DIFICLIR 40 MG/ML GRANULÁT NA PERORÁLNU SUSPENZIU gru por 1x7,7 g (fľ.skl.jantár.)

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

DIFICLIR nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami bolo vracanie (1,2 %), nauzea (2,7 %) a zápcha (1,2 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií


Tabuľka 1 uvádza nežiaduce účinky spojené s podávaním fidaxomicínu dvakrát denne v liečbe
infekcií spôsobených C. difficile podľa triedy orgánových systémov a hlásené najmenej u dvoch pacientov.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100
až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(≤ 1/10 000), nie sú známe (nie je možné určiť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín
frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Časté	Menej časté	Neznáme (z dostupných údajov)
Poruchy imunitného systému		vyrážka, svrbenie	hypersenzitivita (angioedém, dyspnoe)
Poruchy metabolizmu a výživy		znížená chuť do jedla
Poruchy nervového systému		závrat, bolesť hlavy, dysgeúzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	vracanie, nauzea, zápcha	nafúknutie brucha, flatulencia, sucho v ústach

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Akútne alergické reakcie, ako je angioedém a dyspnoe, boli hlásené po uvedení na trh (pozri časti 4.3
a 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť fidaxomicínu sa hodnotila u 136 pacientov vo veku od 0 do < 18 rokov.
Očakáva sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí budú rovnaké ako u dospelých. Okrem nežiaducich reakcií na liek, ktoré sú uvedené v tabuľke 1, sa zaznamenali dva prípady
urtikárie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Počas klinického skúšania alebo z údajov po uvedení lieku na trh neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie z akútneho predávkovania. Avšak potenciálne nežiaduce reakcie nemožno vylúčiť
a odporúčajú sa celkové podporné opatrenia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiaroiká, črevné antiflogistiká a antiinfektíva, antibiotiká, ATC kód: A07AA12

Mechanizmus účinku

Fidaxomicín je antibiotikum patriace do triedy makrocyklických antibakteriálnych látok.
Fidaxomicín je baktericídny a inhibuje syntézu RNA bakteriálnou RNA polymerázou. Interferuje
s RNA polymerázou v odlišnom mieste než rifamycíny. K inhibícii klostridiálnej RNA polymerázy dochádza pri 20-násobne nižšej koncentrácii než je tomu pri enzýme baktérie E. coli (1 μM oproti
20 μM), čo čiastočne vysvetľuje značnú špecifickosť aktivity fidaxomicínu. Bolo preukázané, že fidaxomicín inhibuje tvorbu spór C. difficile in vitro.

Farmakokinetické/farmakodynamické (PK/PD) vzťahy

Fidaxomicín je lokálne pôsobiaci liek. Keďže ide o lokálne liečivo, nie je možné stanoviť systémové
FK/FD vzťahy, avšak z údajov in vitro vyplýva, že baktericídna aktivita fidaxomicínu má časovú závislosť a naznačujú, že čas, kedy koncentrácie fidaxomicínu presahujú MIC, môže byť parametrom
viac vypovedajúcim o klinickej účinnosti.

Hraničné hodnoty

Fidaxomicín je lokálne pôsobiaci liek, ktorý nemôže byť použitý na liečbu systémových infekcií,
a teda stanovenie klinickej hraničnej hodnoty citlivosti nie je relevantné. Epidemiologická hraničná
hodnota fidaxomicínu a C. difficile, rozlišujúca populáciu divokého typu od izolantov so získanými
znakmi rezistencie, je ≥ 1,0 mg/l.

Antimikrobiálne spektrum

Fidaxomicín je antimikrobiálne liečivo s úzkym spektrom účinku a s baktericídnou aktivitou proti
C. difficile. Fidaxomicín má MIC90 0,25 mg/l proti C. difficile a jeho hlavný metabolit, OP-1118 má
MIC90 8 mg/l. Gram negatívne organizmy nie sú vo svojej podstate citlivé na fidaxomicín.

Účinok na črevnúflóru

Klinické skúšania preukázali, že liečba fidaxomicínom neovplyvňuje koncentrácie bakteroidov alebo
iné hlavné zložky mikroflóry v stolici pacientov s CDI.

Mechanizmus rezistencie

Nie sú známe žiadne prenosné častice, ktoré vyvolajú rezistenciu voči fidaxomicínu. Taktiež nebola zistená žiadna skrížená rezistencia s antibiotikami inej triedy, vrátane β-laktámov, makrolidov, metronidazolu, chinolónov, rifampicínu a vankomycínu. Špecifické mutácie RNA polymerázy sú spojené so zníženou citlivosťou na fidaxomicín.

Klinická účinnosť u dospelých

V pilotných klinických skúšaniach u dospelých pacientov bola ako sekundárny ukazovateľ hodnotená
miera recidívy počas 30 dní po liečbe. Miera recidívy (vrátane relapsov) bola výrazne nižšia pri fidaxomicíne (14,1 % oproti 26,0 % s 95 % CI (intervalom spoľahlivosti) [-16,8 %, -6,8 %], tieto
skúšania však neboli prospektívne určené na preukázanie prevencie pred opakovanou infekciou
novým kmeňom.

Opis populácie pacientov v klinických skúšaniach u dospelých
V dvoch pilotných klinických skúšaniach u pacientov s CDI bolo 47,9 % (479/999) pacientov (populácia podľa protokolu) ≥ 65 rokov a 27,5 % (275/999) pacientov bolo súbežne liečených antibiotikami počas trvania skúšania. Dvadsaťštyri percent pacientov spĺňalo na začiatku skúšania minimálne jedno z nasledujúcich troch kritérií pre hodnotenie závažnosti: telesná teplota > 38,5 °C, počet leukocytov > 15 000 alebo hodnota kreatinínu ≥ 1,5 mg/dl. Pacienti s fulminantnou kolitídou
a pacienti s viacerými epizódami CDI (definované ako viac než jedna epizóda počas predchádzajúcich
3 mesiacov) boli z týchto skúšaní vylúčení.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť fidaxomicínu u pediatrických pacientov vo veku 0 až < 18 rokov sa skúmala
v multicentrickej, pre skúšajúceho zaslepenej, randomizovanej štúdii s paralelnou skupinou, v ktorej
sa 148 pacientov randomizovalo buď k fidaxomicínu, alebo vankomycínu v pomere 2 : 1. Celkovo sa randomizovalo 30 pacientov vo vekovej skupine < 2 roky, 49 pacientov vo vekovej skupine 2 až < 6
rokov, 40 pacientov vo vekovej skupine 6 až < 12 rokov a 29 pacientov vo vekovej skupine 12 až <
18 rokov. Potvrdená klinická odpoveď 2 dni po ukončení liečby bola v skupine s fidaxomicínom a v skupine s vankomycínom podobná (77,6 % vs. 70,5 % s bodovým rozdielom 7,5 % a 95 % IS pre rozdiel [-7,4 %, 23,9 %]). Miera recidívy 30 dní po ukončení liečby bola pri fidaxomicíne numericky nižšia (11,8 % vs. 29,0 %), avšak rozdiel miery nie je štatisticky významný (bodový rozdiel -15,8 %
a 95 % IS pre rozdiel [-34,5 %, 0,5 %]). Obe liečby mali podobný bezpečnostný profil.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Biodostupnosť u ľudí nie je známa. U zdravých dospelých jedincov je Cmax približne 9,88 ng/ml
a AUC0-t je 69,5 ng.hod/ml po podaní 200 mg fidaxomicínu s Tmax 1,75 hodín. U pacientov s CDI majú priemerné maximálne plazmatické koncentrácie fidaxomicínu a jeho hlavného metabolitu OP-1118
tendenciu byť 2- až 6-krát vyššie než u zdravých dospelých jedincov. Po podaní 200 mg fidaxomicínu
každých 12 hodín počas 10 dní bola pozorovaná veľmi obmedzená akumulácia fidaxomicínu alebo
OP-1118 v plazme.

Plazmatické koncentrácie Cmax fidaxomicínu boli o 22 % nižšie a plazmatické koncentrácie Cmax OP-
1118 boli o 33 % nižšie po jedle s vysokým obsahom tuku v porovnaní so stavom nalačno, ale rozsah
expozície (AUC0-t) bol ekvivalentný.

Fidaxomicín a metabolit OP-1118 sú substráty P-gp.
In vitro štúdie preukázali, že fidaxomicín a jeho metabolit OP-1118 sú inhibítory prenášačov BCRP, MRP2 a OATP2B1, no nebolo zistené, že sú substrátmi. V rámci klinického používania nemá fidaxomicín žiadny klinicky relevantný účinok na expozíciu rosuvastatínu, ktorý je substrátom
pre OATP2B1 a BCRP (pozri časť 4.5). Klinický význam inhibície MRP2 nie je známy.

D is t ri b úcia

Distribučný objem u ľudí nie je známy vzhľadom na veľmi obmedzené vstrebávanie fidaxomicínu.

Biotransformácia

Vzhľadom na nízku systémovú absorpciu fidaxomicínu nebola vykonaná žiadna rozsiahla analýza
metabolitov v plazme. Hlavný metabolit OP-1118 sa vytvára prostredníctvom hydrolýzy izobutyrylesteru. In vitro štúdie metabolizmu ukázali, že tvorba OP-1118 nie je závislá na enzýmoch
CYP450. Tento metabolit taktiež vykazuje antimikrobiálnu aktivitu (pozri časť 5.1).
Fidaxomicín neindukuje ani neinhibuje enzýmy CYP450 in vitro. Eliminácia

Po jednorazovej dávke 200 mg fidaxomicínu bola väčšia časť podanej dávky (viac ako 92 %)
zachytená v stolici ako fidaxomicín alebo jeho metabolit OP-1118 (66 %). Hlavné eliminačné cesty
systémovo dostupného fidaxomicínu neboli dosiaľ popísané. Eliminácia močom je zanedbateľná
(< 1 %). V ľudskom moči boli zaznamenané len veľmi nízke hladiny OP-1118 a žiaden fidaxomicín.
Polčas rozpadu fidaxomicínu je približne 8 – 10 h.

Osobité skupiny pacientov

Starší ľudia
Zdá sa, že plazmatické hladiny sú zvýšené u starších pacientov (vek ≥ 65 rokov). Hladiny fidaxomicínu a OP-1118 boli približne 2-krát väčšie u pacientov ≥ 65 rokov v porovnaní s pacientmi
< 65 rokov. Tento rozdiel nie je považovaný za klinicky významný.

Pediatrická populácia
Po podaní filmom obalených tabliet boli priemerné (SD) hladiny v plazme u pediatrických pacientov vo veku 6 až < 18 rokov po 1 až 5 hodinách po podaní dávky 48,53 (69,85) ng/ml pre fidaxomicín
a 143,63 (286,31) ng/ml pre jeho hlavný metabolit OP-1118.

Zápalové črevné ochorenie
Údaje z otvorenej štúdie s jednou skupinou dospelých pacientov s CDI so súbežným zápalovým
ochorením čriev (IBD) neukázali významný rozdiel v plazmatických koncentráciách fidaxomicínu alebo jeho hlavného metabolitu OP-1118 u pacientov s IBD v porovnaní s pacientami bez IBD v iných štúdiách. Maximálne plazmatické hladiny fidaxomicínu a OP-1118 u pacientov s CDI so súbežným IBD boli v rozmedzí hodnôt, ktoré boli zistené u pacientov s CDI bez IBD.

Porucha funkcie pečene
Obmedzené údaje od dospelých pacientov s anamnézou chronickej aktívnej cirhózy pečene
z klinických skúšaní fázy III ukázali, že priemerné plazmatické hladiny fidaxomicínu môžu byť
približne 2-krát vyššie a priemerné plazmatické hladiny OP-1118 približne 3-krát vyššie ako u pacientov bez cirhózy.

Porucha funkcie obličiek
Obmedzené údaje od dospelých pacientov naznačujú, že neexistuje výrazný rozdiel v plazmatickej koncentrácii fidaxomicínu alebo OP-1118 medzi pacientmi so zníženou funkciou obličiek (klírens
kreatinínu < 50 ml/min) a pacientmi s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu > 50 ml/min).

Pohlavie, hmotnosť a rasa
Obmedzené údaje naznačujú, že pohlavie, hmotnosť alebo rasa nemajú žiadny významný vplyv na koncentráciu fidaxomicínu alebo OP-1118 v plazme.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity
po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Reprodukčné parametre a parametre plodnosti nepreukázali žiadne štatisticky významné rozdiely
u potkanov, ktoré dostávali fidaxomicín v dávkach do 6,3 mg/kg/deň (intravenózne).

U juvenilných zvierat sa nezaznamenali žiadne cieľové orgány pre toxicitu a v neklinických štúdiách sa nezaznamenali žiadne dôležité potenciálne riziká, ktoré by mohli byť relevantné pre pediatrických pacientov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Mikrokryštalická celulóza Predželatínovaný škrob (kukuričný) Hydroxypropylcelulóza Butylhydroxytoluén
Škrobový glykolát sodný
Magnéziumstearát

Obal tablety: Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171) Mastenec Polyetylénglykol
Lecitín (sójový)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia
100 x 1 filmom obalená tableta v alu/alu perforovaných blistroch umožňujúcich oddelenie jednotlivej
dávky
20 x 1 filmom obalená tableta v alu/alu perforovaných blistroch umožňujúcich oddelenie jednotlivej
dávky).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/11/733/003-004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 05. decembra 2011
Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. augusta 2016



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
(EMA)  http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

DIFICLIR 40 mg/ml granulát na perorálnu suspenziu



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml perorálnej suspenzie po rekonštitúcii s vodou obsahuje 40 mg fidaxomicínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA Granulát na perorálnu suspenziu. Biely až svetložltý granulát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

DIFICLIR granulát na perorálnu suspenziu je indikovaný na liečbu infekcií Clostridioides difficile (CDI), taktiež známe ako hnačka vyvolaná C. difficile (CDAD) u dospelých a pediatrických pacientov vo veku 0 až < 18 rokov (pozri časť 4.2 a 5.1).

Je potrebné vziať do úvahy oficiálne nariadenia pre správne používanie antibakteriálnych látok.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí
Odporúčaná dávka je 200 mg (5 ml) podávaných dvakrát denne (raz za 12 hodín) počas 10 dní.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek
Úprava dávky sa nepovažuje za potrebnú. Vzhľadom na obmedzené klinické údaje u tejto skupiny pacientov sa má fidaxomicín používať obozretne u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek
(pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
Úprava dávky sa nepovažuje za potrebnú. Vzhľadom na obmedzené klinické údaje u tejto skupiny pacientov sa má fidaxomicín používať obozretne u pacientov so stredne závažnou až závažnou
poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Pre účely správneho dávkovania v pediatrickej populácii sa môže použiť granulát pre perorálnu
suspenziu alebo filmom obalené tablety.

Odporúčaná dávka u pediatrických pacientov s hmotnosťou minimálne 12,5 kg je 200 mg (5 ml
perorálnej suspenzie) podávaných dvakrát denne (raz za 12 hodín) počas 10 dní.

V tabuľke nižšie je uvedená odporúčaná dávka perorálnej suspenzie u pediatrických pacientov podľa telesnej hmotnosti, ktorá sa má podávať dvakrát denne (raz za 12 hodín) počas 10 dní.


Tabuľka 1: Pokyny na dávkovanie perorálnej suspenzie

Rozpätie hmotnosti pacienta	mg/dávka (raz za 12 hodín)	Objem perorálnej suspenzie fidaxomicínu (raz za 12 hodín)
< 4,0 kg	40 mg	1 ml
4,0 – < 7,0 kg	80 mg	2 ml
7,0 – < 9,0 kg	120 mg	3 ml
9,0 – < 12,5 kg	160 mg	4 ml
≥ 12,5 kg	200 mg	5 ml

Spôsob podávania

DIFICLIR je určený na perorálne použitie (požitím alebo v prípade potreby katétrom na enterálnu
výživu za použitia striekačky).
Granulát na perorálnu suspenziu sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním a pokyny na podanie cez katéter na enterálnu výživu nájdete v časti 6.6.

Pokyny na použitie perorálnej suspenzie:
Fľašu vyberte z chladničky 15 minút pred podaním a približne 10-krát ňou opatrne potraste. Po
rekonštitúcii sa môže perorálna suspenzia podávať iba pomocou perorálnej striekačky a adaptéra,
ktorý poskytol zdravotnícky pracovník. Po každom použití sa má fľaša vrátiť späť do chladničky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypersenzitívne reakcie

Boli hlásené hypersenzitívne reakcie vrátane závažného angioedému (pozri časť 4.8). Ak sa počas
liečby fidaxomicínom vyskytnú závažné alergické reakcie, liečba sa má ukončiť a majú sa prijať
vhodné opatrenia.
Niektorí pacienti s hypersenzitívnymi reakciami uvádzali v anamnéze alergiu na makrolidy.
Fidaxomicín sa má používať obozretne u pacientov so známou alergiou na makrolidy.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Vzhľadom na obmedzené klinické údaje sa má fidaxomicín používať obozretne u pacientov
so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie
pečene (pozri časť 5.2).

Pseudomembranózna kolitída, fulminantná alebo život ohrozujúca CDI

Vzhľadom na obmedzené klinické údaje sa má fidaxomicín používať obozretne u pacientov s pseudomembranóznou kolitídou, fulminantnou alebo život ohrozujúcou CDI.

Súbežné podávanie silných inhibítorov P-glykoproteínu

Neodporúča sa súbežné podávanie silných inhibítorov P-glykoproteínu, ako je cyklosporín,
ketokonazol, erytromycín, klaritromycín, verapamil, dronedarón a amiodarón (pozri časti 4.5 a 5.2).
V prípade súbežného podávania fidaxomicínu a silných inhibítorov P-glykoproteínu sa odporúča postupovať opatrne.

DIFICLIR obsahuje sodík

DIFICLIR obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na 5 ml suspenzie, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

Pediatrická populácia

V klinických skúšaniach bol len jeden pediatrický pacient mladší ako 6 mesiacov vystavený
fidaxomicínu a ani jeden pacient s telesnou hmotnosťou menej ako 4 kg. Preto sa má fidaxomicín
používať obozretne u týchto pacientov.

Testovanie na kolonizáciu C. difficile alebo stanovenie toxínov sa neodporúča u detí mladších ako 1 rok, vzhľadom na vysoký pomer asymptomatickej kolonizácie, pokiaľ nie je prítomná závažná hnačka u detí s rizikovými faktormi stázy ako Hirschsprungova choroba, operovaná análna atrézia alebo ďalšie závažné poruchy (črevnej) motility. Vždy sa majú hľadať alternatívne etiológie a musí sa potvrdiť enterokolitída spôsobená C. difficile.

Obsah benzoátu sodného
Tento liek obsahuje v každom ml perorálnej suspenzie 2,5 mg benzoátu sodného (E 211). Benzoát sodný (E 211) môže u novorodencov (do 4 týždňov veku) zhoršiť žltačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok inhibítorov P-gp na fidaxomicín

Fidaxomicín je substrátom P-gp. Súbežné podávanie jednorazových dávok inhibítora P-gp,
cyklosporínu A a fidaxomicínu spôsobilo u zdravých dobrovoľníkov 4-násobné zvýšenie Cmax a 2- násobné zvýšenie AUC fidaxomicínu a 9,5-násobné zvýšenie Cmax a 4-násobné zvýšenie AUC hlavného aktívneho metabolitu OP-1118. Klinický význam tohto zvýšenia expozície nie je jasný,
a preto sa neodporúča súbežné podávanie silných inhibítorov P-gp, ako je cyklosporín, ketokonazol, erytromycín, klaritromycín, verapamil, dronedarón a amiodarón (pozri časti 4.4 a 5.2).

Účinok fidaxomicínu na  substráty P-gp

Fidaxomicín môže byť miernym až stredným inhibítorom P-gp v čreve.
Fidaxomicín (200 mg dvakrát denne) mal slabý, ale klinicky nevýznamný účinok na expozíciu
digoxínu. Nie je však možné vylúčiť väčší účinok na substráty P-gp s nižšou biologickou
dostupnosťou, ktoré sú citlivejšie na inhibíciu P-gp v čreve, ako je napríklad dabigatran etexilát.

Účinok fidaxomicínu na iné prenášače

Fidaxomicín nemá klinicky významný účinok na expozíciu rosuvastatínu, ktorý je substrátom
pre prenášače OATP2B1 a BCRP. Súbežné podanie 200 mg fidaxomicínu dvakrát denne
s jednorazovou dávkou 10 mg rosuvastatínu zdravým dobrovoľníkom nemalo klinicky signifikantný
účinok na AUCinf rosuvastatínu.

Pediatrická populácia

Štúdie interakcie sa vykonali len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú údaje o použití fidaxomicínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali
priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity. Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu fidaxomicínu počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa fidaxomicín a jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Hoci sa neočakáva
žiaden účinok u dojčených novorodencov alebo dojčiat, keďže systémová expozícia fidaxomicínu je
nízka, riziko pre novorodencov alebo dojčatá nemožno vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť, alebo prerušiť liečbu fidaxomicínom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

V hodnotení na potkanoch nemal fidaxomicín žiadny vplyv na plodnosť (pozri časť 5.3).



4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

DIFICLIR nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.



4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami bolo vracanie (1,2 %), nauzea (2,7 %) a zápcha (1,2 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 2 uvádza nežiaduce reakcie spojené s podávaním fidaxomicínu dvakrát denne v liečbe
infekcií spôsobených C. difficile podľa triedy orgánových systémov a hlásené najmenej u dvoch pacientov.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100
až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000), nie sú známe (nie je možné určiť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA

Časté

Menej časté

Neznáme (z dostupných údajov)

Poruchy imunitného systému		vyrážka, svrbenie	hypersenzitivita (angioedém, dyspnoe)
Poruchy metabolizmu a výživy		znížená chuť do jedla
Poruchy nervového systému		závrat, bolesť hlavy, dysgeúzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	vracanie, nauzea, zápcha	nafúknutie brucha, flatulencia, sucho v ústach

O pis vybraných nežiaducich reakcií

Akútne alergické reakcie, ako je angioedém a dyspnoe, boli hlásené po uvedení na trh (pozri časti 4.3
a 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť fidaxomicínu sa hodnotila u 136 pacientov vo veku od 0 do < 18 rokov.
Očakáva sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí budú rovnaké ako u dospelých. Okrem nežiaducich reakcií na liek, ktoré sú uvedené v tabuľke 2, sa zaznamenali dva prípady urtikárie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Počas klinického skúšania alebo z údajov po uvedení lieku na trh neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie z akútneho predávkovania. Avšak potenciálne nežiaduce reakcie nemožno vylúčiť
a odporúčajú sa celkové podporné opatrenia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiaroiká, črevné antiflogistiká a antiinfektíva, antibiotiká, ATC kód: A07AA12
'
Mechanizmus účinku

Fidaxomicín je antibiotikum patriace do triedy makrocyklických antibakteriálnych látok.
Fidaxomicín je baktericídny a inhibuje syntézu RNA bakteriálnou RNA polymerázou. Interferuje
s RNA polymerázou v odlišnom mieste než rifamycíny. K inhibícii klostridiálnej RNA polymerázy dochádza pri 20-násobne nižšej koncentrácii než je tomu pri enzýme baktérie E. coli (1 μM oproti
20 μM), čo čiastočne vysvetľuje značnú špecifickosť aktivity fidaxomicínu. Bolo preukázané, že
fidaxomicín inhibuje tvorbu spór C. difficile in vitro.

Farmakokinetické/farmakodynamické (PK/PD) vzťahy

Fidaxomicín je lokálne pôsobiaci liek. Keďže ide o lokálne liečivo, nie je možné stanoviť systémové
FK/FD vzťahy, avšak z údajov in vitro vyplýva, že baktericídna aktivita fidaxomicínu má časovú závislosť a naznačujú, že čas, kedy koncentrácie fidaxomicínu presahujú MIC, môže byť parametrom
viac vypovedajúcim o klinickej účinnosti.

Hraničné hodnoty

Fidaxomicín je lokálne pôsobiaci liek, ktorý nemôže byť použitý na liečbu systémových infekcií,
a teda stanovenie klinickej hraničnej hodnoty citlivosti nie je relevantné. Epidemiologická hraničná
hodnota fidaxomicínu a C. difficile, rozlišujúca populáciu divokého typu od izolantov so získanými
znakmi rezistencie, je ≥ 1,0 mg/l.

Antimikrobiálne spektrum

Fidaxomicín je antimikrobiálne liečivo s úzkym spektrom účinku a s baktericídnou aktivitou proti
C. difficile. Fidaxomicín má MIC90 0,25 mg/l proti C. difficile a jeho hlavný metabolit, OP-1118 má
MIC90 8 mg/l. Gram negatívne organizmy nie sú vo svojej podstate citlivé na fidaxomicín.

Účinok na črevnúflóru

Klinické skúšania preukázali, že liečba fidaxomicínom neovplyvňuje koncentrácie bakteroidov alebo
iné hlavné zložky mikroflóry v stolici pacientov s CDI.

Mechanizmus rezistencie

Nie sú známe žiadne prenosné častice, ktoré vyvolajú rezistenciu voči fidaxomicínu. Taktiež nebola
zistená žiadna skrížená rezistencia s antibiotikami inej triedy, vrátane β-laktámov, makrolidov, metronidazolu, chinolónov, rifampicínu a vankomycínu. Špecifické mutácie RNA polymerázy sú
spojené so zníženou citlivosťou na fidaxomicín.

Klinická účinnosť u dospelých

V pilotných klinických skúšaniach u dospelých pacientov za použitia tabletovej liekovej formy bola
ako sekundárny ukazovateľ hodnotená miera recidívy počas 30 dní po liečbe. Miera recidívy (vrátane
relapsov) bola výrazne nižšia pri fidaxomicíne (14,1 % oproti 26,0 % s 95 % CI (intervalom spoľahlivosti) [-16,8 %, -6,8 %], tieto skúšania však neboli prospektívne určené na preukázanie prevencie pred opakovanou infekciou novým kmeňom.

Opis populácie pacientov v klinických skúšaniach u dospelých
V dvoch pilotných klinických skúšaniach u pacientov s CDI bolo 47,9 % (479/999) pacientov (populácia podľa protokolu) ≥ 65 rokov a 27,5 % (275/999) pacientov bolo súbežne liečených antibiotikami počas trvania skúšania. Dvadsaťštyri percent pacientov spĺňalo na začiatku skúšania minimálne jedno z nasledujúcich troch kritérií pre hodnotenie závažnosti: telesná teplota > 38,5 °C, počet leukocytov > 15 000 alebo hodnota kreatinínu ≥ 1,5 mg/dl. Pacienti s fulminantnou kolitídou
a pacienti s viacerými epizódami CDI (definované ako viac než jedna epizóda počas predchádzajúcich
3 mesiacov) boli z týchto skúšaní vylúčení.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť fidaxomicínu u pediatrických pacientov vo veku 0 až < 18 rokov sa skúmala
v multicentrickej, pre skúšajúceho zaslepenej, randomizovanej štúdii s paralelnou skupinou, v ktorej
sa 148 pacientov randomizovalo buď k fidaxomicínu, alebo vankomycínu v pomere 2 : 1. Celkovo sa randomizovalo 30 pacientov vo vekovej skupine < 2 roky, 49 pacientov vo vekovej skupine 2 až < 6

rokov, 40 pacientov vo vekovej skupine 6 až < 12 rokov a 29 pacientov vo vekovej skupine 12 až <
18 rokov. Potvrdená klinická odpoveď 2 dni po ukončení liečby bola v skupine s fidaxomicínom a v skupine s vankomycínom podobná (77,6 % vs. 70,5 % s bodovým rozdielom 7,5 % a 95 % IS pre
rozdiel [-7,4 %, 23,9 %]). Miera recidívy 30 dní po ukončení liečby bola pri fidaxomicíne numericky
nižšia (11,8 % vs. 29,0 %), avšak rozdiel miery nie je štatisticky významný (bodový rozdiel -15,8 %
a 95 % IS pre rozdiel [-34,5 %, 0,5 %]). Obe liečby mali podobný bezpečnostný profil.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Biodostupnosť u ľudí nie je známa. Po podaní fidaxomicínu filmom obalených tabliet u zdravých
dospelých jedincov je Cmax približne 9,88 ng/ml a AUC0-t je 69,5 ng.hod/ml po podaní 200 mg fidaxomicínu s Tmax 1,75 hodín. U pacientov s CDI majú priemerné maximálne plazmatické koncentrácie fidaxomicínu a jeho hlavného metabolitu OP-1118 tendenciu byť 2- až 6-krát vyššie než u zdravých dospelých jedincov. Po podaní 200 mg fidaxomicínu každých 12 hodín počas 10 dní bola pozorovaná veľmi obmedzená akumulácia fidaxomicínu alebo OP-1118 v plazme.

Plazmatické koncentrácie Cmax fidaxomicínu boli o 22 % nižšie a plazmatické koncentrácie Cmax OP-
1118 boli o 33 % nižšie po jedle s vysokým obsahom tuku v porovnaní so stavom nalačno, ale rozsah
expozície (AUC0-t) bol ekvivalentný.

Fidaxomicín a metabolit OP-1118 sú substráty P-gp.
In vitro štúdie preukázali, že fidaxomicín a jeho metabolit OP-1118 sú inhibítory prenášačov BCRP,
MRP2 a OATP2B1, no nebolo zistené, že sú substrátmi. V rámci klinického používania nemá fidaxomicín žiadny klinicky relevantný účinok na expozíciu rosuvastatínu, ktorý je substrátom pre OATP2B1 a BCRP (pozri časť 4.5). Klinický význam inhibície MRP2 nie je známy.

Distribúcia

Distribučný objem u ľudí nie je známy vzhľadom na veľmi obmedzené vstrebávanie fidaxomicínu.

Biotransformácia

Vzhľadom na nízku systémovú absorpciu fidaxomicínu nebola vykonaná žiadna rozsiahla analýza
metabolitov v plazme. Hlavný metabolit OP-1118 sa vytvára prostredníctvom hydrolýzy izobutyrylesteru. In vitro štúdie metabolizmu ukázali, že tvorba OP-1118 nie je závislá na enzýmoch
CYP450. Tento metabolit taktiež vykazuje antimikrobiálnu aktivitu (pozri časť 5.1).
Fidaxomicín neindukuje ani neinhibuje enzýmy CYP450 in vitro. Eliminácia

Po jednorazovej dávke 200 mg fidaxomicínu bola väčšia časť podanej dávky (viac ako 92 %)
zachytená v stolici ako fidaxomicín alebo jeho metabolit OP-1118 (66 %). Hlavné eliminačné cesty systémovo dostupného fidaxomicínu neboli dosiaľ popísané. Eliminácia močom je zanedbateľná
(< 1 %). V ľudskom moči boli zaznamenané len veľmi nízke hladiny OP-1118 a žiaden fidaxomicín.
Polčas rozpadu fidaxomicínu je približne 8 – 10 h.

Osobité skupiny pacientov

Pediatrická populácia
Po podaní perorálnej suspenzie boli priemerné (SD) hladiny v plazme u pediatrických pacientov vo veku 0 až < 18 rokov po 1 až 5 hodinách po podaní dávky 34,60 (57,79) ng/ml pre fidaxomicín
a 102,38 (245,19) ng/ml pre jeho hlavný metabolit OP-1118.

Starší ľudia
Zdá sa, že plazmatické hladiny sú zvýšené u starších pacientov (vek ≥ 65 rokov). Hladiny fidaxomicínu a OP-1118 boli približne 2-krát väčšie u pacientov ≥ 65 rokov v porovnaní s pacientmi
< 65 rokov. Tento rozdiel nie je považovaný za klinicky významný.

Zápalové črevné ochorenie
Údaje z otvorenej štúdie s jednou skupinou dospelých pacientov s CDI so súbežným zápalovým ochorením čriev (IBD) užívajúcich tabletovú formu neukázali významný rozdiel v plazmatických koncentráciách fidaxomicínu alebo jeho hlavného metabolitu OP-1118 u pacientov s IBD v porovnaní s pacientami bez IBD v iných štúdiách. Maximálne plazmatické hladiny fidaxomicínu a OP-1118
u pacientov s CDI so súbežným IBD boli v rozmedzí hodnôt, ktoré boli zistené u pacientov s CDI bez
IBD.

Porucha funkcie pečene
Obmedzené údaje od dospelých pacientov s anamnézou chronickej aktívnej cirhózy pečene
užívajúcich tabletovú formu z klinických skúšaní fázy III ukázali, že priemerné plazmatické hladiny
fidaxomicínu môžu byť približne 2-krát vyššie a priemerné plazmatické hladiny OP-1118 približne 3- krát vyššie ako u pacientov bez cirhózy.

Porucha funkcie obličiek
Obmedzené údaje od dospelých pacientov užívajúcich tabletovú formu naznačujú, že neexistuje
výrazný rozdiel v plazmatickej koncentrácii fidaxomicínu alebo OP-1118 medzi pacientmi
so zníženou funkciou obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) a pacientmi s normálnou funkciou
obličiek (klírens kreatinínu > 50 ml/min).

Pohlavie, hmotnosť a rasa
Obmedzené údaje naznačujú, že pohlavie, hmotnosť alebo rasa nemajú žiadny významný vplyv na koncentráciu fidaxomicínu alebo OP-1118 v plazme.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity
po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Reprodukčné parametre a parametre plodnosti nepreukázali žiadne štatisticky významné rozdiely
u potkanov, ktoré dostávali fidaxomicín v dávkach do 6,3 mg/kg/deň (intravenózne).

U juvenilných zvierat sa nezaznamenali žiadne cieľové orgány pre toxicitu a v neklinických štúdiách sa nezaznamenali žiadne dôležité potenciálne riziká, ktoré by mohli byť relevantné pre pediatrických pacientov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza Sodný škrobový glykolát Xantánová guma
Kyselina citrónová
Citrát sodný
Benzoát sodný (E211) Sukralóza

Príchuť ovocnej zmesi

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Rekonštituovaná suspenzia je stabilná 12 dní v chladničke (2 °C – 8 °C).

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Pre podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii, pozri časť 6.3.

Uchovávajte v originálnom balení na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jantárová sklenená fľaša s polypropylénovým bezpečnostným uzáverom na ochranu pred deťmi
v hliníkovom vrecku, ktorá obsahuje 7,7 g granulátu na perorálnu suspenziu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

DIFICLIR granulát na perorálnu suspenziu má rekonštituovať lekárnik alebo iný zdravotnícky pracovník predtým, ako vydá liek pacientovi. Pacienti alebo opatrovatelia si nemajú pripravovať perorálnu suspenziu doma.

Pokyny na rekonštitúciu:
1.  Potraste sklenenou fľašou, aby sa granulát pohyboval voľne a aby nebol granulát spojený v zhlukoch.
2.  Odmerajte si 105 ml čistenej vody a vlejte ju do sklenenej fľaše. Upozorňujeme, že sa
nestanovila stabilita granulátu fidaxomicínu suspendovaného v minerálnej vode, vode z vodovodu ani v iných tekutinách.
3.  Fľašu zatvorte a asi 1 minútu obsah intenzívne pretrepávajte.
4.  Skontrolujte výslednú tekutinu, či sa na dne fľaše nenachádzajú žiadne zhluky alebo kusy granulátu. Ak zaznamenáte zhluky alebo kusy granulátu, sklenenú fľašu znova intenzívne
pretrepávajte aspoň 1 ďalšiu minútu.
5.  Nechajte fľašu 1 minútu odstáť.
6.  Skontrolujte, či je suspenzia homogénna.
7.  Na štítok fľaše napíšte dátum exspirácie rekonštituovanej suspenzie (doba použiteľnosti
rekonštituovanej suspenzie je 12 dní).
8.  Pred použitím a počas používania uchovávajte fľašu v chladničke (2 – 8 °C).
9.  Vyberte vhodnú perorálnu striekačku a adaptér na fľašu, ktorý je vhodný na dávkovanie tekutého
lieku pre odmeranie správnej dávky.

Po rekonštitúcii bude mať suspenzia (110 ml) bielu až svetložltú farbu.

Vhodnú, komerčne dostupnú perorálnu striekačku a adaptér vhodný na dávkovanie tekutých liekov vyberie zdravotnícky pracovník tak, aby mohol pacient alebo opatrovateľ odmerať správnu dávku. Adaptér by mal byť vhodný na použitie v kombinácii so zvolenou perorálnou striekačkou a mal by sa prispôsobiť veľkosti hrdla fľaše, napríklad zatláčací adaptér na fľaše (27 mm) alebo univerzálny adaptér na fľaše.

Ak sa liečba fidaxomicínom začne v nemocnici a pacient sa prepustí do domácej liečby ešte skôr, než sa dokončí liečba, pacient má dostať perorálnu suspenziu a vhodnú perorálnu striekačku a adaptér. Pacienti alebo opatrovatelia si nemajú pripravovať perorálnu suspenziu doma.

V tabuľke nižšie je uvedená odporúčaná kapacita perorálnej striekačky na meranie dávky perorálnej
suspenzie.


Tabuľka 3: Navrhovaná kapacita perorálnej striekačky pre správne dávkovanie

Predpísaný objem dávky	Odporúčaná kapacita perorálnej striekačky
1 ml	1 ml perorálna striekačka
2 – 5 ml	5 ml perorálna striekačka

Ak je to možné, na perorálnej striekačke by malo byť naznačené alebo zvýraznené stupňovanie
zodpovedajúce vhodnej dávke (podľa tabuľky s dávkovaním v časti 4.2).

Podávanie cez katéter na enterálnu výživu:
V prípade podávania cez katéter na enterálnu výživu má zdravotnícky pracovník vybrať vhodný, komerčne dostupný katéter. Preukázalo sa, že katétre na enterálnu výživu vyrobené
z polyvinylchloridu (PVC) a polyuretánu (PUR) sú kompatibilné s perorálnou suspenziou. V tabuľke
nižšie je uvedená odporúčaná veľkosť katétra na enterálnu výživu a objem vody potrebnej na prepláchnutie.


Tabuľka 4: Odporúčaná veľkosť katétra na enterálnu výživu a preplachovací objem

Odporúčaná veľkosť katétra (priemer)	Odporúčaný preplachovací objem*
4 Fr	minimálne 1 ml
5 Fr	minimálne 2 ml
6 – 7 Fr	minimálne 3 ml
8 Fr	minimálne 4 ml

* Na základe 120 cm katétrov

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/11/733/005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5. decembra 2011
Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
(EMA)  http://www.ema.europa.eu.