TOBI PODHALER 28 MG INHALAČNÝ PRÁŠOK V TVRDÝCH KAPSULÁCH plv icd 56x28 mg (blis.PVC/PA/Al/PVC-PET/Al +1 inhalátor)

N efrotoxicita
Pri pouţití parenterálnych aminoglykozidov bola hlásená nefrotoxicita. V klinických štúdiách s liekom
TOBI Podhaler sa nefrotoxicita nepozorovala. Pri predpisovaní lieku TOBI Podhaler pacientom so známou alebo suspektnou dysfunkciou obličiek je potrebná opatrnosť. Pred začatím liečby sa má vyhodnotiť funkcia obličiek. Hladina močoviny a kreatinínu sa má opakovane stanovovať vţdy po
6 ukončených cykloch liečby liekom TOBI Podhaler.
Pozri aj niţšie časť 4.2 a „Monitorovanie sérovej koncentrácie tobramycínu”. Monitorovanie sérovej koncentrácie tobramycínu
U pacientov so známou alebo suspektnou dysfunkciou sluchu alebo obličiek sa má sledovať sérová koncentrácia tobramycínu. Ak sa u pacienta, ktorý dostáva TOBI Podhaler, vyskytne ototoxicita alebo
nefrotoxicita, liečba tobramycínom sa má prerušiť, kým sérová koncentrácia klesne pod 2 µg/ml.

Sérová koncentrácia vyššia neţ 12 µg/ml sa spája s toxicitou tobramycínu a liečba sa má prerušiť, ak
koncentrácia prekročí túto hodnotu.

Sérovú koncentráciu tobramycínu je potrebné monitorovať iba validovanými metódami. Odber krvi z
prsta sa neodporúča vzhľadom na riziko kontaminácie vzorky.

Bronchospazmus
Bronchospazmus sa môţe vyskytnúť pri inhalácii liekov a bol hlásený v klinických štúdiách s liekom
TOBI Podhaler. Bronchospazmus je potrebné primerane liečiť.

Prvá dávka lieku TOBI Podhaler sa má podať pod dohľadom lekára, po pouţití bronchodilatancia, ak je bronchodilatancium zahrnuté do súčasného liečebného reţimu pacienta. FEV1 sa má merať pred inhaláciou lieku TOBI Podhaler a po nej.

Ak sa u pacienta preukáţe bronchospazmus vyvolaný liečbou, lekár má starostlivo vyhodnotiť, či prínos z pokračujúceho pouţívania lieku TOBI Podhaler pre pacienta prevaţuje nad rizikom. Ak vznikne podozrenie na alergickú reakciu, TOBI Podhaler je potrebné vysadiť.

 K ašeľ
Kašeľ sa môţe vyskytnúť pri pouţití inhalačných liekov a bol hlásený pri pouţití lieku TOBI Podhaler
v klinických štúdiách. Podľa údajov z klinického skúšania sa inhalačný prášok TOBI Podhaler spájal s vyšším hláseným výskytom kašľa v porovnaní s roztokom tobramycínu na rozprašovanie (TOBI). Kašeľ nesúvisel s bronchospazmom. Pravdepodobnosť kašľa pri liečbe liekom TOBI Podhaler u detí mladších ako 13 rokov môţe byť väčšia v porovnaní so staršími osobami.

Ak sa preukáţe pretrvávajúci kašeľ vyvolaný liečbou liekom TOBI Podhaler, lekár má zváţiť, či sa ako alternatívna liečba má pouţiť schválený roztok tobramycínu na rozprašovanie. Ak sa kašeľ nezmení, je potrebné uvaţovať o iných antibiotikách.

Hemoptýza
Hemoptýza je komplikáciou cystickej fibrózy a je častejšia u dospelých. Pacienti s hemoptýzou
(>60 ml) boli z klinických štúdií vyradení, takţe nie sú ţiadne údaje o pouţití lieku TOBI Podhaler u týchto pacientov. Má sa to zohľadniť pred predpísaním lieku TOBI Podhaler a má sa vziať do úvahy,
ţe inhalačný prášok TOBI Podhaler sa spájal s vyšším výskytom kašľa (pozri vyššie). Pouţívanie
lieku TOBI Podhaler sa má začať alebo pokračovať u pacientov s klinicky významnou hemoptýzou iba v prípade, ak predpokladaný prínos liečby prevýši riziko vyvolania ďalšieho krvácania.

 Ďa l šie be zpečnost né opatr eni a
Pacienti, ktorí súčasne dostávajú parenterálnu liečbu aminoglykozidmi (alebo akékoľvek lieky
ovplyvňujúce vylučovanie obličkami, napr. diuretiká), majú byť primerane klinicky sledovaní s ohľadom na riziko kumulatívnej toxicity. Zahŕňa to monitorovanie sérovej koncentrácie tobramycínu. U pacientov s predisponujúcim rizikom vyvolaným predošlou dlhodobou systémovou liečbou

aminoglykozidmi môţe byť potrebné zváţiť vyšetrenie obličiek a audiologické vyšetrenie pred začatím liečby liekom TOBI Podhaler.

Pozri aj vyššie „Monitorovanie sérovej koncentrácie tobramycínu”.

Pri predpisovaní lieku TOBI Podhaler pacientom so známymi alebo suspektnými neuromuskulárnymi poruchami, napr. myasthenia gravis alebo Parkinsonova choroba, je potrebná opatrnosť. Aminoglykozidy môţu zhoršovať svalovú slabosť moţným kurareformným účinkom na neuromuskulárnu funkciu.

Vznik P. aeruginosa rezistentnej voči antibiotikám a superinfekcia inými patogénmi predstavujú potenciálne riziká, ktoré sa spájajú s liečbou antibiotikami. V klinických štúdiách sa u niektorých pacientov liečených liekom TOBI Podhaler zistilo zvýšenie minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) aminoglykozidov pri testovaných izolátoch P. aeruginosa. Pozorované zvýšenie MIC bolo zväčša reverzibilné počas období bez liečby.

U pacientov liečených liekom TOBI Podhaler je teoretické riziko, ţe sa u nich časom vyvinú izoláty P. aeruginosa rezistentné voči intravenóznemu tobramycínu (pozri časť 5.1). Vznik rezistencie počas liečby inhalačným tobramycínom môţe obmedziť moţnosti liečby počas akútnych exacerbácií; je potrebné to monitorovať.

Údaje u r ozl ičných vekových s kup ín
V 6-mesačnej klinickej štúdii (3 liečebné cykly) lieku TOBI Podhaler v porovnaní s roztokom tobramycínu na rozprašovanie (TOBI), do ktorej bola zaradená väčšina dospelých pacientov s chronickou pľúcnou infekciou P. aeruginosa a so skúsenosťami s liečbou tobramycínom, zníţenie hustoty P. aeruginosa v spúte bolo podobné vo všetkých vekových skupinách v oboch skupinách liečby; zvýšenie FEV1 oproti východiskovej hodnote však bolo väčšie v mladších vekových skupinách (6 aţ <20 rokov) neţ v podskupine dospelých (20 rokov a viac) v oboch skupinách liečby. Pozri tieţ časť 5.1 pre profil odpovede na TOBI Podhaler v porovnaní s roztokom tobramycínu na
rozprašovanie. Dospelí pacienti mali tendenciu ukončiť liečbu častejšie pre dôvody súvisiace so
znášanlivosťou pri lieku TOBI Podhaler neţ pri roztoku na rozprašovanie. Pozri tieţ časť 4.8.

Ak je klinické zhoršenie stavu pľúc zrejmé, je potrebné zváţiť prídavnú alebo alternatívnu liečbu
pseudomonádovej infekcie.

Pozorované zlepšenie funkcie pľúc a supresie P. aeruginosa sa má vyhodnocovať v súvislosti s tým, ako pacient znáša TOBI Podhaler.

Bezpečnosť a účinnosť sa neskúmala u pacientov s úsilným exspiračným objemom za 1 sekundu (FEV1) <25 % alebo >75 % prediktívnych hodnôt, ani u pacientov kolonizovaných Burkholderia cepacia.

Dlhodobé údaje o bezpečnosti lieku TOBI Podhaler nie sú dostupné.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie s liekom TOBI Podhaler sa nevykonali. Na základe interakčného profilu tobramycínu po jeho intravenóznom a aerosólovom podaní sa neodporúča súbeţné a/alebo následné pouţitie lieku TOBI Podhaler s ďalšími liekmi s nefrotoxickým alebo ototoxickým potenciálom.

Súčasné pouţitie lieku TOBI Podhaler s diuretickými látkami (napr. kyselina etakrynová, furosemid, močovina alebo manitol) sa neodporúča. Takéto látky môţu zvýšiť toxicitu aminoglykozidov zmenou koncentrácie antibiotika v sére a tkanive.

Pozri aj informácie o predchádzajúcom a súčasnom pouţití systémových aminoglykozidov a diuretík v
časti 4.4.

Medzi ďalšie liečivá, pri ktorých sa zaznamenalo zvýšenie potenciálnej toxicity parenterálne podávaných aminoglykozidov, patria:
- amfotericín B, cefalotín, cyklosporín, takrolimus, polymyxíny (riziko zvýšenia nefrotoxicity);
- zlúčeniny platiny (riziko zvýšenia nefrotoxicity a ototoxicity);
- anticholínesterázy, botulotoxín (neuromuskulárne účinky).

V klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí dostávali TOBI Podhaler a ďalej pouţívali alfadornázu, bronchodilatanciá, inhalačné kortikosteroidy a makrolidy, nezistil dôkaz interakcií s týmito liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o pouţití inhalačne podávaného tobramycínu u gravidných ţien. Štúdie s tobramycínom na zvieratách nepoukazujú na teratogénny účinok (pozri časť 5.3). Aminoglykozidy však môţu spôsobiť poškodenie plodu (napr. vrodenú hluchotu), ak dosiahnu u gravidných ţien vysoké systémové koncentrácie. Systémová expozícia po inhalácii lieku TOBI Podhaler je veľmi nízka, napriek tomu sa TOBI Podhaler nemá pouţívať v gravidite, pokiaľ to nie je jednoznačne nutné, t.j. len ak prínos pre matku prevyšuje riziko pre plod. Pacientky, ktoré pouţívajú TOBI Podhaler počas gravidity alebo ktoré otehotnejú počas liečby liekom TOBI Podhaler, je potrebné informovať o moţnom riziku pre plod.

Laktácia
Po systémovom podaní sa tobramycín vylučuje do ľudského materského mlieka. Mnoţstvo tobramycínu vylúčeného do ľudského materského mlieka po inhalačnom podaní nie je známe, hoci vzhľadom na nízku systémovú expozíciu sa odhaduje, ţe je veľmi malé. Pre moţnú ototoxicitu a nefrotoxicitu u dojčiat je potrebné sa rozhodnúť, či ukončiť dojčenie, alebo prerušiť liečbu liekom TOBI Podhaler, pri čom sa má vziať do úvahy dôleţitosť liečby pre matku.

Fertilita
V štúdiách na zvieratách sa po subkutánnom podaní nepozoroval ţiadny vplyv na fertilitu samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe farmakodynamického profilu a hlásených neţiaducich reakcií sa neočakáva, ţe TOBI Podhaler nepriaznivo ovplyvní schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Osobitné štúdie účinkov na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa nevykonali.

4.8 Neţiaduce účinky

 Súhrn bezpeč nost ného pr ofi l u
Najčastejšie hlásenými neţiaducimi reakciami v hlavnej, účinným liekom kontrolovanej klinickej
štúdii bezpečnosti lieku TOBI Podhaler v porovnaní s roztokom tobramycínu na rozprašovanie (TOBI)
u pacientov s cystickou fibrózou s infekciou P. aeruginosa boli kašeľ, porucha funkcie pľúc, produktívny kašeľ, pyrexia, dyspnoe, orofaryngálna bolesť a dysfónia.

V placebom kontrolovanej štúdii lieku TOBI Podhaler neţiaduce reakcie, ktorých hlásená frekvencia bola vyššia pri lieku TOBI Podhaler neţ pri placebe, boli faryngolaryngálna bolesť, dysgeúzia a dysfónia.
Dlhodobé údaje o bezpečnosti lieku TOBI Podhaler nie sú dostupné (pozri tieţ časti 4.4 a 5.1). Veľká väčšina neţiaducich reakcií hlásených pri lieku TOBI Podhaler bola mierna alebo stredne
závaţná a nezdalo sa, ţe ich intenzita sa líši medzi jednotlivými cyklami alebo počas celej štúdie a v
obdobiach s liečbou.

 T abuľkový  súhr n neţi aducich r eakci í
Vo dvoch kontrolovaných štúdiách fázy III dostávalo TOBI Podhaler dvakrát denne celkovo
395 pacientov s cystickou fibrózou s infekciou P. aeruginosa: 308 sa zúčastnilo hlavnej, účinným
liekom kontrolovanej štúdie bezpečnosti (s TOBI, roztokom tobramycínu na rozprašovanie
300 mg/5 ml ako komparátorom) a 87 sa zúčastnilo placebom kontrolovanej štúdie účinnosti. Z
celkového počtu 395 pacientov bolo 68 vo veku 6 aţ 12 rokov, 108 bolo vo veku 13 aţ 19 rokov a 219
bolo vo veku 20 rokov alebo viac.

V štúdiách sa v skupinách lieku TOBI Podhaler podával TOBI Podhaler počas 3 liečebných cyklov
(24 týţdňov). Jeden cyklus pozostáva z 28 dní s liečbou, po ktorých nasleduje 28 dní bez liečby.

Neţiaduce reakcie na liek v Tabuľke 1 sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA. V kaţdej triede orgánových systémov sú neţiaduce reakcie na liek zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé. V kaţdej skupine frekvencie sú neţiaduce reakcie na liek uvedené v poradí klesajúcej závaţnosti. Okrem toho sa pri kaţdej neţiaducej reakcii na liek uvádza aj príslušná kategória frekvencie s pouţitím nasledujúcej konvencie (CIOMS III): veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 aţ <1/10); menej časté (≥1/1 000 aţ <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 aţ <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Frekvencie v Tabuľke 1 vychádzajú z počtu hlásení v štúdii kontrolovanej účinným liekom.

Tabuļka 1 Neţiaduce reakcie

Neţiaduce reakcie Kategória frekvencie

Porucha ucha a labyrintu
Strata sluchu Časté Tinnitus Časté Poruchy ciev
Hemoptýza Veľmi časté
Epistaxa Časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Dyspnoe Veľmi časté Dysfónia Veľmi časté Produktívny kašeľ Veľmi časté Kašeľ Veľmi časté Sipot Časté Šelesty Časté Nepríjemné pocity v hrudníku Časté Upchatý nos Časté Bronchospazmus Časté Poruchy gastrointestinálneho traktu
Orofaryngálna bolesť Veľmi časté
Vracanie Časté Hnačka Časté Podráţdenie hrdla Časté Nauzea Časté Dysgeúzia Časté Porucha koţe a podkoţného tkaniva
Exantém Časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Muskuloskeletálna bolesť v hrudníku Časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Pyrexia Veľmi časté

 Opi s vybr aných ne ţi aduci ch r ea kcií  na liek
Najčastejšie hlásenou neţiaducou reakciou v oboch klinických štúdiách bol kašeľ. Ţiadna súvislosť sa však ani v jednej klinickej štúdii nepozorovala medzi incidenciou bronchospazmu a kašľa.

V štúdii kontrolovanej účinným liekom sa audiologické vyšetrenie vykonalo vo vybraných centrách u pribliţne štvrtiny populácie štúdie. U štyroch pacientov v skupine liečby liekom TOBI Podhaler došlo k významnému zhoršeniu sluchu, ktoré bolo prechodné u troch pacientov a pretrvávalo v jednom prípade.

V otvorenej klinickej štúdii kontrolovanej účinným liekom pacienti vo veku 20 rokov a viac mali tendenciu ukončiť liečbu častejšie pri lieku TOBI Podhaler neţ pri roztoku na rozprašovanie (TOBI); počet ukončení liečby pre neţiaduce účinky predstavoval pribliţne polovicu ukončení pri kaţdej liekovej forme. U detí mladších ako 13 rokov dochádzalo k ukončeniu liečby častejšie v skupine roztoku na rozprašovanie TOBI, zatiaľ čo u pacientov vo veku 13 aţ 19 rokov boli podiely ukončenia liečby pri oboch liekových formách podobné.

4.9 Predávkovanie

Nezistili sa neţiaduce reakcie, ktoré by boli spojené špecificky s predávkovaním liekom TOBI Podhaler. Maximálna tolerovaná denná dávka lieku TOBI Podhaler sa nestanovila. Pri monitorovaní predávkovania môţe pomôcť sérová koncentrácia tobramycínu. Pri príznakoch akútnej toxicity sa odporúča okamţite vysadiť TOBI Podhaler a vyšetriť funkciu obličiek. V prípade náhodného poţitia kapsúl TOBI Podhaler toxické účinky nie sú pravdepodobné, pretoţe tobramycín sa zle absorbuje z nenarušeného gastrointestinálneho traktu. Pri odstraňovaní tobramycínu z organizmu môţe pomôcť hemodialýza.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriálne liečivo na systémové pouţitie, aminoglykozidové antibakteriálne liečivo, ATC kód: J01GB01

 Spôsob úči nku
Tobramycín je aminoglykozidové antibiotikum produkované Streptomyces tenebrarius. Jeho primárny účinok sa zakladá na narušení syntézy bielkovín, ktoré vedie k zmene permeability bunkovej membrány, postupujúcemu narušeniu bunkového obalu a napokon k smrti bunky. Je baktericídne v rovnakých alebo mierne vyšších koncentráciách, ako sú inhibičné koncentrácie.

 Hr aničné  hodnot y
Stanovené hraničné hodnoty citlivosti pre parenterálne podanie tobramycínu nie sú vhodné pri podaní lieku rozprašovačom.

Spútum pri cystickej fibróze má inhibičný účinok na lokálnu biologickú aktivitu inhalovaných aminoglykozidov. Na supresiu P. aeruginosa sa vyţaduje, aby koncentrácia tobramycínu v spúte po inhalácii predstavovala asi 10-násobok minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) alebo viac. V štúdii kontrolovanej účinným liekom najmenej 89 % pacientov malo izoláty P. aeruginosa s MIC minimálne
15-krát niţšou, neţ bola stredná koncentrácia v spúte po podaní dávky, a to na začiatku štúdie a aj na konci tretieho cyklu účinnej liečby.

 Ci t li vosť
Vzhľadom na to, ţe nie sú konvenčné hraničné hodnoty citlivosti pre inhalačnú cestu podania, je potrebná opatrnosť pri určovaní organizmov ako citlivých alebo necitlivých na inhalačný tobramycín.

Klinický význam zmien MIC tobramycínu pri P. aeruginosa v liečbe pacientov s cystickou fibrózou sa jednoznačne nestanovil. Klinické štúdie s inhalačným roztokom tobramycínu (TOBI) ukázali malé zvýšenie minimálnych inhibičných koncentrácií tobramycínu, amikacínu a gentamycínu pri testovaných izolátoch P. aeruginosa. V otvorených extenziách klinických štúdií kaţdých ďalších
6 mesiacov liečby malo za následok ich postupné zvyšovanie v podobnom rozsahu, aký sa pozoroval
za 6 mesiacov v štúdiách kontrolovaných placebom.

Rezistencia voči tobramycínu zahŕňa rôzne mechanizmy. Hlavné mechanizmy rezistencie predstavujú eflux liečiva a inaktivácia liečiva modifikujúcimi enzýmami. Jedinečná charakteristika chronických infekcií P. aeruginosa u pacientov s CF, napr. anaeróbne podmienky a vysoká frekvencia genetických mutácií, môţu byť tieţ dôleţitými faktormi pre zníţenú citlivosť P. aeruginosa u pacientov s CF.

Na základe údajov in vitro a/alebo skúseností z klinických skúšaní moţno očakávať nasledujúcu odpoveď mikroorganizmov vyvolávajúcich pľúcne infekcie pri CF na liečbu liekom TOBI Podhaler:

Citlivé	Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus
Necitlivé	Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans

Klinické skúsenosti
Program klinického vývoja fázy III lieku TOBI Podhaler pozostával z dvoch štúdií a 612 liečených pacientov s klinickou diagnózou CF, potvrdenou kvantitatívnym pilokarpínovým ionoforézovým testom chloridov v pote, alebo dobre charakterizovanými mutáciami v kaţdom géne regulácie transmembránovej vodivosti pri cystickej fibróze (CFTR = Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), ktoré spôsobujú ochorenie, alebo abnormálnym rozdielom nosového transepitelového potenciálu, charakteristickým pre CF.

V štúdii kontrolovanej placebom boli pacienti vo veku 6 aţ ≤22 rokov s FEV1 pri skríningu v rozsahu
25 % aţ 84 % prediktívnych normálnych hodnôt pre ich vek, pohlavie a výšku podľa kritérií
Knudsona. V štúdiách kontrolovaných účinným liekom boli všetci pacienti vo veku >6 rokov (rozmedzie 6 aţ 66 rokov) s FEV1 % prediktívnych hodnôt pri skríningu v rozsahu 24 % aţ 76 %. Okrem toho boli všetci pacienti infikovaní P. aeruginosa, čo potvrdila pozitívna kultivácia zo spúta alebo výteru z hrdla (alebo bronchoalveolárnej laváţe) v období 6 mesiacov pred skríningom, ako aj kultivácia zo spúta odobraného pri skríningovej návšteve.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej multicentrickej štúdii kontrolovanej placebom sa TOBI Podhaler 112 mg (4x 28 mg kapsuly) podával dvakrát denne počas troch cyklov, pozostávajúcich z
28 dní s liečbou a 28 dní bez liečby (celkové liečebné obdobie 24 týţdňov). Pacienti, ktorí boli
randomizovaní do skupiny placeba, dostávali placebo počas prvého liečebného cyklu a TOBI Podhaler v nasledujúcich dvoch cykloch. Pacienti v tejto štúdii nedostávali inhalačne podávaný tobramycín najmenej 4 mesiace pred začiatkom štúdie.

TOBI Podhaler významne zlepšil funkciu pľúc v porovnaní s placebom, čo preukázalo relatívne zvýšenie percent prediktívnej hodnoty FEV1 o pribliţne 13 % po 28 dňoch liečby. Zlepšenie funkcie pľúc, ktoré sa dosiahlo počas prvého liečebného cyklu, pretrvávalo počas ďalších dvoch cyklov liečby liekom TOBI Podhaler.

Keď pacienti v skupine placeba prešli na začiatku druhého liečebného cyklu z placeba na TOBI Podhaler, došlo u nich k podobnému zlepšeniu percent prediktívnej hodnoty FEV1 oproti východiskovému stavu. Liečba liekom TOBI Podhaler počas 28 dní mala za následok štatisticky významné zníţenie hustoty P. aeruginosa v spúte (priemerný rozdiel oproti placebu pribliţne
2,70 log10 jednotiek tvoriacich kolónie/CFU).

V druhej otvorenej multicentrickej štúdii pacienti dostávali liečbu buď liekom TOBI Podhaler (112 mg), alebo roztokom tobramycínu 300 mg/5 ml na rozprašovanie (TOBI), ktoré sa podávali dvakrát denne počas troch cyklov. Väčšina pacientov boli dospelí s chronickou pľúcnou infekciou P. aeruginosa, ktorí v minulosti dostávali tobramycín.

Liečba liekom TOBI Podhaler aj roztokom tobramycínu na rozprašovanie 300 mg/5 ml (TOBI) mala za následok relatívne zvýšenie percent prediktívnej hodnoty FEV1 o 5,8 % a 4,7 % od východiskovej hodnoty do 28. dňa tretieho liečebného cyklu. Zlepšenie percent prediktívnej hodnoty FEV1 bolo číselne vyššie v skupine liečby liekom TOBI Podhaler a štatisticky nebolo horšie ako pri roztoku na rozprašovanie TOBI. Aj keď miera zlepšenia funkcie pľúc bola v tejto štúdii menšia, vysvetľuje sa to predchádzajúcou expozíciou tejto populácie pacientov liečbe inhalačne podávaným tobramycínom. Viac neţ polovica pacientov v skupinách liečby liekom TOBI Podhaler aj roztokom na rozprašovanie TOBI dostávala nové (ďalšie) antipseudomonádové antibiotiká (64,9 % a 54,5 %, pričom rozdiel zodpovedal hlavne perorálnemu uţívaniu ciprofloxacínu). Podiel pacientov, u ktorých bola potrebná hospitalizácia pre respiračné udalosti, predstavoval pri lieku TOBI Podhaler 24,4 % a pri roztoku na rozprašovanie TOBI 22,0 %.'

Zaznamenal sa rozdiel v odpovedi FEV1 podľa veku. U pacientov vo veku <20 rokov bolo zvýšenie
percent prediktívnej hodnoty FEV1 oproti východiskovému stavu väčšie: 11,3 % pre TOBI Podhaler a
6,9 % pre roztok na rozprašovanie po 3 cykloch. Pozorovala sa numericky niţšia odpoveď u pacientov
vo veku ≥20 rokov: zmena FEV1 oproti východiskovej hodnote pozorovaná u pacientov vo veku
≥20 rokov bola menšia (0,3 % pri lieku TOBI Podhaler a 0,9 % pri roztoku na rozprašovanie TOBI).

Navyše sa zlepšenie o 6 % v percentách prediktívnej hodnoty FEV1 dosiahlo u pribliţne 30 % dospelých pacientov v skupine lieku TOBI Podhaler oproti 36 % v skupine roztoku na rozprašovanie TOBI.

Liečba liekom TOBI Podhaler počas 28 dní vyvolala štatisticky významné zníţenie hustoty
P. aeruginosa v spúte (-1,61 log10 CFU), čo vyvolal aj roztok na rozprašovanie (-0,77 log10 CFU). Zníţenie hustoty P. aeruginosa v spúte bolo podobné vo všetkých vekových skupinách v oboch skupinách liečby. V oboch štúdiách bola tendencia k návratu k hustote P. aeruginosa po období 28 dní bez liečby, čo zvrátilo ďalších 28 dní s liečbou.

V štúdii kontrolovanej účinným liekom bolo podanie dávky lieku TOBI Podhaler rýchlejšie so stredným rozdielom pribliţne 14 minút (6 minút oproti 20 minútam pri roztoku na rozprašovanie). Pohodlie a celková spokojnosť s liečbou hlásené pacientmi (zisťované dotazníkom o výsledkoch zaznamenaných pacientmi) boli v kaţdom cykle trvalo lepšie pri lieku TOBI Podhaler v porovnaní s roztokom tobramycínu na rozprašovanie.

Výsledky týkajúce sa bezpečnosti pozri v časti 4.8.

Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predloţiť výsledky štúdií pre inhalačne podávaný tobramycín s ohľadom na jednu alebo viaceré vekové podskupiny detí a dospievajúcich v indikácii pľúcna infekcia/kolonizácia Pseudomonas aeruginosa u pacientov s cystickou fibrózou (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom pouţití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Predpokladá sa, ţe systémová expozícia tobramycínu po inhalácii lieku TOBI Podhaler pochádza
primárne z inhalovanej časti lieku, keďţe tobramycín sa neabsorbuje vo významnejšej miere pri perorálnom podaní.

Koncentrácie v sére: Po inhalácii jednorazovej dávky 112 mg (4x 28 mg kapsuly) lieku TOBI Podhaler u pacientov s cystickou fibrózou bola maximálna koncentrácia (Cmax) tobramycínu v sére
1,02 ± 0,53 μg/ml (stred ± SD) a medián času do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (Tmax) bol
jedna hodina. V porovnaní s tým po inhalácii jednorazovej dávky roztoku tobramycínu na

rozprašovanie 300 mg/5 ml (TOBI) bola Cmax 1,04 ± 0,58 µg/ml a medián Tmax jedna hodina. Miera systémovej expozície (AUC) bola takisto podobná pri dávke 112 mg lieku TOBI Podhaler a dávke
300 mg tobramycínu v roztoku na rozprašovanie. Na konci 4-týţdňového cyklu podávania lieku TOBI
Podhaler (112 mg dvakrát denne) bola maximálna koncentrácia tobramycínu v sére 1 hodinu po podaní 1,99 ± 0,59 µg/ml.

Koncentrácia v spúte: Po inhalácii jednorazovej dávky 112 mg (4x 28 mg kapsuly) lieku TOBI Podhaler u pacientov s cystickou fibrózou, Cmax tobramycínu v spúte bola 1 047 ± 1 080 µg/g
(stred ± SD). V porovnaní s tým po inhalácii jednorazovej dávky 300 mg tobramycínu v roztoku na rozprašovanie (TOBI) bola Cmax v spúte 737,3 ± 1 028,4 µg/g. Variabilita farmakokinetických parametrov bola v spúte vyššia neţ v sére.

Distribúcia
V analýze farmakokinetiky lieku TOBI Podhaler u populácie pacientov s cystickou fibrózou bol odhadovaný zdanlivý distribučný objem tobramycínu v centrálnom kompartmente 84,1 litra u typického pacienta s CF. Zatiaľ čo sa ukázalo, ţe objem sa líši podľa indexu telesnej hmotnosti (BMI) a funkcie pľúc (ako FEV1 % prediktívnych hodnôt), modelové simulácie ukázali, ţe maximálne (Cmax) a minimálne (Ctrough) koncentrácie neboli výrazne ovplyvnené zmenami BMI alebo funkcie pľúc.

Biotransformácia
Tobramycín sa nemetabolizuje a primárne sa vylučuje v nezmenenej forme močom.

Eliminácia
Tobramycín sa eliminuje zo systémového obehu primárne glomerulárnou filtráciou nezmenenej látky. Zdanlivý terminálny polčas tobramycínu v sére po inhalácii jednorazovej dávky 112 mg lieku TOBI Podhaler bol pribliţne 3 hodiny u pacientov s cystickou fibrózou a zodpovedal polčasu tobramycínu po inhalácii roztoku tobramycínu na rozprašovanie 300 mg/5 ml (TOBI).

V analýze farmakokinetiky lieku TOBI Podhaler u populácie pacientov s cystickou fibrózou vo veku 6 aţ 66 rokov bol odhadovaný zdanlivý klírens tobramycínu zo séra 14 l/h. Táto analýza nezistila rozdiely vo farmakokinetike súvisiace s pohlavím a vekom.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo reprodukčnej toxicity odhalili, ţe hlavné riziko pre ľudí spočíva v toxicite pre obličky a ototoxicite. Vo všeobecnosti sa toxicita pozoruje pri vyšších systémových hladinách tobramycínu, neţ aké sa dajú dosiahnuť inhaláciou odporúčanej klinickej dávky.

V štúdiách karcinogenity s inhalovaným tobramycínom sa nezvýšila incidencia ţiadneho druhu
nádoru. V batérii testov genotoxicity sa nepreukázal genotoxický potenciál tobramycínu.

Neuskutočnili sa ţiadne štúdie reprodukčnej toxicity s tobramycínom podávaným inhalačne. Subkutánne podávanie tobramycínu počas organogenézy však nemalo teratogénne ani embryotoxické účinky. Vysoko toxické dávky podávané samiciam králika (t.j. nefrotoxicita) spôsobili spontánne potraty a uhynutie. Na základe dostupných údajov zo štúdií na zvieratách nie je moţné vylúčiť riziko toxicity (napr. ototoxicity) pri hladinách prenatálnej expozície.

Subkutánne podávanie tobramycínu nemalo vplyv na párenie, ani nezhoršilo fertilitu samcov a samíc potkana.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

O bsah kapsuly
1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfocholín (DSPC) Chlorid vápenatý
Kyselina sírová (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas pouţiteļnosti

3 roky

Zahoďte inhalátor Podhaler a puzdro inhalátora 1 týţdeň po prvom pouţití.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Kapsuly TOBI Podhaler sa musia vţdy uchovávať v blistri na ochranu pred vlhkosťou a majú sa
vybrať len bezprostredne pred pouţitím.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tvrdé kapsuly sa dodávajú v blistroch z PVC/PA/Al/PVC- PET/Al.

Inhalátor Podhaler a puzdro inhalátora sú vyrobené z plastu (polypropylénu).

TOBI Podhaler sa dodáva v baleniach na mesiac, ktoré obsahujú 4 škatule na týţdeň a rezervný inhalátor Podhaler v puzdre. Kaţdá škatuľa na týţdeň obsahuje 56 x 28 mg kapsuly (7 blistrov po
8 kapsúl v blistri) a inhalátor Podhaler v puzdre.

Veľkosti balenia:
56 kapsúl a 1 inhalátor
224 (4 x 56) kapsúl a 5 inhalátorov (spoločné balenie na mesiac)
448 (8 x 56) kapsúl a 10 inhalátorov (2 x spoločné balenie na mesiac zabalené do fólie)

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

S inhalátorom Podhaler sa môţu pouţívať len kapsuly TOBI Podhaler. Nesmie sa pouţiť iný inhalátor.
Kapsuly TOBI Podhaler sa vţdy musia uchovávať v blistri (blistrovej sade kapsúl) a majú sa vybrať len bezprostredne pred pouţitím. Kaţdý inhalátor Podhaler a jeho puzdro sa pouţívajú sedem dní, potom sa zahodia a nahradia novými. Keď inhalátor Podhaler nepouţívate, uchovávajte ho v dobre uzatvorenom puzdre.

Základné pokyny na pouţívanie sa uvádzajú niţšie, podrobnejšie pokyny sú uvedené v písomnej informácii pre pouţívateľov.

1. Umyte si ruky a dôkladne si ich osušte.
2. Bezprostredne pred pouţitím vyberte inhalátor Podhaler z puzdra. Zbeţne ho skontrolujte, aby
ste sa presvedčili, ţe nie je poškodený alebo špinavý.
3. Drţte telo inhalátora a odskrutkujte a zloţte z neho náustok. Náustok odloţte nabok na čistú suchú podloţku.
4. Oddeľte raňajšie a večerné dávky z blistrovej sady kapsúl.
5. Stiahnite fóliu z blistrovej sady kapsúl, aby ste odkryli len k jednu kapsulu TOBI Podhaler, a vyberte ju z blistra.
6. Ihneď vloţte kapsulu do komôrky inhalátora. Nasaďte naspäť náustok a skrutkujte ho dovtedy,
kým sa zastaví. Neuťahujte ho násilím.
7. Aby ste prepichli kapsulu, drţte inhalátor náustkom nadol, palcom stlačte gombík aţ na doraz, potom gombík uvoľnite.
8. Úplne vydýchnite mimo inhalátora.
9. Čo najtesnejšie obopnite perami náustok. Zhlboka inhalujte prášok jedným nepretrţitým
nádychom.
10. Vyberte inhalátor z úst, zadrţte dych asi na 5 sekúnd, potom normálne vydýchnite mimo inhalátora.
11. Po niekoľkých normálnych nádychoch a výdychoch mimo inhalátora druhý raz inhalujte prášok
z tej istej kapsuly.
12. Odskrutkujte náustok a vyberte kapsulu z komôrky.
13. Skontrolujte pouţitú kapsulu. Má byť prepichnutá a prázdna.
· Ak je kapsula prepichnutá, ale ešte v nej ostal prášok, vloţte ju späť do inhalátora a znova dvakrát inhalujte z kapsuly. Opäť kapsulu skontrolujte.
· Ak kapsula nevyzerá prepichnutá, vloţte ju späť do inhalátora, pevne stlačte gombík aţ
na doraz a znovu dva razy inhalujte z kapsuly. Ak je kapsula aj teraz stále plná a nevyzerá
prepichnutá, vymeňte inhalátor za rezervný a skúste znova.
14. Prázdnu kapsulu zahoďte.
15. Zopakujte postup od kroku 5 so zvyšnými troma kapsulami dávky.
16. Nasaďte náustok a skrutkujte ho dovtedy, kým sa zastaví. Po inhalácii celej dávky (4 kapsúl)
poutierajte náustok čistou suchou tkaninou.
17. Vloţte inhalátor späť do puzdra a dôkladne ho uzavrite. Inhalátor sa nikdy nesmie umývať
vodou.

Pozri tieţ časť 4.2.

Nepouţitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými
poţiadavkami.



7. DRŢITEĻ RIZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)

EU/0/00/000/000-000

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŢENIA REGISTRÁCIE





10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu