folikulov, čo je u niektorých žien spájané s reverzibilnou infertilitou. U žien, ktoré majú problémy
s počatím alebo ktoré sú vyšetrované na infertilitu, sa má zvážiť prerušenie podávania NSAID vrátane
Dynastatu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti, ktorí pociťujú závraty, vertigo alebo ospalosť po podaní Dynastatu sa majú vyvarovať vedeniu vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšou nežiaducou reakciou Dynastatu je nauzea. Najzávažnejšie reakcie sa vyskytujú menej často až zriedkavo a zahŕňajú kardiovaskulárne príhody, ako je infarkt myokardu a závažná hypotenzia, ako aj hypersenzitívne udalosti, ako je anafylaxia, angioedém a závažné kožné reakcie. Po bypasse koronárnych artérií sú pacienti liečení Dynastatom vystavení vyššiemu riziku nežiaducich reakcií, ako sú: kardiovaskulárne/tromboembolické príhody (vrátane infarktu myokardu, náhlej
cievnej mozgovej príhody/tranzitórneho ischemického ataku (TIA), pľúcnej embólie a hlbokej venóznej trombózy; pozri časti 4.3 a 5.1), hlboké chirurgické infekcie a komplikácie s hojením sternálnej rany.

Nežiaducereakciezostavenédotabuľky
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené u pacientov, ktorí dostávali parekoxib (N = 5 402)
v 28 placebom kontrolovaných klinických skúšaniach. Hlásenia zo skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené v kategórii “frekvencia neznáma”, pretože príslušné frekvencie sa nedajú odhadnúť
z dostupných údajov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané za
použitia terminológie MedDRA v poradí klesajúcej závažnosti.

Frekvencia nežiaducich reakcií

Veľmi časté
(³ 1/10)

Časté
(³ 1/100 až
< 1/10)

Menej časté
(³ 1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé
(³ 1/10 000 až
< 1/1 000)

Neznáme

Infekcie a nákazy faryngitída, alveolárna osteitída (suché lôžko)


abnormálny serózny výtok z drenovanej sternálnej rany, infekcia rán

Poruchy krvi a lymfatického systému

pooperačná anémia
Poruchy imunitného systému



Poruchy metabolizmu a výživy

trombocytopénia





anafylaktická reakcia

hypokaliémia hyperglykémia, anorexia

Psychické poruchy agitácia, insomnia
Poruchy nervového systémuhypoestézia, závrat
Poruchy ucha a labyrintu






cerebrovaskulárna porucha

bolesť ucha

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
infarkt myokardu, bradykardia



Poruchy ciev


obehový kolaps, kongestívne srdcové zlyhanie, tachykardia

hypertenzia, hypotenzia

hypertenzia (zhoršenie), ortostatická hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

respiračná insuficiencia

embólia pľúc dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu

nauzea bolesť brucha, vracanie, zápcha, dyspepsia, flatulencia

gastroduodenálna ulcerácia, gastroezofágová refluxná choroba, sucho v ústach, abnormálne gastrointestinálne zvuky

pankreatitída, ezofagitída, edém úst (periorálny opuch)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

pruritus, hyperhidróza

ekchymóza, vyrážka, urtikária

Stevensov- Johnsonov syndróm, multiformný
erytém, exfoliatívna dermatitída

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
bolesť chrbta artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest
oligúria akútne renálne zlyhanie





renálne zlyhanie

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

periférny edém

asténia, bolesť
v mieste vpichu injekcie, reakcia v mieste vpichu injekcie

hypersenzitívne reakcie vrátane anafylaxie
a angioedému

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

zvýšený kreatinín v krvi

zvýšená hladina CPK v krvi, zvýšená hladina LDH v krvi, zvýšená hladina AST,
zvýšená hladina ALT, zvýšená koncentrácia dusíka vo forme močoviny v krvi

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu postprocedurálna komplikácia (kožná)

Popisvybraných nežiaducich reakcií
Po uvedení lieku na trh bola v súvislosti s užívaním valdekoxibu hlásená toxická epidermálna nekrolýza, a nemožno ju vylúčiť ani pri parekoxibe (pozri časť 4.4). Okrem toho boli v súvislosti
s užívaním NSAID hlásené zriedkavé závažné nežiaduce reakcie a nemožno ich vylúčiť ani v prípade
Dynastatu: bronchospazmus a hepatitída.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia týkajúce sa predávkovania parekoxibom boli spájané s nežiaducimi reakciami, ktoré boli tiež opísané pri odporúčaných dávkach parekoxibu.

V prípade predávkovania sa musí u pacientov zahájiť symptomatická a podporná liečba. Valdekoxib sa nedá odstrániť hemodialýzou. Diuréza alebo alkalizácia moču nemusia byť účinné v dôsledku pevnej väzby valdekoxibu na proteíny.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiflogistiká a antireumatiká, koxiby, ATC kód: M01AH04

Parekoxib je prekurzor valdekoxibu. Valdekoxib je selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 (COX-2) v rozsahu klinickej dávky. Cyklooxygenáza je zodpovedná za tvorbu prostaglandínov. Identifikovali sa dve izoformy, COX-1 a COX-2. COX-2 je izoforma enzýmu, u ktorej sa preukázalo, že je indukovaná prozápalovými stimulmi a predpokladá sa aj jej primárna zodpovednosť za syntézu prostaglandínových mediátorov bolesti, zápalu a horúčky. COX-2 je zahrnutá aj do ovulácie, implantácie a uzatvorenia ductus arteriosus, regulovania renálnych funkcií a funkcií centrálneho
nervového systému (vyvolanie horúčky, vnímanie bolesti, kognitívne funkcie). Môže mať aj istú úlohu pri hojení vredov. U človeka bola COX-2 identifikovaná v tkanivách v okolí gastrických vredov, ale
jej vzťah k hojeniu vredov nebol stanovený.

Rozdiel v antitrombocytárnej aktivite medzi niektorými COX-1 inhibujúcimi NSAID a COX-2 selektívnymi inhibítormi môže mať klinický význam u pacientov s rizikom tromboembolických reakcií. COX-2 selektívne inhibítory znižujú tvorbu systémového (a tým pravdepodobne aj endoteliálneho) prostacyklínu bez ovplyvnenia trombocytárneho tromboxanu. Klinický význam týchto pozorovaní sa nestanovil.

Účinnosť Dynastatu bola stanovená v štúdiách pooperačnej bolesti po dentálnych, gynekologických (hysterektómia), ortopedických zákrokoch (náhrada kolenného a bedrového kĺbu) a po bypasse koronárnych artérií. Prvý vnímateľný analgetický účinok sa dostavil po 7 – 13 minútach s klinicky významnou analgéziou po 23 – 29 minútach a maximálny účinok sa dosiahol do 2 hodín po i.v. alebo i.m. podaní jednorazovej dávky 40 mg Dynastatu. Rozsah analgetického účinku po dávke 40 mg bol porovnateľný s dávkou ketorolaku 60 mg i.m. alebo ketorolaku 30 mg i.v.. Po jednorazovej dávke bolo trvanie analgézie závislé od dávky a modelu klinickej bolesti a pohybovalo sa v rozmedzí od 6 do viac ako 12 hodín.

Opioidyšetriaciúčinok
V placebom kontrolovanej štúdii po ortopedickom a chirurgickom zákroku (n = 1050) dostávali pacienti Dynastat v úvodnej parenterálnej dávke 40 mg i.v. nasledovanej 20 mg dvakrát denne minimálne počas 72 hodín popri štandardnej starostlivosti vrátane kontrolovanej suplementácie opioidmi. Použitie opioidov sa počas liečby Dynastatom znížilo na 2. a 3 deň o 7,2 mg a 2,8 mg (37 %, resp. 28 %). Toto zníženie použitia opioidov bolo sprevádzané signifikantným znížením
pacientmi hlásených ťažkostí súvisiacich s užívaním opioidov. Bola preukázaná dodatočná úľava od bolesti v porovnaní s podávaním opioidov samotných. Ďalšie štúdie v iných chirurgicky zameraných odboroch potvrdili podobné pozorovania. Neexistujú údaje poukazujúce na menší celkový výskyt nežiaducich udalostí spojených s používaním parekoxibu v porovnaní s placebom, keď sa používajú spolu s opioidmi.

Gastrointestinálneštúdie
V krátkodobých štúdiách (7 dní) bol výskyt endoskopicky pozorovaného gastroduodenálneho vredu alebo erózií u zdravých mladých a starších (³ 65 rokov) jedincov pri podávaní Dynastatu (5 – 21 %)

vyšší ako pri podávaní placeba (5 – 12 %), ale bol štatisticky signifikantne nižší ako výskyt pozorovaný pri NSAID (66 – 90 %).

CABGpooperačnéštúdiebezpečnosti
Okrem bežného hlásenia nežiaducich účinkov, preddefinované kategórie udalostí, posudzované nezávislou komisiou expertov, boli skúšané v dvoch placebom kontrolovaných štúdiách bezpečnosti,
v ktorých pacienti dostávali parekoxib najmenej 3 dni s následným prechodom na perorálny
valdekoxib v celkovom trvaní 10 – 14 dní. Všetci pacienti dostávali štandardnú analgéziu počas liečby.

Pacienti dostávali nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej pred randomizáciou a počas celého trvania dvoch štúdií zameraných na chirurgiu CABG.

Prvá štúdia CABG chirurgie hodnotila pacientov liečených i.v. parekoxibom 40 mg dvakrát denne minimálne počas 3 dní a následne valdekoxibom 40 mg dvakrát denne (v skupine parekoxib/valdekoxib) (n = 311) alebo placebom/placebom (n = 151) počas 14-dňovej
dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdie. Bolo hodnotených deväť preddefinovaných kategórií nežiaducich účinkov (kardiovaskulárne tromboembolické príhody, perikarditída,
novovzniknuté alebo zhoršené kongestívne srdcové zlyhávanie, zlyhanie obličiek/dysfunkcia, vredové komplikácie horného GIT-u, veľké krvácanie mimo GIT-u, infekcie, neinfekčné pľúcne komplikácie
a smrť). Bol zistený signifikantne (p < 0,05) väčší výskyt kardiovaskulárnych/tromboembolických príhod (infarkt myokardu, ischémia, mozgovocievna príhoda, hlboká venózna trombóza a pľúcna embólia) v skupine liečenej parekoxibom/valdekoxibom v porovnaní so skupinou liečenou
placebom/placebom počas i.v. podávania (2,2 % a 0,0 %) a počas celého obdobia štúdie (4,8 %
a 1,3 %). Komplikácie chirurgickej rany (zahrňujúce hlavne sternálnu ranu) boli pozorované vo zvýšenej miere pri liečbe parekoxibom/valdekoxibom.

V druhej štúdii CABG chirurgie boli hodnotené štyri preddefinované kategórie udalostí (kardiovaskulárne/tromboembolické; obličková dysfunkcia/obličkové zlyhanie; vred/krvácanie horného GIT-u; komplikácia chirurgickej rany). Pacienti boli randomizovaní do 24 hodín po CABG chirurgii do skupín: úvodná dávka parekoxibu 40 mg i.v., potom 20 mg i.v. každých 12 h minimálne
3 dni s následným podávaním valdekoxibu p.o. (20 mg každých 12 h) (n = 544) počas ostávajúcich
10 dní liečebného obdobia; placebo i.v. s následným podávaním valdekoxibu p.o. (n = 544); alebo placebo i.v. s následným podávaním placeba p.o. (n = 548). Signifikantne (p = 0,033) väčší výskyt udalostí v kategórii kardiovaskulárne/tromboembolické príhody bol zaznamenaný v skupine liečenej parekoxibom/valdekoxibom (2,0 %) v porovnaní so skupinou liečenou placebom/placebom (0,5 %). Liečba placebom/valdekoxibom bola tiež spojená s vyšším výskytom kardiovaskulárnych (CV) tromboembolických príhod voči placebu, ale tento rozdiel nedosahoval štatistickú významnosť. Tri zo šiestich kardiovaskulárnych tromboembolických príhod v skupine liečenej placebom/valdecoxibom sa objavili počas obdobia liečby placebom; títo pacienti nedostali valdekoxib. Preddefinované príhody, ktoré mali najvyšší výskyt vo všetkých troch liečených skupinách zahŕňali kategóriu komplikácie chirurgickej rany vrátane hlbokých chirurgických infekcií a príhody spojené s hojením sternálnej rany.

Neboli zistené významné rozdiely medzi aktívnou liečbou a placebom pre žiadne z iných preddefinovaných kategórií udalostí (dysfunkcia/zlyhanie obličiek, vredové komplikácie horného GIT-u alebo chirurgické komplikácie rán).

Všeobecnáchirurgia
V rozsiahlej štúdii (n = 1 050) v rámci veľkej ortopedickej/všeobecnej chirurgie, pacienti dostávali úvodnú dávku parekoxibu 40 mg i.v., potom 20 mg i.v. každých 12 h minimálne 3 dni s následným
podávaním valdekoxibu p.o. (20 mg každých 12 h) (n = 525) počas ostávajúcich 10 dní liečebného obdobia; alebo placebo i.v. s následným podávaním placeba p.o. (n = 525). Neboli žiadne významné
rozdiely v celkovom bezpečnostnom profile, vrátane štyroch preddefinovaných kategórií udalostí opísaných vyššie v druhej CABG štúdii, pri liečbe parekoxibom/valdekoxibom v porovnaní
s placebom u týchto pooperačných pacientov.

Štúdie zamerané na krvné doštičky
V sérii malých štúdií s viacnásobnými dávkami u zdravých mladých a starších jedincov sa podával Dynastat 20 mg alebo 40 mg dvakrát denne, čo nemalo žiadny účinok na agregáciu krvných doštičiek alebo krvácanie v porovnaní s placebom. U mladých jedincov, ktorí dostávali Dynastat 40 mg dvakrát denne, sa nedokázal klinicky významný účinok na kyselinou acetylsalicylovou sprostredkovanú inhibíciu funkcie krvných doštičiek (pozri časť 4.5).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po i.m. alebo i.v. injekcii sa parekoxib rýchlo konvertuje na valdekoxib, farmakologicky účinnú látku, enzymatickou hydrolýzou v pečeni.

Absorpcia
Hladiny valdekoxibu po podaní jednorazových dávok Dynastatu, merané ako plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) a ako maximálna koncentrácia Cmax, sú približne lineárne v rozmedzí klinických dávok. AUC a Cmax po podaní dvoch dávok denne sú lineárne do dávky
50 mg i.v. a 20 mg i.m. Rovnovážne plazmatické koncentrácie valdekoxibu sa dosahujú do 4 dní pri
dávkovaní dvakrát za deň.

Po podaní jednorazových dávok parekoxibu 20 mg i.v. a. i.m., sa hodnota Cmax valdekoxibu dosiahla približne po 30 minútach a približne po 1 hodine. AUC a Cmax valdekoxibu boli podobné po i.v.
a i.m.podaní. V prípade parekoxibu bol pri podaní i.v. alebo i.m. podobný parameter AUC. Priemerná
hodnota Cmax parekoxibu po i.m. dávke bola nižšia v porovnaní s bolusovým i.v. podaním, čo sa pripisuje pomalšej extravaskulárnej absorpcii po i.m. podaní. Takéto zníženie nemá až taký klinický význam, keďže hodnoty Cmax valdekoxibu sú porovnateľné po i.m. a i.v. podaní parekoxibu. Distribúcia
Distribučný objem valdekoxibu po i.v. podaní je približne 55 litrov. Väzba na plazmatické proteíny je približne 98 % v koncentračnom rozsahu pri najvyššej odporúčanej dávke 80 mg/deň. Valdekoxib, nie však parekoxib, sa značne rozdeľuje do erytrocytov.

Biotransformácia
Parekoxib sa rýchlo a takmer úplne konvertuje na valdekoxib a kyselinu propionovú in vivo
s plazmatickým polčasom približne 22 minút. Eliminácia valdekoxibu prebieha extenzívnym hepatálnym metabolizmom rôznymi dráhami vrátane izoenzýmov cytochrómu P 450 (CYP)3A4
a CYP2C9 a glukuronidácie (asi 20 %) sulfonamidovej časti. Hydroxylovaný metabolit valdekoxibu
(cestou CYP) sa zistil v ľudskej plazme ako aktívny COX-2 inhibítor. Predstavuje približne 10 % koncentrácie valdekoxibu; vzhľadom na nízku koncentráciu tohto metabolitu sa nepredpokladá, že by prispieval ku klinicky významnému účinku po podaní terapeutických dávok parekoxibu.

Eliminácia
Valdekoxib sa eliminuje hepatálnym metabolizmom a menej ako 5 % nezmeneného valdekoxibu sa spätne vychytáva z moču. Nezmenený parekoxib sa nezistil v moči a len stopové množstvá sa zistili v stolici. Asi 70 % dávky sa vylučuje močom ako inaktívne metabolity. Plazmatický klírens (CLp)
valdekoxibu je asi 6 l/h. Po i.v. alebo i.m. dávke parekoxibu je eliminačný polčas (t1/2) valdekoxibu asi
8 hodín.

Staršíľudia
Dynastat sa podával 335 starším pacientom (vo veku 65 – 96 rokov) vo farmakokinetických
a terapeutických štúdiách. U zdravých starších jedincov bol zdanlivý perorálny klírens valdekoxibu znížený, čím sa dosiahli približne o 40 % vyššie plazmatické hladiny valdekoxibu v porovnaní so
zdravými mladými jedincami. V prepočte na telesnú hmotnosť boli rovnovážne plazmatické koncentrácie valdekoxibu o 16 % vyššie u starších žien v porovnaní so staršími mužmi (pozri časť
4.2).

Poškodeniefunkcieobličiek
U pacientov s rôznym stupňom poškodenia funkcie obličiek, ktorým sa podávala dávka Dynastatu
20 mg i.v., sa parekoxib rýchlo eliminoval z plazmy. Keďže sa valdekoxib len minimálne eliminuje

renálnou cestou, nezistili sa žiadne zmeny klírensu valdekoxibu ani u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek, ani u pacientov na dialýze (pozri časť 4.2).

Poškodeniefunkciepečene
Stredne ťažké poškodenie funkcie pečene nespôsobilo zníženie rýchlosti alebo predĺženie konverzie parekoxibu na valdekoxib. U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (Childovo-
Pughovo skóre 7 – 9) sa liečba musí začať s polovičnou dávkou obvyklej odporúčanej dávky
Dynastatu a maximálna denná dávka sa musí znížiť na 40 mg, keďže hladiny valdekoxibu boli
u týchto pacientov viac ako dvojnásobné (130 %). Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene sa štúdií nezúčastnili, preto sa používanie valdekoxibu u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene neodporúča (pozri časti 4.2 a 4.3).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti alebo toxicity po opakovanom podaní 2-násobných dávok oproti maximálnym humánnym dávkam parekoxibu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Avšak v štúdiách toxicity po opakovanom podaní u psov
a potkanov boli systémové hladiny valdekoxibu (aktívny metabolit parekoxibu) približne
0,8-násobkom systémových hodnôt u starších ľudských jedincov pri maximálnej odporúčanej terapeutickej dávke 80 mg denne. Vyššie dávky boli sprevádzané zhoršením a predĺžením hojenia kožných infekcií, účinok pravdepodobne súvisel s inhibíciou COX-2.

V štúdiách reprodukčnej toxicity sa výskyt postimplantačných strát, resorpcií a retardácie telesnej hmotnosti plodu objavil pri dávkach nevykazujúcich toxicitu pre matku v štúdiách na králikoch. Nezistili sa žiadne účinky parekoxibu na fertilitu samcov alebo samičiek potkanov.
Účinky parekoxibu sa nehodnotili v neskorej fáze gravidity alebo počas pre- a postnatálneho obdobia. Pri intravenóznom podávaní jednorazovej dávky parekoxibu dojčiacim potkanom sa zistilo, že koncentrácie parekoxibu, valdekoxibu a aktívneho metabolitu valdekoxibu sú v mlieku podobné ako koncentrácie v plazme matky.

Karcinogénny potenciál parekoxibu sa nehodnotil.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hydrogénfosforečnan disodný
kyselina fosforečná a/alebo hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6. Dynastat a opioidy sa nesmú podávať spolu v tej istej striekačke.
Použitie Ringerovho injekčného roztoku s laktátom alebo glukózy 50 mg/ml (5 %) v Ringerovom injekčnom roztoku s laktátom na rekonštitúciu spôsobuje precipitáciu parekoxibu z roztoku, a preto sa takéto rozpúšťadlá neodporúčajú.

Použitie vody na injekciu sa neodporúča, nakoľko výsledný roztok nie je izotonický.

Dynastat sa nemá injekčne aplikovať do zavedenej i.v. súpravy s akýmkoľvek iným liekom. I.v. súprava sa musí pred a po injekcii Dynastatu dostatočne prepláchnuť roztokom so známou kompatibilitou (pozri časť 6.6).

Injekcia do zavedenej i.v. súpravy s glukózou 50 mg/ml (5 %) v Ringerovom roztoku s laktátom na injekciu alebo iných i.v. tekutín, ktoré nie sú uvedené v časti 6.6 sa neodporúča, pretože to môže spôsobiť precipitáciu z roztoku.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti nerekonštituovaného lieku je 3 roky.

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania rekonštituovaného roztoku, ktorý sa nemá uchovávať v chladničke ani v mrazničke, bola stanovená až na 24 hodín pri 25 °C. Preto sa má 24 hodín považovať za maximálny čas použiteľnosti rekonštituovaného lieku. Z dôvodu dôležitosti rizika mikrobiálnej infekcie injekčných liekov sa má však rekonštituovaný roztok použiť okamžite po rekonštitúcii, pokiaľ rekonštitúcia neprebehla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok. Pri nedodržaní týchto požiadaviek je čas skladovania počas používania a podmienky uchovávania pred použitím na zodpovednosti používateľa a za normálnych okolností by nemali presiahnuť 12 hodín pri 25 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie pred rekonštitúciou. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky (5 ml) z bezfarebného skla typu I s butylovou gumovou zátkou, utesnené purpurovým polypropylénovým vyklápacím viečkom na hliníkovej obruči.

Dynastat je dostupný v baleniach obsahujúcich 10 injekčných liekoviek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Dynastat sa musí pred použitím rekonštituovať. Dynastat je bez konzervačných látok. Pri jeho príprave je potrebné dodržiavať aseptický postup.

Rozpúšťadlánarekonštitúciu
Vhodné rozpúšťadlá na rekonštitúciu Dynastatu sú:

· injekčný/infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)
· infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %)
· injekčný/infúzny roztok chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %) a glukózy 50 mg/ml (5 %)

Postuprekonštitúcie
Pri rekonštitúcii lyofilizovaného parekoxibu (ako parekoxib) dodržiavajte aseptický postup. Odstráňte purpurové vyklápacie viečko zo strednej časti gumenej zátky na injekčnej liekovke s 40 mg parekoxibu. Sterilnou ihlou a striekačkou natiahnite 2 ml vhodného rozpúšťadla a ihlou prepichnite strednú časť gumenej zátky a pridajte rozpúšťadlo do injekčnej liekovky s 40 mg parekoxibu v
injekčnej liekovke. Pred použitím sa musí prášok úplne rozpustiť pomocou jemného krúživého pohybu a rekonštituovaný liek skontrolovať. Celý obsah injekčnej liekovky sa musí spotrebovať na jedno
podanie.

Po rekonštitúcii má byť tekutina čírym roztokom. Dynastat sa má pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť tuhých častíc a zmenu sfarbenia. Roztok sa nesmie použiť, ak je sfarbený alebo zakalený, alebo ak sa v ňom zistí prítomnosť tuhých čiastočiek. Dynastat sa musí podať do 24 hodín
po rekonštitúcii (pozri časť 6.3), alebo sa musí zlikvidovať.

Rekonštituovaný roztok je izotonický.

Kompatibilita roztoku v i.v. súprave
Po rekonštitúcii vo vhodných rozpúšťadlách sa Dynastat môže podať len i.v. alebo i.m. injekciou, alebo pridať do i.v. súpravy privádzajúcej:

· injekčný/infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %);
· infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %);
· injekčný/infúzny roztok chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %) a glukózy 50 mg/ml (5 %);
alebo
· Ringerov injekčný roztok s laktátom

Len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited
Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/02/209/005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. marec 2002
Dátum posledného predĺženia: 24. január 2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Dynastat 40 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Injekčná liekovka s práškom: Každá injekčná liekovka obsahuje 40 mg parekoxibu (ako 42,36 mg sodnej soli parekoxibu). Po rekonštitúcii je koncentrácia parekoxibu 20 mg/ml. Každé 2 ml rekonštituovaného prášku obsahuje 40 mg parekoxibu.

Pomocnálátkasoznámymúčinkom
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke.

Po rekonštitúcii v roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) Dynastat obsahuje približne
0,44 mmol sodíka v injekčnej liekovke.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. (prášok na injekciu) Biely až sivobiely prášok.

Rozpúšťadlo: číry, bezfarebný roztok



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Krátkodobá liečba pooperačnej bolesti u dospelých.

Rozhodnutie predpísať selektívny inhibítor cyklooxygenázy (COX-2) musí byť podložené zhodnotením celkového rizika pre individuálneho pacienta (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 40 mg podaná intravenózne (i.v.) alebo intramuskulárne (i.m.), následne sa podľa potreby podáva každých 6 až 12 hodín 20 mg alebo 40 mg, pričom celková dávka nesmie prekročiť
80 mg/deň.

Keďže kardiovaskulárne riziko špecifických COX-2 inhibítorov sa môže zvyšovať s dávkou a dĺžkou expozície, má sa používať najnižšia účinná denná dávka čo najkratšiu možnú dobu. S liečbou Dynastatom dlhšou ako 3 dni sú obmedzené klinické skúsenosti.

Súčasnépoužívaniesopioidovýmianalgetikami
Opioidové analgetiká sa môžu používať súčasne s parekoxibom, dávkovanie je uvedené v odstavci vyššie. Vo všetkých klinických hodnoteniach sa parekoxib podával v pevne stanovených časových
intervaloch, zatiaľ čo opioidy sa podávali podľa potreby.

Staršíľudia
U starších pacientov (³ 65 rokov) vo všeobecnosti nie je potrebné upravovať dávku. Avšak u starších pacientov s telesnou hmotnosťou menšou ako 50 kg sa má liečba začať polovicou obvyklej odporúčanej dávky Dynastatu a znížiť maximálna denná dávka na 40 mg (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie pečene
Nie sú k dispozícii klinické skúsenosti s podávaním lieku u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre ≥ 10), preto je použitie lieku u týchto pacientov kontraindikované
(pozri časti 4.3 a 5.2). U pacientov s miernym poškodením funkcie pečene nie je vo všeobecnosti
potrebné upravovať dávkovanie (Childovo-Pughovo skóre 5 – 6). U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 – 9) sa má na úvod opatrne podať polovica obvyklej odporúčanej dávky Dynastatu a znížiť maximálna denná dávka na 40 mg.

Poškodeniefunkcieobličiek
U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo
u pacientov, ktorí môžu mať predispozíciu na retenciu tekutín, sa podávanie parekoxibu musí začať s najnižšou odporúčanou dávkou (20 mg) a renálne funkcie pacienta sa majú dôkladne monitorovať
(pozri časti 4.4 a 5.2). Na základe farmakokinetiky nie je potrebné upravovať dávku u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 - 80 ml/min).

Pediatrickápopulácia
Bezpečnosť a účinnosť parekoxibu u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Preto sa parekoxib neodporúča u týchto pacientov.

Spôsobpodávania
Bolusová injekcia i.v. sa môže podať rýchlo a priamo do žily alebo zavedenej i.v. súpravy. Injekcia
i.m. sa má podávať pomaly a hlboko do svalu. Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť
6.6.

Precipitácia môže nastať, keď sa Dynastat kombinuje v roztoku s inými liekmi, a preto sa Dynastat nesmie miešať s akýmkoľvek iným liekom, či už počas rekonštitúcie alebo injekčného podania. U tých pacientov, kde sa má použiť tá istá i.v. súprava na aplikáciu ďalšieho lieku, sa táto súprava musí pred
a po injekcii Dynastatu dostatočne prepláchnuť roztokom so známou kompatibilitou.

Po rekonštitúcii vo vhodných rozpúšťadlách sa Dynastat môže podať len i.v. alebo i.m. injekciou, alebo pridať do i.v. súpravy privádzajúcej:

· injekčný/infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %);
· infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %);
· injekčný/infúzny roztok chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %) a glukózy 50 mg/ml (5 %);
alebo
· Ringerov injekčný roztok s laktátom.

Injekcia do zavedenej i.v. súpravy privádzajúcej glukózu 50 mg/ml (5 %) v Ringerovom injekčnom roztoku s laktátom alebo iné i.v. tekutiny, ktoré nie sú uvedené vyššie, sa neodporúča, pretože to môže spôsobiť precipitáciu z roztoku.

4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Predchádzajúce závažné alergické liekové reakcie akéhokoľvek druhu v anamnéze, zvlášť kožné
reakcie, ako sú Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém
alebo pacienti so známou precitlivenosťou na sulfónamidy (pozri časti 4.4 a 4.8). Aktívny peptický vred alebo gastrointestinálne (GI) krvácanie.
Pacienti, u ktorých sa vyskytol bronchospazmus, akútna rinitída, nosové polypy, angioneurotický edém, urtikária alebo iné reakcie podobné alergii po podaní kyseliny acetylsalicylovej alebo NSAID (nesteroidových antiflogistík) vrátane inhibítorov COX–2 (cyklooxygenázy-2).

Tretí trimester gravidity a dojčenie (pozri časti 4.6 a 5.3).

Ťažká porucha funkcie pečene (sérový albumín < 25 g/l alebo Childovo-Pughovo skóre ≥ 10). Zápalové ochorenie čriev.
Kongestívne srdcové zlyhanie (NYHA II–IV).
Liečba pooperačnej bolesti po bypasse koronárnych artérií (CABG) (pozri časti 4.8 a 5.1). Potvrdená ischemická choroba srdca, ochorenie periférnych artérií a/alebo cerebrovaskulárne
ochorenie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Dynastat bol skúmaný pri stomatologických, ortopedických, gynekologických (prevažne hysterektómii) chirurgických zákrokoch a po bypasse koronárnych artérií. Pri ostatných operáciách, napr. pri gastrointestinálnych alebo urologických chirurgických výkonoch, sú malé skúsenosti.

Iné spôsoby podania ako i.v. a i.m. (napr. intraartikulárny, intratekálny) neboli študované a nemajú sa používať.

Vzhľadom na možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich účinkov pri vyšších dávkach parekoxibu, iných COX-2 inhibítorov a NSAID, pacienti liečení parekoxibom sa majú skontrolovať po zvýšení dávky a v prípade, že sa nedostaví účinok ani po zvýšení dávky, sa majú zvážiť iné terapeutické možnosti (pozri časť 4.2). K dispozícii sú obmedzené klinické skúsenosti s podávaním Dynastatu dlhšie ako tri dni.

Ak počas liečby dôjde u pacienta k zhoršeniu ktorejkoľvek z nižšie uvedených funkcií orgánových systémov, majú sa vykonať potrebné opatrenia a má sa zvážiť ukončenie liečby parekoxibom.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, a preto sa považuje za liek v zásade
„bez sodíka“.

Kardiovaskulárneúčinky
COX-2 inhibítory sú pri dlhodobom užívaní spájané so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych
a trombotických nežiaducich účinkov. Presná miera rizika spojeného s jednorazovou dávkou nebola stanovená, ani presné trvanie liečby spojenej so zvýšeným rizikom.

Pacienti s významnými rizikovými faktormi vzniku kardiovaskulárnych príhod (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes mellitus, fajčenie) majú byť liečení parekoxibom až po starostlivom zvážení (pozri 5.1).

Musia sa podniknúť príslušné opatrenia a zvážiť ukončenie liečby parekoxibom pri klinickom dôkaze zhoršovania špecifických klinických symptómov u takýchto pacientov. Dynastat nebol študovaný u iných kardiovaskulárnych revaskularizačných výkonov ako u CABG (bypassov na koronárnych artériách). Štúdie u druhov chirurgických výkonov iných než u CABG chirurgie zahŕňali len pacientov s ASA (Americká anesteziologická spoločnosť) klasifikáciou telesného stavu triedy I-III.

KyselinaacetylsalicylováainéNSAID
COX-2 inhibítory nie sú náhradou kyseliny acetylsalicylovej v profylaxii tromboembolickej kardiovaskulárnej choroby, pretože nemajú vplyv na adhéziu a agregáciu krvných doštičiek. Preto sa antiagregačná liečba nemá ukončiť (pozri časť 5.1). Opatrnosť sa vyžaduje pri súčasnom podávaní Dynastatu s warfarínom a inými perorálnymi antikoagulanciami (pozri časť 4.5). Je potrebné vyhnúť sa súčasnému užívaniu parekoxibu s inými NSAID, ktoré neobsahujú kyselinu acetylsalicylovú.

Dynastat môže maskovať horúčku a iné príznaky zápalu (pozri časť 5.1). V ojedinelých prípadoch sa zaznamenalo zhoršenie infekcií mäkkých tkanív v spojitosti s používaním NSAID a v predklinických štúdiách s Dynastatom (pozri časť 5.3). Preto sa má u pacientov po chirurgickom zákroku počas liečby Dynastatom starostlivo sledovať incízia so zreteľom na znaky infekcie.

Gastrointestinálneúčinky
U pacientov liečených parekoxibom sa vyskytli komplikácie v hornej časti gastrointestinálneho (GI)
traktu, [perforácie, vredy alebo krvácanie (PUBs)], niektoré z nich so smrteľným zakončením. Opatrnosť sa odporúča pri liečbe pacientov s vysokým rizikom vývoja gastrointestinálnych
komplikácií pri NSAID: u starších osôb, pacientov užívajúcich súčasne akékoľvek iné NSAID alebo
kyselinu acetylsalicylovú, glukokortikoidy alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu, u pacientov užívajúcich alkohol alebo u pacientov s predošlou anamnézou gastrointestinálneho ochorenia, ako je ulcerácia či GI krvácanie. K ďalšiemu zvýšeniu rizika gastrointestinálnych nežiaducich účinkov (gastrointestinálne ulcerácie alebo iné gastrointestinálne komplikácie) dochádza, keď sa parekoxib podáva súčasne s kyselinou acetylsalicylovou (aj v nízkych dávkach).

Kožnéreakcie
V rámci dohľadu po uvedení lieku na trh boli u pacientov užívajúcich parekoxib hlásené závažné kožné reakcie vrátane multiformného erytému, exfoliatívnej dermatitídy a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (niektoré z nich fatálne). Naviac boli v rámci dohľadu po uvedení na trh u pacientov užívajúcich valdekoxib (aktívny metabolit parekoxibu) hlásené smrteľné prípady toxickej epidermálnej nekrolýzy, a preto ich nemožno vylúčiť ani u parekoxibu (pozri časť 4.8). Zdá sa, že
najvyššie riziko týchto reakcií je u pacientov na začiatku liečby, vo väčšine prípadov nastupuje reakcia počas prvého mesiaca liečby.

Lekári musia urobiť potrebné opatrenia za účelom monitorovania akýchkoľvek závažných kožných reakcií v súvislosti s liečbou, napr. ďalšími konzultáciami s pacientom. Pacienti musia byť upozornení na to, aby ihneď hlásili svojmu lekárovi, ak sa u nich objaví akýkoľvek kožný nález.

Pri prvom objavení sa kožnej vyrážky, slizničných lézií alebo akéhokoľvek iného príznaku precitlivenosti sa má liečba parekoxibom ukončiť. Je známe, že závažné kožné reakcie sa vyskytujú u NSAID vrátane COX-2 selektívnych inhibítorov ako aj u iných liekov. Zdá sa však, že hlásený
výskyt vážnych kožných príhod je väčší u valdekoxibu (aktívneho metabolitu parekoxibu) v porovnaní s ostatnými COX-2 selektívnymi inhibítormi. U pacientov, ktorí mali v minulosti alergiu na
sulfonamidy, môže byť riziko kožných reakcií vyššie (pozri časť 4.3). Pacienti bez anamnézy alergie na sulfonamidy môžu byť tiež v riziku závažných kožných reakcií.

Hypersenzitivita
Po uvedení valdekoxibu a parekoxibu na trh boli hlásené hypersenzitívne reakcie (anafylaxia a angioedém) (pozri časť 4.8). Niektoré z týchto reakcií sa vyskytli u pacientov, u ktorých sa
v minulosti vyskytli reakcie podobné alergii na sulfonamidy (pozri časť 4.3). Pri prvom príznaku
precitlivenosti sa má parekoxib vysadiť.

Po uvedení parekoxibu na trh boli hlásené prípady závažnej hypotenzie krátko po podaní parekoxibu. Niektoré z týchto prípadov sa vyskytli bez ďalších znakov anafylaxie. Lekár má byť pripravený na liečbu závažnej hypotenzie.

Retenciatekutín,edém,renálnefunkcie
Tak ako u iných liekov inhibujúcich syntézu prostaglandínov, zadržiavanie tekutín a opuchy sa pozorovali u niektorých pacientov liečených parekoxibom. Preto sa má parekoxib podávať
s opatrnosťou u pacientov s oslabenou funkciou srdca, s prítomnými edémami alebo inými stavmi,
ktoré predisponujú k zadržiavaniu tekutín alebo sa zhoršujú zadržiavaním tekutín, vrátane pacientov liečených diuretikami, alebo u ktorých je inak zvýšené riziko hypovolémie. Ak existuje klinický dôkaz zhoršenia zdravotného stavu takýchto pacientov, majú sa urobiť príslušné opatrenia vrátane ukončenia liečby parekoxibom.

V rámci dohľadu po uvedení lieku na trh bolo u pacientov užívajúcich parekoxib hlásené akútne renálne zlyhanie (pozri časť 4.8). Keďže inhibícia syntézy prostaglandínov môže spôsobiť zhoršenie renálnej funkcie a retenciu tekutín, má sa pri podávaní Dynastatu pacientom s poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2) alebo s hypertenziou alebo pacientom s oslabenou srdcovou alebo pečeňovou funkciou alebo inými stavmi predisponujúcimi k retencii tekutín postupovať s opatrnosťou.

Opatrne sa má postupovať, keď sa začína liečba Dynastatom u dehydratovaných pacientov. V tomto prípade sa odporúča pacientov najprv dostatočne rehydratovať a potom začať liečbu Dynastatom.

Hypertenzia
Tak ako všetky NSAID, parekoxib môže viesť k vzniku novej hypertenzie alebo k zhoršeniu už existujúcej hypertenzie, z ktorých každá môže prispieť k zvýšenému výskytu kardiovaskulárnych príhod. Parekoxib sa má používať s opatrnosťou u pacientov s hypertenziou. Tesne na začiatku liečby parekoxibom, ako aj počas trvania liečby, sa musí sledovať krvný tlak. Ak krvný tlak signifikantne stúpa, musí sa zvážiť alternatívna liečba.

Poruchafunkciepečene
Dynastat sa musí používať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene
(Childovo-Pughovo skóre 7 – 9) (pozri časť 4.2).

Používaniesperorálnymiantikoagulanciami
Súbežné používanie NSAID s perorálnymi antikoagulanciami zvyšuje riziko krvácania. Medzi perorálne antikoagulanciá patrí warfarín/antikoagulanciá kumarínového typu a nové perorálne
antikoagulanciá (napr. apixaban, dabigatran a rivaroxaban) (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamickéinterakcie
Antikoagulačná terapia sa musí monitorovať, obzvlášť počas prvých dní po začatí liečby Dynastatom u pacientov, ktorí užívajú warfarín alebo iné antikoagulanciá, nakoľko u týchto pacientov je zvýšené
riziko krvácania. Preto je potrebné pacientom užívajúcim perorálne antikoagulanciá starostlivo monitorovať ich protrombínový čas INR, obzvlášť počas prvých dní, keď sa liečba parekoxibom začne
alebo sa zmení dávka parekoxibu (pozri časť 4.4).

Dynastat nemal účinok na kyselinou acetylsalicylovou sprostredkovaný inhibičný účinok agregácie krvných doštičiek alebo času krvácania. Klinické štúdie naznačujú, že Dynastat sa môže podávať
s nízkymi dávkami kyseliny acetylsalicylovej (£ 325 mg). V predložených štúdiách, tak ako pri iných
NSAID, sa vyššie riziko gastrointestinálnej ulcerácie alebo iných gastrointestinálnych komplikácií ukázalo pri súčasnom podávaní parekoxibu s kyselinou acetylsalicylovou v nízkych dávkach
v porovnaní s podávaním samotného parekoxibu (pozri časť 5.1).

Súčasné podávanie parekoxibu a heparínu nemá vplyv na farmakodynamiku heparínu (aktivovaný parciálny tromboplastínový čas) v porovnaní so samotným heparínom.

Inhibícia prostaglandínov vyvolaná NSAID vrátane COX-2 inhibítorov môže znižovať účinok inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), angiotenzín-II antagonistov, beta-blokátorov a diuretík. Táto interakcia sa musí vziať do úvahy u pacientov, ktorí dostávajú parekoxib súčasne
s ACE inhibítormi, angiotenzín-II antagonistami, beta-blokátormi a diuretikami.

U pacientov, ktorí sú starší, dehydrovaní (vrátane tých, ktorí sú na liečbe diuretikami), alebo s kompromitovanou funkciou obličiek, súbežné podávanie NSAIDs, vrátane selektívnych
COX-2 inhibítorov, s ACE inhibítormi alebo angiotenzín-II antagonistami, môže vyústiť do ďalšieho
zhoršenia renálnej funkcie, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné.

Pri súbežnom podávaní týchto liekov sa má preto postupovať opatrne. Pacienti musia byť dostatočne hydratovaní a potreba monitorovania renálnych funkcií sa musí stanoviť na začiatku súbežnej liečby a neskôr v pravidelných intervaloch.
Súbežné podávanie NSAID a cyklosporínu alebo takrolímu môže viesť k zvýšeniu nefrotoxického účinku cyklosporínu a takrolímu v dôsledku účinkov NSAID na renálne prostaglandíny. Pri súbežnom podávaní parekoxibu a niektorého z týchto liekov sa musí monitorovať renálna funkcia.

Dynastat sa môže podávať s opioidovými analgetikami. V klinických štúdiách bola denná požiadavka podávania opioidov podľa potreby (PRN) signifikantne znížená, keď sa podávali súčasne
s parekoxibom.

Účinkyiných liekovnafarmakokinetikuparekoxibu(alebojehoaktívnehometabolituvaldekoxibu) Parekoxib sa rýchlo hydrolyzuje na aktívny metabolit valdekoxib. Štúdie dokázali, že metabolizmus valdekoxibu u ľudí je sprostredkovaný prevažne izoenzýmami CYP3A4 a 2C9.

Plazmatické hodnoty (AUC a Cmax) valdekoxibu sa zvýšili (o 62 % a 19 %), ak sa súbežne podával flukonazol (prevažne CYP2C9 inhibítor), čo znamená, že dávka parekoxibu sa musí znížiť u tých pacientov, ktorí užívajú flukonazol.

Plazmatické hodnoty (AUC a Cmax) valdekoxibu sa zvýšili (o 38% a 24 %), ak sa súbežne podával ketokonazol (CYP3A4 inhibítor), avšak úprava dávkovania nemusí byť vo všeobecnosti potrebná u pacientov, ktorí užívajú ketokonazol.

Účinok indukcie enzýmov sa neštudoval. Metabolizmus valdekoxibu sa môže zvýšiť, ak sa podáva súbežne s induktormi enzýmov, ako sú rifampicín, fenytoín, karbamazepín alebo dexametazón.

Účinokparekoxibu(alebojehoaktívnehometabolitu valdekoxibu)nafarmakokinetikuiných liekov Liečba valdekoxibom (40 mg dvakrát denne počas 7 dní) spôsobila 3-násobné zvýšenie plazmatických koncentrácií dextrometorfánu (CYP2D6 substrát). Preto sa musí opatrne postupovať pri súbežnom podávaní Dynastatu a liekov, ktoré sa prevažne metabolizujú prostredníctvom CYP2D6 a majú úzku terapeutickú šírku (napr. flekainid, propafenón, metoprolol).

Plazmatická hladina omeprazolu (CYP2C19 substrát) 40 mg raz denne sa zvýšila o 46 % pri podávaní valdekoxibu v dávke 40 mg dvakrát denne počas 7 dní, zatiaľ čo plazmatická hladina valdekoxibu ostala nezmenená. Tieto výsledky naznačujú, že hoci sa valdekoxib nemetabolizuje prostredníctvom CYP2C19, môže byť inhibítorom tohto izoenzýmu. Preto pri podávaní Dynastatu s liekmi, o ktorých je známe, že sú substrátmi CYP2C19 (napr. fenytoín, diazepam alebo imipramín) sa má postupovať opatrne.

V dvoch farmakokinetických interakčných štúdiách u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorým sa podávala stabilná týždenná dávka metotrexátu (5 – 20 mg týždenne ako jednorázová perorálna alebo intramuskulárna dávka), mal perorálne podávaný valdekoxib (10 mg dvakrát denne alebo 40 mg dvakrát denne) minimálny alebo žiadny účinok na rovnovážne plazmatické koncentrácie metotrexátu. Napriek tomu sa pri súbežnom podávaní metotrexátu s NSAID odporúča postupovať opatrne, pretože podávanie NSAID môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií metotrexátu. Pri súbežnej liečbe parekoxibom a metotrexátom sa má zvážiť adekvátne monitorovanie toxicity súvisiacej
s metotrexátom.

Pri súbežnom podávaní valdekoxibu a lítia sa významne znížil klírens sérového lítia (25 %) a renálny klírens (30 %) s 34 %-ným zvýšením sérovej hladiny v porovnaní so samotným lítiom. U pacientov užívajúcich lítium sa na začiatku alebo pri zmene liečby parekoxibom musia starostlivo monitorovať sérové koncentrácie lítia.

Súbežné podávanie valdekoxibu s glibenklamidom (CYP3A4 substrát) neovplyvňuje farmakokinetiku'
(hladinu), ani farmakodynamiku (hladiny glukózy a inzulínu v krvi) glibenklamidu.

In j ekčné anestetiká
Súčasné podanie parekoxibu v dávke 40 mg i.v. s propofolom (CYP2C9 substrát) alebo midazolamom (CYP3A4 substrát) neovplyvňuje farmakokinetiku (metabolizmus a hladinu), ani farmakodynamiku (EEG účinky, psychomotorické testy a preberanie sa z narkózy) propofolu i.v. ani midazolamu i.v. Okrem toho súbežné podanie valdekoxibu nemalo klinicky významný účinok na hepatálny alebo intestinálny CYP3A4 sprostredkovaný metabolizmus perorálne podaného midazolamu. Podanie parekoxibu v dávke 40 mg i.v. nemalo signifikantný účinok na farmakokinetiku fentanylu i.v., ani alfentanilu i.v. (CYP3A4 substráty).

Inhalačnéanestetiká
Formálne interakčné štúdie neboli uskutočnené. V chirurgických štúdiách, v ktorých sa podával parekoxib predoperačne, sa nedokázali žiadne farmakodynamické interakcie u pacientov, ktorí dostávali sodnú soľ parekoxibu a inhalačné anestetiká oxid dusný a izofluran (pozri časť 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Je podozrenie, že parekoxib môže spôsobiť závážné vrodené chyby, keď sa podáva v poslednom trimestri gravidity, lebo ako pri iných liekoch, o ktorých je známe, že inhibujú prostaglandín, môže
dôjsť k predčasnému uzáveru ductus arteriosus alebo k inercii maternice (pozri časti 4.3, 5.1 a 5.3).

NSAID užívané počas druhého alebo tretieho trimestra gravidity, môžu spôsobiť renálnu dysfunkciu plodu, ktorá môže vyústiť do redukcie objemu plodovej vody alebo v závažných prípadoch
až do oligohydramniónu. Toto sa môže vyskytnúť krátko po začatí liečby a zvyčajne
je to reverzibilné. Objem plodovej vody musí byť u gravidných žien užívajúcich NSAID prísne sledovaný.

Dynastat je kontraindikovaný v treťom trimestri gravidity (pozri časť 4.3).

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití parekoxibu u gravidných žien alebo počas pôrodu. Inhibícia syntézy prostaglandínov však môže nepriaznivo ovplyvniť graviditu. Údaje
z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko spontánneho potratu v skorom štádiu gravidity
po použití inhibítorov syntézy prostaglandínov. U zvierat malo podávanie inhibítorov syntézy prostaglandínov vrátane parekoxibu za následok zvýšenú pre- a post-implantačnú stratu a embryo- fetálnu letalitu (pozri časti 5.1 a 5.3). Počas prvého a druhého trimestra gravidity sa má Dynastat podávať iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia
Podanie jednej dávky parecoxibu dojčiacim ženám po cisárskom reze malo za následok prenos relatívne malého množstva parecoxibu a jeho aktívneho metabolitu valdekoxibu do ľudského mlieka,
čo malo za následok relatívne nízku dávku pre dieťa (približne 1 % materskej dávky upravenej podľa telesnej hmotnosti). Dynastat sa preto nesmie podávať dojčiacim ženám (pozri časť 4.3).

Fertilita
Použitie Dynastatu, podobne ako iných liekov, o ktorých je známe, že inhibujú cyklooxygenázu/syntézu prostaglandínov, sa neodporúča u žien, ktoré plánujú otehotnieť (pozri časti
4.3, 5.1 a 5.3).

Na základe mechanizmu účinku môže používanie NSAID oddialiť alebo zabrániť ruptúre ovariálnych folikulov, čo je u niektorých žien spájané s reverzibilnou infertilitou. U žien, ktoré majú problémy
s počatím alebo ktoré sú vyšetrované na infertilitu, sa má zvážiť prerušenie podávania NSAID vrátane
Dynastatu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti, ktorí pociťujú závraty, vertigo alebo ospalosť po podaní Dynastatu sa majú vyvarovať vedeniu vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Najčastejšou nežiaducou reakciou Dynastatu je nauzea. Najzávažnejšie reakcie sa vyskytujú menej často až zriedkavo a zahŕňajú kardiovaskulárne príhody, ako je infarkt myokardu a závažná hypotenzia, ako aj hypersenzitívne udalosti, ako je anafylaxia, angioedém a závažné kožné reakcie. Po bypasse koronárnych artérií sú pacienti liečení Dynastatom vystavení vyššiemu riziku nežiaducich reakcií, ako sú: kardiovaskulárne/tromboembolické príhody (vrátane infarktu myokardu, náhlej
cievnej mozgovej príhody/tranzitórneho ischemického ataku (TIA), pľúcnej embólie a hlbokej venóznej trombózy; pozri časti 4.3 a 5.1), hlboké chirurgické infekcie a komplikácie s hojením sternálnej rany.

Nežiaducereakciezostavenédotabuľky
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené u pacientov, ktorí dostávali parekoxib (N = 5 402)
v 28 placebom kontrolovaných klinických skúšaniach. Hlásenia zo skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené v kategórii “frekvencia neznáma”, pretože príslušné frekvencie sa nedajú odhadnúť
z dostupných údajov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané za
použitia terminológie MedDRA v poradí klesajúcej závažnosti.

Frekvencia nežiaducich reakcií

Veľmi časté
(³ 1/10)

Časté
(³ 1/100 až
< 1/10)

Menej časté
(³ 1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé
(³ 1/10 000 až
< 1/1 000)

Neznáme

Infekcie a nákazy faryngitída, alveolárna osteitída (suché lôžko)


abnormálny serózny výtok z drenovanej sternálnej rany, infekcia rán

Poruchy krvi a lymfatického systému

pooperačná anémia
Poruchy imunitného systému



Poruchy metabolizmu a výživy

trombocytopénia





anafylaktická reakcia

hypokaliémia hyperglykémia, anorexia

Psychické poruchy agitácia, insomnia
Poruchy nervového systémuhypoestézia, závrat
Poruchy ucha a labyrintu






cerebrovaskulárna porucha

bolesť ucha

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
infarkt myokardu, bradykardia



Poruchy ciev


obehový kolaps, kongestívne srdcové zlyhanie, tachykardia

hypertenzia, hypotenzia

hypertenzia (zhoršenie), ortostatická hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

respiračná insuficiencia

embólia pľúc dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu

nauzea bolesť brucha, vracanie, zápcha, dyspepsia, flatulencia

gastroduodenálna ulcerácia, gastroezofágová refluxná choroba, sucho v ústach, abnormálne gastrointestinálne zvuky

pankreatitída, ezofagitída, edém úst (periorálny opuch)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

pruritus, hyperhidróza

ekchymóza, vyrážka, urtikária

Stevensov- Johnsonov syndróm, multiformný
erytém, exfoliatívna dermatitída

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
bolesť chrbta artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest
oligúria akútne renálne zlyhanie





renálne zlyhanie

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

periférny edém

asténia, bolesť
v mieste vpichu injekcie, reakcia v mieste vpichu injekcie

hypersenzitívne reakcie vrátane anafylaxie
a angioedému

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

zvýšený kreatinín v krvi

zvýšená hladina CPK v krvi, zvýšená hladina LDH v krvi, zvýšená hladina AST,
zvýšená hladina ALT, zvýšená koncentrácia dusíka vo forme močoviny v krvi

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu postprocedurálna komplikácia (kožná)

Popisvybraných nežiaducich reakcií
Po uvedení lieku na trh bola v súvislosti s užívaním valdekoxibu hlásená toxická epidermálna nekrolýza, a nemožno ju vylúčiť ani pri parekoxibe (pozri časť 4.4). Okrem toho boli v súvislosti
s užívaním NSAID hlásené zriedkavé závažné nežiaduce reakcie a nemožno ich vylúčiť ani v prípade
Dynastatu: bronchospazmus a hepatitída.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia týkajúce sa predávkovania parekoxibom boli spájané s nežiaducimi reakciami, ktoré boli tiež opísané pri odporúčaných dávkach parekoxibu.

V prípade predávkovania sa musí u pacientov zahájiť symptomatická a podporná liečba. Valdekoxib sa nedá odstrániť hemodialýzou. Diuréza alebo alkalizácia moču nemusia byť účinné v dôsledku pevnej väzby valdekoxibu na proteíny.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiflogistiká a antireumatiká, koxiby, ATC kód: M01AH04

Parekoxib je prekurzor valdekoxibu. Valdekoxib je selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 (COX-2) v rozsahu klinickej dávky. Cyklooxygenáza je zodpovedná za tvorbu prostaglandínov. Identifikovali sa dve izoformy, COX-1 a COX-2. COX-2 je izoforma enzýmu, u ktorej sa preukázalo, že je indukovaná prozápalovými stimulmi a predpokladá sa aj jej primárna zodpovednosť za syntézu prostaglandínových mediátorov bolesti, zápalu a horúčky. COX-2 je zahrnutá aj do ovulácie, implantácie a uzatvorenia ductus arteriosus, regulovania renálnych funkcií a funkcií centrálneho
nervového systému (vyvolanie horúčky, vnímanie bolesti, kognitívne funkcie). Môže mať aj istú úlohu pri hojení vredov. U človeka bola COX-2 identifikovaná v tkanivách v okolí gastrických vredov, ale
jej vzťah k hojeniu vredov nebol stanovený.

Rozdiel v antitrombocytárnej aktivite medzi niektorými COX-1 inhibujúcimi NSAID a COX-2 selektívnymi inhibítormi môže mať klinický význam u pacientov s rizikom tromboembolických reakcií. COX-2 selektívne inhibítory znižujú tvorbu systémového (a tým pravdepodobne aj endoteliálneho) prostacyklínu bez ovplyvnenia trombocytárneho tromboxanu. Klinický význam týchto pozorovaní sa nestanovil.

Účinnosť Dynastatu bola stanovená v štúdiách pooperačnej bolesti po dentálnych, gynekologických (hysterektómia), ortopedických zákrokoch (náhrada kolenného a bedrového kĺbu) a po bypasse koronárnych artérií. Prvý vnímateľný analgetický účinok sa dostavil po 7 – 13 minútach s klinicky významnou analgéziou po 23 – 29 minútach a maximálny účinok sa dosiahol do 2 hodín po i.v. alebo i.m. podaní jednorazovej dávky 40 mg Dynastatu. Rozsah analgetického účinku po dávke 40 mg bol porovnateľný s dávkou ketorolaku 60 mg i.m. alebo ketorolaku 30 mg i.v.. Po jednorazovej dávke bolo trvanie analgézie závislé od dávky a modelu klinickej bolesti a pohybovalo sa v rozmedzí od 6 do viac ako 12 hodín.

Opioidyšetriaciúčinok
V placebom kontrolovanej štúdii po ortopedickom a chirurgickom zákroku (n = 1050) dostávali pacienti Dynastat v úvodnej parenterálnej dávke 40 mg i.v. nasledovanej 20 mg dvakrát denne minimálne počas 72 hodín popri štandardnej starostlivosti vrátane kontrolovanej suplementácie opioidmi. Použitie opioidov sa počas liečby Dynastatom znížilo na 2. a 3 deň o 7,2 mg a 2,8 mg (37 %, resp. 28 %). Toto zníženie použitia opioidov bolo sprevádzané signifikantným znížením
pacientmi hlásených ťažkostí súvisiacich s užívaním opioidov. Bola preukázaná dodatočná úľava od bolesti v porovnaní s podávaním opioidov samotných. Ďalšie štúdie v iných chirurgicky zameraných odboroch potvrdili podobné pozorovania. Neexistujú údaje poukazujúce na menší celkový výskyt nežiaducich udalostí spojených s používaním parekoxibu v porovnaní s placebom, keď sa používajú spolu s opioidmi.

Gastrointestinálne štúdie
V krátkodobých štúdiách (7 dní) bol výskyt endoskopicky pozorovaného gastroduodenálneho vredu
alebo erózií u zdravých mladých a starších (³ 65 rokov) jedincov pri podávaní Dynastatu (5 – 21 %) vyšší ako pri podávaní placeba (5 – 12 %), ale bol štatisticky signifikantne nižší ako výskyt pozorovaný pri NSAID (66 – 90 %).

CABGpooperačnéštúdiebezpečnosti
Okrem bežného hlásenia nežiaducich účinkov, preddefinované kategórie udalostí, posudzované nezávislou komisiou expertov, boli skúšané v dvoch placebom kontrolovaných štúdiách bezpečnosti, v ktorých pacienti dostávali parekoxib najmenej 3 dni s následným prechodom na perorálny valdekoxib v celkovom trvaní 10 – 14 dní. Všetci pacienti dostávali štandardnú analgéziu počas liečby.

Pacienti dostávali nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej pred randomizáciou a počas celého trvania dvoch štúdií zameraných na chirurgiu CABG.

Prvá štúdia CABG chirurgie hodnotila pacientov liečených i.v. parekoxibom 40 mg dvakrát denne minimálne počas 3 dní a následne valdekoxibom 40 mg dvakrát denne (v skupine parekoxib/valdekoxib) (n = 311) alebo placebom/placebom (n = 151) počas 14-dňovej
dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdie. Bolo hodnotených deväť preddefinovaných kategórií nežiaducich účinkov (kardiovaskulárne tromboembolické príhody, perikarditída, novovzniknuté alebo zhoršené kongestívne srdcové zlyhávanie, zlyhanie obličiek/dysfunkcia, vredové komplikácie horného GIT-u, veľké krvácanie mimo GIT-u, infekcie, neinfekčné pľúcne komplikácie
a smrť). Bol zistený signifikantne (p < 0,05) väčší výskyt kardiovaskulárnych/tromboembolických príhod (infarkt myokardu, ischémia, mozgovocievna príhoda, hlboká venózna trombóza a pľúcna
embólia) v skupine liečenej parekoxibom/valdekoxibom v porovnaní so skupinou liečenou
placebom/placebom počas i.v. podávania (2,2 % a 0,0 %) a počas celého obdobia štúdie (4,8 %
a 1,3 %). Komplikácie chirurgickej rany (zahrňujúce hlavne sternálnu ranu) boli pozorované vo zvýšenej miere pri liečbe parekoxibom/valdekoxibom.

V druhej štúdii CABG chirurgie boli hodnotené štyri preddefinované kategórie udalostí (kardiovaskulárne/tromboembolické; obličková dysfunkcia/obličkové zlyhanie; vred/krvácanie horného GIT-u; komplikácia chirurgickej rany). Pacienti boli randomizovaní do 24 hodín po CABG chirurgii do skupín: úvodná dávka parekoxibu 40 mg i.v., potom 20 mg i.v. každých 12 h minimálne
3 dni s následným podávaním valdekoxibu p.o. (20 mg každých 12 h) (n = 544) počas ostávajúcich
10 dní liečebného obdobia; placebo i.v. s následným podávaním valdekoxibu p.o. (n = 544); alebo placebo i.v. s následným podávaním placeba p.o. (n = 548). Signifikantne (p = 0,033) väčší výskyt
udalostí v kategórii kardiovaskulárne/tromboembolické príhody bol zaznamenaný v skupine liečenej parekoxibom/valdekoxibom (2,0 %) v porovnaní so skupinou liečenou placebom/placebom (0,5 %).
Liečba placebom/valdekoxibom bola tiež spojená s vyšším výskytom kardiovaskulárnych (CV)
tromboembolických príhod voči placebu, ale tento rozdiel nedosahoval štatistickú významnosť. Tri zo šiestich kardiovaskulárnych tromboembolických príhod v skupine liečenej placebom/valdecoxibom sa
objavili počas obdobia liečby placebom; títo pacienti nedostali valdekoxib. Preddefinované príhody,
ktoré mali najvyšší výskyt vo všetkých troch liečených skupinách zahŕňali kategóriu komplikácie chirurgickej rany vrátane hlbokých chirurgických infekcií a príhody spojené s hojením sternálnej rany.

Neboli zistené významné rozdiely medzi aktívnou liečbou a placebom pre žiadne z iných preddefinovaných kategórií udalostí (dysfunkcia/zlyhanie obličiek, vredové komplikácie horného GIT-u alebo chirurgické komplikácie rán).

Všeobecnáchirurgia
V rozsiahlej štúdii (n = 1 050) v rámci veľkej ortopedickej/všeobecnej chirurgie, pacienti dostávali úvodnú dávku parekoxibu 40 mg i.v., potom 20 mg i.v. každých 12 h minimálne 3 dni s následným podávaním valdekoxibu p.o. (20 mg každých 12 h) (n = 525) počas ostávajúcich 10 dní liečebného obdobia; alebo placebo i.v. s následným podávaním placeba p.o. (n = 525). Neboli žiadne významné rozdiely v celkovom bezpečnostnom profile, vrátane štyroch preddefinovaných kategórií udalostí

opísaných vyššie v druhej CABG štúdii, pri liečbe parekoxibom/valdekoxibom v porovnaní s placebom u týchto pooperačných pacientov.

Štúdiezameranénakrvnédoštičky
V sérii malých štúdií s viacnásobnými dávkami u zdravých mladých a starších jedincov sa podával
Dynastat 20 mg alebo 40 mg dvakrát denne, čo nemalo žiadny účinok na agregáciu krvných doštičiek alebo krvácanie v porovnaní s placebom. U mladých jedincov, ktorí dostávali Dynastat 40 mg dvakrát denne, sa nedokázal klinicky významný účinok na kyselinou acetylsalicylovou sprostredkovanú inhibíciu funkcie krvných doštičiek (pozri časť 4.5).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po i.m. alebo i.v. injekcii sa parekoxib rýchlo konvertuje na valdekoxib, farmakologicky účinnú látku, enzymatickou hydrolýzou v pečeni.

Absorpcia
Hladiny valdekoxibu po podaní jednorazových dávok Dynastatu, merané ako plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) a ako maximálna koncentrácia Cmax, sú približne lineárne v rozmedzí klinických dávok. AUC a Cmax po podaní dvoch dávok denne sú lineárne do dávky
50 mg i.v. a 20 mg i.m. Rovnovážne plazmatické koncentrácie valdekoxibu sa dosahujú do 4 dní pri
dávkovaní dvakrát za deň.

Po podaní jednorazových dávok parekoxibu 20 mg i.v. a. i.m., sa hodnota Cmax valdekoxibu dosiahla približne po 30 minútach a približne po 1 hodine. AUC a Cmax valdekoxibu boli podobné po i.v. a i.m. podaní. V prípade parekoxibu bol pri podaní i.v. alebo i.m. podobný parameter AUC. Priemerná hodnota Cmax parekoxibu po i.m. dávke bola nižšia v porovnaní s bolusovým i.v. podaním, čo sa pripisuje pomalšej extravaskulárnej absorpcii po i.m. podaní. Takéto zníženie nemá až taký klinický význam, keďže hodnoty Cmax valdekoxibu sú porovnateľné po i.m. a i.v. podaní parekoxibu.

Distribúcia
Distribučný objem valdekoxibu po i.v. podaní je približne 55 litrov. Väzba na plazmatické proteíny je približne 98 % v koncentračnom rozsahu pri najvyššej odporúčanej dávke 80 mg/deň. Valdekoxib, nie však parekoxib, sa značne rozdeľuje do erytrocytov.

Biotransformácia
Parekoxib sa rýchlo a takmer úplne konvertuje na valdekoxib a kyselinu propionovú in vivo
s plazmatickým polčasom približne 22 minút. Eliminácia valdekoxibu prebieha extenzívnym hepatálnym metabolizmom rôznymi dráhami vrátane izoenzýmov cytochrómu P 450 (CYP)3A4
a CYP2C9 a glukuronidácie (asi 20 %) sulfonamidovej časti. Hydroxylovaný metabolit valdekoxibu
(cestou CYP) sa zistil v ľudskej plazme ako aktívny COX-2 inhibítor. Predstavuje približne 10 %
koncentrácie valdekoxibu; vzhľadom na nízku koncentráciu tohto metabolitu sa nepredpokladá, že by prispieval ku klinicky významnému účinku po podaní terapeutických dávok parekoxibu.

Eliminácia
Valdekoxib sa eliminuje hepatálnym metabolizmom a menej ako 5 % nezmeneného valdekoxibu sa spätne vychytáva z moču. Nezmenený parekoxib sa nezistil v moči a len stopové množstvá sa zistili
v stolici. Asi 70 % dávky sa vylučuje močom ako inaktívne metabolity. Plazmatický klírens (CLp)
valdekoxibu je asi 6 l/h. Po i.v. alebo i.m. dávke parekoxibu je eliminačný polčas (t1/2) valdekoxibu asi
8 hodín.

Staršíľudia
Dynastat sa podával 335 starším pacientom (vo veku 65 – 96 rokov) vo farmakokinetických
a terapeutických štúdiách. U zdravých starších jedincov bol zdanlivý perorálny klírens valdekoxibu znížený, čím sa dosiahli približne o 40 % vyššie plazmatické hladiny valdekoxibu v porovnaní so zdravými mladými jedincami. V prepočte na telesnú hmotnosť boli rovnovážne plazmatické koncentrácie valdekoxibu o 16 % vyššie u starších žien v porovnaní so staršími mužmi (pozri časť
4.2).

Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s rôznym stupňom poškodenia funkcie obličiek, ktorým sa podávala dávka Dynastatu
20 mg i.v., sa parekoxib rýchlo eliminoval z plazmy. Keďže sa valdekoxib len minimálne eliminuje renálnou cestou, nezistili sa žiadne zmeny klírensu valdekoxibu ani u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek, ani u pacientov na dialýze (pozri časť 4.2).

Poškodeniefunkciepečene
Stredne ťažké poškodenie funkcie pečene nespôsobilo zníženie rýchlosti alebo predĺženie konverzie parekoxibu na valdekoxib. U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (Childovo- Pughovo skóre 7 – 9) sa liečba musí začať s polovičnou dávkou obvyklej odporúčanej dávky Dynastatu a maximálna denná dávka sa musí znížiť na 40 mg, keďže hladiny valdekoxibu boli
u týchto pacientov viac ako dvojnásobné (130 %). Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene sa štúdií nezúčastnili, preto sa používanie valdekoxibu u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene
neodporúča (pozri časti 4.2 a 4.3).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti alebo toxicity po opakovanom podaní 2-násobných dávok oproti maximálnym humánnym dávkam parekoxibu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Avšak v štúdiách toxicity po opakovanom podaní u psov
a potkanov boli systémové hladiny valdekoxibu (aktívny metabolit parekoxibu) približne
0,8-násobkom systémových hodnôt u starších ľudských jedincov pri maximálnej odporúčanej terapeutickej dávke 80 mg denne. Vyššie dávky boli sprevádzané zhoršením a predĺžením hojenia
kožných infekcií, účinok pravdepodobne súvisel s inhibíciou COX-2.

V štúdiách reprodukčnej toxicity sa výskyt postimplantačných strát, resorpcií a retardácie telesnej hmotnosti plodu objavil pri dávkach nevykazujúcich toxicitu pre matku v štúdiách na králikoch. Nezistili sa žiadne účinky parekoxibu na fertilitu samcov alebo samičiek potkanov.

Účinky parekoxibu sa nehodnotili v neskorej fáze gravidity alebo počas pre- a postnatálneho obdobia. Pri intravenóznom podávaní jednorazovej dávky parekoxibu dojčiacim potkanom sa zistilo, že koncentrácie parekoxibu, valdekoxibu a aktívneho metabolitu valdekoxibu sú v mlieku podobné ako koncentrácie v plazme matky.

Karcinogénny potenciál parekoxibu sa nehodnotil.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok
hydrogénfosforečnan disodný
kyselina fosforečná a/alebo hydroxid sodný (na úpravu pH)

Rozpúšťadlo chlorid sodný
kyselina chlorovodíková alebo hydroxid sodný (na úpravu pH)
voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6. Dynastat a opioidy sa nesmú podávať spolu v tej istej striekačke.

Použitie Ringerovho injekčného roztoku s laktátom alebo glukózy 50 mg/ml (5 %) v Ringerovom injekčnom roztoku s laktátom na rekonštitúciu spôsobuje precipitáciu parekoxibu z roztoku, a preto sa takéto rozpúšťadlá neodporúčajú.

Použitie vody na injekciu sa neodporúča, nakoľko výsledný roztok nie je izotonický.

Dynastat sa nemá injekčne aplikovať do zavedenej i.v. súpravy s akýmkoľvek iným liekom. I.v. súprava sa musí pred a po injekcii Dynastatu dostatočne prepláchnuť roztokom so známou kompatibilitou (pozri časť 6.6).

Injekcia do zavedenej i.v. súpravy s glukózou 50 mg/ml (5 %) v Ringerovom roztoku s laktátom na injekciu alebo iných i.v. tekutín, ktoré nie sú uvedené v časti 6.6 sa neodporúča, pretože to môže spôsobiť precipitáciu z roztoku.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti nerekonštituovaného lieku je 3 roky.

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania rekonštituovaného roztoku, ktorý sa nemá uchovávať v chladničke ani v mrazničke, bola stanovená až na 24 hodín pri 25 °C. Preto sa má 24 hodín považovať za maximálny čas použiteľnosti rekonštituovaného lieku. Z dôvodu dôležitosti rizika mikrobiálnej infekcie injekčných liekov sa má však rekonštituovaný roztok použiť okamžite po rekonštitúcii, pokiaľ rekonštitúcia neprebehla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok. Pri nedodržaní týchto požiadaviek je čas skladovania počas používania a podmienky uchovávania pred použitím na zodpovednosti používateľa a za normálnych okolností by nemali presiahnuť 12 hodín pri 25 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie pred rekonštitúciou. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčnéliekovkysosodnousoľouparekoxibu
Injekčné liekovky (5 ml) z bezfarebného skla typu I s butylovou gumovou zátkou, utesnené purpurovým polypropylénovým vyklápacím viečkom na hliníkovej obruči.

Ampulkysrozpúšťadlom
2 ml ampulka: bezfarebné neutrálne sklo typu I.

Dynastat sa dodáva v sterilnej injekčnej liekovke na jednorazové použitie, ktorá je balená s 2 ml ampulkou s objemom náplne 2 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (pozri nižšie na rôzne veľkosti balenia a konfigurácie).

Veľkostibalenia
Balenie 1 + 1: obsahuje 1 injekčnú liekovku s práškom a 1 ampulku s rozpúšťadlom. Balenie 3 + 3: obsahuje 3 injekčné liekovky s práškom a 3 ampulky s rozpúšťadlom. Balenie 5 + 5: obsahuje 5 injekčných liekoviek s práškom a 5 ampuliek s rozpúšťadlom.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Dynastat sa musí pred použitím rekonštituovať. Dynastat je bez konzervačných látok. Pri jeho príprave je potrebné dodržiavať aseptický postup.

Rozpúšťadlá na rekonštitúciu
Rozpustite Dynastat 40 mg v 2 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Jediné ďalšie vhodné rozpúšťadlá na rekonštitúciu sú:
· infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %)
· injekčný/infúzny roztok chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %) a glukózy 50 mg/ml (5 %)

Postuprekonštitúcie
Pri rekonštitúcii lyofilizovaného parekoxibu (ako parekoxib) dodržiavajte aseptický postup. Odstráňte purpurové vyklápacie viečko zo strednej časti gumenej zátky na injekčnej liekovke s 40 mg
parekoxibu. Sterilnou ihlou a striekačkou natiahnite 2 ml vhodného rozpúšťadla a ihlou prepichnite
strednú časť gumenej zátky a pridajte rozpúšťadlo do injekčnej liekovky s 40 mg parekoxibu v injekčnej liekovke. Pred použitím sa musí prášok úplne rozpustiť pomocou jemného krúživého pohybu a rekonštituovaný liek skontrolovať. Celý obsah injekčnej liekovky sa musí spotrebovať na jedno podanie.

Po rekonštitúcii má byť tekutina čírym roztokom. Dynastat sa má pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť tuhých častíc a zmenu sfarbenia. Roztok sa nesmie použiť, ak je sfarbený alebo zakalený, alebo ak sa v ňom zistí prítomnosť tuhých čiastočiek. Dynastat sa musí podať do 24 hodín
po rekonštitúcii (pozri časť 6.3), alebo sa musí zlikvidovať.
Rekonštituovaný roztok je izotonický. Kompatibilitaroztokuvi.v.súprave
Po rekonštitúcii vo vhodných rozpúšťadlách sa Dynastat môže podať len i.v. alebo i.m. injekciou, alebo pridať do i.v. súpravy privádzajúcej:

· injekčný/infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %);
· infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %);
· injekčný roztok chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %) a glukózy 50 mg/ml (5 %);
alebo
· Ringerov injekčný roztok s laktátom.

Len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited
Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/02/209/006 – 008



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. marec 2002
Dátum posledného predĺženia: 24. január 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.