DEFEVIX 266 MIKROGRAMOV MÄKKÉ KAPSULY cps mol 5x266 mikrogramov (blis.PVC/PVDC/Al)

Sérové koncentrácie 25(OH)D sa majú sledovať po začatí liečby, zvyčajne po 3-4 mesiacoch.

Sila tohto lieku sa niekedy vyjadruje v medzinárodných jednotkách. Tieto jednotky nie sú zameniteľné s jednotkami používanými na vyjadrenie sily prípravkov s obsahom cholekalciferolu (vitamín D) (pozri časť
4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Použitie Defevixu u pacientov s chronickým ochorením obličiek sa musí kombinovať s pravidelným monitorovaním hladín vápnika a fosforu v sére a prevenciou hyperkalciémie (pozri časť 4.4).

Staršia populácia
Medzi geriatrickými pacientmi a mladšími dospelými sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Defevixu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsobpodávania
Perorálne podávanie.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Hyperkalciémia (vápnik v sére > 2,6 mmol/l) alebo hyperkalciúria
- Kalciová litiáza
- Hypervitaminóza D

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hyperkalciémiaahyperfosfatémia
Na dosiahnutie adekvátnej klinickej odpovede na perorálne podávanie monohydrátu kalcifediolu je
potrebný aj primeraný príjem vápnika v potrave. Na kontrolu terapeutických účinkov sa preto okrem
25(OH)D majú monitorovať aj nasledovné parametre: vápnik, fosfor a alkalická fosfatáza v sére, ako aj vápnik a fosfor v moči počas 24 hodín. Nástupu hyperkalciémie zvyčajne predchádza pokles hladín
alkalickej fosfatázy v sére. Po stabilizácii parametrov a pri udržiavacej liečbe pacienta sa majú pravidelne
robiť vyššie uvedené stanovenia, najmä hladín 25(OH)D a vápnika v sére.

Poruchafunkcieobličiek:
Má sa podávať opatrne. Použitie tohto lieku u pacientov s chronickým ochorením obličiek sa musí kombinovať s pravidelným monitorovaním hladín vápnika a fosforu v sére a prevenciou hyperkalciémie. Transformácia na kalcitriol prebieha v obličkách; preto v prípade závažnej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min.) môže dôjsť k veľmi významnému zníženiu farmakologických účinkov.

Srdcové  zlyhávanie:
Vyžaduje sa osobitná opatrnosť. Hladina vápnika v sére pacienta sa má nepretržite monitorovať, najmä u
pacientov užívajúcich srdcové glykozidy, pretože sa môže vyskytnúť hyperkalciémia a môžu sa objaviť arytmie. Na začiatku liečby sa odporúčajú stanovovania dvakrát týždenne.

Hypoparatyreóza:
1-alfa-hydroxyláza je aktivovaná parathormónom. Výsledkom je, že v prípade insuficiencie prištítnych teliesok sa môže aktivita kalcifediolu znížiť.

Obličkovékamene:

Má sa monitorovať kalciémia, pretože vitamín D zvyšuje absorpciu vápnika a situáciu môže zhoršiť. U
týchto pacientov sa majú doplnky vitamínu D podávať len vtedy, ak prínosy prevažujú nad rizikami.

Predĺženáimobilizácia
U pacientov s predĺženou imobilizáciou môže byť na zabránenie vzniku hyperkalcémie potrebné znížiť dávku.

Sarkoidóza,tuberkulózaaleboinégranulomatózneochorenia:
Má sa podávať opatrne, pretože tieto stavy vedú k vyššej citlivosti na účinok vitamínu D, ako aj k zvýšeniu rizika nežiaducich účinkov pri dávkach nižších, ako je odporúčaná dávka. U týchto pacientov je potrebné
monitorovať koncentrácie vápnika v sére a moči.

Laboratórnevyšetrenia:
Interferencia s laboratórnymi vyšetreniami: kalcifediol môže interferovať so stanovením cholesterolu
(metóda podľa Zlatkisa-Zaka), čo má za následok falošné zvýšenie hladín cholesterolu v sére.

Upozornenia týkajúce sa pomocných látok
Tento liek obsahuje 5 mg alkoholu (etanolu) v každej mäkkej kapsule. Množstvo v jednej kapsule tohto lieku zodpovedá menej ako 1 ml piva alebo 1 ml vína. Malé množstvo alkoholu v tomto lieku žiadny pozorovateľný vplyv.

Tento liek obsahuje 22 mg sorbitolu v každej mäkkej kapsule.

Tento liek obsahuje žlť oranžovú (E-110), ktorá môže vyvolať alergické reakcie.

Medzinárodné jednotky (IU) sa nemajú používať na stanovenie dávky kalcifediolu, pretože to môže viesť k predávkovaniu. Namiesto toho sa má dodržiavať odporúčané dávkovanie uvedené v časti 4.2.



4.5 Liekové a iné interakcie

- Fenytoín, fenobarbital, primidón a iné induktory enzýmov: induktory enzýmov môžu znižovať plazmatické koncentrácie kalcifediolu a potláčať jeho účinky vyvolaním jeho metabolizácie v pečeni. Z tohto dôvodu sa, so zohľadnením suplementácie, vo všeobecnosti odporúča monitorovať plazmatické hladiny 25-OH-D, ak sa kalcifediol podáva s antiepileptikami, ktoré sú induktormi CYP3A4.
- Srdcové glykozidy: Kalcifediol môže spôsobiť hyperkalciémiu, ktorá môže naopak zosilniť inotropné účinky digoxínu a jeho toxicitu a spôsobiť srdcové arytmie.
- Lieky, ktoré znižujú absorpciu kalcifediolu, ako sú cholestyramín, kolestipol alebo orlistat, môžu
viesť k zníženiu účinkov. Pri podávaní týchto liekov a doplnkov vitamínu D sa odporúča odstup v intervale minimálne 2 hodín.
- Parafín a minerálny olej: Vzhľadom liposolubilitu kalcifediolu sa liek môže rozpustiť v parafíne
a absorpcia v čreve sa môže znížiť. Odporúča sa používať iné typy laxatív alebo minimálne odstup medzi dávkami.
- Tiazidové diuretiká: U pacientov s hypoparatyreózou môže súbežné podávanie tiazidového diuretika (hydrochlórotiazid) s doplnkami vitamínu D viesť k hyperkalciémii, ktorá môže byť dočasná alebo si môže vyžadovať prerušenie liečby analógom vitamínu D.
- Niektoré antibiotiká, ako sú penicilín, neomycín a chloramfenikol, môžu zvýšiť absorpciu vápnika.
- Látky viažuce fosfáty, ako sú horečnaté soli: Keďže vitamín D má vplyv na transport fosfátov v čreve, obličkách a kostiach, môže sa vyskytnúť hypermagneziémia. Dávkovanie látok, ktoré sa viažu na fosfáty, sa má upraviť podľa koncentrácií fosfátov v sére.
- Verapamil: Niektoré štúdie preukazujú potenciálnu inhibíciu antianginózneho účinku v dôsledku antagonizmu ich účinkov.
- Vitamín D: Má sa zabrániť súbežnému podávaniu akéhokoľvek analógu vitamínu D, pretože môže

- Doplnky vápnika: Má sa zabrániť nekontrolovanému príjmu ďalších prípravkov obsahujúcich vápnik.
- Kortikosteroidy: Pôsobia proti účinkom analógov vitamínu D, ako je kalcifediol.

Interakciasjedlomanápojmi
Je potrebné zohľadniť potravu doplnenú o vitamín D, pretože sa môžu vyskytnúť aditívne účinky.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Neuskutočnili sa žiadne kontrolované štúdie s kalcifediolom u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Neužívajte tento liek počas gravidity.

Dojčenie
Kalcifediol sa vylučuje do materského mlieka.
Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Požitie vysokých dávok kalcifediolu matkou môže zapríčiniť vysoké hladiny kalcitriolu v mlieku a spôsobiť hyperkalciémiu u dojčiat.

Tento liek sa nemá užívať počas dojčenia.

Fertilita
Neexistujú žiadne údaje o účinku monohydrátu kalcifediolu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kalcifediol, monohydrát nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie sú priradené nasledovne: Veľmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100 až < 1/10); Menej časté (≥
1/1 000 až < 1/100); Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); Veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky súvisiace s vitamínom D sa spájajú so zvýšenými hladinami vápnika, ktoré sa môže vyskytnúť pri nadmernom príjme vitamínu D, t.j. v súvislosti s predávkovaním alebo dlhodobou liečbou. Dávky analógov vitamínu D potrebné na hypervitaminózu sa značne medzi jedincami líšia. Nežiaduce reakcie v dôsledku zvýšených hladín vápnika sa môžu objaviť na začiatku alebo v neskoršom štádiu (pozri časť 4.9 Predávkovanie).

Imunitnýsystém
Neznáma frekvencia (z dostupných údajov): Reakcie z precitlivenosti (ako sú anafylaxia, angioedém, dyspnoe, vyrážka, lokalizovaný edém/lokálny opuch a erytém).

Poruchymetabolizmuavýživy:
Neznáma frekvencia (z dostupných údajov): Hyperkalciémia a hyperkalciúria.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru  prínosu  a rizika  lieku.  Od  zdravotníckych  pracovníkov  sa  vyžaduje,  aby  hlásili  akékoľvek
podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy:
Podávanie vitamínu D vo vysokých dávkach alebo dlhé obdobia môže spôsobiť hyperkalciémiu, hyperkalciúriu, hyperfosfatémiu a zlyhanie obličiek. Ako prvé symptómy predávkovania sa môžu prejaviť
slabosť, únava, ospalosť, bolesť hlavy, anorexia, sucho v ústach, kovová chuť, nevoľnosť, vracanie, kŕče v bruchu, polyúria, polydipsia, nyktúria, zápcha alebo hnačka, závraty, tinitus, ataxia, vyrážka, hypotónia
(najmä u detí), bolesť svalov alebo kostí a podráždenosť.

Medzi neskoršie symptómy hyperkalciémie patria nasledovné: nádcha, svrbenie, znížené libido, nefrokalcinóza, zlyhanie obličiek, osteoporóza u dospelých, spomalenie rastu u detí, strata telesnej hmotnosti, anémia, konjunktivitída s kalcifikáciou, fotofóbia, pankreatitída, zvýšená hladina
dusíka močoviny v krvi  (blood urea nitrogen, BUN), albuminúria, hypercholesterolémia, zvýšené transaminázy (SGOT a SGPT), hypertermia, generalizovaná vaskulárna kalcifikácia, kŕče, kalcifikácia
mäkkých tkanív. Zriedkavo sa u pacientov môže vyvinúť hypertenzia alebo psychotické symptómy; môže sa znížiť sérová alkalická fosfatáza; srdcové arytmie môže vyvolať nerovnováha elektrolytov spolu so stredne ťažkou acidózou.

V najvážnejších prípadoch, keď hladina vápnika v sére prekročí 3 mmol/l, môže dôjsť k synkope, metabolickej acidóze a kóme. Hoci sú symptómy predávkovania zvyčajne reverzibilné, predávkovanie môže viesť k zlyhaniu obličiek alebo srdca.

Je potvrdené, že sérové hladiny 25-OH-cholekalciferolu nad 375 nmol/l sa môžu spájať so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov.
Pre tento druh predávkovania je charakteristické zvýšenie vápnika, fosfátu, albumínu a dusíka močoviny
v krvi, ako aj cholesterolu a krvných transamináz.

Liečba:
Liečba predávkovania monohydrátom kalcifediolu pozostáva z:
1.  Ukončenie liečby (monohydrátom kalcifediolu) a akýmkoľvek podávaným doplnkom vápnika.
2.  Dodržiavanie diéty s nízkym obsahom vápnika. Na zvýšenie vylučovania vápnika sa odporúča podanie veľkých objemov tekutín perorálne aj parenterálne. Ak je to potrebné, podajú sa steroidy
a vyvolá sa forsírovaná diuréza so slučkovými diuretikami, ako je furosemid.
3.  Ak došlo k požitiu v predchádzajúcich 2 hodinách, odporúča sa vyprázdnenie žalúdka a nútené vracanie. Ak vitamín D už prešiel cez žalúdok, možno podať laxatívum (parafín alebo minerálny
olej). Ak sa vitamín D už vstrebal, možno vykonať hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu s
dialyzačným roztokom bez obsahu vápnika.

Hyperkalciémia spôsobená dlhodobým podávaním monohydrátu kalcifediolu pretrváva približne 4 týždne po prerušení liečby. Prejavy a symptómy hyperkalciémie sú zvyčajne reverzibilné. Metastatická kalcifikácia však môže spôsobiť závažné zlyhanie obličiek alebo srdca a smrť.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Vitamín D a analógy, ATC kód: A11CC06

Mechanizmusúčinku
Vitamín D má dve hlavné formy: D2 (ergokalciferol) a D3 (cholekalciferol). Vitamín D3 sa syntetizuje v koži po vystavení slnečnému žiareniu (ultrafialovému žiareniu) a získava sa zo stravy. Vitamín D3 musí'
prejsť dvojstupňovým metabolickým procesom, aby sa stal aktívnym; prvý krok sa odohráva v
mikrozomálnej frakcii pečene, kde prebieha hydroxylácia vitamínu D v polohe 25
(25- hydroxycholekalciferol alebo kalcifediol); druhý krok prebieha v obličkách, kde vplyvom aktivity enzýmu 25-hydroxycholekalciferol-1-hydroxylázy vzniká 1,25-dihydroxycholekalciferol alebo kalcitriol; konverzia na 1,25-dihydroxycholekalciferol je regulovaná jeho vlastnou koncentráciou, parathormónom

dihydroxycholekalciferol sa transportuje z obličiek do cieľových tkanív (čreva, kosti a prípadne obličky
a prištítnych teliesok) väzbou na špecifické plazmatické proteíny.

Farmakodynamickéúčinky
Vitamín D zvyšuje vstrebávanie vápnika a fosforu v čreve a zlepšuje normálnu tvorbu a mineralizáciu kostí a pôsobí na troch úrovniach:
Črevo: Vitamín D zvyšuje vstrebávanie vápnika a fosforu v tenkom čreve. Kosť: kalcitriol zvyšuje tvorbu
kostí zvýšením hladín vápnika a fosfátu a stimuluje činnosť osteoblastov. Obličky: kalcitriol zvyšuje tubulárnu reabsorpciu vápnika.
Prištítne telieska: vitamín D potláča sekréciu parathormónu.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť monohydrátu kalcifediolu v dávke 266 mikrogramov mäkké kapsuly sa hodnotili v
randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii so ženami po menopauze s hladinami 25(OH)D v sére
< 50 nmol/l. Bolo randomizovaných 303 osôb a 298 zodpovedalo požiadavke populácii so zámerom liečiť.
Pacientky sa liečili monohydrátom kalcifediolu v dávke 266 mikrogramov/mesiac (N=200) alebo cholekalciferolom (N=98) v dávke 625 mikrogramov/mesiac (25 000 IU). V skupine s kalcifediolom dostávalo liečbu 4 mesiace 98 pacientok, zvyšné pacientky (N=102) a skupina s cholekalciferolom dostávali liečbu 12 mesiacov.

Po 1 mesiaci dosiahlo 13,5 % pacientok liečených monohydrátom kalcifediolu hladiny 25(OH)D vyššie ako 30 ng/ml (75 nmol/l) a po 4 mesiacoch sa toto percento zvýšilo na 35 %. Najvyššie hladiny 25(OH)D s monohydrátom kalcifediolu sa dosiahli po 4 mesiacoch liečby, čo poukazuje na nekumulatívny účinok.

Nižšie uvedená tabuľka ukazuje zvýšenie koncentrácie 25(OH)D oproti východiskovej hodnote v ng/ml, vo
forme priemerných hodnôt (SD).

	Kalcifediol 266 µg	Cholekalciferol 625 µg
Východisková hodnota	12,8 (3,9)	13,2 (3,7)
Zvýšenie oproti východiskovej hodnote:
1. mesiac	9,7 (6,7)	5,1 (3,5)
4. mesiac	14, 9 (8,1)	9,9 (5,7)
12. mesiac	11,4 (7,4)	9,2 (6,1)

* Výsledky sú uvedené ako priemer (SD)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Kalcifediol, monohydrát sa dobre vstrebáva v čreve, približne 75-80 % sa absorbuje týmto procesom. Po perorálnom podaní kalcifediolu sa maximálna sérová koncentrácia 25-OH-cholekalciferolu dosiahne približne po 4 hodinách.

Biotransformácia
Tvorbu kalcitriolu z kalcifediolu katalyzuje enzým 1-alfa-hydroxyláza, CYP27B1, ktorý sa nachádza v obličkách a vo všetkých tkanivách citlivých na vitamín D. CYP24A1, ktorý sa nachádza v týchto
tkanivách, katabolizuje kalcifediol aj kalcitriol na neaktívne metabolity.

Distribúcia
Kalcifediol cirkuluje v krvi naviazaný na špecifický α-globulín (DBP). Dlhodobo sa uchováva v tukovom tkanive a svaloch. Ukladanie v tukovom tkanive je menej významné ako je pri vitamíne D, z dôvodu jeho
nižšej rozpustnosti v lipidoch.

Eliminácia
Polčas rozpadu monohydrátu kalcifediolu je približne 18 až 21 dní a primárne sa vylučuje žlčou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Vysoké dávky vitamínu D (4 až 15-násobok odporúčanej dávky u ľudí) sa u zvierat potvrdili ako teratogénne, no existuje len málo štúdií u ľudí. Vitamín D môže spôsobiť hyperkalciémiu u tehotných žien, čo môže mať za následok vznik syndrómu supravalvulárnej aortálnej stenózy, retinopatie a mentálneho postihnutia u dojčiat a novorodencov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

etanol, bezvodý
triacylglyceroly so stredným dlhým reťazcom želatína
glycerol
sorbitol (70 %) (E-420)
oxid titaničitý (E171)
žlť oranžová (E-110)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tento liek je balený v PVC/PVDC-Alu blistroch obsahujúcich 5 alebo 10 kapsúl. Blistre sú balené
v papierovej škatuľke.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Swixx Biopharma Kft.
Árpád fejedelem útja 26-28.
1023 Budapest
Maďarsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

86/0090/23-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2023