REFACTO AF 1000 IU, PRÁŠOK A ROZPÚŠŤADLO NA INJEKČNÝ ROZTOK plv iol 1x1000 IU+1x4 ml solv.(liek.inj.skl.+striek.inj.skl.napl.)

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčná liekovka s lyofilizovaným práškom na injekciu má byť rekonštituovaná s priloženým rozpúšťadlom [9 mg/ml (0,9%) roztokom chloridu sodného] z naplnenej injekčnej striekačky
s použitím sterilného adaptéru injekčnej liekovky na rekonštitúciu. S injekčnou liekovkou sa má jemne
otáčať, kým sa nerozpustí všetok prášok. Pozrite si, prosím, ďalšie informácie o rekonštitúcii a podávaní v písomnej informácii pre používateľa v časti 3.

Liek, po rekonštitúcii, obsahuje polysorbát-80, ktorý zvyšuje extrakciu di-(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Toto je potrebné zvážiť pri príprave a podávaní lieku, vrátane doby uchovávania v PVC obale po rekonštitúcii. Je dôležité postupovať presne podľa odporúčaní v časti
6.3.

Po rekonštitúcii sa roztok natiahne späť do injekčnej striekačky. Roztok bude číry alebo jemne opalizujúci a bezfarebný. Roztok treba zlikvidovať, ak sa objavia viditeľné čiastočky alebo zmena sfarbenia.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIÍ

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/99/103/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. apríl 1999
Dátum posledného predĺženia: 15. apríl 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMA): http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

ReFacto AF 500 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje nominálne 500 IU* moroktokogu alfa**.

Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje približne 125 IU moroktokogu alfa.

*Účinnosť (v medzinárodných jednotkách IU) je stanovená chromogénnou metódou podľa
Európskeho liekopisu. Špecifická aktivita ReFacto AF je 7600-13800 IU/mg proteínu.

**Ľudský koagulačný faktor VIII.vyrobený technológiou rekombinantnej DNA z buniek ovária čínskeho škrečka (CHO) Moroktokog alfa je glykoproteín, ktorý má 1438 aminokyselín, so sekvenciou, ktorá je porovnateľná s formou 90 + 80 kDa faktora VIII (t.j. bez B-domény)
a s podobnými posttranslačnými modifikáciami ako u molekuly derivovanej z plazmy.

Proces výroby ReFacto bol modifikovaný tak, aby sa eliminovali akékoľvek exogénne humánne alebo živočíšne proteíny pri spracovaní bunkových kultúr, purifikácii či koncovej úprave a zároveň sa vymyslený názov zmenil na ReFacto AF.

Pomocnálátkasoznámymúčinkom:

po rekonštitúcii, 1,23 mmol (29 mg) sodíka v jednej injekčnej liekovke. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. Biely až sivobiely koláč/prášok.
Čistý, bezfarebný roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba a prevencia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený deficit faktora VIII). ReFacto AF je vhodný na použitie u dospelých a detí v každom veku, vrátane novorodencov.
ReFacto AF neobsahuje von Willebrandov faktor a teda nie je indikovaný pri von Willebrandovej chorobe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára skúseného v liečbe hemofílie A. Dávkovanie

Vyznačená účinnosť ReFacto AF je stanovená podľa chromogénnej substrátovej metódy podľa
Európskeho liekopisu, pri ktorej bol výrobný štandard kalibrovaný podľa Medzinárodného štandardu

WHO pre chromogénnu substrátovú metódu. Ak sa monitoruje u pacienta aktivita faktora VIII počas liečby ReFacto AF, odporúča sa použiť chromogénnu substrátovú metódu podľa Európskeho liekopisu. Chromogénna metóda poskytuje výsledky, ktoré sú vyššie ako tie pozorované pri použití jednostupňového testu zrážania. Zvyčajne poskytuje jednostupňový test zrážania výsledky o 20 až
50% nižšie ako výsledky získané chromogénnou substrátovou metódou. Laboratórny štandard
ReFacto AF sa môže použiť na korekciu tejto odlišnosti. (pozri časť 5.2).

Iný liek s obsahom moroktokogu alfa, schválený na použitie mimo Európy, má inú účinnosť, stanovenú podľa výrobného štandardu účinnosti kalibrovaného pre Medzinárodný štandard WHO použitím jednostupňového testu zrážania. Obchodný názov tohto lieku je XYNTHA. Kvôli rozdielnym metódam použitým na stanovenie účinnosti liekov XYNTHA a ReFacto AF, 1 IU lieku XYNTHA (kalibrované jednostupňovým testom) je približne ekvivalentná 1,38 IU lieku ReFacto AF (kalibrované chromogénnou metódou). Ak je pacientovi bežne liečenému liekom XYNTHA predpísaný liek ReFacto AF, má ošetrujúci lekár zvážiť úpravu odporúčaného dávkovania na základe zistených hodnôt faktora VIII.

Osobám s hemofíliou A sa má odporúčať, aby si pri cestovaní vzali so sebou primeranú zásobu faktora VIII, vychádzajúcu z ich súčasného dávkovania na predpokladanú liečbu počas cestovania. Pacientom sa má pred cestovaním odporúčať konzultácia s lekárom.

Dávka a trvanie substitučnej liečby závisí od závažnosti deficitu faktora VIII, miesta a rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta. Podávané dávky sa majú titrovať podľa klinickej odpovede pacienta. V prítomnosti inhibítora môžu byť potrebné vyššie dávky alebo patričná špecifická liečba.

Počet jednotiek podávaného faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré sú vo vzťahu k súčasnému WHO štandardu pre prípravky faktora VIII. Aktivita faktora VIII v plazme sa vyjadruje v percentách (porovnaním ku normálnej ľudskej plasme) alebo v IU (porovnaním k Medzinárodnému štandardu pre faktor VIII v plazme). Jedna IU aktivity faktora VIII zodpovedá množstvu faktora VIII v 1 ml normálnej ľudskej plazmy.

Výpočet požadovanej dávky faktora VIII sa zakladá na empirickom zistení, že podanie 1 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti zvýši aktivitu plazmatického faktora VIII o 2 IU/dl. Potrebná dávka sa vypočíta podľa nasledovného vzorca:

Požadovaná dávka (v IU) = telesná hmotnosť (kg) x požadovaný vzostup faktora VIII (% alebo IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl), kde 0,5 IU/kg na IU/dl predstavuje recipročnú hodnotu prírastku všeobecne pozorovaného po infúzii faktora VIII.

Množstvo na podanie alebo frekvencia podávania sa majú vždy riadiť podľa klinickej účinnosti u individuálneho pacienta.

V nasledujúcich prípadoch krvácania nemá aktivita faktora VIII padnúť pod danú hladinu v plazme (v % normálu alebo v IU/dl) v danom období.
Ako návod na dávkovanie pri epizódach krvácania alebo pri operáciách možno použiť nasledovnú tabuľku:

Stupeň krvácania
T yp chirurgického zákroku

Požadovaná hladina faktora VIII (% alebo IU/dl)

Intervaly podávania (hodiny) Dĺžka liečby (dni)

Krvácanie

Včasná hemartróza, krvácanie do
svalov alebo z úst



Väčšia hemartróza; krvácanie do svalov alebo hematóm

20-40 opakovať každých 12- 24 hodín.
Najmenej 1 deň pokiaľ krvácanie, indikované bolesťou neprestane alebo do zhojenia rany.

30-60 opakovať infúziu každých 12- 24 hodín, 3 - 4 dni alebo viac, až do vymiznutia bolesti a akútnej poruchy hybnosti

Život ohrozujúce krvácanie 60-100 opakovať infúziu každých 8-24 hodín až do odoznenia nebezpečia



Chirurgický zákrok

Malý,
včítane extrakcie zubov

30-60 každých 24 hodín, najmenej 1 deň do
zhojenia rany

Rozsiahly 80-100
(pred a po operácii)

opakovať infúzie každých 8-24 hodín
do adekvátneho zahojenia rán a potom liečba najmenej 7 dní, na udržanie aktivity faktora VIII od 30% do 60% (IU/dl)

Počas liečby sa odporúča sledovanie hladiny faktora VIII, ktoré určí dávky a frekvenciu opakovania
infúzií. V prípade rozsiahlej chirurgickej intervencie je nevyhnutné precízne monitorovanie substitučnej liečby pomocou koagulačného vyšetrenia (aktivita plazmatického faktora VIII). Jednotliví pacienti môžu rôzne reagovať na podanie faktora VIII, dosiahnuť rôzne hodnoty aktivity in vivo a preukázať rôzny polčas.

Prevencia

Pre dlhodobú prevenciu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou A sú obvyklé dávky 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti v intervale 2 až 3 dní. Niekedy, zvlášť u mladších pacientov sú nevyhnutné kratšie intervaly v podávaní alebo vyššie dávky.

Pediatrická populácia

Pri liečbe mladších detí (mladších ako 6 rokov) s ReFacto AF má byť očakávaná potreba zvýšenej dávky v porovnaní s dávkou pre dospelých a staršie deti. V štúdii s ReFacto u detí mladších ako 6 rokov, farmakokinetická analýza ukázala kratší polčas a nižšie získané hladiny ako tie pozorované
u starších detí a dospelých (pozri časť 5.2). Počas klinických štúdií užívali deti vo veku do 6 rokov na preventívnej liečbe priemernú dávku 50 IU/kg ReFacto, a zaznamenalo sa priemerne 6,1 krvácaní za
rok. Staršie deti a dospelí na preventívnej liečbe užívali priemernú dávku 27 IU/kg a zaznamenali priemerne 10 krvácaní za rok. V klinických štúdiách sa zistilo, že stredná dávka infúzie ReFacto pri krvácaní podaná deťom vo veku menej ako 6 rokov bola vyššia ako stredná dávka podaná starším
deťom a dospelým (51,3 IU/kg, respektíve 29,3 IU/kg).

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

V klinických štúdiách sa nesledovala úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Spôsob podania

Intravenózne použitie.

ReFacto AF sa podáva intravenóznou infúziou počas niekoľkých minút po rekonštitúcii lyofilizovaného prášku na injekciu s 9 mg/ml (0,9%) roztokom chloridu sodného na injekciu (priložený). Rýchlosť podávania má byť určená stavom pohody pacienta.

Ak podávajú liek osoby, ktoré nie sú zdravotníckymi pracovníkmi, odporúča sa, aby boli vhodne zaškolené.

Pre inštrukcie na rekonštitúciu pred podaním pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivelosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na proteíny škrečka.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

Pri podávaní ReFacto AF sa pozorovali reakcie z precitlivenosti alergického typu. Liek obsahuje stopy
proteínov škrečka. Ak sa vyskytnú príznaky precitlivenosti, pacientov je potrebné poučiť, aby okamžite prerušili používanie lieku a obrátili sa na svojho lekára. Pacientov je potrebné informovať
o včasných príznakoch reakcií z precitlivenosti vrátane žihľavky, generalizovanej urtikárie, pocitu
zvierania na hrudníka, chrčania, hypotenzie a anafylaxie. V prípade šoku je potrebné začať štandardnú liečbu šoku.
Neutralizujúce protilátky(inhibítory)

Tvorba neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) k faktoru VIII v liečbe pacientov s hemofíliou A je
známou komplikáciou. Týmito inhibítormi sú obyčajne IgG imunoglobulíny pôsobiace proti prokoagulačnému účinku faktora VIII, a sú kvantifikované v jednotkách Bethesda (BU) na ml plazmy
pri použití Nijmegenovej modifikovanej Bethesdovej metódy. Riziko tvorby inhibítorov koreluje s
expozíciou faktoru VIII, toto riziko býva najvyššie počas prvých 20 dní expozície. Zriedkavo sa inhibítory môžu vytvoriť po prvých 100 dňoch expozície.

Pozorovali sa prípady opakovaného výskytu inhibítora (s nízkym titrom) po zmene liečby z jedného prípravku faktora VIII na iný, u predtým liečených pacientov s expozíciou viac ako 100 dní, u ktorých sa inhibítory vytvorili v minulosti. Preto sa odporúča pozorne sledovať výskyt inhibítorov u pacientov po každej zmene prípravku.

Vo všeobecnosti sa má u pacientov liečených liekmi s koagulačným faktorom VIII pozorne sledovať tvorba inhibítorov vhodným klinickým pozorovaním a laboratórnymi testami. Ak sa nedosiahnu očakávané plazmatické hodnoty aktivity faktora VIII, alebo ak krvácanie nie je kontrolované primeranou dávkou, je potrebné urobiť vyšetrenie na prítomnosť inhibítora faktora VIII. U pacientov s hladinou inhibítorov nad 10 BU liečba faktorom VIII nemusí byť účinná a treba zvážiť iné
terapeutické možnosti. Postup liečby takýchto pacientov má riadiť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s hemofíliou a s inhibítormi faktora VIII.

Hlásenia nedostatočnéhoúčinku

Hlásenia menej ako očakávaného terapeutického účinku, väčšinou u pacientov s profylaktickou
liečbou, boli hlásené z klinických štúdií aj z postmarketingového umiestnenia ReFacto . Hlásený
menej ako očakávaný terapeutický účinok ReFacto bol popísaný ako krvácanie do postihnutých kĺbov, krvácanie do nových kĺbov alebo pacientov subjektívny pocit nového krvácania. Pri predpisovaní ReFacto AF je dôležité individuálne titrovať a monitorovať hladinu faktora u každého pacienta na zabezpečenie adekvátnej terapeutickej odpovede.

Pri každom podávaní ReFacto AF pacientovi sa dôrazne odporúča zaznačiť údaje o názve a šarži podávaného lieku na zachovanie spojitosti medzi pacientom a číslom šarže lieku. Pacienti si môžu prilepiť štítok z injekčnej liekovky do denníka kvôli zaznamenaniu čísla šarže alebo vedľajších účinkov.

Komplikácie súvisiaceskatétrom

Ak sa požaduje centrálny venózny katéter (CVAD), je potrebné zvážiť riziko komplikácií, ktoré
súvisia s centrálnym venóznym katétrom (CVAD) vrátane lokálnej infekcie, bakteriémie a trombózy v mieste zavedenia katétra (pozri časť 4.8).

Obsah sodíka

Po rekonštitúcii obsahuje tento liek v jednej injekčnej liekovke 1,23 mmol (29 mg) sodíka, čo je
potrebné vziať do úvahy u pacientov na kontrolovanej sodíkovej diéte.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie rekombinantného koagulačného faktora VIII a iných liekov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S faktorom VIII sa nevykonali žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách, preto nie sú k dispozícii údaje o fertilite. Vzhľadom na vzácny výskyt hemofílie A u žien, nie sú dostupné skúsenosti s použitím faktora VIII počas tehotenstva a dojčenia. Preto sa faktor VIII má podávať počas tehotenstva a dojčenia, iba ak je jasne indikovaný.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ReFacto AF nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichanie v mieste
infúzie, triašku, nával tepla, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nauzeu, nepokoj, tachykardiu, zvieranie na hrudníku, chvenie, vracanie, chrčanie) sa u ReFacto
pozorovali zriedkavo a v niektorých prípadoch môžu progredovať do závažnej anafylaxii vrátane šoku
(pozri časť 4.4).

Ak sa objaví reakcia, ktorá by mohla súvisieť s podávaním ReFacto AF, je potrebné znížiť rýchlosť podávania infúzie alebo ju zastaviť v závislosti od reakcie pacienta (pozri časť 4.4).

V ReFacto AF sa môžu nachádzať stopové množstvá proteínu škrečka. Veľmi zriedkavo sa pozorovala tvorba protilátok proti proteínu škrečka, ale bez klinických dôsledkov. V štúdii s ReFacto sa u 20 zo

113 (18 %) predtým liečených pacientov (PTP) pozorovali zvýšené titre anti-CHO protilátok bez zjavného klinického účinku.

Výskyt neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) k faktoru VIII v liečbe pacientov s hemofíliou A je dobre známy. Ako pri všetkých liekoch s koagulačným faktorom VIII sa pacienti majú monitorovať z dôvodu možnej tvorby inhibítorov, ktoré sa majú titrovať v jednotkách Bethesda (BU) pomocou
Nijmegenovej modifikovanej Bethesdovej metódy. Ak sa tieto inhibítory objavia, tento stav sa môže prejaviť ako nedostatočná klinická odpoveď. V týchto prípadoch sa odporúča kontaktovať
špecializované centrum pre liečbu hemofílie.

Tabuľkový zoznam nežiaducichreakcií

Nežiaduce účinky na základe skúseností z klinických štúdií s ReFacto alebo s ReFacto AF sú
v nasledovnej tabuľke zoradené do tried podľa orgánového systému. Tieto frekvencie boli odhadnuté vzhľadom na pacienta a sú rozdelené do nasledovných kategórií: veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 to
<1/10), a menej časté ( ³ 1/1000 a < 1/100).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Orgánový systém	Frekvencia výskytu na pacienta s ReFacto alebo ReFacto AF
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	Inhibítory faktora VIII – PUP	Inhibítory faktora VIII – PTP
Poruchy metabolizmu a výživy			anorexia
Poruchy imunitného systému			anafylaktická reakcia
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy	neuropatia, závrate, somnolencia, dysgeusia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			angina pectoris, tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev		hemorágia/hematómy	hypotenzia, tromboflebitída, začervenanie, vazodilatácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			dyspnoe, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	zvracanie	nevoľnosť	bolesť brucha, hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva			urtikária, svrbenie, vyrážka, nadmerné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		artralgia	myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		asténia, pyrexia, Vaskulárne komplikácie vrátane komplikácií, ktoré súvisia s permanentným venóznym katétrom	triaška, pocit zimy, reakcia, zápal a bolesť v mieste injekcie

Orgánový systém	Frekvencia výskytu na pacienta s ReFacto alebo ReFacto AF
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	laboratórne zvýšenie protilátok proti CHO proteínu, laboratórne zvýšenie FVIII protilátok		zvýšená hladina aspartát aminotransferázy, alanín aminotransferázy, bilirubínu krvi a kreatín fosfokinázy v krvi

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Inhibícia faktora VIII

V klinickej štúdii s ReFactom AF u predtým liečených pacientov (PTP) bol výskyt inhibítorov faktora
VIII primárnym bezpečnostným koncovým kritériom. V dvoch prípadoch sa pozorovali klinicky nemé, prechodné inhibítory s nízkymi titrami v skupine 94 pacientov s mediánom expozície 76
expozičných dní (ED, rozsah 1 – 92 dní), čo zodpovedá 2,2 % z 89 pacientov s aspoň 50 ED. V
podpornej štúdii s ReFacto AF sa u 110 pacientov pozorovali 1 de novo a 2 rekurentné inhibítory
(všetky s nízkym titrom, stanovenie centrálnym laboratóriom); medián expozície 58 ED (rozsah 5 –
140 dní) a 98 pacientov malo aspoň 50 ED ReFacto AF. Deväťdesiat osem (98) z pôvodných 110
pacientov pokračovalo v liečbe v druhej podpornej štúdii a boli vystavení následnej rozšírenej expozícii ReFacto AF s mediánom 169 dodatočných ED (rozsah 9 – 425 dní). Pozoroval sa jeden (1) dodatočný de novo inhibítor s nízkym titrom. Frekvencia výskytu inhibítorov pozorovaná v týchto štúdiách je v očakávanom rozmedzí.

V klinickej štúdii u predtým liečených pacientov (PTP) s hemofíliou A (faktor VIII:C ≤ 2 %), ktorí podstúpili náročný chirurgický zákrok a boli liečení ReFacto AF sa u 30 pacientov pozoroval 1 inhibítor.

V klinickej štúdii s ReFacto u PTP sa pozoroval 1 inhibítor u 113 pacientov. Po uvedení lieku na trh boli u predtým liečených pacientov spontánne hláseniavysokých titrov inhibítorov.

Klinické štúdie s ReFacto AF u predtým neliečených pacientov (PUP) však naďalej prebiehajú. V
klinickej štúdii PUP liečených ReFacto sa inhibítory rozvinuli u 32 zo 101 (32 %) PUP (FVIII: C < 2
%). Zo 62 pacientov s FVIII: C < 1 % sa u 19 rozvinul inhibítor (31 %). Z 32 prípadov s rozvinutými inhibítormi v celej skupine pacientov (n = 101) ich bolo 16 (16 %) klasifikovaných s vysokými titrami
(≥ 5 BU) a 16 (16 %) s nízkymi titrami (< 5 BU). Stredný počet dní expozície do vzniku inhibítora u
týchto 32 pacientov bol 12 dní (rozsah 3 – 49 dní). Zo 16 pacientov s vysokými titrami dostalo 15
pacientov liečbu indukciou imunitnej tolerancie (ITI). Zo 16 pacientov s nízkymi titrami sa s ITI
začalo u 10 pacientov.

Pediatrická populácia

U 11-ročného pacienta bol hlásený jeden prípad cysty a jeden prípad zmätenosti sa vyskytol
u 13-ročného pacienta s možným súvisom s liečbou ReFacto AF.

Bezpečnosť ReFacto AF sa hodnotila u predtým liečených detí a dospievajúcich (n=18, vek 12-16 rokov v štúdii a n=49, vek 7-16 rokov v podpornej štúdii). Napriek tomu, že sa skúmal len obmedzený počet detí je tendencia vyššej frekvencie nežiaducich reakcií u detí vo veku 7-16 rokov v porovnení
s dospelými. Klinická štúdia hodnotiaca použitie maroktokogu alfa (AF-CC) u detí mladších ako 6
rokov stále prebieha.

Hlásenie podozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U liekov s rekombinantným koagulačným faktorom VIII neboli hlásené žiadne príznaky predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, koagulačný faktor VIII; ATC kód:B02BD02.

ReFacto AF obsahuje rekombinantný koagulačný faktor VIII (moroktokog alfa) bez B-domény. Je to glykoproteín s približnou molekulovou hmotnosťou 170000 Da, pozostávajúci z 1438 aminokyselín. ReFacto AF má funkčné charakteristiky porovnateľné s endogénnym faktorom VIII. Aktivita faktora VIII je značne redukovaná u pacientov s hemofíliou A, a preto je substitučná liečba nevyhnutná.

Pri intravenóznom podaní pacientovi s hemofíliou sa faktor VIII viaže na von Willenbrandov faktor prítomný v obehu pacienta.

Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX, urýchľujúci konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombín na trombín. Trombín potom konvertuje fibrinogén na fibrín a tvorí sa zrazenina. Hemofília A je vrodené ochorenie krvnej koagulácie zapríčinené zníženou hladinou faktora VIII: C, viazané na pohlavie. Prejavuje sa
profúznym krvácaním do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, spontánne alebo ako reakcia na nehodu alebo chirurgickú traumu. Pri substitučnej liečbe sa zvýši hladina faktora VIII v plazme, čo
umožňuje dočasnú korekciu deficitu faktora VIII a tiež nápravu krvácavosti.

Indukcia imunitnejtolerancie

Údaje o indukcii imunitnej tolerancie (ITI) boli získané od pacientov s hemofíliou A, u ktorých vznikli
inhibítory faktora VIII. Súčasťou pivotnej štúdie s ReFactom u PUP bolo vyhodnotenie údajov o ITI
od 25 pacientov (pozri časť 4.8). Z týchto 25 pacientov bol u 20 zaregistrovaný pokles titra inhibítora na <0,6 BU, z ktorých 11 pacientov z 15 malo spočiatku vyššie titre (≥5 BU) a 9 z 10 nižšie titre. Zo 6
pacientov, u ktorých sa rozvinuli inhibítory s nízkym titrom, ale nedostali liečbu ITI, malo 5 podobný
pokles titra. Dlhodobé výsledky nie sú k dispozícii.

5.2 Farmako kinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ReFacto, odvodené od skríženej štúdie s ReFacto a koncentrátu faktora VIII derivovaného z plazmy s použitím chromogénnej substrátovej metódy (pozri časť 4.2), u 18 predtým liečených pacientov sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.

Odhad farmakokinetických parametrov pre ReFacto u predtým liečených pacientov s hemofíliou A
PK parameter Priemerný SD Medián
AUCt  (IU∙h/mL) 19,9 4,9 19,9
t1/2 (hod) 14,8 5,6 12,7
CL (ml/h·kg) 2,4 0,75 2,3
MRT (h) 20,2 7,4 18,0
K-hodnota

(IU/dl zvýšenie FVIII:C na IU/kg daného FVIII)

2,4 0,38 2,5

Skratky: AUCt = plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po poslednú merateľnú koncentráciu; t½ =polčas eliminácie: CL=klírens: MRT= priemerný čas zotrvania: K-hodnota = prírastkový výťažok; SD = štandardná odchýlka

V štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF, ReFacto, a aktivita faktora VIII v plazme pacienta
meraná použitím chromogénnej substrátovej metódy, sa ReFacto AF preukázalo ako bioekvivalentné k ReFacto.Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov ReFacto AF k ReFacto, boli
100,6% pre K-hodnotu, 99,5% pre AUCt a 98,1% pre AUC¥( plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po nekonečno). Zodpovedajúce 90% intervaly spoľahlivosti pomerov geometrických priemerov ReFacto AF k ReFacto boli v rámci bioekvivalentného okna 80% až 125%, čo preukazuje bioekvivalenciu ReFacto AF k ReFacto

V skríženej farmakokinetickej štúdii boli farmakokinetické parametre Refacto AF stanovené pri východiskovej hodnote a sledované u 25 predtým liečených pacientov (≥12 rokov) po opakovanom podaní ReFacto AF počas 6 mesiacov. Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov 6. mesiaca k východiskovej hodnote boli 107% pre K-hodnotu, 100% pre AUCt a 104% pre AUC¥. Zodpovedajúce 90% intervaly spoľahlivosti pomerov 6. mesiaca k východiskovej hodnote pre vyššie uvedené farmakokinetické parametre boli v rámci ekvivalentného okna 80% až 125%. To naznačuje, že neexistujú žiadne časovo závislé zmeny vo farmakokinetických vlastnostiach ReFacto AF.

V tej istej štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF a komparátora, rekombinantného faktora VIII
s plnou dĺžkou (FLrFVIII), a aktivita faktora VIII meraná vo vzorkách plazmy použitím rovnakého jednostupňového testu zrážania v centrálnom laboratóriu, sa ReFacto AF preukázal ako farmakokineticky ekvivalentný s FLrFVIII u 30 predtým liečených pacientov (≥ 12 rokov) s použitím štandardného hodnotenia bioekvivalencie.
U predtým neliečených pacientov (PUPs) boli farmakokinetické parametre ReFacto hodnotené pomocou chromogénnej metódy. U týchto pacientov (n=59; stredný vek 10 ± 8,3 mesiacov) bol
priemerný prírastok v týždni 0. 1,5 ± 0,6 IU/dl na IU/kg (rozsah 0,2 až 2,8 IU/dl na IU/kg), ktorý bol
nižší než ten pozorovaný u PTPs liečených s ReFacto v týždni 0 s priemernou K-hodnotou 2,4 ±
0,4 IU/dl na IU/kg (rozsah 1,1 až 3,8 IU/dl na IU/kg). U PUPs bol priemerný prírastok stabilný v priebehu času (5 návštev počas 2 rokov) a v rozsahu od 1,5 do 1,8 IU/dl na IU/kg. Populačné farmakokinetické modelovanie pomocou údajov od 44 PUP viedlo k odhadu priemerného polčasu 8,0
± 2,2 hodiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogénneho potenciálu alebo reprodukčnej toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
sacharóza
dihydrát chloridu vápenatého
L-histidín polysorbát 80
chlorid sodný

Rozpúšťadlo: chlorid sodný voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Keďže nie sú dostupné štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, vrátane iných infúznych roztokov.

Má sa použiť len poskytnutá infúzna súprava, pretože sa môže objaviť zlyhanie liečby ako dôsledok adsorbcie ľudského koagulačného faktora VIII na vnútorný povrch niektorých infúznych súprav.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Liek môže byť vyložený z chladničky jedenkrát na dobu maximálne 3 mesiace pri izbovej teplote (do
25 °C). Na konci doby uchovávania pri izbovej teplote nesmie byť liek vrátený do chladničky, ale má sa spotrebovať alebo zneškodniť.

Porekonštitúcii

Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná pre 3 hodiny pri teplotách do 25oC.

Liek neobsahuje konzervačný prostriedok. Rekonštituovaný liek má byť použitý okamžite alebo najneskôr do 3 hodín po rekonštitúcii. Iné časové a teplotné podmienky uchovávania sú na zodpovednosti používateľa.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2°C – 8°C). Nezmrazujte, aby ste predišli poškodeniu naplnenej striekačky.

Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

500 IU prášku v 10 ml injekčnej liekovke (sklo typu 1) so zátkou (butyl) a vyklápacím viečkom (hliník) a 4 ml rozpúšťadla v naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu 1) s piestovou zátkou (butyl), vyklápacím viečkom (butyl) a sterilný adaptér injekčnej liekovky na rekonštitúciu, sterilná infúzna súprava, alkoholové tampóny, leukoplast a gáza.

Veľkosť balenia: jedna súprava.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčná liekovka s lyofilizovaným práškom na injekciu má byť rekonštituovaná s priloženým rozpúšťadlom [9 mg/ml (0,9%) roztokom chloridu sodného] z naplnenej injekčnej striekačky
s použitím sterilného adaptéru injekčnej liekovky na rekonštitúciu. S injekčnou liekovkou sa má
jemne otáčať, kým sa nerozpustí všetok prášok. Pozrite si, prosím, ďalšie informácie o rekonštitúcii a podávaní v písomnej informácii pre používateľa v časti 3.

Liek po rekonštitúcii obsahuje polysorbát-80, ktorý zvyšuje extrakciu di-(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Toto je potrebné zvážiť pri príprave a podávaní lieku, vrátane doby uchovávania v PVC obale po rekonštitúcii. Je dôležité postupovať presne podľa odporúčaní v časti
6.3.

Po rekonštitúcii sa roztok natiahne späť do injekčnej striekačky. Roztok bude číry alebo jemne opalizujúci a bezfarebný. Roztok treba zlikvidovať, ak sa objavia viditeľné čiastočky alebo zmena sfarbenia.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIÍ

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/99/103/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. apríl 1999
Dátum posledného predĺženia: 15. apríl 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMA): http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

ReFacto AF 1000 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje nominálne 1000 IU* moroktokogu alfa**.

Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje približne 250 IU moroktokogu alfa.

*Účinnosť (v medzinárodných jednotkách IU) je stanovená chromogénnou metódou podľa
Európskeho liekopisu. Špecifická aktivita ReFacto AF je 7600-13800 IU/mg proteínu.

**Ľudský koagulačný faktor VIII, vyrobený technológiou rekombinantnej DNA z buniek ovária čínskeho škrečka (CHO). Moroktokog alfa je glykoproteín, ktorý má 1438 aminokyselín so sekvenciou, ktorá je porovnateľná s formou 90 + 80 kDa faktora VIII (t.j. bez B-domény)
a s podobnými posttranslačnými modifikáciami ako u molekuly derivovanej z plazmy.

Proces výroby ReFacto bol modifikovaný tak, aby sa eliminovali akékoľvek exogénne humánne alebo živočíšne proteíny pri spracovaní bunkových kultúr, purifikácii či koncovej úprave a zároveň sa vymyslený názov zmenil na ReFacto AF.

Pomocnálátkasoznámymúčinkom:

po rekonštitúcii, 1,23 mmol (29 mg) sodíka v jednej injekčnej liekovke. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. Biely až sivobiely koláč/prášok.
Čistý, bezfarebný roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba a prevencia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený deficit faktora VIII). ReFacto AF je vhodný na použitie u dospelých a detí každého veku, vrátane novorodencov.
ReFacto AF neobsahuje von Willebrandov faktor a teda nie je indikovaný pri von Willebrandovej chorobe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára skúseného v liečbe hemofílie A. Dávkovanie

Vyznačená účinnosť ReFacto AF je stanovená podľa chromogénnej substrátovej metódy podľa
Európskeho liekopisu, pri ktorej bol výrobný štandard kalibrovaný podľa Medzinárodného štandardu

WHO pre chromogénnu substrátovú metódu. Ak sa monitoruje u pacienta aktivita faktora VIII počas liečby ReFacto AF, odporúča sa použiť chromogénnu substrátovú metódu podľa Európskeho liekopisu. Chromogénna metóda poskytuje výsledky, ktoré sú vyššie ako tie pozorované pri použití jednostupňového testu zrážania. Zvyčajne poskytuje jednostupňový test zrážania výsledky o 20 až
50% nižšie ako výsledky získané chromogénnou substrátovou metódou. Laboratórny štandard
ReFacto AF sa môže použiť na korekciu tejto odlišnosti. (pozri časť 5.2).

Iný liek s obsahom moroktokogu alfa, schválený na použitie mimo Európy, má inú účinnosť, stanovenú podľa výrobného štandardu účinnosti kalibrovaného pre Medzinárodný štandard WHO použitím jednostupňového testu zrážania. Obchodný názov tohto lieku je XYNTHA. Kvôli rozdielnym metódam použitým na stanovenie účinnosti liekov XYNTHA a ReFacto AF, 1 IU lieku XYNTHA (kalibrované jednostupňovým testom) je približne ekvivalentná 1,38 IU lieku ReFacto AF (kalibrované chromogénnou metódou). Ak je pacientovi bežne liečenému liekom XYNTHA predpísaný liek ReFacto AF, má ošetrujúci lekár zvážiť úpravu odporúčaného dávkovania na základe zistených hodnôt faktora VIII.

Osobám s hemofíliou A sa má odporúčať, aby si pri cestovaní vzali so sebou primeranú zásobu faktora VIII, vychádzajúcu z ich súčasného dávkovania na predpokladanú liečbu počas cestovania. Pacientom sa má pred cestovaním odporúčať konzultácia s lekárom.

Dávka a trvanie substitučnej liečby závisí od závažnosti deficitu faktora VIII, miesta a rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta. Podávané dávky sa majú titrovať podľa klinickej odpovede pacienta. V prítomnosti inhibítora môžu byť potrebné vyššie dávky alebo patričná špecifická liečba.

Počet jednotiek podávaného faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré sú vo vzťahu k súčasnému WHO štandardu pre prípravky faktora VIII. Aktivita faktora VIII v plazme sa vyjadruje v percentách (porovnaním ku normálnej ľudskej plasme) alebo v IU (porovnaním k Medzinárodnému štandardu pre faktor VIII v plazme). Jedna IU aktivity faktora VIII zodpovedá množstvu faktora VIII v 1 ml normálnej ľudskej plazmy.

Výpočet požadovanej dávky faktora VIII sa zakladá na empirickom zistení, že podanie 1 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti zvýši aktivitu plazmatického faktora VIII o 2 IU/dl. Potrebná dávka sa vypočíta podľa nasledovného vzorca:

Požadovaná dávka (v IU) = telesná hmotnosť (kg) x požadovaný vzostup faktora VIII (% alebo IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl), kde 0,5 IU/kg na IU/dl predstavuje recipročnú hodnotu prírastku všeobecne pozorovaného po infúzii faktora VIII.

Množstvo na podanie alebo frekvencia podávania sa majú vždy riadiť podľa klinickej účinnosti u individuálneho pacienta.

V nasledujúcich prípadoch krvácania nemá aktivita faktora VIII padnúť pod danú hladinu v plazme (v % normálu alebo v IU/dl) v danom období.

Ako návod na dávkovanie pri epizódach krvácania alebo pri operáciách možno použiť nasledovnú tabuľku:

Stupeň krvácania
Typ chirurgického zákroku

Požadovaná hladina faktora VIII (% alebo IU/dl)

Intervaly podávania (hodiny) Dĺžka liečby (dni)

Krvácanie

Včasná hemartróza, krvácanie do
svalov alebo z úst



Väčšia hemartróza; krvácanie do svalov alebo hematóm

20-40 opakovať každých 12-24 hodín.
Najmenej 1 deň pokiaľ krvácanie indikované bolesťou neprestane alebo do zhojenia rany.

30-60 opakovať infúziu každých 12-24 hodín, 3-4 dni alebo viac, až do vymiznutia bolesti a akútnej poruchy hybnosti

Život ohrozujúce krvácanie 60-100 opakovať infúziu každých 8-24 hodín až do odoznenia nebezpečia

Chirurgický zákrok

Malý,
včítane extrakcie zubov

30-60 každých 24 hodín, najmenej 1 deň do
zhojenia rany

Rozsiahly 80-100
(pred a po operácii)

opakovať infúzie každých 8-24 hodín
do adekvátneho zahojenia rán a potom liečba najmenej 7 dní, na udržanie
aktivity faktora VIII od 30% do 60%
(IU/dl)

Počas liečby sa odporúča sledovanie hladiny faktora VIII, ktoré určí dávky a frekvenciu opakovania
infúzií. V prípade rozsiahlej chirurgickej intervencie je nevyhnutné precízne monitorovanie substitučnej liečby pomocou koagulačného vyšetrenia (aktivita plazmatického faktora VIII). Jednotliví pacienti môžu rôzne reagovať na podanie faktora VIII, dosiahnuť rôzne hodnoty aktivity in vivo a preukázať rôzny polčas.

Prevencia

Pre dlhodobú prevenciu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou A sú obvyklé dávky 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti v intervale 2 až 3 dní. Niekedy, zvlášť u mladších pacientov sú nevyhnutné kratšie intervaly v podávaní alebo vyššie dávky.

Pediatrická populácia

Pri liečbe mladších detí (mladších ako 6 rokov) s ReFacto AF má byť očakávaná potreba zvýšenej dávky v porovnaní s dávkou pre dospelých a staršie deti. V štúdii s ReFacto u detí mladších ako 6 rokov, farmakokinetická analýza ukázala kratší polčas a nižšie získané hladiny ako tie pozorované
u starších detí a dospelých (pozri časť 5.2). Počas klinických štúdií užívali deti vo veku do 6 rokov na preventívnej liečbe priemernú dávku 50 IU/kg ReFacto, a zaznamenalo sa priemerne 6,1 krvácaní za
rok. Staršie deti a dospelí na preventívnej liečbe užívali priemernú dávku 27 IU/kg a zaznamenali priemerne 10 krvácaní za rok. V klinických štúdiách sa zistilo, že stredná dávka infúzie ReFacto pri
krvácaní podaná deťom vo veku menej ako 6 rokov bola vyššia ako stredná dávka podaná starším deťom a dospelým (51,3 IU/kg, respektíve 29,3 IU/kg).

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

V klinických štúdiách sa nesledovala úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Spôsob podania

Intravenózne použitie.

ReFacto AF sa podáva intravenóznou infúziou počas niekoľkých minút po rekonštitúcii lyofilizovaného prášku na injekciu s 9 mg/ml (0,9%) roztokom chloridu sodného na injekciu (priložený). Rýchlosť podávania má byť určená stavom pohody pacienta.
Ak podávajú liek osoby, ktoré nie sú zdravotníckymi pracovníkmi, odporúča sa, aby boli vhodne zaškolené.

Pre inštrukcie na rekonštitúciu pred podaním pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivelosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na proteíny škrečka.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

Pri podávaní ReFacto AF sa pozorovali reakcie z precitlivenosti alergického typu. Liek obsahuje stopy
proteínov škrečka. Ak sa vyskytnú príznaky precitlivenosti, pacientov je potrebné poučiť, aby okamžite prerušili používanie lieku a obrátili sa na svojho lekára. Pacientov je potrebné informovať
o včasných príznakoch reakcií z precitlivenosti vrátane žihľavky, generalizovanej urtikárie, pocitu
zvierania na hrudníku, chrčania, hypotenzie a anafylaxie. V prípade šoku je potrebné začať štandardnú liečbu šoku.
Neutralizujúce protilátky(inhibítory)

Tvorba neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) k faktoru VIII v liečbe pacientov s hemofíliou A je
známou komplikáciou. Týmito inhibítormi sú obyčajne IgG imunoglobulíny pôsobiace proti prokoagulačnému účinku faktora VIII, a sú kvantifikované v jednotkách Bethesda (BU) na ml plazmy
pri použití Nijmegenovej modifikovanej Bethesdovej metódy. Riziko tvorby inhibítorov koreluje s
expozíciou faktoru VIII, toto riziko býva najvyššie počas prvých 20 dní expozície. Zriedkavo sa inhibítory môžu vytvoriť po prvých 100 dňoch expozície.

Pozorovali sa prípady opakovaného výskytu inhibítora (s nízkym titrom) po zmene liečby z jedného prípravku faktora VIII na iný, u predtým liečených pacientov s expozíciou viac ako 100 dní, u ktorých sa inhibítory vytvorili v minulosti. Preto sa odporúča pozorne sledovať výskyt inhibítorov u pacientov po každej zmene prípravku.

Vo všeobecnosti sa má u pacientov liečených liekmi s koagulačným faktorom VIII pozorne sledovať tvorba inhibítorov vhodným klinickým pozorovaním a laboratórnymi testami. Ak sa nedosiahnu očakávané plazmatické hodnoty aktivity faktora VIII, alebo ak krvácanie nie je kontrolované primeranou dávkou, je potrebné urobiť vyšetrenie na prítomnosť inhibítora faktora VIII. U pacientov s hladinou inhibítorov nad 10 BU liečba faktorom VIII nemusí byť účinná a treba zvážiť iné
terapeutické možnosti. Postup liečby takýchto pacientov má riadiť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s hemofíliou a s inhibítormi faktora VIII.

Hlásenia nedostatočnéhoúčinku

Hlásenia menej ako očakávaného terapeutického účinku, väčšinou u pacientov s profylaktickou
liečbou, boli hlásené z klinických štúdií aj z postmarketingového umiestnenia ReFacto . Hlásený

menej ako očakávaný terapeutický účinok ReFacto bol popísaný ako krvácanie do postihnutých kĺbov, krvácanie do nových kĺbov alebo pacientov subjektívny pocit nového krvácania. Pri predpisovaní ReFacto AF je dôležité individuálne titrovať a monitorovať hladinu faktora u každého pacienta na zabezpečenie adekvátnej terapeutickej odpovede.

Pri každom podávaní ReFacto AF pacientovi sa dôrazne odporúča zaznačiť údaje o názve a šarži podávaného lieku na zachovanie spojitosti medzi pacientom a číslom šarže lieku. Pacienti si môžu prilepiť štítok z injekčnej liekovky do denníka kvôli zaznamenaniu čísla šarže alebo vedľajších účinkov.

Komplikácie súvisiaceskatétrom

Ak sa požaduje centrálny venózny katéter (CVAD), je potrebné zvážiť riziko komplikácií, ktoré
súvisia s centrálnym venóznym katétrom (CVAD) vrátane lokálnej infekcie, bakteriémie a trombózy v mieste zavedenia katétra (pozri časť 4.8).

Obsah sodíka

Po rekonštitúcii obsahuje tento liek v jednej injekčnej liekovke 1,23 mmol (29 mg) sodíka, čo je
potrebné vziať do úvahy u pacientov na kontrolovanej sodíkovej diéte.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie rekombinantného koagulačného faktora VIII a iných liekov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S faktorom VIII sa nevykonali žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách, preto nie sú k dispozícii údaje o fertilite. Vzhľadom na vzácny výskyt hemofílie A u žien, nie sú dostupné skúsenosti s použitím faktora VIII počas tehotenstva a dojčenia. Preto sa faktor VIII má podávať počas tehotenstva a dojčenia iba ak je jasne indikovaný.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ReFacto AF nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichanie v mieste
infúzie, triašku, návaly tepla, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nauzeu, nepokoj, tachykardiu, zvieranie na hrudníku, chvenie, vracanie, chrčanie) sa u ReFacto
pozorovali zriedkavo a v niektorých prípadoch môžu progredovať do závažnej anafylaxie vrátane
šoku (pozri časť 4.4).

Ak sa objaví reakcia, ktorá by mohla súvisieť s podávaním ReFacto AF, je potrebné znížiť rýchlosť podávania infúzie alebo ju zastaviť v závislosti od reakcie pacienta (pozri časť 4.4).

V ReFacto AF sa môžu nachádzať stopové množstvá proteínu škrečka. Veľmi zriedkavo sa pozorovala tvorba protilátok proti proteínu škrečka, ale bez klinických dôsledkov. V štúdii s ReFacto sa u 20 zo
113 (18 %) predtým liečených pacientov (PTP) pozorovali zvýšené titre anti-CHO protilátok bez
zjavného klinického účinku.

Výskyt neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) k faktoru VIII v liečbe pacientov s hemofíliou A je dobre známy. Ako pri všetkých liekoch s koagulačným faktorom VIII sa pacienti majú monitorovať z dôvodu možnej tvorby inhibítorov, ktoré sa majú titrovať v jednotkách Bethesda (BU) pomocou

Nijmegenovej modifikovanej Bethesdovej metódy. Ak sa tieto inhibítory objavia, tento stav sa môže prejaviť ako nedostatočná klinická odpoveď. V týchto prípadoch sa odporúča kontaktovať špecializované centrum pre liečbu hemofílie.

Tabuľkový zoznam nežiaducichreakcií

Nežiaduce účinky na základe skúseností z klinických štúdií s  ReFacto alebo s ReFacto AF sú
v nasledovnej tabuľke zoradené do tried podľa orgánového systému. Tieto frekvencie boli odhadnuté
vzhľadom na pacienta a sú rozdelené do nasledovných kategórií: veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 to
<1/10), a menej časté ( ³ 1/1000 a < 1/100).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Orgánový systém	Frekvencia výskytu na pacienta s ReFacto alebo ReFacto AF
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	Inhibítory faktora VIII – PUP	Inhibítory faktora VIII – PTP
Poruchy imunitného systému			anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy			anorexia
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy	neuropatia, závrate, somnolencia, dysgeusia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			angina pectoris, tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev		hemorágia/hematómy	hypotenzia, tromboflebitída, začervenanie, vazodilatácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			kašeľ, dušnosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu	zvracanie	nevoľnosť	bolesť brucha, hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva			urtikária, svrbenie, vyrážka, nadmerné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		artralgia	myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		asténia, pyrexia, Vaskulárne komplikácie vrátane komplikácií, ktoré súvisia s permanentným venóznym katétrom	triaška, pocit zimy, reakcia, zápal a bolesť v mieste injekcie

Orgánový systém	Frekvencia výskytu na pacienta s ReFacto alebo ReFacto AF
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	laboratórne zvýšenie protilátok proti CHO proteínu, laboratórne zvýšenie FVIII protilátok		zvýšená hladina aspartát aminotransferázy, alanín aminotransferázy, bilirubínu v krvi a kreatín fosfokinázy v krvi

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Inhibícia faktora VIII

V klinickej štúdii s ReFacto AF u predtým liečených pacientov (PTP) bol výskyt inhibítorov faktora
VIII primárnym bezpečnostným koncovým kritériom. V dvoch prípadoch sa pozorovali klinicky nemé, prechodné inhibítory s nízkymi titrami v skupine 94 pacientov s mediánom expozície 76 expozičných dní (ED, rozsah 1 – 92 dní), čo zodpovedá 2,2 % z 89 pacientov s aspoň 50 ED. V podpornej štúdii s ReFacto AF sa u 110 pacientov pozorovali 1 de novo a 2 rekurentné inhibítory (všetky s nízkym titrom, stanovenie centrálnym laboratóriom); medián expozície 58 ED (rozsah 5 –
140 dní) a 98 pacientov malo aspoň 50 ED ReFacto AF. Deväťdesiat osem (98) z pôvodných 110 pacientov pokračovalo v liečbe v druhej podpornej štúdii a boli vystavení následnej rozšírenej expozícii ReFacto AF s mediánom 169 dodatočných ED (rozsah 9 – 425 dní). Pozoroval sa jeden (1) dodatočný de novo inhibítor s nízkym titrom. Frekvencia výskytu inhibítorov pozorovaná v týchto štúdiách je v očakávanom rozmedzí.

V klinickej štúdii u predtým liečených pacientov (PTP) s hemofíliou A (faktor VIII:C ≤ 2 %), ktorí podstúpili náročný chirurgický zákrok a boli liečení ReFacto AF sa u 30 pacientov pozoroval 1 inhibítor.

V klinickej štúdii s ReFacto u PTP sa pozoroval 1 inhibítor u 113 pacientov. Po uvedení lieku na trh boli u predtým liečených pacientov spontánne hlásenia vysokých titrov inhibítorov.

Klinické štúdie s ReFacto AF u predtým neliečených pacientov (PUP) však naďalej prebiehajú. V
klinickej štúdii PUP liečených ReFacto sa inhibítory rozvinuli u 32 zo 101 (32 %) PUP (FVIII: C < 2
%). Zo 62 pacientov s FVIII: C < 1 % sa u 19 rozvinul inhibítor (31 %). Z 32 prípadov s rozvinutými inhibítormi v celej skupine pacientov (n = 101) ich bolo 16 (16 %) klasifikovaných s vysokými titrami (≥ 5 BU) a 16 (16 %) s nízkymi titrami (< 5 BU). Stredný počet dní expozície do vzniku inhibítora u týchto 32 pacientov bol 12 dní (rozsah 3 – 49 dní). Zo 16 pacientov s vysokými titrami dostalo 15 pacientov liečbu indukciou imunitnej tolerancie (ITI). Zo 16 pacientov s nízkymi titrami sa s ITI začalo u 10 pacientov. . .

Pediatrická populácia

U 11-ročného pacienta bol hlásený jeden prípad cysty a jeden prípad zmätenosti sa vyskytol
u 13-ročného pacienta s možným súvisom s liečbou ReFacto AF.

Bezpečnosť ReFacto AF sa hodnotila u predtým liečených detí a dospievajúcich (n=18, vek 12-16 rokov v štúdii a n=49, vek 7-16 rokov v podpornej štúdii). Napriek tomu, že sa skúmal len obmedzený počet detí je tendencia vyššej frekvencie nežiaducich reakcií u detí vo veku 7-16 rokov v porovnení
s dospelými. Klinická štúdia hodnotiaca použitie moroktokogu alfa (AF-CC) u detí mladších ako 6
rokov stále prebieha.

Hlásenie podozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U liekov s rekombinantným koagulačným faktorom VIII neboli hlásené žiadne príznaky predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, koagulačný faktor VIII; ATC kód:B02BD02.

ReFacto AF obsahuje rekombinantný koagulačný faktor VIII (moroktokog alfa) bez B-domény. Je to glykoproteín s približnou molekulovou hmotnosťou 170000 Da, pozostávajúci z 1438 aminokyselín. ReFacto AF má funkcné charakteristiky porovnateľné s endogénnym faktorom VIII. Aktivita faktora VIII je značne redukovaná u pacientov s hemofíliou A, a preto je substitučná liečba nevyhnutná.

Pri intravenóznom podaní pacientovi s hemofíliou sa faktor VIII viaže na von Willenbrandov faktor prítomný v obehu pacienta.

Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX, urýchľujúci konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombín na trombín. Trombín potom konvertuje fibrinogén na fibrín a tvorí sa zrazenina. Hemofília A je vrodené ochorenie krvnej koagulácie zapríčinené zníženou hladinou faktora VIII: C, viazané na pohlavie. Prejavuje sa
profúznym krvácaním do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, spontánne alebo ako reakcia na nehodu alebo chirurgickú traumu. Pri substitučnej liečbe sa zvýši hladina faktora VIII v plazme, čo
umožňuje dočasnú korekciu deficitu faktora VIII a tiež nápravu krvácavosti.

Indukcia imunitnejtolerancie

Údaje o indukcii imunitnej tolerancie (ITI) boli získané od pacientov s hemofíliou A, u ktorých vznikli
inhibítory faktora VIII. Súčasťou pivotnej štúdie s ReFactom u PUP bolo vyhodnotenie údajov o ITI
od 25 pacientov (pozri časť 4.8). Z týchto 25 pacientov bol u 20 zaregistrovaný pokles titra inhibítora na <0,6 BU, z ktorých 11 pacientov z 15 malo spočiatku vyššie titre (≥5 BU) a 9 z 10 nižšie titre. Zo 6
pacientov, u ktorých sa rozvinuli inhibítory s nízkym titrom, ale nedostali liečbu ITI, malo 5 podobný
pokles titra. Dlhodobé výsledky nie sú k dispozícii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ReFacto, odvodené od skríženej štúdie s ReFacto a koncentrátu faktora VIII derivovaného z plazmy s použitím chromogénnej substrátovej metódy (pozri časť 4.2), u 18 predtým liečených pacientov sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.

Odhad farmakokinetických parametrov pre ReFacto u predtým liečených pacientov s hemofíliou A
PK parameter Priemerný SD Medián
AUCt  (IU∙h/mL) 19,9 4,9 19,9
t1/2 (hod) 14,8 5,6 12,7
CL (ml/h∙kg) 2,4 0,75 2,3
MRT (h) 20,2 7,4 18,0
K-hodnota

(IU/dl zvýšenie FVIII:C na IU/kg daného FVIII)

2,4 0,38 2,5

Skratky: AUCt = plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po poslednú merateľnú koncentráciu; t½ =polčas eliminácie: CL=klírens: MRT= priemerný čas zotrvania: K-hodnota = prírastkový výťažok; SD = štandardná odchýlka

V štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF, ReFacto a aktivita faktora VIII v plazme pacienta
meraná použitím chromogénnej substrátovej metódy, sa ReFacto AF preukázalo ako bioekvivalentné k ReFacto. Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov ReFacto AF k ReFacto boli
100,6% pre K-hodnotu, 99,5% pre AUCt a 98,1% pre AUC¥(plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po nekonečno). Zodpovedajúce 90% intervaly spoľahlivosti pomerov geometrických priemerov ReFacto AF k ReFacto boli v rámci bioekvivalentného okna 80% až 125%, čo preukazuje bioekvivalenciu ReFacto AF k ReFacto,.

V skríženej farmakokinetickej štúdii boli farmakokinetické parametre ReFacto AF stanovené pri východiskovej hodnote a sledované u 25 predtým liečených pacientov (≥12 rokov) po opakovanom podaní ReFacto AF počas 6 mesiacov. Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov 6. mesiaca k východiskovej hodnote boli 107% pre K-hodnotu, 100% pre AUCt a 104% pre AUC¥. Zodpovedajúce 90% intervaly spoľahlivosti pomerov 6. mesiaca k východiskovej hodnote pre vyššie uvedené farmakokinetické parametre boli v rámci ekvivalentného okna 80% až 125%. To naznačuje, že neexistujú žiadne časovo závislé zmeny vo farmakokinetických vlastnostiach ReFacto AF.

V tej istej štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF a komparátora, rekombinantného faktora VIII
s plnou dĺžkou (FLrFVIII), a aktivita faktora VIII meraná vo vzorkách plazmy použitím rovnakého jednostupňového testu zrážania v centrálnom laboratóriu, sa ReFacto AF preukázal ako farmakokineticky ekvivalentný s FLrFVIII u 30 predtým liečených pacientov (≥ 12 rokov) s použitím štandardného hodnotenia bioekvivalencie.

U predtým neliečených pacientov (PUPs) boli farmakokinetické parametre ReFacto hodnotené pomocou chromogénnej metódy. U týchto pacientov (n=59; stredný vek 10 ± 8,3 mesiacov) bol priemerný prírastok v týždni 0. 1,5 ± 0,6 IU/dl na IU/kg (rozsah 0,2 až 2,8 IU/dl na IU/kg), ktorý bol nižší než ten pozorovaný u PTPs liečených s ReFacto v týždni 0. s priemernou K-hodnotou 2,4 ±
0,4 IU/dl na IU/kg (rozsah 1,1 až 3,8 IU/dl na IU/kg). U PUPs bol priemerný prírastok stabilný v priebehu času (5 návštev počas 2 rokov) a v rozsahu od 1,5 do 1,8 IU/dl na IU/kg. Populačné
farmakokinetické modelovanie pomocou údajov od 44 PUP viedlo k odhadu priemerného polčasu 8,0
± 2,2 hodiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogénneho potenciálu alebo reprodukčnej toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
sacharóza
dihydrát chloridu vápenatého
L-histidín polysorbát 80
chlorid sodný

Rozpúšťadlo chlorid sodný voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Keďže nie sú dostupné štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, vrátane iných infúznych roztokov.

Má sa použiť len poskytnutá infúzna súprava, pretože sa môže objaviť zlyhanie liečby ako dôsledok adsorbcie ľudského koagulačného faktora VIII na vnútorný povrch niektorých infúznych súprav.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Liek môže byť vyložený z chladničky jedenkrát na dobu maximálne 3 mesiace pri izbovej teplote (do
25 °C). Na konci doby uchovávania pri izbovej teplote nesmie byť liek vrátený do chladničky, ale má sa spotrebovať alebo zneškodniť.

Porekonštitúcii

Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná pre 3 hodiny pri teplotách do 25oC.

Liek neobsahuje konzervačný prostriedok. Rekonštituovaný liek má byť použitý okamžite alebo najneskôr do 3 hodín po rekonštitúcii. Iné časové alebo teplotné podmienky uchovávania sú na zodpovednosti používateľa.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2°C – 8°C). Nezmrazujte, aby ste predišli poškodeniu naplnenej striekačky.

Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

1000 IU prášku v 10 ml injekčnej liekovke (sklo typu 1) so zátkou (butyl) a vyklápacím viečkom (hliník) a 4 ml rozpúšťadla v naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu 1) s piestovou zátkou (butyl), vyklápacím viečkom (butyl) a sterilný adaptér injekčnej liekovky na rekonštitúciu, sterilná infúzna súprava, alkoholové tampóny, leukoplast a gáza.

Veľkosť balenia: jedna súprava.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčná liekovka s lyofilizovaným práškom na injekciu má byť rekonštituovaná s priloženým rozpúšťadlom [9 mg/ml (0,9%) roztokom chloridu sodného] z naplnenej injekčnej striekačky
s použitím sterilného adaptéru injekčnej liekovky na rekonštitúciu. S injekčnou liekovkou sa má
jemne otáčať, kým sa nerozpustí všetok prášok. Pozrite si, prosím, ďalšie informácie o rekonštitúcii a podávaní v písomnej informácii pre používateľa v časti 3.

Liek po rekonštitúcii obsahuje polysorbát-80, ktorý zvyšuje extrakciu di-(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Toto je potrebné zvážiť pri príprave a podávaní lieku, vrátane doby uchovávania v PVC obale po rekonštitúcii. Je dôležité postupovať presne podľa odporúčaní v časti
6.3.

Po rekonštitúcii sa roztok natiahne späť do injekčnej striekačky. Roztok bude číry alebo jemne opalizujúci a bezfarebný. Roztok treba zlikvidovať, ak sa objavia viditeľné čiastočky alebo zmena sfarbenia.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIÍ

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/99/103/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. apríl 1999
Dátum posledného predĺženia: 15. apríl 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMA): http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

ReFacto AF 2000 IU, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje nominálne 2000 IU* moroktokogu alfa**.

Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje približne 500 IU moroktokogu alfa.

*Účinnosť (v medzinárodných jednotkách IU) je stanovená chromogénnou metódou podľa
Európskeho liekopisu. Špecifická aktivita ReFacto AF je 7600-13800 IU/mg proteínu.

**Ľudský koagulačný faktor VIII, vyrobený technológiou rekombinantnej DNA z buniek ovária čínskeho škrečka (CHO). Moroktokog alfa je glykoproteín, ktorý má 1438 aminokyselín so sekvenciou, ktorá je porovnateľná s formou 90 + 80 kDa faktora VIII (t.j. bez B-domény)
a s podobnými posttranslačnými modifikáciami ako u molekuly derivovanej z plazmy.

Proces výroby ReFacto bol modifikovaný tak, aby sa eliminovali akékoľvek exogénne humánne alebo živočíšne proteíny pri spracovaní bunkových kultúr, purifikácii či koncovej úprave a zároveň sa vymyslený názov zmenil na ReFacto AF.

Pomocnálátkasoznámymúčinkom:

po rekonštitúcii, 1,23 mmol (29 mg) sodíka v jednej injekčnej liekovke. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. Biely až sivobiely koláč/prášok.
Čistý, bezfarebný roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba a prevencia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený deficit faktora VIII). ReFacto AF je vhodný na použitie u dospelých a detí každého veku, vrátane novorodencov.
ReFacto AF neobsahuje von Willebrandov faktor a teda nie je indikovaný pri von Willebrandovej chorobe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára skúseného v liečbe hemofílie A. Dávkovanie

Vyznačená účinnosť ReFacto AF je stanovená podľa chromogénnej substrátovej metódy podľa
Európskeho liekopisu, pri ktorej bol výrobný štandard kalibrovaný podľa Medzinárodného štandardu

WHO pre chromogénnu substrátovú metódu. Ak sa monitoruje u pacienta aktivita faktora VIII počas liečby ReFacto AF, odporúča sa použiť chromogénnu substrátovú metódu podľa Európskeho liekopisu. Chromogénna metóda poskytuje výsledky, ktoré sú vyššie ako tie pozorované pri použití jednostupňového testu zrážania. Zvyčajne poskytuje jednostupňový test zrážania výsledky o 20 až
50% nižšie ako výsledky získané chromogénnou substrátovou metódou. Laboratórny štandard
ReFacto AF sa môže použiť na korekciu tejto odlišnosti. (pozri časť 5.2).

Iný liek s obsahom moroktokogu alfa, schválený na použitie mimo Európy, má inú účinnosť, stanovenú podľa výrobného štandardu účinnosti kalibrovaného pre Medzinárodný štandard WHO použitím jednostupňového testu zrážania. Obchodný názov tohto lieku je XYNTHA. Kvôli rozdielnym metódam použitým na stanovenie účinnosti liekov XYNTHA a ReFacto AF, 1 IU lieku XYNTHA (kalibrované jednostupňovým testom) je približne ekvivalentná 1,38 IU lieku ReFacto AF (kalibrované chromogénnou metódou). Ak je pacientovi bežne liečenému liekom XYNTHA predpísaný liek ReFacto AF, má ošetrujúci lekár zvážiť úpravu odporúčaného dávkovania na základe zistených hodnôt faktora VIII.

Osobám s hemofíliou A sa má odporúčať, aby si pri cestovaní vzali so sebou primeranú zásobu faktora VIII, vychádzajúcu z ich súčasného dávkovania na predpokladanú liečbu počas cestovania. Pacientom sa má pred cestovaním odporúčať konzultácia s lekárom.

Dávka a trvanie substitučnej liečby závisí od závažnosti deficitu faktora VIII, miesta a rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta. Podávané dávky sa majú titrovať podľa klinickej odpovede pacienta. V prítomnosti inhibítora môžu byť potrebné vyššie dávky alebo patričná špecifická liečba.

Počet jednotiek podávaného faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré sú vo vzťahu k súčasnému WHO štandardu pre prípravky faktora VIII. Aktivita faktora VIII v plazme sa vyjadruje v percentách (porovnaním ku normálnej ľudskej plasme) alebo v IU (porovnaním k Medzinárodnému štandardu pre faktor VIII v plazme). Jedna IU aktivity faktora VIII zodpovedá množstvu faktora VIII v 1ml normálnej ľudskej plazmy.

Výpočet požadovanej dávky faktora VIII sa zakladá na empirickom zistení, že podanie 1 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti zvýši aktivitu plazmatického faktora VIII o 2 IU/dl. Potrebná dávka sa vypočíta podľa nasledovného vzorca:

Požadovaná dávka (v IU) = telesná hmotnosť (kg) x požadovaný vzostup faktora VIII (% alebo IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl), kde 0,5 IU/kg na IU/dl predstavuje recipročnú hodnotu prírastku všeobecne pozorovaného po infúzii faktora VIII.

Množstvo na podanie alebo frekvencia podávania sa majú vždy riadiť podľa klinickej účinnosti u individuálneho pacienta.

V nasledujúcich prípadoch krvácania nemá aktivita faktora VIII padnúť pod danú hladinu v plazme (v % normálu alebo v IU/dl) v danom období.
Ako návod na dávkovanie pri epizódach krvácania alebo pri operáciách možno použiť nasledovnú tabuľku:

Stupeň krvácania
Typ chirurgického zákroku

Požadovaná hladina faktora VIII (% alebo IU/dl)

Intervaly podávania (hodiny) Dĺžka liečby (dni)

Krvácanie

Včasná hemartróza, krvácanie do
svalov alebo z úst



Väčšia hemartróza; krvácanie do svalov alebo hematóm

20-40 opakovať každých 12-24 hodín.
Najmenej 1 deň pokiaľ krvácanie indikované bolesťou neprestane alebo do zhojenia rany.

30-60 opakovať infúziu každých 12-24 hodín 3-4 dni alebo viac, až do vymiznutia bolesti a akútnej poruchy hybnosti

Život ohrozujúce krvácanie 60-100 opakovať infúziu každých 8-24 hodín až do odoznenia nebezpečia



Chirurgický zákrok

Malý,
včítane extrakcie zubov

30-60 každých 24 hodín, najmenej 1 deň do
zhojenia rany

Rozsiahly 80-100
(pred a po operácii)

opakovať infúzie každých 8-24 hodín
do adekvátneho zahojenia rán a potom liečba najmenej 7 dní, na udržanie aktivity faktora VIII od 30% do 60% (IU/dl)

Počas liečby sa odporúča sledovanie hladiny faktora VIII, ktoré určí dávky a frekvenciu opakovania
infúzií. V prípade rozsiahlej chirurgickej intervencie je nevyhnutné precízne monitorovanie substitučnej liečby pomocou koagulačného vyšetrenia (aktivita plazmatického faktora VIII). Jednotliví pacienti môžu rôzne reagovať na podanie faktora VIII, dosiahnuť rôzne hodnoty aktivity in vivo a preukázať rôzny polčas.

Prevencia

Pre dlhodobú prevenciu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou A sú obvyklé dávky 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti v intervale 2 až 3 dní. Niekedy, zvlášť u mladších pacientov sú nevyhnutné kratšie intervaly v podávaní alebo vyššie dávky.

Pediatrická populácia

Pri liečbe mladších detí (mladších ako 6 rokov) s ReFacto AF má byť očakávaná potreba zvýšenej dávky v porovnaní s dávkou pre dospelých a staršie deti. V štúdii s ReFacto u detí mladších ako 6 rokov, farmakokinetická analýza ukázala kratší polčas a nižšie získané hladiny ako tie pozorované
u starších detí a dospelých (pozri časť 5.2). Počas klinických štúdií užívali deti vo veku do 6 rokov na preventívnej liečbe priemernú dávku 50 IU/kg ReFacto, a zaznamenalo sa priemerne 6,1 krvácaní za
rok. Staršie deti a dospelí na preventívnej liečbe užívali priemernú dávku 27 IU/kg a zaznamenali priemerne 10 krvácaní za rok. V klinických štúdiách sa zistilo, že stredná dávka infúzie ReFacto pri krvácaní podaná deťom vo veku menej ako 6 rokov bola vyššia ako stredná dávka podaná starším
deťom a dospelým (51,3 IU/kg, respektíve 29,3 IU/kg).

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

V klinických štúdiách sa nesledovala úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Spôsob podania

Intravenózne použitie.

ReFacto AF sa podáva intravenóznou infúziou počas niekoľkých minút po rekonštitúcii lyofilizovaného prášku na injekciu s 9 mg/ml (0,9%) roztokom chloridu sodného na injekciu (priložený).Rýchlosť podávania má byť určená stavom pohody pacienta.

Ak podávajú liek osoby, ktoré nie sú zdravotníckymi pracovníkmi, odporúča sa, aby boli vhodne zaškolení.

Pre inštrukcie na rekonštitúciu pred podaním pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivelosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na proteíny škrečka.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

Pri podávaní ReFacto AF sa pozorovali reakcie z precitlivenosti alergického typu. Liek obsahuje stopy
proteínov škrečka. Ak sa vyskytnú príznaky precitlivenosti, pacientov je potrebné poučiť, aby okamžite prerušili používanie lieku a obrátili sa na svojho lekára. Pacientov je potrebné informovať
o včasných príznakoch reakcií z precitlivenosti vrátane žihľavky, generalizovanej urtikárie, pocitu
zvierania na hrudníku, chrčania, hypotenzie a anafylaxie. V prípade šoku je potrebné začať štandardnú liečbu šoku.
Neutralizujúce protilátky(inhibítory)

Tvorba neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) faktora VIII v liečbe pacientov s hemofíliou A je
známou komplikáciou. Týmito inhibítormi sú obyčajne IgG imunoglobulíny pôsobiace proti prokoagulačnému účinku faktora VIII, a sú kvantifikované v jednotkách Bethesda (BU) na ml plazmy
pri použití Nijmegenovej modifikovanej Bethesdovej metódy. Riziko tvorby inhibítorov koreluje s
expozíciou faktoru VIII, toto riziko býva najvyššie počas prvých 20 dní expozície. Zriedkavo sa inhibítory môžu vytvoriť po prvých 100 dňoch expozície.

Pozorovali sa prípady opakovaného výskytu inhibítora (s nízkym titrom) po zmene liečby z jedného prípravku faktora VIII na iný, u predtým liečených pacientov s expozíciou viac ako 100 dní, u ktorých sa inhibítory vytvorili v minulosti. Preto sa odporúča pozorne sledovať výskyt inhibítorov u pacientov po každej zmene prípravku.

Vo všeobecnosti sa má u pacientov liečených liekmi s koagulačným faktorom VIII pozorne sledovať tvorba inhibítorov vhodným klinickým pozorovaním a laboratórnymi testami. Ak sa nedosiahnu očakávané plazmatické hodnoty aktivity faktora VIII, alebo ak krvácanie nie je kontrolované primeranou dávkou, je potrebné urobiť vyšetrenie na prítomnosť inhibítora faktora VIII. U pacientov s hladinou inhibítorov nad 10 BU liečba faktorom VIII nemusí byť účinná a treba zvážiť iné
terapeutické možnosti. Postup liečby takýchto pacientov má riadiť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s hemofíliou a s inhibítormi faktora VIII.

Hlásenia nedostatočnéhoúčinku

Hlásenia menej ako očakávaného terapeutického účinku, väčšinou u pacientov s profylaktickou
liečbou, boli hlásené z klinických štúdií aj z postmarketingového umiestnenia ReFacto . Hlásený
menej ako očakávaný terapeutický účinok ReFacto bol popísaný ako krvácanie do postihnutých kĺbov, krvácanie do nových kĺbov alebo pacientov subjektívny pocit nového krvácania. Pri predpisovaní ReFacto AF je dôležité individuálne titrovať a monitorovať hladinu faktora u každého pacienta na zabezpečenie adekvátnej terapeutickej odpovede.

Pri každom podávaní ReFacto AF pacientovi sa dôrazne odporúča zaznačiť údaje o názve a šarži podávaného lieku na zachovanie spojitosti medzi pacientom a číslom šarže lieku. Pacienti si môžu prilepiť štítok z injekčnej liekovky do denníka kvôli zaznamenaniu čísla šarže alebo vedľajších účinkov.

Komplikácie súvisiaceskatétrom

Ak sa požaduje centrálny venózny katéter (CVAD), je potrebné zvážiť riziko komplikácií, ktoré
súvisia s centrálnym venóznym katétrom (CVAD) vrátane lokálnej infekcie, bakteriémie a trombózy v mieste zavedenia katétra (pozri časť 4.8).

Obsah sodíka

Po rekonštitúcii obsahuje tento liek v jednej injekčnej liekovke 1,23 mmol (29 mg) sodíka, čo je
potrebné vziať do úvahy u pacientov na kontrolovanej sodíkovej diéte.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie rekombinantného koagulačného faktora VIII a iných liekov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S faktorom VIII sa nevykonali žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách, preto nie sú k dispozícii údaje o fertilite. Vzhľadom na vzácny výskyt hemofílie A u žien, nie sú dostupné skúsenosti s použitím faktora VIII počas tehotenstva a dojčenia. Preto sa faktor VIII má podávať počas tehotenstva a dojčenia iba ak je jasne indikovaný.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ReFacto AF nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichanie v mieste
infúzie, triašku, návaly tepla, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nauzeu, nepokoj, tachykardiu, zvieranie na hrudníku, chvenie, vracanie, chrčanie) sa u ReFacto
pozorovali zriedkavo a v niektorých prípadoch môžu progredovať do závažnej anafylaxie vrátane
šoku (pozri časť 4.4).

Ak sa objaví reakcia, ktorá by mohla súvisieť s podávaním ReFacto AF, je potrebné znížiť rýchlosť podávania infúzie alebo ju zastaviť v závislosti od reakcie pacienta (pozri časť 4.4).

V ReFacto AF sa môžu nachádzať stopové množstvá proteínu škrečka. Veľmi zriedkavo sa pozorovala tvorba protilátok proti proteínu škrečka, ale bez klinických dôsledkov. V štúdii s ReFacto sa u 20 zo

113 (18 %) predtým liečených pacientov (PTP) pozorovali zvýšené titre anti-CHO protilátok bez zjavného klinického účinku.

Výskyt neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) k faktoru VIII v liečbe pacientov s hemofíliou A je dobre známy. Ako pri všetkých liekoch s koagulačným faktorom VIII sa pacienti majú monitorovať z dôvodu možnej tvorby inhibítorov, ktoré sa majú titrovať v jednotkách Bethesda (BU) pomocou
Nijmegenovej modifikovanej Bethesdovej metódy. Ak sa tieto inhibítory objavia, tento stav sa môže prejaviť ako nedostatočná klinická odpoveď. V týchto prípadoch sa odporúča kontaktovať
špecializované centrum pre liečbu hemofílie.

Tabuľkový zoznam nežiaducichreakcií

Nežiaduce účinky na základe skúseností z klinických štúdií s ReFacto alebo s ReFacto AF sú
v nasledovnej tabuľke zoradené do tried podľa orgánového systému. Tieto frekvencie boli odhadnuté vzhľadom na pacienta a sú rozdelené do nasledovných kategórií: veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až
<1/10), a menej časté ( ³ 1/1000 až < 1/100).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Orgánový systém	Frekvencia výskytu na pacienta s ReFacto alebo ReFacto AF
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	Inhibítory faktora VIII – PUP	Inhibítory faktora VIII – PTP
Poruchy imunitného systému			anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy			anorexia
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy	neuropatia, závrat, somnolencia, dysgeusia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			angina pectoris, tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev		hemorágia/hematómy	hypotenzia, tromboflebitída, začervenanie, vazodilatácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			dyspnoe, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	zvracanie	nevoľnosť	bolesť brucha, hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva			urtikária, svrbenie, vyrážka, nadmerné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		artralgia	myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		asténia, pyrexia, Vaskulárne komplikácie vrátane komplikácií, ktoré súvisia s permanentným venóznym katétrom	triaška, pocit zimy, reakcia, zápal a bolesť v mieste injekcie

Orgánový systém	Frekvencia výskytu na pacienta s ReFacto alebo ReFacto AF
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	laboratórne zvýšenie protilátok proti CHO proteínu, laboratórne zvýšenie FVIII protilátok		zvýšená hladina aspartát aminotransferázy, alanín aminotransferázy, bilirubínu v krvi a kreatín fosfokinázy v krvi

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Inhibícia faktora VIII

V klinickej štúdii s ReFacto AF u predtým liečených pacientov (PTP) bol výskyt inhibítorov faktora
VIII primárnym bezpečnostným koncovým kritériom. V dvoch prípadoch sa pozorovali klinicky nemé, prechodné inhibítory s nízkymi titrami v skupine 94 pacientov s mediánom expozície 76 expozičných dní (ED, rozsah 1 – 92 dní), čo zodpovedá 2,2 % z 89 pacientov s aspoň 50 ED. V podpornej štúdii s ReFacto AF sa u 110 pacientov pozorovali 1 de novo a 2 rekurentné inhibítory (všetky s nízkym titrom, stanovenie centrálnym laboratóriom); medián expozície 58 ED (rozsah 5 –
140 dní) a 98 pacientov malo aspoň 50 ED ReFacto AF. Deväťdesiat osem (98) z pôvodných 110 pacientov pokračovalo v liečbe v druhej podpornej štúdii a boli vystavení následnej rozšírenej expozícii ReFacto AF s mediánom 169 dodatočných ED (rozsah 9 – 425 dní). Pozoroval sa jeden (1) dodatočný de novo inhibítor s nízkym titrom. Frekvencia výskytu inhibítorov pozorovaná v týchto štúdiách je v očakávanom rozmedzí.

V klinickej štúdii u predtým liečených pacientov (PTP) s hemofíliou A (faktor VIII:C ≤ 2 %), ktorí podstúpili náročný chirurgický zákrok a boli liečení ReFacto AF sa u 30 pacientov pozoroval 1 inhibítor.

V klinickej štúdii s ReFacto u PTP sa pozoroval 1 inhibítor u 113 pacientov. Po uvedení lieku na trh boli u predtým liečených pacientov spontánne hlásenia vysokých titrov inhibítorov.

Klinické štúdie s ReFacto AF u predtým neliečených pacientov(PUP) však naďalej prebiehajú. V
klinickej štúdii PUP liečených ReFacto sa inhibítory rozvinuli u 32 zo 101 (32 %) PUP (FVIII: C < 2
%). Zo 62 pacientov s FVIII: C < 1 % sa u 19 rozvinul inhibítor (31 %). Z 32 prípadov s rozvinutými inhibítormi v celej skupine pacientov (n = 101) ich bolo 16 (16 %) klasifikovaných s vysokými titrami (≥ 5 BU) a 16 (16 %) s nízkymi titrami (< 5 BU). Stredný počet dní expozície do vzniku inhibítora u týchto 32 pacientov bol 12 dní (rozsah 3 – 49 dní). Zo 16 pacientov s vysokými titrami dostalo 15 pacientov liečbu indukciou imunitnej tolerancie (ITI). Zo 16 pacientov s nízkymi titrami sas ITI začalo u 10 pacientov.

Pediatrická populácia

U 11-ročného pacienta bol hlásený jeden prípad cysty a jeden prípad zmätenosti sa vyskytol
u 13-ročného pacienta s možným súvisom s liečbou ReFacto AF.

Bezpečnosť ReFacto AF sa hodnotila u predtým liečených detí a dospievajúcich (n=18, vek 12-16 rokov v štúdii a n=49, vek 7-16 rokov v podpornej štúdii). Napriek tomu, že sa skúmal len obmedzený počet detí je tendencia vyššej frekvencie nežiaducich reakcií u detí vo veku 7-16 rokov v porovnení
s dospelými. Klinická štúdia hodnotiaca použitie moroktokogu alfa (AF-CC) u detí mladších ako 6
rokov stále prebieha.

Hlásenie podozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U liekov s rekombinantným koagulačným faktorom VIII neboli hlásené žiadne príznaky predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, koagulačný faktor VIII; ATC kód:B02BD02.

ReFacto AF obsahuje rekombinantný koagulačný faktor VIII (moroktokog alfa) bez B-domény. Je to glykoproteín s približnou molekulovou hmotnosťou 170000 Da, pozostávajúci z 1438 aminokyselín. ReFacto AF má funkčné charakteristiky porovnateľné s endogénnym faktorom VIII. Aktivita faktora VIII je značne redukovaná u pacientov s hemofíliou A, a preto je substitučná liečba nevyhnutná.

Pri intravenóznom podaní pacientovi s hemofíliou sa faktor VIII viaže na von Willenbrandov faktor prítomný v obehu pacienta.

Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX, urýchľujúci konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombín na trombín. Trombín potom konvertuje fibrinogén na fibrín a tvorí sa zrazenina. Hemofília A je vrodené ochorenie krvnej koagulácie zapríčinené zníženou hladinou faktora VIII: C, viazané na pohlavie. Prejavuje sa
profúznym krvácaním do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, spontánne alebo ako reakcia na nehodu alebo chirurgickú traumu. Pri náhradnej liečbe sa zvýši hladina faktora VIII v plazme, čo
umožňuje dočasnú korekciu deficitu faktora VIII a tiež nápravu krvácavosti.

Indukcia imunitnejtolerancie

Údaje o indukcii imunitnej tolerancie (ITI) boli získané od pacientov s hemofíliou A, u ktorých vznikli
inhibítory faktora VIII. Súčasťou pivotnej štúdie s ReFactom u PUP bolo vyhodnotenie údajov o ITI
od 25 pacientov (pozri časť 4.8). Z týchto 25 pacientov bol u 20 zaregistrovaný pokles titra inhibítora na <0,6 BU, z ktorých 11 pacientov z 15 malo spočiatku vyššie titre (≥5 BU) a 9 z 10 nižšie titre. Zo 6
pacientov, u ktorých sa rozvinuli inhibítory s nízkym titrom, ale nedostali liečbu ITI, malo 5 podobný
pokles titra. Dlhodobé výsledky nie sú k dispozícii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ReFacto, odvodené od skríženej štúdie s ReFacto a koncentrátu faktora VIII derivovaného z plazmy s použitím chromogénnej substrátovej metódy (pozri časť 4.2), u 18 predtým liečených pacientov sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.

Odhad farmakokinetických parametrov pre ReFacto u predtým liečených pacientov s hemofíliou A
PK parameter Priemerný SD Medián
AUCt  (IU∙h/mL) 19,9 4,9 19,9
t1/2 (hod) 14,8 5,6 12,7
CL (ml/h·kg) 2,4 0,75 2,3
MRT (h) 20,2 7,4 18,0
K-hodnota

(IU/dl zvýšenie FVIII:C na IU/kg daného FVIII)

2,4 0,38 2,5

Skratky: AUCt = plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po poslednú merateľnú koncentráciu; t½ =polčas eliminácie: CL=klírens: MRT= priemerný čas zotrvania: K-hodnota = prírastkový výťažok; SD = štandardná odchýlka

V štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF, ReFacto a aktivita faktora VIII v plazme pacienta meraná
použitím chromogénnej substrátovej metódy, sa ReFacto AF preukázalo ako bioekvivalentné
k ReFacto.Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov ReFacto AF k ReFacto boli
100,6% pre K-hodnotu, 99,5% pre AUCt a 98,1% pre AUC¥( plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po nekonečno). Zodpovedajúce 90% intervaly spoľahlivosti pomerov geometrických priemerov ReFacto AF k ReFacto boli v rámci bioekvivalentného okna 80% až 125%, čo preukazuje bioekvivalenciu ReFacto AF k ReFacto,.

V skríženej farmakokinetickej štúdii boli farmakokinetické parametre ReFacto AF stanovené pri východiskovej hodnote a sledované u 25 predtým liečených pacientov (≥12 rokov) po opakovanom podaní ReFacto AF počas 6 mesiacov. Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov 6. mesiaca k východiskovej hodnote boli 107% pre K-hodnotu, 100% pre AUCt a 104% pre AUC¥. Zodpovedajúce 90% intervaly spoľahlivosti pomerov 6. mesiaca k východiskovej hodnote pre vyššie uvedené farmakokinetické parametre boli v rámci ekvivalentného okna 80% až 125%. To naznačuje, že neexistujú žiadne časovo závislé zmeny vo farmakokinetických vlastnostiach ReFacto AF.
V tej istej štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF a komparátora, rekombinantného faktora VIII
s plnou dĺžkou (FLrFVIII), a aktivita faktora VIII meraná vo vzorkách plazmy použitím rovnakého jednostupňového testu zrážania v centrálnom laboratóriu, sa ReFacto AF preukázal ako
farmakokineticky ekvivalentný s FLrFVIII u 30 predtým liečených pacientov (≥ 12 rokov) s použitím
štandardného hodnotenia bioekvivalencie.

U predtým neliečených pacientov (PUPs) boli farmakokinetické parametre ReFacto hodnotené pomocou chromogénnej metódy. U týchto pacientov (n=59; stredný vek 10 ± 8,3 mesiacov) bol priemerný prírastok v týždni 0. 1,5 ± 0,6 IU/dl na IU/kg (rozsah 0,2 až 2,8 IU/dl na IU/kg), ktorý bol nižší než ten pozorovaný u PTPs liečených s ReFacto v týždni 0. s priemernou K-hodnotou 2,4 ±
0,4 IU/dl na IU/kg (rozsah 1,1 až 3,8 IU/dl na IU/kg). U PUPs bol priemerný prírastok stabilný v priebehu času (5 návštev počas 2 rokov) a v rozsahu od 1,5 do 1,8 IU/dl na IU/kg. Populačné farmakokinetické modelovanie pomocou údajov od 44 PUP viedlo k odhadu priemerného stanoveného polčasu 8,0 ± 2,2 hodiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogénneho potenciálu alebo reprodukčnej toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
sacharóza
dihydrát chloridu vápenatého
L-histidín polysorbát 80
chlorid sodný

Rozpúšťadlo: chlorid sodný voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Keďže nie sú dostupné štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, vrátane iných infúznych roztokov.

Má sa použiť len poskytnutá infúzna súprava, pretože sa môže objaviť zlyhanie liečby ako dôsledok adsorbcie ľudského koagulačného faktora VIII na vnútorný povrch niektorých infúznych súprav.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Liek môže byť vyložený z chladničky jedenkrát na dobu maximálne 3 mesiace pri izbovej teplote (do
25 °C). Na konci doby uchovávania pri izbovej teplote nesmie byť liek vrátený do chladničky, ale má sa spotrebovať alebo zneškodniť.

Porekonštitúcii

Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná pre 3 hodiny pri teplotách do 25oC.

Liek neobsahuje konzervačný prostriedok. Rekonštituovaný liek má byť použitý okamžite alebo najneskôr do 3 hodín po rekonštitúcii. Iné časové a teplotné podmienky uchovávania sú na zodpovednosti používateľa.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2°C – 8°C) . Nezmrazujte, aby ste predišli poškodeniu naplnenej striekačky.

Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

2000 IU prášku v 10 ml injekčnej liekovke (sklo typu 1) so zátkou (butyl) a vyklápacím viečkom (hliník) a 4 ml rozpúšťadla v naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu 1) s piestovou zátkou (butyl), vyklápacím viečkom (butyl) a sterilný adaptér injekčnej liekovky na rekonštitúciu, sterilná infúzna súprava, alkoholové tampóny, leukoplast a gáza.

Veľkosť balenia: jedna súprava.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčná liekovka s lyofilizovaným práškom na injekciu má byť rekonštituovaná s priloženým rozpúšťadlom [9 mg/ml (0,9%) roztokom chloridu sodného] z naplnenej injekčnej striekačky
s použitím sterilného adaptéru injekčnej liekovky na rekonštitúciu. S injekčnou liekovkou sa má jemne
otáčať, kým sa nerozpustí všetok prášok. Pozrite si, prosím, ďalšie informácie o rekonštitúcii a podávaní v písomnej informácii pre používateľa v časti 3.

Liek po rekonštitúcii, obsahuje polysorbát-80, ktorý zvyšuje extrakciu di-(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Toto je potrebné zvážiť pri príprave a podávaní lieku, vrátane doby uchovávania v PVC obale po rekonštitúcii. Je dôležité postupovať presne podľa odporúčaní v časti
6.3.

Po rekonštitúcii sa roztok natiahne späť do injekčnej striekačky. Roztok bude číry alebo jemne opalizujúci a bezfarebný. Roztok treba zlikvidovať, ak sa objavia viditeľné čiastočky alebo zmena sfarbenia.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIÍ

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/99/103/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. apríl 1999
Dátum posledného predĺženia: 15. apríl 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMA): http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

ReFacto AF 250 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje nominálne 250 IU* moroktokogu alfa**. Po rekonštitúcii obsahuje každý ml roztoku približne 62.5 IU moroktokogu alfa.
*Účinnosť (v medzinárodných jednotkách IU) je stanovená chromogénnou metódou podľa
Európskeho liekopisu. Špecifická aktivita ReFacto AF je 7 600-13 800 IU/mg proteínu.

** Ľudský koagulačný faktor VIII vyrobený technológiou rekombinantnej DNA z buniek ovária čínskeho škrečka (CHO). Moroktokog alfa je glykoproteín, ktorý má 1 438 aminokyselín so sekvenciou, ktorá je porovnateľná s formou 90 + 80 kDa faktora VIII (t.j. bez B-domény)
a s podobnými posttranslačnými modifikáciami ako u molekuly derivovanej z plazmy.

Proces výroby ReFacto bol modifikovaný tak, aby sa eliminovali akékoľvek exogénne humánne alebo živočíšne proteíny pri spracovaní bunkových kultúr, purifikácii či koncovej úprave a zároveň sa vymyslený názov zmenil na ReFacto AF.

Pomocnélátkysoznámymúčinkom:

po rekonštitúcii obsahuje jedna naplnená injekčná striekačka 1,23 mmol (29 mg) sodíka. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.

Biely až takmer biely koláč/prášok v hornej komore naplnenej injekčnej striekačky. Číry, bezfarebný roztok v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba a prevencia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený deficit faktora VIII). ReFacto AF je vhodný na použitie u dospelých a detí v každom veku vrátane novorodencov.
ReFacto AF neobsahuje von Willebrandov faktor, a preto nie je indikovaný pri von Willebrandovej chorobe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podánia
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára skúseného v liečbe hemofílie A. Dávkovanie

Vyznačená účinnosť ReFacto AF je stanovená podľa chromogénnej substrátovej metódy podľa
Európskeho liekopisu, pri ktorej bol výrobný štandard kalibrovaný podľa Medzinárodného štandardu

WHO pre chromogénnu substrátovú metódu. Ak sa monitoruje u pacienta aktivita faktora VIII počas liečby ReFacto AF, odporúča sa použiť chromogénnu substrátovú metódu podľa Európskeho liekopisu. Chromogénna metóda poskytuje výsledky, ktoré sú vyššie ako tie pozorované pri použití jednostupňového testu zrážania. Zvyčajne poskytuje jednostupňový test zrážania výsledky o 20 až
50 % nižšie ako výsledky získané chromogénnou substrátovou metódou. Laboratórny štandard
ReFacto AF sa môže použiť na korekciu tejto odlišnosti. (pozri časť 5.2).

Iný liek s obsahom moroktokogu alfa, schválený na použitie mimo Európy, má inú účinnosť stanovenú podľa výrobného štandardu účinnosti kalibrovaného pre Medzinárodný štandard WHO použitím jednostupňového testu zrážania. Obchodný názov tohto lieku je XYNTHA. Kvôli rozdielnym metódam použitým na stanovenie účinnosti liekov XYNTHA a ReFacto AF, 1 IU lieku XYNTHA (kalibrované jednostupňovým testom) je približne ekvivalentná 1,38 IU lieku ReFacto AF (kalibrované chromogénnou metódou). Ak je pacientovi bežne liečenému liekom XYNTHA predpísaný ReFacto AF, má ošetrujúci lekár zvážiť úpravu odporúčaného dávkovania na základe zistených hodnôt faktora VIII.

Osobám s hemofíliou A sa má odporučiť, aby si pri cestovaní vzali so sebou primeranú zásobu faktora VIII, vychádzajúcu z ich súčasného dávkovania na predpokladanú liečbu počas cestovania. Pacientom sa má pred cestovaním odporučiť konzultácia s lekárom.

Dávka a trvanie substitučnej liečby závisí od závažnosti deficitu faktora VIII, miesta a rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta. Podávané dávky sa majú titrovať podľa klinickej odpovede pacienta. V prítomnosti inhibítora môžu byť potrebné vyššie dávky alebo primeraná špecifická liečba.

Počet jednotiek podávaného faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré sú vo vzťahu k súčasnému WHO štandardu pre prípravky faktora VIII. Aktivita faktora VIII v plazme sa vyjadruje v percentách (porovnaním ku normálnej ľudskej plazme) alebo v IU (porovnaním k Medzinárodnému štandardu pre faktor VIII v plazme). JednaIU aktivity faktora VIII zodpovedá množstvu faktora VIII v 1 ml normálnej ľudskej plazmy.

Výpočet požadovanej dávky faktora VIII sa zakladá na empirickom zistení, že podanie 1 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti zvýši aktivitu plazmatického faktora VIII o 2 IU/dl. Potrebná dávka sa vypočíta podľa nasledovného vzorca:

Požadovaná dávka (v IU) = telesná hmotnosť (kg) x požadovaný vzostup faktora VIII (% alebo IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl), kde 0,5 IU/kg na IU/dl predstavuje recipročnú hodnotu prírastku všeobecne pozorovaného po infúzii faktora VIII.

Množstvo na podanie alebo frekvencia podávania sa majú vždy riadiť podľa klinickej účinnosti u individuálneho pacienta.

V nasledujúcich prípadoch krvácania nemá aktivita faktora VIII padnúť pod danú hladinu v plazme (v % normálu alebo v IU/dl) v danom období.

Ako návod na dávkovanie pri epizódach krvácania alebo pri operáciách možno použiť nasledovnú tabuľku:

Stupeň krvácania
Typ chirurgického zákroku

Požadovaná hladina faktora VIII (% alebo IU/dl)

Intervaly podávania (hodiny) Dĺžka liečby (dni)

Krvácanie

Včasná hemartróza, krvácanie do
svalov alebo z úst



Väčšia hemartróza; krvácanie do svalov alebo hematóm

20-40 opakovať každých 12-24 hodín.
Najmenej 1 deň pokiaľ krvácanie indikované bolesťou neprestane alebo do zhojenia rany.

30-60 opakovať infúziu každých 12-24 hodín 3-4 dni alebo viac až do vymiznutia bolesti a akútnej poruchy hybnosti.

Život ohrozujúce krvácanie 60-100 opakovať infúziu každých 8-24 hodín až do odoznenia nebezpečia.



Chirurgický zákrok

Malý
včítane extrakcie zubov

30-60 každých 24 hodín, najmenej 1 deň do
zhojenia rany

Rozsiahly 80-100
(pred a po operácii)

opakovať infúzie každých 8-24 hodín
do adekvátneho zahojenia rán a potom liečba najmenej 7 dní na udržanie aktivity faktora VIII od 30% do 60% (IU/dl)

Počas liečby sa odporúča sledovanie hladiny faktora VIII, ktoré určí dávky a frekvenciu opakovania
infúzií. V prípade rozsiahlej chirurgickej intervencie je nevyhnutné precízne monitorovanie substitučnej liečby pomocou koagulačného vyšetrenia (aktivita plazmatického faktora VIII). Jednotliví pacienti môžu rôzne reagovať na podanie faktora VIII, dosiahnuť rôzne hodnoty aktivity in
vivo a preukázať rôzny polčas.

Prevencia

Pre dlhodobú prevenciu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou A sú obvyklé dávky 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti v intervale 2 až 3 dní. Niekedy, zvlášť u mladších pacientov, sú nevyhnutné kratšie intervaly v podávaní alebo vyššie dávky.

Pediatrická populácia

Pri liečbe mladších detí (mladších ako 6 rokov) s ReFacto AF sa očakáva potreba zvýšenej dávky v porovnaní s dávkou pre dospelých a staršie deti. V štúdii s ReFacto u detí mladších ako 6 rokov, farmakokinetická analýza ukázala kratší polčas a nižšie získané hladiny ako tie pozorované u starších detí a dospelých (pozri časť 5.2). Počas klinických štúdií užívali deti vo veku do 6 rokov na preventívnej liečbe priemernú dávku 50 IU/kg ReFacto a zaznamenalo sa priemerne 6,1 krvácaní za rok. Staršie deti a dospelí na preventívnej liečbe užívali priemernú dávku 27 IU/kg a zaznamenali priemerne 10 krvácaní za rok. V klinických štúdiách sa zistilo, že stredná dávka infúzie ReFacto pri krvácaní podaná deťom vo veku menej ako 6 rokov bola vyššia ako stredná dávka podaná starším deťom a dospelým (51,3 IU/kg, respektíve 29,3 IU/kg).

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

V klinických štúdiách sa nesledovala úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Spôsob podania

Intravenózne použitie.

ReFacto AF sa podáva intravenóznou infúziou počas niekoľkých minút po rekonštitúcii lyofilizovaného prášku na injekciu s 9 mg/ml (0,9%) injekčným roztokom chloridu sodného. Rýchlosť podávania sa má určiť podľa úrovne pohodlia pacienta.

Ak podávajú liek osoby, ktoré nie sú zdravotníckymi pracovníkmi, odporúča sa, aby boli vhodne zaškolené.

Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivelosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na proteín škrečka.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

Pri podávaní ReFacto AF sa pozorovali reakcie z precitlivenosti alergického typu. Liek obsahuje stopy
proteínov škrečka. Ak sa vyskytnú príznaky precitlivenosti, pacientov je potrebné poučiť, aby okamžite prerušili používanie lieku a obrátili sa na svojho lekára. Pacientov je potrebné informovať
o včasných príznakoch reakcií z precitlivenosti vrátane žihľavky, generalizovanej urtikárie, pocitu
zvierania na hrudníku, chrčania, hypotenzie a anafylaxie. V prípade šoku je potrebné začať štandardnú liečbu šoku.
Neutralizujúce protilátky(inhibítory)

Tvorba neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) k faktoru VIII v liečbe pacientov s hemofíliou A je
známou komplikáciou. Týmito inhibítormi sú obyčajne IgG imunoglobulíny pôsobiace proti prokoagulačnému účinku faktora VIII, a sú kvantifikované v jednotkách Bethesda (BU) na ml plazmy
pri použití Nijmegenovej modifikovanej Bethesdovej metódy. Riziko tvorby inhibítorov koreluje
s expozíciou faktoru VIII, toto riziko býva najvyššie počas prvých 20 dní expozície. Zriedkavo sa inhibítory môžu vytvoriť po prvých 100 dňoch expozície.

U predtým liečených pacientov s expozíciou viac ako 100 dní, u ktorých sa inhibítory vytvorili
v minulosti, sa pozorovali prípady opakovaného výskytu inhibítorov (v nízkych titroch) po zmene liečby z jedného faktora VIII na iný. Preto sa odporúča pozorne sledovať výskyt inhibítorov
u pacientov po každej zmene prípravku.

Vo všeobecnosti sa má u pacientov liečených liekmi s koagulačným faktorom VIII pozorne sledovať tvorba inhibítorov vhodným klinickým pozorovaním a laboratórnymi testami. Ak sa nedosiahnu očakávané plazmatické hodnoty aktivity faktora VIII, alebo ak krvácanie nie je kontrolované primeranou dávkou, je potrebné urobiť vyšetrenie na prítomnosť inhibítora faktora VIII. U pacientov s hladinou inhibítorov nad 10 BU liečba faktorom VIII nemusí byť účinná a treba zvážiť iné
terapeutické možnosti. Postup liečby takýchto pacientov má riadiť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s hemofíliou a s inhibítormi faktora VIII.

Hlásenia nedostatočného účinku

Hlásenia týkajúce sa nedostatočného účinku, väčšinou u pacientov s profylaktickou liečbou, sa získali
z klinických štúdií a z obdobia po uvedení ReFacto na trh. Hlásený nedostatočný účinok v súvislosti s ReFacto bol popísaný ako krvácanie do postihnutých kĺbov, krvácanie do nových kĺbov alebo
pacientov subjektívny pocit začínajúceho krvácania. Pri predpisovaní ReFacto AF je dôležité
individuálne titrovať a monitorovať hladinu faktora u každého pacienta na zabezpečenie adekvátnej terapeutickej odpovede.

Pri každom podávaní ReFacto AF pacientovi sa dôrazne odporúča zaznačiť údaje o názve a šarži podávaného lieku na zachovanie spojitosti medzi pacientom a číslom šarže lieku. Pacienti si môžu nalepiť jeden zo štítkov na naplnenej injekčnej striekačke do denníka kvôli zaznamenaniu čísla šarže alebo vedľajších účinkov.

Komplikácie súvisiaceskatétrom

Ak sa požaduje centrálny venózny katéter (CVAD), je potrebné zvážiť riziko komplikácií, ktoré
súvisia s centrálnym venóznym katétrom (CVAD) vrátane lokálnej infekcie, bakteriémie a trombózy v mieste zavedenia katétra (pozri časť 4.8).

Obsah sodíka

Po rekonštitúcii tento liek obsahuje v jednej naplnenej injekčnej striekačke 1,23 mmol (29 mg) sodíka,
čo je potrebné vziať do úvahy u pacientov na kontrolovanej sodíkovej diéte.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie rekombinantného koagulačného faktora VIII a iných liekov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S faktorom VIII sa nevykonali žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách, preto nie sú k dispozícii údaje o fertilite. Vzhľadom na zriedkavý výskyt hemofílie A u žien, nie sú dostupné skúsenosti s použitím faktora VIII počas gravidity a dojčenia. Preto sa faktor VIII má podávať počas gravidity a dojčenia iba ak je jasne indikovaný.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ReFacto AF nemá žiadny vplyv na schopnosť viesťvozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichanie v mieste
infúzie, triašku, návaly tepla, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nauzeu, nepokoj, tachykardiu, zvieranie na hrudníku, chvenie, vracanie, chrčanie) sa u ReFacto
pozorovali zriedkavo a v niektorých prípadoch môžu progredovať do závažnej anafylaxie vrátane
šoku (pozri časť 4.4).

Ak sa objaví reakcia, ktorá by mohla súvisieť s podávaním ReFacto AF, je potrebné znížiť rýchlosť podávania infúzie alebo ju zastaviť v závislosti od reakcie pacienta (pozri časť 4.4).

V ReFacto AF sa môžu nachádzať stopové množstvá proteínu škrečka. Veľmi zriedkavo sa pozorovala tvorba protilátok proti proteínu škrečka, ale bez klinických dôsledkov. V štúdii s ReFacto sa u 20 zo

113 (18 %) predtým liečených pacientov (PTP) pozorovali zvýšené titre anti-CHO protilátok bez zjavného klinického účinku.

Výskyt neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) k faktoru VIII v liečbe pacientov s hemofíliou A je dobre známy. Ako pri všetkých liekoch s koagulačným faktorom VIII sa pacienti majú monitorovať z dôvodu možnej tvorby inhibítorov, ktoré sa majú titrovať v jednotkách Bethesda (BU) pomocou
Nijmegenovej modifikovanej Bethesdovej metódy. Ak sa tieto inhibítory objavia, tento stav sa môže prejaviť ako nedostatočná klinická odpoveď. V týchto prípadoch sa odporúča kontaktovať
špecializované centrum pre liečbu hemofílie.

Tabuľkový zoznam nežiaducichreakcií

Nežiaduce účinky na základe skúseností z klinických štúdií s ReFacto alebo s ReFacto AF sú
v nasledovnej tabuľke zoradené do tried podľa orgánového systému. Tieto frekvencie boli odhadnuté vzhľadom na pacienta a sú rozdelené do nasledovných kategórií: veľmi časté (³1/10); časté (³1/100 až
<1/10) a menej časté ( ³ 1/1000 až < 1/100)..

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Orgánový systém	Frekvencia výskytu na pacienta s ReFacto alebo ReFacto AF
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	Inhibítory faktora VIII – PUPs	Inhibítory faktora VIII – PTPs
Poruchy imunitného systému			anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy			anorexia
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy	neuropatia, závraty, somnolencia, porucha chuti
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			angína pectoris, tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev		hemorágia/hematómy	hypotenzia, tromboflebitída, vazodilatácia, začervenanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			dyspnoe, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	vracanie	nevoľnosť	bolesť brucha, hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva			urtikária, svrbenie, vyrážka, nadmerné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		artralgia	myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		asténia, pyrexia, Vaskulárne komplikácie vrátane komplikácií, ktoré súvisia s permanentným venóznym katétrom	triaška, pocit zimy, reakcia, zápal a bolesť v mieste injekcie

Orgánový systém	Frekvencia výskytu na pacienta s ReFacto alebo ReFacto AF
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	laboratórne zvýšenie protilátok proti CHO proteínu, laboratórne zvýšenie FVIII protilátok		zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, alanínaminotransferázy, bilirubínu v krvi a kreatínfosfokinázy v krvi

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Inhibícia faktora VIII

V klinickej štúdii s ReFacto AF u predtým liečených pacientov (PTP) bol výskyt inhibítorov faktora
VIII primárnym bezpečnostným koncovým kritériom. V dvoch prípadoch sa pozorovali klinicky nemé, prechodné inhibítory s nízkymi titrami v skupine 94 pacientov s mediánom expozície 76 expozičných dní (ED, rozsah 1 – 92 dní), čo zodpovedá 2,2 % z 89 pacientov s aspoň 50 ED. V podpornej štúdii s ReFacto AF sa u 110 pacientov pozorovali 1 de novo a 2 rekurentné inhibítory (všetky s nízkym titrom, stanovenie centrálnym laboratóriom); medián expozície 58 ED (rozsah 5 –
140 dní) a 98 pacientov malo aspoň 50 ED ReFacto AF. Deväťdesiat osem (98) z pôvodných 110 pacientov pokračovalo v liečbe v druhej podpornej štúdii a boli vystavení následnej rozšírenej expozícii ReFacto AF s mediánom 169 dodatočných ED (rozsah 9 – 425 dní). Pozoroval sa jeden (1) dodatočný de novo inhibítor s nízkym titrom. Frekvencia výskytu inhibítorov pozorovaná v týchto štúdiách je v očakávanom rozmedzí.

V klinickej štúdii u predtým liečených pacientov (PTP) s hemofíliou A (faktor VIII:C ≤ 2 %), ktorí podstúpili náročný chirurgický zákrok a boli liečení ReFacto AF sa u 30 pacientov pozoroval 1 inhibítor.

V klinickej štúdii s ReFacto u PTP sa pozoroval 1 inhibítor u 113 pacientov. Po uvedení lieku na trh boli u predtým liečených pacientov spontánne hlásenia vysokých titrov inhibítorov.
Klinické štúdie s ReFacto AF u predtým neliečených pacientov(PUP) však naďalej prebiehajú. V
klinickej štúdii PUP liečených ReFacto sa inhibítory rozvinuli u 32 zo 101 (32 %) PUP (FVIII: C < 2
%). Zo 62 pacientov s FVIII: C < 1 % sa u 19 rozvinul inhibítor (31 %). Z 32 prípadov s rozvinutými inhibítormi v celej skupine pacientov (n = 101) ich bolo 16 (16 %) klasifikovaných s vysokými titrami
(≥ 5 BU) a 16 (16 %) s nízkymi titrami (< 5 BU). Stredný počet dní expozície do vzniku inhibítora
u týchto 32 pacientov bol 12 dní (rozsah 3 – 49 dní). Zo 16 pacientov s vysokými titrami dostalo 15
pacientov liečbu indukciou imunitnej tolerancie (ITI). Zo 16 pacientov s nízkymi titrami sa s ITI
začalo u 10 pacientov. Pediatrickápopulácia

U 11-ročného pacienta bol hlásený jeden prípad cysty a jeden prípad zmätenosti sa vyskytol
u 13-ročného pacienta s možným súvisom s liečbou ReFacto AF.

Bezpečnosť ReFacto AF sa hodnotila u predtým liečených detí a dospievajúcich (n=18, vek 12-16 rokov v štúdii a n=49, vek 7-16 rokov v podpornej štúdii). Napriek tomu, že sa skúmal limitovaný počet detí je tendencia vyššej frekvencie nežiaducich reakcií u detí vo veku 7-16 rokov v porovnaní s dospelými. Klinická štúdia hodnotiaca použitie moroktokogu alfa (AF-CC) u detí mladších ako 6 rokov stále prebieha.

Hlásenie podozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U liekov s rekombinantným koagulačným faktorom VIII neboli hlásené žiadne príznaky predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, koagulačný faktor VIII; ATC kód:B02BD02.

ReFacto AF obsahuje rekombinantný koagulačný faktor VIII (moroktokog alfa) bez B-domény. Je to glykoproteín s približnou molekulovou hmotnosťou 170000 Da, pozostávajúci z 1438 aminokyselín. ReFacto AF má funkčné charakteristiky porovnateľné s endogénnym faktorom VIII. Aktivita faktora VIII je značne redukovaná u pacientov s hemofíliou A, a preto je substitučná liečba nevyhnutná.

Pri intravenóznom podaní pacientovi s hemofíliou sa faktor VIII viaže na von Willebrandov faktor prítomný v krvnom obehu pacienta.

Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX, urýchľujúci konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombín na trombín. Trombín potom konvertuje fibrinogén na fibrín a tvorí sa zrazenina. Hemofília A je vrodené ochorenie krvnej koagulácie zapríčinené zníženou hladinou faktora VIII: C, viazané na pohlavie. Prejavuje sa
profúznym krvácaním do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, spontánne alebo ako reakcia na nehodu alebo chirurgickú traumu. Pri substitučnej liečbe sa zvýši hladina faktora VIII v plazme, čo
umožňuje dočasnú korekciu deficitu faktora VIII a tiež nápravu krvácavosti.

Indukcia imunitnejtolerancie

Údaje o indukcii imunitnej tolerancie (ITI) boli získané od pacientov s hemofíliou A, u ktorých vznikli
inhibítory faktora VIII. Súčasťou pivotnej štúdie s ReFactom u PUP bolo vyhodnotenie údajov o ITI
od 25 pacientov (pozri časť 4.8). Z týchto 25 pacientov bol u 20 zaregistrovaný pokles titra inhibítora na <0,6 BU, z ktorých 11 z 15 malo spočiatku vyššie titre (≥5 BU) a 9 z 10 nižšie titre. Zo 6 pacientov,
u ktorých sa rozvinuli inhibítory s nízkym titrom, ale nedostali liečbu ITI, malo 5 podobný pokles
titra. Dlhodobé výsledky nie sú k dispozícii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ReFacto, odvodené od skríženej štúdie s ReFacto a koncentrátu faktora
VIII derivovaného z plazmy s použitím chromogénnej substrátovej metódy (pozri časť 4.2)
u 18 predtým liečených pacientov sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.

Odhad farmakokinetických parametrov pre ReFacto u predtým liečených pacientov s hemofíliou A
PK parameter Priemerný SD Medián
AUCt  (IU∙h/mL) 19,9 4,9 19,9
t1/2 (hod) 14,8 5,6 12,7
CL (ml/h·kg) 2,4 0,75 2,3
MRT (h) 20,2 7,4 18,0
K-hodnota

(IU/dl zvýšenie FVIII:C na IU/kg daného FVIII)

2,4 0,38 2,5

Skratky: AUCt = plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po poslednú merateľnú koncentráciu; t½ =polčas eliminácie: CL=klírens: MRT= priemerný čas zotrvania: K-hodnota = prírastkový výťažok; SD = štandardná odchýlka

V štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF, ReFacto a aktivita faktora VIII v plazme pacienta meraná
použitím chromogénnej substrátovej metódy sa ReFacto AF preukázalo ako bioekvivalentné
k ReFacto. Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov ReFacto AF k ReFacto boli
100,6 % pre K-hodnotu, 99,5 % pre AUCt a 98,1 % pre AUC¥ (plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po nekonečno). Zodpovedajúce 90 % intervaly spoľahlivosti pomerov geometrických priemerov ReFacto AF k ReFacto boli v rámci bioekvivalentného okna 80 % až 125 %, čo preukazuje bioekvivalenciu ReFacto AF k ReFacto.

V skríženej farmakokinetickej štúdii boli farmakokinetické parametre ReFacto AF stanovené pri východiskovej hodnote a sledované u 25 predtým liečených pacientov (≥12 rokov) po opakovanom podaní ReFacto AF počas 6 mesiacov. Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov 6. mesiaca k východiskovej hodnote boli 107 % pre K-hodnotu, 100 % pre AUCt a 104 % pre AUC¥. Zodpovedajúce 90 % intervaly spoľahlivosti pomerov 6. mesiaca k východiskovej hodnote pre vyššie uvedené farmakokinetické parametre boli v rámci ekvivalentného okna 80 % až 125 %. To naznačuje, že neexistujú žiadne časovo závislé zmeny vo farmakokinetických vlastnostiach ReFacto AF.

V tej istej štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF a komparátora, rekombinantného faktora VIII s plnou dĺžkou (FLrFVIII) a aktivita faktora VIII meraná vo vzorkách plazmy použitím rovnakého jednostupňového testu zrážania v centrálnom laboratóriu sa ReFacto AF preukázal ako farmakokineticky ekvivalentný s FLrFVIII u 30 predtým liečených pacientov (≥ 12 rokov) s použitím štandardného hodnotenia bioekvivalencie.
U PUPs boli farmakokinetické parametre ReFacto hodnotené pomocou chromogénnej metódy.
U týchto pacientov (n=59; stredný vek 10 ± 8,3 mesiacov) bol priemerný prírastok 1,5 ± 0,6 IU/dl na IU/kg (rozsah 0,2 až 2,8 IU/dl na IU/kg) v 0. týždni, ktorý bol nižší než ten, ktorý sa pozoroval u PTPs liečených s ReFacto v 0. týždni s priemernou K-hodnotou  2,4 ± 0,4 IU/dl na IU/kg (rozsah 1,1 až
3,8 IU/dl na IU/kg). U PUPs bol priemerný prírastok stabilný v priebehu času (5 návštev počas
2 rokov) a bol v rozsahu od 1,5 do 1,8 IU/dl na IU/kg. Populačné farmakokinetické modelovanie pomocou údajov od 44 PUPs viedlo k odhadu priemerného polčasu 8,0 ± 2,2 hodiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogénneho potenciálu alebo reprodukčnej toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
sacharóza
dihydrát chloridu vápenatého
L-histidín polysorbát 80
chlorid sodný

Rozpúšťadlo: chlorid sodný voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Keďže nie sú dostupné štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi vrátane iných infúznych roztokov.

Má sa použiť len poskytnutá infúzna súprava, pretože sa môže vyskytnúť zlyhanie liečby ako dôsledok adsorpcie ľudského koagulačného faktora VIII na vnútorný povrch niektorých infúznych súprav.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Liek môže byť vyložený z chladničky jedenkrát na dobu maximálne 3 mesiace pri izbovej teplote (do
25 °C). Na konci doby uchovávania pri izbovej teplote nesmie byť liek vrátený do chladničky, ale má sa spotrebovať alebo zneškodniť.

Porekonštitúcii

Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná po dobu 3 hodín pri teplote do 25 oC.

Liek neobsahuje konzervačný prostriedok a rekonštituovaný liek sa má použiť okamžite alebo najneskôr do 3 hodín po rekonštitúcii alebo po odstránení sivého vyklápacieho viečka.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

250 IU lyofilizovaného prášku v hornej komore a 4 ml rozpúšťadla v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky (sklo typu I) s piestami z butylovej gumy a uzáverom, príslušenstvo
pozostávajúce z jedného piestu s tyčinkou, polypropylénové sterilné viečko s otvormi, sterilná infúzna súprava, alkoholové tampóny, leukoplast a gáza.

Veľkosť balenia: 1 súprava.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Lyofilizovaný prášok v hornej komore naplnenej injekčnej striekačky sa musí rekonštituovať
s rozpúšťadlom [9 mg/ml (0,9%) roztok chloridu sodného] v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky. S naplnenou injekčnou striekačkou sa má jemne otáčať, kým sa nerozpustí všetok prášok. Pozrite si, prosím, ďalšie informácie o rekonštitúcii a podávaní v písomnej informácii pre používateľov v časti 3.

Po rozpustení bude roztok číry alebo jemne opalizujúci a bezfarebný. Roztok treba zlikvidovať, ak sa objavia viditeľné čiastočky alebo zmena sfarbenia.

Liek po rekonštitúcii obsahuje polysorbát-80, ktorý zvyšuje extrakciu di-(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Toto je potrebné zvážiť pri príprave a podávaní lieku vrátane doby uchovávania v PVC obale po rekonštitúcii. Je dôležité postupovať presne podľa odporúčaní v časti
6.3.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIÍ

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/99/103/009



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. apríl 1999
Dátum posledného predĺženia: 15.apríl 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry :
http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

ReFacto AF 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje nominálne 500 IU* moroktokogu alfa**. Po rekonštitúcii obsahuje každý ml roztoku približne 125 IU moroktokogu alfa.
*Účinnosť (v medzinárodných jednotkách IU) je stanovená chromogénnou metódou podľa
Európskeho liekopisu. Špecifická aktivita ReFacto AF je 7 600-13 800 IU/mg proteínu.

** Ľudský koagulačný faktor VIII vyrobený technológiou rekombinantnej DNA z buniek ovária čínskeho škrečka (CHO). Moroktokog alfa je glykoproteín, ktorý má 1 438 aminokyselín so sekvenciou, ktorá je porovnateľná s formou 90 + 80 kDa faktora VIII (t.j. bez B-domény)
a s podobnými posttranslačnými modifikáciami ako u molekuly derivovanej z plazmy.

Proces výroby ReFacto bol modifikovaný tak, aby sa eliminovali akékoľvek exogénne humánne alebo živočíšne proteíny pri spracovaní bunkových kultúr, purifikácii či koncovej úprave a zároveň sa vymyslený názov zmenil na ReFacto AF.

Pomocné látkysoznámymúčinkom:

po rekonštitúcii obsahuje jedna naplnená injekčná striekačka 1,23 mmol (29 mg) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.

Biely až takmer biely koláč/prášok v hornej komore naplnenej injekčnej striekačky. Číry, bezfarebný roztok v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba a prevencia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený deficit faktora VIII). ReFacto AF je vhodný na použitie u dospelých a detí v každom veku vrátane novorodencov.
ReFacto AF neobsahuje von Willebrandov faktor, a preto nie je indikovaný pri von Willebrandovej chorobe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára skúseného v liečbe hemofílie A. Dávkovanie

Vyznačená účinnosť ReFacto AF je stanovená podľa chromogénnej substrátovej metódy podľa
Európskeho liekopisu, pri ktorej bol výrobný štandard kalibrovaný podľa Medzinárodného štandardu

WHO pre chromogénnu substrátovú metódu. Ak sa monitoruje u pacienta aktivita faktora VIII počas liečby ReFacto AF, odporúča sa použiť chromogénnu substrátovú metódu podľa Európskeho liekopisu. Chromogénna metóda poskytuje výsledky, ktoré sú vyššie ako tie pozorované pri použití jednostupňového testu zrážania. Zvyčajne poskytuje jednostupňový test zrážania výsledky o 20 až
50 % nižšie ako výsledky získané chromogénnou substrátovou metódou. Laboratórny štandard
ReFacto AF sa môže použiť na korekciu tejto odlišnosti. (pozri časť 5.2).

Iný liek s obsahom moroktokogu alfa, schválený na použitie mimo Európy, má inú účinnosť stanovenú podľa výrobného štandardu účinnosti kalibrovaného pre Medzinárodný štandard WHO použitím jednostupňového testu zrážania. Obchodný názov tohto lieku je XYNTHA. Kvôli rozdielnym metódam použitým na stanovenie účinnosti liekov XYNTHA a ReFacto AF, 1 IU lieku XYNTHA (kalibrované jednostupňovým testom) je približne ekvivalentná 1,38 IU lieku ReFacto AF (kalibrované chromogénnou metódou). Ak je pacientovi bežne liečenému liekom XYNTHA predpísaný ReFacto AF, má ošetrujúci lekár zvážiť úpravu odporúčaného dávkovania na základe zistených hodnôt faktora VIII.

Osobám s hemofíliou A sa má odporučiť, aby si pri cestovaní vzali so sebou primeranú zásobu faktora VIII, vychádzajúcu z ich súčasného dávkovania na predpokladanú liečbu počas cestovania. Pacientom sa má pred cestovaním odporučiť konzultácia s lekárom.

Dávka a trvanie substitučnej liečby závisí od závažnosti deficitu faktora VIII, miesta a rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta. Podávané dávky sa majú titrovať podľa klinickej odpovede pacienta. V prítomnosti inhibítora môžu byť potrebné vyššie dávky alebo primeraná špecifická liečba.

Počet jednotiek podávaného faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré sú vo vzťahu k súčasnému WHO štandardu pre prípravky faktora VIII. Aktivita faktora VIII v plazme sa vyjadruje v percentách (porovnaním ku normálnej ľudskej plazme) alebo v IU (porovnaním k Medzinárodnému štandardu pre faktor VIII v plazme). Jedna IU aktivity faktora VIII zodpovedá množstvu faktora VIII v 1 ml normálnej ľudskej plazmy.

Výpočet požadovanej dávky faktora VIII sa zakladá na empirickom zistení, že podanie 1 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti zvýši aktivitu plazmatického faktora VIII o 2 IU/dl. Potrebná dávka sa vypočíta podľa nasledovného vzorca:

Požadovaná dávka (v IU) = telesná hmotnosť (kg) x požadovaný vzostup faktora VIII (% alebo IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl), kde 0,5 IU/kg na IU/dl predstavuje recipročnú hodnotu prírastku všeobecne pozorovaného po infúzii faktora VIII.

Množstvo na podanie alebo frekvencia podávania sa majú vždy riadiť podľa klinickej účinnosti u individuálneho pacienta.

V nasledujúcich prípadoch krvácania nemá aktivita faktora VIII padnúť pod danú hladinu v plazme (v % normálu alebo v IU/dl) v danom období.

Ako návod na dávkovanie pri epizódach krvácania alebo pri operáciách možno použiť nasledovnú tabuľku:

Stupeň krvácania
Typ chirurgického zákroku

Požadovaná hladina faktora VIII (% alebo IU/dl)

Intervaly podávania (hodiny) Dĺžka liečby (dni)

Krvácanie

Včasná hemartróza, krvácanie do
svalov alebo z úst



Väčšia hemartróza; krvácanie do svalov alebo hematóm

20-40 opakovať každých 12-24 hodín.
Najmenej 1 deň pokiaľ krvácanie indikované bolesťou neprestane alebo do zhojenia rany.

30-60 opakovať infúziu každých 12-24 hodín 3-4 dni alebo viac až do vymiznutia bolesti a akútnej poruchy hybnosti.

Život ohrozujúce krvácanie 60-100 opakovať infúziu každých 8-24 hodín až do odoznenia nebezpečia.



Chirurgický zákrok

Malý
včítane extrakcie zubov

30-60 každých 24 hodín, najmenej 1 deň do
zhojenia rany

Rozsiahly 80-100
(pred a po operácii)

opakovať infúzie každých 8-24 hodín
do adekvátneho zahojenia rán a potom liečba najmenej 7 dní na udržanie aktivity faktora VIII od 30% do 60% (IU/dl)

Počas liečby sa odporúča sledovanie hladiny faktora VIII, ktoré určí dávky a frekvenciu opakovania
infúzií. V prípade rozsiahlej chirurgickej intervencie je nevyhnutné precízne monitorovanie substitučnej liečby pomocou koagulačného vyšetrenia (aktivita plazmatického faktora VIII). Jednotliví pacienti môžu rôzne reagovať na podanie faktora VIII, dosiahnuť rôzne hodnoty aktivity in
vivo a preukázať rôzny polčas.

Prevencia

Pre dlhodobú prevenciu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou A sú obvyklé dávky 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti v intervale 2 až 3 dní. Niekedy, zvlášť u mladších pacientov, sú nevyhnutné kratšie intervaly v podávaní alebo vyššie dávky.

Pediatrická populácia

Štúdie bezpečnosti a účinnosti s ReFacto sa vykonali u predtým liečených detí a dospievajúcich (n=31, vek 8-18 rokov) a u predtým neliečených novorodencov, dojčiat a detí (n=101, vek <1-52 mesiacov).

Pri liečbe mladších detí (mladších ako 6 rokov) s ReFacto AF sa očakáva potreba zvýšenej dávky v porovnaní s dávkou pre dospelých a staršie deti. V štúdii s ReFacto u detí mladších ako 6 rokov, farmakokinetická analýza ukázala kratší polčas a nižšie získané hladiny ako tie pozorované u starších detí a dospelých (pozri časť 5.2). Počas klinických štúdií užívali deti vo veku do 6 rokov na preventívnej liečbe priemernú dávku 50 IU/kg ReFacto a zaznamenalo sa priemerne 6,1 krvácaní za rok. Staršie deti a dospelí na preventívnej liečbe užívali priemernú dávku 27 IU/kg a zaznamenali priemerne 10 krvácaní za rok. V klinických štúdiách sa zistilo, že stredná dávka infúzie ReFacto pri krvácaní podaná deťom vo veku menej ako 6 rokov bola vyššia ako stredná dávka podaná starším deťom a dospelým (51,3 IU/kg, respektíve 29,3 IU/kg).

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

V klinických štúdiách sa nesledovala úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Spôsob podania

Intravenózne použitie.

ReFacto AF sa podáva intravenóznou infúziou počas niekoľkých minút po rekonštitúcii lyofilizovaného prášku na injekciu s 9 mg/ml (0,9%) injekčným roztokom chloridu sodného. Rýchlosť podávania sa má určiť podľa úrovne pohodlia pacienta.

Ak podávajú liek osoby, ktoré nie sú zdravotníckymi pracovníkmi, odporúča sa, aby boli vhodne zaškolené.

Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivelosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na proteíny škrečka.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

Pri podávaní ReFacto AF sa pozorovali reakcie z precitlivenosti alergického typu. Liek obsahuje stopy
proteínov škrečka. Ak sa vyskytnú príznaky precitlivenosti, pacientov je potrebné poučiť, aby okamžite prerušili používanie lieku a obrátili sa na svojho lekára. Pacientov je potrebné informovať o včasných príznakoch reakcií z precitlivenosti vrátane žihľavky, generalizovanej urtikárie, pocitu zvierania na hrudníku, chrčania, hypotenzie a anafylaxie.
V prípade šoku je potrebné začať štandardnú liečbu šoku. Neutralizujúceprotilátky(inhibítory)

Tvorba neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) k faktoru VIII v liečbe pacientov s hemofíliou A je
známou komplikáciou. Týmito inhibítormi sú obyčajne IgG imunoglobulíny pôsobiace proti prokoagulačnému účinku faktora VIII, a sú kvantifikované v jednotkách Bethesda (BU) na ml plazmy pri použití Nijmegenovej modifikovanej Bethesdovej metódy. Riziko tvorby inhibítorov koreluje
s expozíciou faktoru VIII, toto riziko býva najvyššie počas prvých 20 dní expozície. Zriedkavo sa inhibítory môžu vytvoriť po prvých 100 dňoch expozície.

U predtým liečených pacientov s expozíciou viac ako 100 dní, u ktorých sa inhibítory vytvorili
v minulosti sa pozorovali prípady opakovaného výskytu inhibítorov (v nízkych titroch) po zmene liečby z jedného faktora VIII na iný. Preto sa odporúča pozorne sledovať výskyt inhibítorov
u pacientov po každej zmene prípravku.

Vo všeobecnosti sa má u pacientov liečených liekmi s koagulačným faktorom VIII pozorne sledovať tvorba inhibítorov vhodným klinickým pozorovaním a laboratórnymi testami. Ak sa nedosiahnu očakávané plazmatické hodnoty aktivity faktora VIII, alebo ak krvácanie nie je kontrolované primeranou dávkou, je potrebné urobiť vyšetrenie na prítomnosť inhibítora faktora VIII. U pacientov s hladinou inhibítorov nad 10 BU liečba faktorom VIII nemusí byť účinná a treba zvážiť iné

terapeutické možnosti. Postup liečby takýchto pacientov má riadiť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s hemofíliou a s inhibítormi faktora VIII.

Hlásenia nedostatočnéhoúčinku

Hlásenia týkajúce sa nedostatočného účinku, väčšinou u pacientov s profylaktickou liečbou, sa získali
z klinických štúdií a z obdobia po uvedení ReFacto na trh. Hlásený nedostatočný účinok v súvislosti s ReFacto bol popísaný ako krvácanie do postihnutých kĺbov, krvácanie do nových kĺbov alebo
pacientov subjektívny pocit začínajúceho krvácania. Pri predpisovaní ReFacto AF je dôležité individuálne titrovať a monitorovať hladinu faktora u každého pacienta na zabezpečenie adekvátnej
terapeutickej odpovede.

Pri každom podávaní ReFacto AF pacientovi sa dôrazne odporúča zaznačiť údaje o názve a šarži podávaného lieku na zachovanie spojitosti medzi pacientom a číslom šarže lieku. Pacienti si môžu nalepiť jeden zo štítkov na naplnenej injekčnej striekačke do denníka kvôli zaznamenaniu čísla šarže alebo vedľajších účinkov.

Komplikácie súvisiaceskatétrom

Ak sa požaduje centrálny venózny katéter (CVAD), je potrebné zvážiť riziko komplikácií, ktoré
súvisia s centrálnym venóznym katétrom (CVAD) vrátane lokálnej infekcie, bakteriémie a trombózy v mieste zavedenia katétra (pozri časť 4.8).

Obsah sodíka

Po rekonštitúcii tento liek obsahuje v jednej naplnenej injekčnej striekačke 1,23 mmol (29 mg) sodíka,
čo je potrebné vziať do úvahy u pacientov na kontrolovanej sodíkovej diéte.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie rekombinantného koagulačného faktora VIII a iných liekov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S faktorom VIII sa nevykonali žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách, preto nie sú k dispozícii údaje o fertilite. Vzhľadom na zriedkavý výskyt hemofílie A u žien, nie sú dostupné skúsenosti s použitím faktora VIII počas gravidity a dojčenia. Preto sa faktor VIII má podávať počas gravidity a dojčenia iba ak je jasne indikovaný.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ReFacto AF nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichanie v mieste
infúzie, triašku, návaly tepla, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nauzeu, nepokoj, tachykardiu, zvieranie na hrudníku, chvenie, vracanie, chrčanie) sa u ReFacto
pozorovali zriedkavo a v niektorých prípadoch môžu progredovať do závažnej anafylaxie vrátane šoku (pozri časť 4.4).

Ak sa objaví reakcia, ktorá by mohla súvisieť s podávaním ReFacto AF, je potrebné znížiť rýchlosť podávania infúzie alebo ju zastaviť v závislosti od reakcie pacienta (pozri časť 4.4).

V ReFacto AF sa môžu nachádzať stopové množstvá proteínu škrečka. Veľmi zriedkavo sa pozorovala tvorba protilátok proti proteínu škrečka, ale bez klinických dôsledkov. V štúdii s ReFacto sa u 20 zo
113 (18 %) predtým liečených pacientov (PTP) pozorovali zvýšené titre anti-CHO protilátok bez
zjavného klinického účinku.

Výskyt neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) k faktoru VIII v liečbe pacientov s hemofíliou A je dobre známy. Ako pri všetkých liekoch s koagulačným faktorom VIII sa pacienti majú monitorovať z dôvodu možnej tvorby inhibítorov, ktoré sa majú titrovať v jednotkách Bethesda (BU) pomocou
Nijmegenovej modifikovanej Bethesdovej metódy. Ak sa tieto inhibítory objavia, tento stav sa môže prejaviť ako nedostatočná klinická odpoveď. V týchto prípadoch sa odporúča kontaktovať
špecializované centrum pre liečbu hemofílie.

Tabuľkový zoznam nežiaducichreakcií

Nežiaduce účinky na základe skúseností z klinických štúdií s ReFacto alebo s ReFacto AF sú
v nasledovnej tabuľke zoradené do tried podľa orgánového systému. Tieto frekvencie boli odhadnuté vzhľadom na pacienta a sú rozdelené do nasledovných kategórií: veľmi časté (³1/10); časté (³1/100 až
<1/10) a menej časté ( ³ 1/1000 až < 1/100).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Orgánový systém	Frekvencia výskytu na pacienta s ReFacto alebo ReFacto AF
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	Inhibítory faktora VIII – PUPs	Inhibítory faktora VIII – PTPs
Poruchy imunitného systému			anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy			anorexia
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy	neuropatia, závraty, somnolencia, porucha chuti
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			angína pectoris, tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev		hemorágia/hematómy	hypotenzia, tromboflebitída, vazodilatácia, začervenanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			dyspnoe, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	vracanie	nevoľnosť	bolesť brucha, hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva			urtikária, svrbenie, vyrážka, nadmerné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		artralgia	myalgia

Orgánový systém	Frekvencia výskytu na pacienta s ReFacto alebo ReFacto AF
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		asténia, pyrexia, Vaskulárne komplikácie vrátane komplikácií, ktoré súvisia s permanentným venóznym katétrom	triaška, pocit zimy, reakcia, zápal a bolesť v mieste injekcie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	laboratórne zvýšenie protilátok proti CHO proteínu, laboratórne zvýšenie FVIII protilátok		zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, alanínaminotransferázy, bilirubínu v krvi a kreatínfosfokinázy v krvi

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Inhibícia faktora VIII

V klinickej štúdii s ReFacto AF u predtým liečených pacientov (PTP) bol výskyt inhibítorov faktora
VIII primárnym bezpečnostným koncovým kritériom. V dvoch prípadoch sa pozorovali klinicky nemé, prechodné inhibítory s nízkymi titrami v skupine 94 pacientov s mediánom expozície 76 expozičných dní (ED, rozsah 1 – 92 dní), čo zodpovedá 2,2 % z 89 pacientov s aspoň 50 ED. V podpornej štúdii s ReFacto AF sa u 110 pacientov pozorovali 1 de novo a 2 rekurentné inhibítory (všetky s nízkym titrom, stanovenie centrálnym laboratóriom); medián expozície 58 ED (rozsah 5 –
140 dní) a 98 pacientov malo aspoň 50 ED ReFacto AF. Deväťdesiat osem (98) z pôvodných 110 pacientov pokračovalo v liečbe v druhej podpornej štúdii a boli vystavení následnej rozšírenej expozícii ReFacto AF s mediánom 169 dodatočných ED (rozsah 9 – 425 dní). Pozoroval sa jeden (1) dodatočný de novo inhibítor s nízkym titrom. Frekvencia výskytu inhibítorov pozorovaná v týchto štúdiách je v očakávanom rozmedzí.

V klinickej štúdii u predtým liečených pacientov (PTP) s hemofíliou A (faktor VIII:C ≤ 2 %), ktorí podstúpili náročný chirurgický zákrok a boli liečení ReFacto AF sa u 30 pacientov pozoroval 1 inhibítor.

V klinickej štúdii s ReFacto u PTP sa pozoroval 1 inhibítor u 113 pacientov. Po uvedení lieku na trh boli u predtým liečených pacientov spontánne hlásenia vysokých titrov inhibítorov.

Klinické štúdie s ReFacto AF u predtým neliečených pacientov(PUP) naďalej prebiehajú. V klinickej štúdii PUP liečených ReFacto sa inhibítory rozvinuli u 32 zo 101 (32 %) PUP (FVIII: C < 2 %). Zo 62 pacientov s FVIII: C < 1 % sa u 19 rozvinul inhibítor (31 %). Z 32 prípadov s rozvinutými inhibítormi v celej skupine pacientov (n = 101) ich bolo 16 (16 %) klasifikovaných s vysokými titrami (≥ 5 BU) a
16 (16 %) s nízkymi titrami (< 5 BU). Stredný počet dní expozície do vzniku inhibítora u týchto 32
pacientov bol 12 dní (rozsah 3 – 49 dní). Zo 16 pacientov s vysokými titrami dostalo 15 pacientov liečbu indukciou imunitnej tolerancie (ITI). Zo 16 pacientov s nízkymi titrami sa s ITI začalo u 10 pacientov.

Pediatrická populácia

U 11-ročného pacienta bol hlásený jeden prípad cysty a jeden prípad zmätenosti sa vyskytol
u 13-ročného pacienta s možným súvisom s liečbou ReFacto AF.

Bezpečnosť ReFacto AF sa hodnotila u predtým liečených detí a dospievajúcich (n=18, vek 12-16 rokov v štúdii a n=49, vek 7-16 rokov v podpornej štúdii). Napriek tomu, že sa skúmal limitovaný počet detí je tendencia vyššej frekvencie nežiaducich reakcií u detí vo veku 7-16 rokov v porovnaní s dospelými. Klinická štúdia hodnotiaca použitie moroktokogu alfa (AF-CC) u detí mladších ako 6 rokov stále prebieha.

Hlásenie podozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U liekov s rekombinantným koagulačným faktorom VIII neboli hlásené žiadne príznaky predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, koagulačný faktor VIII; ATC kód:B02BD02.

ReFacto AF obsahuje rekombinantný koagulačný faktor VIII (moroktokog alfa) bez B-domény. Je to glykoproteín s približnou molekulovou hmotnosťou 170000 Da, pozostávajúci z 1438 aminokyselín. ReFacto AF má funkčné charakteristiky porovnateľné s endogénnym faktorom VIII. Aktivita faktora VIII je značne redukovaná u pacientov s hemofíliou A, a preto je substitučná liečba nevyhnutná.

Pri intravenóznom podaní pacientovi s hemofíliou sa faktor VIII viaže na von Willebrandov faktor prítomný v krvnom obehu pacienta.

Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX, urýchľujúci konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombín na trombín. Trombín potom konvertuje fibrinogén na fibrín a tvorí sa zrazenina. Hemofília A je vrodené ochorenie krvnej koagulácie zapríčinené zníženou hladinou faktora VIII: C, viazané na pohlavie. Prejavuje sa
profúznym krvácaním do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, spontánne alebo ako reakcia na nehodu alebo chirurgickú traumu. Pri substitučnej liečbe sa zvýši hladina faktora VIII v plazme, čo umožňuje dočasnú korekciu deficitu faktora VIII a tiež nápravu krvácavosti.

Indukcia imunitnejtolerancie

Údaje o indukcii imunitnej tolerancie (ITI) boli získané od pacientov s hemofíliou A, u ktorých vznikli
inhibítory faktora VIII. Súčasťou pivotnej štúdie s ReFactom u PUP bolo vyhodnotenie údajov o ITI
od 25 pacientov (pozri časť 4.8). Z týchto 25 pacientov bol u 20 zaregistrovaný pokles titra inhibítora na <0,6 BU, z ktorých 11 pacientov z 15 malo spočiatku vyššie titre (≥5 BU) a 9 z 10 nižšie titre. Zo 6 pacientov, u ktorých sa rozvinuli inhibítory s nízkym titrom, ale nedostali liečbu ITI, malo 5 podobný pokles titra. Dlhodobé výsledky nie sú k dispozícii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ReFacto, odvodené od skríženej štúdie s ReFacto a koncentrátu faktora
VIII derivovaného z plazmy s použitím chromogénnej substrátovej metódy (pozri časť 4.2)
u 18 predtým liečených pacientov sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.

Odhad farmakokinetických parametrov pre ReFacto u predtým liečených pacientov s hemofíliou A
PK parameter Priemerný SD Medián
AUCt  (IU∙h/mL) 19,9 4,9 19,9
t1/2 (hod) 14,8 5,6 12,7
CL (ml/h·kg) 2,4 0,75 2,3
MRT (h) 20,2 7,4 18,0
K-hodnota

(IU/dl zvýšenie FVIII:C na IU/kg daného FVIII)

2,4 0,38 2,5

Skratky: AUCt = plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po poslednú merateľnú koncentráciu; t½ =polčas eliminácie: CL=klírens: MRT= priemerný čas zotrvania: K-hodnota = prírastkový výťažok; SD = štandardná odchýlka

V štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF, ReFacto a aktivita faktora VIII v plazme pacienta meraná
použitím chromogénnej substrátovej metódy sa ReFacto AF preukázalo ako bioekvivalentné
k ReFacto. Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov ReFacto AF k ReFacto boli
100,6 % pre K-hodnotu, 99,5 % pre AUCt a 98,1 % pre AUC¥ (plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po nekonečno). Zodpovedajúce 90 % intervaly spoľahlivosti pomerov geometrických priemerov ReFacto AF k ReFacto boli v rámci bioekvivalentného okna 80 % až 125 %, čo preukazuje bioekvivalenciu ReFacto AF k ReFacto.

V skríženej farmakokinetickej štúdii boli farmakokinetické parametre ReFacto AF stanovené pri východiskovej hodnote a sledované u 25 predtým liečených pacientov (≥12 rokov) po opakovanom podaní ReFacto AF počas 6 mesiacov. Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov 6. mesiaca k východiskovej hodnote boli 107 % pre K-hodnotu, 100 % pre AUCt a 104 % pre AUC¥. Zodpovedajúce 90 % intervaly spoľahlivosti pomerov 6. mesiaca k východiskovej hodnote pre vyššie uvedené farmakokinetické parametre boli v rámci ekvivalentného okna 80 % až 125 %. To naznačuje, že neexistujú žiadne časovo závislé zmeny vo farmakokinetických vlastnostiach ReFacto AF.

V tej istej štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF a komparátora, rekombinantného faktora VIII s plnou dĺžkou (FLrFVIII) a aktivita faktora VIII meraná vo vzorkách plazmy použitím rovnakého jednostupňového testu zrážania v centrálnom laboratóriu sa ReFacto AF preukázal ako farmakokineticky ekvivalentný s FLrFVIII u 30 predtým liečených pacientov (≥ 12 rokov) s použitím štandardného hodnotenia bioekvivalencie.
U PUPs boli farmakokinetické parametre ReFacto hodnotené pomocou chromogénnej metódy.
U týchto pacientov (n=59; stredný vek 10 ± 8,3 mesiacov) bol priemerný prírastok 1,5 ± 0,6 IU/dl na IU/kg (rozsah 0,2 až 2,8 IU/dl na IU/kg) v 0. týždni, ktorý bol nižší než ten, ktorý sa pozoroval u PTPs liečených s ReFacto v 0. týždni s priemernou K-hodnotou  2,4 ± 0,4 IU/dl na IU/kg (rozsah 1,1 až
3,8 IU/dl na IU/kg). U PUPs bol priemerný prírastok stabilný v priebehu času (5 návštev počas
2 rokov) a bol v rozsahu od 1,5 do 1,8 IU/dl na IU/kg. Populačné farmakokinetické modelovanie pomocou údajov od 44 PUPs viedlo k odhadu priemerného polčasu 8,0 ± 2,2 hodiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogénneho potenciálu alebo reprodukčnej toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
sacharóza
dihydrát chloridu vápenatého
L-histidín polysorbát 80
chlorid sodný

Rozpúšťadlo: chlorid sodný voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Keďže nie sú dostupné štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi vrátane iných infúznych roztokov.

Má sa použiť len poskytnutá infúzna súprava, pretože sa môže vyskytnúť zlyhanie liečby ako dôsledok adsorpcie ľudského koagulačného faktora VIII na vnútorný povrch niektorých infúznych súprav.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Liek môže byť vyložený z chladničky jedenkrát na dobu maximálne 3 mesiace pri izbovej teplote (do
25 °C). Na konci doby uchovávania pri izbovej teplote nesmie byť liek vrátený do chladničky, ale má sa spotrebovať alebo zneškodniť.

Porekonštitúcii

Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná po dobu 3 hodín pri teplote do 25 oC.

Liek neobsahuje konzervačný prostriedok a rekonštituovaný liek sa má použiť okamžite alebo najneskôr do 3 hodín po rekonštitúcii alebo po odstránení sivého vyklápacieho viečka.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

500 IU lyofilizovaného prášku v hornej komore a 4 ml rozpúšťadla v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky (sklo typu I) s piestami z butylovej gumy a uzáverom, príslušenstvo
pozostávajúce z jedného piestu s tyčinkou, polypropylénové sterilné viečko s otvormi, sterilná infúzna súprava, alkoholové tampóny, leukoplast a gáza.

Veľkosť balenia: 1 súprava.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Lyofilizovaný prášok v hornej komore naplnenej injekčnej striekačky sa musí rekonštituovať
s rozpúšťadlom [9 mg/ml (0,9%) roztok chloridu sodného] v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky. S naplnenou injekčnou striekačkou sa má jemne otáčať, kým sa nerozpustí všetok prášok. Pozrite si, prosím, ďalšie informácie o rekonštitúcii a podávaní v písomnej informácii pre používateľov v časti 3.

Po rozpustení bude roztok číry alebo jemne opalizujúci a bezfarebný. Roztok treba zlikvidovať, ak sa objavia viditeľné čiastočky alebo zmena sfarbenia.

Liek po rekonštitúcii obsahuje polysorbát-80, ktorý zvyšuje extrakciu di-(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Toto je potrebné zvážiť pri príprave a podávaní lieku vrátane doby uchovávania v PVC obale po rekonštitúcii. Je dôležité postupovať presne podľa odporúčaní v časti
6.3.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIÍ

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/99/103/006



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. apríl 1999
Dátum posledného predĺženia: 15.apríl 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry :
http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

ReFacto AF 1 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá naplnená injekčná striekačk obsahuje nominálne 1 000 IU* moroktokogu alfa**. Po rekonštitúcii obsahuje každý ml roztoku približne 250 IU moroktokogu alfa.
*Účinnosť (v medzinárodných jednotkách IU) je stanovená chromogénnou metódou podľa
Európskeho liekopisu. Špecifická aktivita ReFacto AF je 7 600-13 800 IU/mg proteínu.

**Ľudský koagulačný faktor VIII, vyrobený technológiou rekombinantnej DNA z buniek ovária čínskeho škrečka (CHO). Moroktokog alfa je glykoproteín, ktorý má 1438 aminokyselín so sekvenciou, ktorá je porovnateľná s formou 90 + 80 kDa faktora VIII (t.j. bez B-domény)
a s podobnými posttranslačnými modifikáciami ako u molekuly derivovanej z plazmy.

Proces výroby ReFacto bol modifikovaný tak, aby sa eliminovali akékoľvek exogénne humánne alebo živočíšne proteíny pri spracovaní bunkových kultúr, purifikácii či koncovej úprave a zároveň sa vymyslený názov zmenil na ReFacto AF.

Pomocné látkysoznámymúčinkom:

po rekonštitúcii obsahuje jedna naplnená injekčná striekačka 1,23 mmol (29 mg) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.

Biely až takmer biely koláč/prášok v hornej komore naplnenej injekčnej striekačky. Číry, bezfarebný roztok v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba a prevencia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený deficit faktora VIII). ReFacto AF je vhodný na použitie u dospelých a detí každého veku vrátane novorodencov.
ReFacto AF neobsahuje von Willebrandov faktor, a preto nie je indikovaný pri von Willebrandovej chorobe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára skúseného v liečbe hemofílie A. Dávkovanie

Vyznačená účinnosť ReFacto AF je stanovená podľa chromogénnej substrátovej metódy podľa
Európskeho liekopisu, pri ktorej bol výrobný štandard kalibrovaný podľa Medzinárodného štandardu

WHO pre chromogénnu substrátovú metódu. Ak sa monitoruje u pacienta aktivita faktora VIII počas liečby ReFacto AF, odporúča sa použiť chromogénnu substrátovú metódu podľa Európskeho liekopisu. Chromogénna metóda poskytuje výsledky, ktoré sú vyššie ako tie pozorované pri použití jednostupňového testu zrážania. Zvyčajne poskytuje jednostupňový test zrážania výsledky o 20 až
50 % nižšie ako výsledky získané chromogénnou substrátovou metódou. Laboratórny štandard
ReFacto AF sa môže použiť na korekciu tejto odlišnosti. (pozri časť 5.2).

Iný liek s obsahom moroktokogu alfa, schválený na použitie mimo Európy, má inú účinnosť stanovenú podľa výrobného štandardu účinnosti kalibrovaného pre Medzinárodný štandard WHO použitím jednostupňového testu zrážania. Obchodný názov tohto lieku je XYNTHA. Kvôli rozdielnym metódam použitým na stanovenie účinnosti liekov XYNTHA a ReFacto AF, 1 IU lieku XYNTHA (kalibrované jednostupňovým testom) je približne ekvivalentná 1,38 IU lieku ReFacto AF (kalibrované chromogénnou metódou). Ak je pacientovi bežne liečenému liekom XYNTHA predpísaný ReFacto AF, má ošetrujúci lekár zvážiť úpravu odporúčaného dávkovania na základe zistených hodnôt faktora VIII.

Osobám s hemofíliou A sa má odporučiť, aby si pri cestovaní vzali so sebou primeranú zásobu faktora VIII, vychádzajúcu z ich súčasného dávkovania na predpokladanú liečbu počas cestovania. Pacientom sa má pred cestovaním odporučiť konzultácia s lekárom.

Dávka a trvanie substitučnej liečby závisí od závažnosti deficitu faktora VIII, miesta a rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta. Podávané dávky sa majú titrovať podľa klinickej odpovede pacienta. V prítomnosti inhibítora môžu byť potrebné vyššie dávky alebo primeraná špecifická liečba.

Počet jednotiek podávaného faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré sú vo vzťahu k súčasnému WHO štandardu pre prípravky faktora VIII. Aktivita faktora VIII v plazme sa vyjadruje v percentách (porovnaním ku normálnej ľudskej plasme) alebo v IU (porovnaním k Medzinárodnému štandardu pre faktor VIII v plazme). JednaIU aktivity faktora VIII zodpovedá množstvu faktora VIII v 1 ml normálnej ľudskej plazmy.

Výpočet požadovanej dávky faktora VIII sa zakladá na empirickom zistení, že podanie 1 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti zvýši aktivitu plazmatického faktora VIII o 2 IU/dl. Potrebná dávka sa vypočíta podľa nasledovného vzorca:

Požadovaná dávka (v IU) = telesná hmotnosť (kg) x požadovaný vzostup faktora VIII (% alebo IU/dl) x ,5 (IU/kg na IU/dl), kde 0,5 IU/kg na IU/dl predstavuje recipročnú hodnotu prírastku všeobecne pozorovaného po infúzii faktora VIII.

Množstvo na podanie alebo frekvencia podávania sa majú vždy riadiť podľa klinickej účinnosti u individuálneho pacienta.

V nasledujúcich prípadoch krvácania nemá aktivita faktora VIII padnúť pod danú hladinu v plazme (v % normálu alebo v IU/dl) v danom období.

Ako návod na dávkovanie pri epizódach krvácania alebo pri operáciách možno použiť nasledovnú tabuľku:

Stupeň krvácania
Typ chirurgického zákroku

Požadovaná hladina faktora VIII (% alebo IU/dl)

Intervaly podávania (hodiny) Dĺžka liečby (dni)

Krvácanie

Včasná hemartróza, krvácanie do
svalov alebo z úst



Väčšia hemartróza; krvácanie do svalov alebo hematóm

20-40 opakovať každých 12-24 hodín.
Najmenej 1 deň pokiaľ krvácanie indikované bolesťou neprestane alebo do zhojenia rany.

30-60 opakovať infúziu každých 12-24 hodín, 3-4 dni alebo viac až do vymiznutia bolesti a akútnej poruchy hybnosti.

Život ohrozujúce krvácanie 60-100 opakovať infúziu každých 8-24 hodín až do odoznenia nebezpečia.



Chirurgický zákrok

Malý,
včítane extrakcie zubov

30-60 každých 24 hodín, najmenej 1 deň do
zhojenia rany.

Rozsiahly 80-100
(pred a po operácii)

opakovať infúzie každých 8-24 hodín
do adekvátneho zahojenia rán a potom liečba najmenej 7 dní na udržanie aktivity faktora VIII od 30 % do 60 % (IU/dl).

Počas liečby sa odporúča sledovanie hladiny faktora VIII, ktoré určí dávky a frekvenciu opakovania
infúzií. V prípade rozsiahlej chirurgickej intervencie je nevyhnutné precízne monitorovanie substitučnej liečby pomocou koagulačného vyšetrenia (aktivita plazmatického faktora VIII). Jednotliví pacienti môžu rôzne reagovať na podanie faktora VIII, dosiahnuť rôzne hodnoty aktivity in vivo
a preukázať rôzny polčas.

Prevencia

Pre dlhodobú prevenciu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou A sú obvyklé dávky 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti v intervale 2 až 3 dní. Niekedy, zvlášť u mladších pacientov sú nevyhnutné kratšie intervaly v podávaní alebo vyššie dávky.

Pediatrická populácia

Pri liečbe mladších detí (mladších ako 6 rokov) s ReFacto AF sa očakáva potreba zvýšenej dávky v porovnaní s dávkou pre dospelých a staršie deti. V štúdii s ReFacto u detí mladších ako 6 rokov, farmakokinetická analýza ukázala kratší polčas a nižšie získané hladiny ako tie pozorované u starších detí a dospelých (pozri časť 5.2). Počas klinických štúdií užívali deti vo veku do 6 rokov na preventívnej liečbe priemernú dávku 50 IU/kg ReFacto, a zaznamenalo sa priemerne 6,1 krvácaní za rok. Staršie deti a dospelí na preventívnej liečbe užívali priemernú dávku 27 IU/kg a zaznamenali priemerne 10 krvácaní za rok. V klinických štúdiách sa zistilo, že stredná dávka infúzie ReFacto pri krvácaní podaná deťom vo veku menej ako 6 rokov bola vyššia ako stredná dávka podaná starším deťom a dospelým (51,3 IU/kg, respektíve 29,3 IU/kg).

Poruchy funkcie obličiek alebo pečene

V klinických štúdiách sa nesledovala potreba úpravy dávkovania u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene.

Spôsob podania

Intravenózne použitie.

ReFacto AF sa podáva intravenóznou infúziou počas niekoľkých minút po rekonštitúcii
lyofilizovaného prášku na injekciu s 9 mg/ml (0,9%) injekčného roztokom chloridu sodného. Rýchlosť podávania sa má určiť podľa úrovne pohodlia pacienta.

Ak podávajú liek osoby, ktoré nie sú zdravotníckymi pracovníkmi, odporúča sa, aby boli vhodne zaškolené.

Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivelosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na proteíny škrečka.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

Pri podávaní ReFacto AF sa pozorovali reakcie z precitlivenosti alergického typu. Liek obsahuje stopy
proteínov škrečka. Ak sa vyskytnú príznaky precitlivenosti, pacientov je potrebné poučiť, aby okamžite prerušili používanie lieku a obrátili sa na svojho lekára. Pacientov je potrebné informovať
o včasných príznakoch reakcií z precitlivenosti vrátane žihľavky, generalizovanej urtikárie, pocitu
zvierania na hrudníku, chrčania, hypotenzie a anafylaxie. V prípade šoku je potrebné začať štandardnú liečbu šoku.
Neutralizujúce protilátky(inhibítory)

Tvorba neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) k faktoru VIII v liečbe pacientov s hemofíliou A je'
známou komplikáciou. Týmito inhibítormi sú obyčajne IgG imunoglobulíny pôsobiace proti prokoagulačnému účinku faktora VIII, a sú kvantifikované v jednotkách Bethesda (BU) na ml plazmy
pri použití Nijmegenovej modifikovanej Bethesdovej metódy. Riziko tvorby inhibítorov
koreluje s xpozíciou faktoru VIII, toto riziko býva najvyššie počas prvých 20 dní expozície. Zriedkavo sa inhibítory môžu vytvoriť po prvých 100 dňoch expozície.

U predtým liečených pacientov s expozíciou viac ako 100 dní, u ktorých sa inhibítory vytvorili
v minulosti sa pozorovali prípady opakovaného výskytu inhibítorov (v nízkych titroch) po zmene liečby z jedného faktora VIII na iný. Preto sa odporúča pozorne sledovať výskyt inhibítorov
u pacientov po každej zmene prípravku.

Vo všeobecnosti sa má u pacientov liečených liekmi s koagulačným faktorom VIII pozorne sledovať tvorba inhibítorov vhodným klinickým pozorovaním a laboratórnymi testami. Ak sa nedosiahnu očakávané plazmatické hodnoty aktivity faktora VIII, alebo ak krvácanie nie je kontrolované primeranou dávkou, je potrebné urobiť vyšetrenie na prítomnosť inhibítora faktora VIII. U pacientov s hladinou inhibítorov nad 10 BU liečba faktorom VIII nemusí byť účinná a treba zvážiť iné
terapeutické možnosti. Postup liečby takýchto pacientov má riadiť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s hemofíliou a s inhibítormi faktora VIII.

Hlásenia nedostatočnéhoúčinku

Hlásenia týkajúce sa nedostatočného účinku, väčšinou u pacientov s profylaktickou liečbou sa získali
z klinických štúdií a z obdobia po uvedení ReFacto na trh. Hlásený nedostatočný účinok v súvislosti s ReFacto bol popísaný ako krvácanie do postihnutých kĺbov, krvácanie do nových kĺbov alebo
pacientov subjektívny pocit začínajúceho krvácania. Pri predpisovaní ReFacto AF je dôležité
individuálne titrovať a monitorovať hladinu faktora u každého pacienta na zabezpečenie adekvátnej terapeutickej odpovede.

Pri každom podávaní ReFacto AF pacientovi sa dôrazne odporúča zaznačiť údaje o názve a šarži podávaného lieku na zachovanie spojitosti medzi pacientom a číslom šarže lieku. Pacienti si môžu nalepiť jeden zo štítkov na naplnenej injekčnej striekačke do denníka kvôli zaznamenaniu čísla šarže alebo vedľajších účinkov.

Komplikácie súvisiaceskatétrom

Ak sa požaduje centrálny venózny katéter (CVAD), je potrebné zvážiť riziko komplikácií, ktoré
súvisia s centrálnym venóznym katétrom (CVAD) vrátane lokálnej infekcie, bakteriémie a trombózy v mieste zavedenia katétra (pozri časť 4.8).

Obsah sodíka

Po rekonštitúcii tento liek obsahuje v jednej naplnenje injekčnej striekačke 1,23 mmol (29 mg) sodíka,
čo je potrebné vziať do úvahy u pacientov na kontrolovanej sodíkovej diéte.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie rekombinantného koagulačného faktora VIII a iných liekov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S faktorom VIII sa nevykonali žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách, preto nie sú k dispozícii údaje o fertilite. Vzhľadom na zriedkavý výskyt hemofílie A u žien, nie sú dostupné skúsenosti s použitím faktora VIII počas gravidity a dojčenia. Preto sa faktor VIII má podávať počas gravidity a dojčenia iba ak je jasne indikovaný.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ReFacto AF nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichanie v mieste
infúzie, triašku, návaly tepla, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nauzeu, nepokoj, tachykardiu, zvieranie na hrudníku, chvenie, vracanie, chrčanie) sa u ReFacto
pozorovali zriedkavo a v niektorých prípadoch môžu progredovať do závažnej anafylaxie vrátane
šoku (pozri časť 4.4).

Ak sa objaví reakcia, ktorá by mohla súvisieť s podávaním ReFacto AF, je potrebné znížiť rýchlosť podávania infúzie alebo ju zastaviť v závislosti od reakcie pacienta (pozri časť 4.4).

V ReFacto AF sa môžu nachádzať stopové množstvá proteínu škrečka. Veľmi zriedkavo sa pozorovala tvorba protilátok proti proteínu škrečka, ale bez klinických dôsledkov. V štúdii s ReFacto sa u 20 zo

113 (18 %) predtým liečených pacientov (PTP) pozorovali zvýšené titre anti-CHO protilátok bez zjavného klinického účinku.

Výskyt neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) k faktoru VIII v liečbe pacientov s hemofíliou A je dobre známy. Ako pri všetkých liekoch s koagulačným faktorom VIII sa pacienti majú monitorovať z dôvodu možnej tvorby inhibítorov, ktoré sa majú titrovať v jednotkách Bethesda (BU) pomocou
Nijmegenovej modifikovanej Bethesdovej metódy. Ak sa tieto inhibítory objavia, tento stav sa môže prejaviť ako nedostatočná klinická odpoveď. V týchto prípadoch sa odporúča kontaktovať
špecializované centrum pre liečbu hemofílie.

Tabuľkový zoznam nežiaducichreakcií

Nežiaduce účinky na základe skúseností z klinických štúdií s  ReFacto alebo s ReFacto AF sú
v nasledovnej tabuľke zoradené do tried podľa orgánového systému. Tieto frekvencie boli odhadnuté vzhľadom na pacienta a sú rozdelené do nasledovných kategórií: veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až <1/10) a menej časté ( ³ 1/1000 a < 1/100) ).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Orgánový systém	Frekvencia výskytu na pacienta s ReFacto alebo ReFacto AF
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Poruchy krvi a ymfatického systému	Inhibítory faktora VIII – PUPs	Inhibítory faktora VIII – PTPs
Poruchy imunitného systému			anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy			anorexia
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy	neuropatia, závraty, somnolencia, porucha chuti
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			angína pectoris, tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev		hemorágia/hematómy	hypotenzia, tromboflebitída, začervenanie, vazodilatácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			kašeľ, dušnosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu	vracanie	nevoľnosť	bolesť brucha, hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva			urtikária, svrbenie, vyrážka, nadmerné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		artralgia	myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		asténia, pyrexia, Vaskulárne komplikácie vrátane komplikácií, ktoré súvisia s permanentným venóznym katétrom	triaška, pocit zimy, reakcia, zápal a bolesť v mieste injekcie

Orgánový systém	Frekvencia výskytu na pacienta s ReFacto alebo ReFacto AF
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	laboratórne zvýšenie protilátok proti CHO proteínu, laboratórne zvýšenie FVIII protilátok		zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, alanínaminotransferázy, bilirubínu v krvi a kreatínfosfokinázy v krvi

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Inhibícia faktora VIII

V klinickej štúdii s ReFacto AF u predtým liečených pacientov (PTP) bol výskyt inhibítorov faktora
VIII primárnym bezpečnostným koncovým kritériom. V dvoch prípadoch sa pozorovali klinicky nemé, prechodné inhibítory s nízkymi titrami v skupine 94 pacientov s mediánom expozície 76
expozičných dní (ED, rozsah 1 – 92 dní), čo zodpovedá 2,2 % z 89 pacientov s aspoň 50 ED. V
podpornej štúdii s ReFacto AF sa u 110 pacientov pozorovali 1 de novo a 2 rekurentné inhibítory
(všetky s nízkym titrom, stanovenie centrálnym laboratóriom); medián expozície 58 ED (rozsah 5 –
140 dní) a 98 pacientov malo aspoň 50 ED ReFacto AF. Deväťdesiat osem (98) z pôvodných 110
pacientov pokračovalo v liečbe v druhej podpornej štúdii a boli vystavení následnej rozšírenej expozícii ReFacto AF s mediánom 169 dodatočných ED (rozsah 9 – 425 dní). Pozoroval sa jeden (1) dodatočný de novo inhibítor s nízkym titrom. Frekvencia výskytu inhibítorov pozorovaná v týchto štúdiách je v očakávanom rozmedzí.

V klinickej štúdii u predtým liečených pacientov (PTP) s hemofíliou A (faktor VIII:C ≤ 2 %), ktorí podstúpili náročný chirurgický zákrok a boli liečení ReFacto AF sa u 30 pacientov pozoroval 1 inhibítor.

V klinickej štúdii s ReFacto u PTP sa pozoroval 1 inhibítor u 113 pacientov. Po uvedení lieku na trh boli u predtým liečených pacientov spontánne hlásenia vysokých titrov inhibítorov.

Klinické štúdie s ReFacto AF u predtým neliečených pacientov PUP však naďalej prebiehajú. V
klinickej štúdii PUP liečených ReFacto sa inhibítory rozvinuli u 32 zo 101 (32 %) PUP (FVIII: C < 2
%). Zo 62 pacientov s FVIII: C < 1 % sa u 19 rozvinul inhibítor (31 %). Z 32 prípadov s rozvinutými inhibítormi v celej skupine pacientov (n = 101) ich bolo 16 (16 %) klasifikovaných s vysokými titrami
(≥ 5 BU) a 16 (16 %) s nízkymi titrami (< 5 BU). Stredný počet dní expozície do vzniku inhibítora
u týchto 32 pacientov bol 12 dní (rozsah 3 – 49 dní). Zo 16 pacientov s vysokými titrami dostalo 15
pacientov liečbu indukciou imunitnej tolerancie (ITI). Zo 16 pacientov s nízkymi titrami sa s ITI
začalo u 10 pacientov.

Pediatrická populácia

U 11-ročného pacienta bol hlásený jeden prípad cysty a jeden prípad zmätenosti sa vyskytol
u 13-ročného pacienta s možným súvisom s liečbou ReFacto AF.

Bezpečnosť ReFacto AF sa hodnotila u predtým liečených detí a dospievajúcich (n=18, vek 12-16 rokov v štúdii a n=49, vek 7-16 rokov v podpornej štúdii). Napriek tomu, že sa skúmal len obmedzený počet detí je tendencia vyššej frekvencie nežiaducich reakcií u detí vo veku 7-16 rokov v porovnení
s dospelými. Klinická štúdia hodnotiaca použitie moroktokogu alfa (AF-CC) u detí mladších ako 6
rokov stále prebieha.

Hlásenie podozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U liekov s rekombinantným koagulačným faktorom VIII neboli hlásené žiadne príznaky predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, koagulačný faktor VIII; ATC kód:B02BD02.

ReFacto AF obsahuje rekombinantný koagulačný faktor VIII (moroktokog alfa) bez B-domény. Je to glykoproteín s približnou molekulovou hmotnosťou 170000 Da, pozostávajúci z 1438 aminokyselín. ReFacto AF má funkčné charakteristiky porovnateľné s endogénnym faktorom VIII. Aktivita faktora VIII je značne redukovaná u pacientov s hemofíliou A, a preto je substitučná liečba nevyhnutná.

Pri intravenóznom podaní pacientovi s hemofíliou sa faktor VIII viaže na von Willebrandov faktor prítomný v krvnom obehu pacienta.

Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX, urýchľujúci konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombín na trombín. Trombín potom konvertuje fibrinogén na fibrín a tvorí sa zrazenina. Hemofília A je vrodené ochorenie krvnej koagulácie zapríčinené zníženou hladinou faktora VIII: C, viazané na pohlavie. Prejavuje sa
profúznym krvácaním do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, spontánne alebo ako reakcia na nehodu alebo chirurgickú traumu. Pri substitučnej liečbe sa zvýši hladina faktora VIII v plazme, čo
umožňuje dočasnú korekciu deficitu faktora VIII a tiež nápravu krvácavosti.

Indukcia imunitnejtolerancie

Údaje o indukcii imunitnej tolerancie (ITI) boli získané od pacientov s hemofíliou A, u ktorých vznikli
inhibítory faktora VIII. Súčasťou pivotnej štúdie s ReFactom u PUP bolo vyhodnotenie údajov o ITI
od 25 pacientov (pozri časť 4.8). Z týchto 25 pacientov bol u 20 zaregistrovaný pokles titra inhibítora na <0,6 BU, z ktorých 11 pacientov z 15 malo spočiatku vyššie titre (≥5 BU) a 9 z 10 nižšie titre. Zo 6
pacientov, u ktorých sa rozvinuli inhibítory s nízkym titrom, ale nedostali liečbu ITI, malo 5 podobný
pokles titra. Dlhodobé výsledky nie sú k dispozícii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ReFacto, odvodené od skríženej štúdie s ReFacto a koncentrátu faktora VIII derivovaného z plazmy s použitím chromogénnej substrátovej metódy (pozri časť 4.2) u 18 predtým liečených pacientov sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.

Odhad farmakokinetických parametrov pre ReFacto u predtým liečených pacientov s hemofíliou A
PK parameter Priemerný SD Medián
AUCt  (IU∙h/mL) 19,9 4,9 19,9
t1/2 (hod) 14,8 5,6 12,7
CL (ml/h∙kg) 2,4 0,75 2,3
MRT (h) 20,2 7,4 18,0
K-hodnota

(IU/dl zvýšenie FVIII:C na IU/kg daného FVIII)

2,4 0,38 2,5

Skratky: AUCt = plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po poslednú merateľnú koncentráciu; t½ =polčas eliminácie: CL=klírens: MRT= priemerný čas zotrvania: K-hodnota = prírastkový výťažok; SD = štandardná odchýlka

V štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF, ReFacto a aktivita faktora VIII v plazme pacienta
meraná použitím chromogénnej substrátovej metódy sa ReFacto AF preukázalo ako bioekvivalentné k ReFacto. Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov ReFacto AF k ReFacto boli
100,6% pre K-hodnotu, 99,5 % pre AUCt a 98,1 % pre AUC¥(plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po nekonečno). Zodpovedajúce 90 % intervaly spoľahlivosti pomerov geometrických priemerov ReFacto AF k ReFacto boli v rámci bioekvivalentného okna 80 % až 125 %, čo preukazuje bioekvivalenciu ReFacto AF k ReFacto.

V skríženej farmakokinetickej štúdii boli farmakokinetické parametre ReFacto AF stanovené pri východiskovej hodnote a sledované u 25 predtým liečených pacientov (≥12 rokov) po opakovanom podaní ReFacto AF počas 6 mesiacov. Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov 6. mesiaca k východiskovej hodnote boli 107 % pre K-hodnotu, 100 % pre AUCt a 104 % pre AUC¥. Zodpovedajúce 90 % intervaly spoľahlivosti pomerov 6. mesiaca k východiskovej hodnote pre vyššie uvedené farmakokinetické parametre boli v rámci ekvivalentného okna 80 % až 125 %. To naznačuje, že neexistujú žiadne časovo závislé zmeny vo farmakokinetických vlastnostiach ReFacto AF.

V tej istej štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF a komparátora, rekombinantného faktora VIII s plnou dĺžkou (FLrFVIII) a aktivita faktora VIII meraná vo vzorkách plazmy použitím rovnakého jednostupňového testu zrážania v centrálnom laboratóriu sa ReFacto AF preukázal ako farmakokineticky ekvivalentný s FLrFVIII u 30 predtým liečených pacientov (≥ 12 rokov) s použitím štandardného hodnotenia bioekvivalencie.

U PUPs)boli farmakokinetické parametre ReFacto hodnotené pomocou chromogénnej metódy. U týchto pacientov (n=59; stredný vek 10 ± 8,3 mesiacov) bol priemerný prírastok 1,5 ± 0,6 IU/dl na IU/kg (rozsah 0,2 až 2,8 IU/dl na IU/kg) v 0. týždni, ktorý bol nižší než ten, ktorý sa pozoroval u PTPs liečených s ReFacto v 0. týždni s priemernou K-hodnotou 2,4 ± 0,4 IU/dl na IU/kg (rozsah 1,1 až
3,8 IU/dl na IU/kg). U PUPs bol priemerný prírastok stabilný v priebehu času (5 návštev počas
2 rokov) a bol v rozsahu od 1,5 do 1,8 IU/dl na IU/kg. Populačné farmakokinetické modelovanie pomocou údajov od 44 PUPs viedlo k odhadu priemerného polčasu 8,0 ± 2,2 hodiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogénneho potenciálu alebo reprodukčnej toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
sacharóza
dihydrát chloridu vápenatého
L-histidín polysorbát 80
chlorid sodný

Rozpúšťadlo: chlorid sodný voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Keďže nie sú dostupné štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi vrátane iných infúznych roztokov.

Má sa použiť len poskytnutá infúzna súprava, pretože sa môže vyskytnúť zlyhanie liečby ako dôsledok adsorpcie ľudského koagulačného faktora VIII na vnútorný povrch niektorých infúznych súprav.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Liek môže byť vyložený z chladničky jedenkrát na dobu maximálne 3 mesiace pri izbovej teplote (do
25 °C). Na konci doby uchovávania pri izbovej teplote nesmie byť liek vrátený do chladničky, ale má sa spotrebovať alebo zneškodniť.

Porekonštitúcii

Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná po dobu 3 hodín pri teplote do 25 oC.

Liek neobsahuje konzervačný prostriedok a rekonštituovaný liek sa má použiť okamžite alebo najneskôr do 3 hodín po rekonštitúcii alebo po odstránení sivého vyklápacieho viečka.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariedenie na použitie, podanie a implantáciu

1 000 IU lyofilizovaného prášku v hornej komore a 4 ml rozpúšťadla v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky (sklo typu I) s piestami z butylovej gumy a uzáverom, príslušenstvo
pozostávajúce z jedného piestu s tyčinkou, polypropylénové sterilné viečko s otvormi, sterilná infúzna súprava, alkoholové tampóny, leukoplast a gáza.

Veľkosť balenia: 1 súprava.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Lyofilizovaný prášok v hornej komore naplnenej injekčnej striekačky sa musí rekonštituovať
s rozpúšťadlom [9 mg/ml (0,9%) roztok chloridu sodného] v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky. S naplnenou injekčnou striekačkou sa má jemne otáčať, kým sa nerozpustí všetok prášok. Pozrite si, prosím, ďalšie informácie o rekonštitúcii a podávaní v písomnej informácii pre používateľa v časti 3.

Po rozpustení bude roztok číry alebo jemne opalizujúci a bezfarebný. Roztok treba zlikvidovať, ak sa objavia viditeľné čiastočky alebo zmena sfarbenia.

Liek po rekonštitúcii obsahuje polysorbát-80, ktorý zvyšuje extrakciu di-(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Toto je potrebné zvážiť pri príprave a podávaní lieku vrátane doby uchovávania v PVC obale po rekonštitúcii. Je dôležité postupovať presne podľa odporúčaní v časti
6.3.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIÍ

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/99/103/007



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. apríl 1999
Dátum posledného predĺženia: 15.apríl 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry :
http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

ReFacto AF 2 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje nominálne 2 000 IU* moroktokogu alfa**. Po rekonštitúcii obsahuje každý ml roztoku približne 500 IU moroktokogu alfa.
*Účinnosť (v medzinárodných jednotkách IU) je stanovená chromogénnou metódou podľa
Európskeho liekopisu. Špecifická aktivita ReFacto AF je 7 600-13 800 IU/mg proteínu.

**Ľudský koagulačný faktor VIII, vyrobený technológiou rekombinantnej DNA z buniek ovária čínskeho škrečka (CHO). Moroktokog alfa je glykoproteín, ktorý má 1438 aminokyselín so sekvenciou, ktorá je porovnateľná s formou 90 + 80 kDa faktora VIII (t.j. bez B-domény)
a s podobnými posttranslačnými modifikáciami ako u molekuly derivovanej z plazmy.

Proces výroby ReFacto bol modifikovaný tak, aby sa eliminovali akékoľvek exogénne humánne alebo živočíšne proteíny pri spracovaní bunkových kultúr, purifikácii či koncovej úprave a zároveň sa vymyslený názov zmenil na ReFacto AF.

Pomocné látkysoznámymúčinkom:

po rekonštitúcii obsahuje jedna naplnená injekčná striekačka 1,23 mmol (29 mg) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.

Biely až takmer biely koláč/prášok v hornej komore naplnenej injekčnej striekačky. Číry, bezfarebný roztok v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba a prevencia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený deficit faktora VIII). ReFacto AF je vhodný na použitie u dospelých a detí každého veku vrátane novorodencov.
ReFacto AF neobsahuje von Willebrandov faktor, a preto nie je indikovaný pri von Willebrandovej chorobe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára skúseného v liečbe hemofílie A. Dávkovanie

Vyznačená účinnosť ReFacto AF je stanovená podľa chromogénnej substrátovej metódy podľa
Európskeho liekopisu, pri ktorej bol výrobný štandard kalibrovaný podľa Medzinárodného štandardu

WHO pre chromogénnu substrátovú metódu. Ak sa monitoruje u pacienta aktivita faktora VIII počas liečby ReFacto AF, odporúča sa použiť chromogénnu substrátovú metódu podľa Európskeho liekopisu. Chromogénna metóda poskytuje výsledky, ktoré sú vyššie ako tie pozorované pri použití jednostupňového testu zrážania. Zvyčajne poskytuje jednostupňový test zrážania výsledky o 20 až
50 % nižšie ako výsledky získané chromogénnou substrátovou metódou. Laboratórny štandard
ReFacto AF sa môže použiť na korekciu tejto odlišnosti. (pozri časť 5.2).

Iný liek s obsahom moroktokogu alfa, schválený na použitie mimo Európy, má inú účinnosť stanovenú podľa výrobného štandardu účinnosti kalibrovaného pre Medzinárodný štandard WHO použitím jednostupňového testu zrážania. Obchodný názov tohto lieku je XYNTHA. Kvôli rozdielnym metódam použitým na stanovenie účinnosti liekov XYNTHA a ReFacto AF, 1 IU lieku XYNTHA (kalibrované jednostupňovým testom) je približne ekvivalentná 1,38 IU lieku ReFacto AF (kalibrované chromogénnou metódou). Ak je pacientovi bežne liečenému liekom XYNTHA predpísaný ReFacto AF, má ošetrujúci lekár zvážiť úpravu odporúčaného dávkovania na základe zistených hodnôt faktora VIII.

Osobám s hemofíliou A sa má odporučiť, aby si pri cestovaní vzali so sebou primeranú zásobu faktora VIII, vychádzajúcu z ich súčasného dávkovania na predpokladanú liečbu počas cestovania. Pacientom sa má pred cestovaním odporučiť konzultácia s lekárom.

Dávky a trvanie substitučnej liečby závisí od závažnosti deficitu faktora VIII, miesta a rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta. Podávané dávky sa majú titrovať podľa klinickej odpovede pacienta. V prítomnosti inhibítora môžu byť potrebné vyššie dávky alebo primeraná špecifická liečba.

Počet jednotiek podávaného faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré sú vo vzťahu k súčasnému WHO štandardu pre prípravky faktora VIII. Aktivita faktora VIII v plazme sa vyjadruje v percentách (porovnaním ku normálnej ľudskej plasme) alebo v IU (porovnaním k Medzinárodnému štandardu pre faktor VIII v plazme). Jedna IU aktivity faktora VIII zodpovedá množstvu faktora VIII v 1ml normálnej ľudskej plazmy.

Výpočet požadovanej dávky faktora VIII sa zakladá na empirickom zistení, že podanie 1 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti zvýši aktivitu plazmatického faktora VIII o 2 IU/dl. Potrebná dávka sa vypočíta podľa nasledovného vzorca:

Požadovaná dávka (v IU) = telesná hmotnosť (kg) x požadovaný vzostup faktora VIII (% alebo IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl), kde 0,5 IU/kg na IU/dl predstavuje recipročnú hodnotu prírastku všeobecne pozorovaného po infúzii faktora VIII.

Množstvo na podanie alebo frekvencia podávania sa majú vždy riadiť podľa klinickej účinnosti u individuálneho pacienta.

V nasledujúcich prípadoch krvácania nemá aktivita faktora VIII padnúť pod danú hladinu v plazme (v % normálu alebo v IU/dl) v danom období.

Ako návod na dávkovanie pri epizódach krvácania alebo pri operáciách možno použiť nasledovnú tabuľku:

Stupeň krvácania
Typ chirurgického zákroku

Požadovaná hladina faktora VIII (% alebo IU/dl)

Intervaly podávania (hodiny) Dĺžka liečby (dni)

Krvácanie

Včasná hemartróza, krvácanie do
svalov alebo z úst



Väčšia hemartróza; krvácanie do svalov alebo hematóm

20-40 opakovať každých 12-24 hodín.
Najmenej 1 deň pokiaľ krvácanie indikované bolesťou neprestane alebo do zhojenia rany.

30-60 opakovať infúziu každých 12-24 hodín, 3-4 dni alebo viac až do vymiznutia bolesti a akútnej poruchy hybnosti.

Život ohrozujúce krvácanie 60-100 opakovať infúziu každých 8-24 hodín až do odoznenia nebezpečia.



Chirurgický zákrok

Malý,
včítane extrakcie zubov

30-60 každých 24 hodín, najmenej 1 deň do
zhojenia rany.

Rozsiahly 80-100
(pred a po operácii)

opakovať infúzie každých 8-24 hodín
do adekvátneho zahojenia rán a potom liečba najmenej 7 dní na udržanie aktivity faktora VIII od 30 % do 60 % (IU/dl).

Počas liečby sa odporúča sledovanie hladiny faktora VIII, ktoré určí dávky a frekvenciu opakovania
infúzií. V prípade rozsiahlej chirurgickej intervencie je nevyhnutné precízne monitorovanie substitučnej liečby pomocou koagulačného vyšetrenia (aktivita plazmatického faktora VIII). Jednotliví pacienti môžu rôzne reagovať na podanie faktora VIII, dosiahnuť rôzne hodnoty aktivity in vivo
a preukázať rôzny polčas.

Prevencia

Pre dlhodobú prevenciu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou A sú obvyklé dávky 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti v intervale 2 až 3 dní. Niekedy, zvlášť u mladších pacientov sú nevyhnutné kratšie intervaly v podávaní alebo vyššie dávky.

Pediatrická populácia

Pri liečbe mladších detí (mladších ako 6 rokov) s ReFacto AF sa očakáva potreba zvýšenej dávky v porovnaní s dávkou pre dospelých a staršie deti. V štúdii s ReFacto u detí mladších ako 6 rokov, farmakokinetická analýza ukázala kratší polčas a nižšie získané hladiny ako tie pozorované u starších detí a dospelých (pozri časť 5.2). Počas klinických štúdií užívali deti vo veku do 6 rokov na preventívnej liečbe priemernú dávku 50 IU/kg ReFacto, a zaznamenalo sa priemerne 6,1 krvácaní za rok. Staršie deti a dospelí na preventívnej liečbe užívali priemernú dávku 27 IU/kg a zaznamenali priemerne 10 krvácaní za rok. V klinických štúdiách sa zistilo, že stredná dávka infúzie ReFacto pri krvácaní podaná deťom vo veku menej ako 6 rokov bola vyššia ako stredná dávka podaná starším deťom a dospelým (51,3 IU/kg, respektíve 29,3 IU/kg).

Poruchy funkcie obličiek alebo pečene

V klinických štúdiách sa nesledovala potreba úpravy dávkovania u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene.

Spôsob podania

Intravenózne použitie.

ReFacto AF sa podáva intravenóznou infúziou počas niekoľkých minút po rekonštitúcii lyofilizovaného prášku na injekciu s 9 mg/ml (0,9%) injekčným roztokom chloridu sodného. Rýchlosť podávania sa má určiť podľa úrovne pohodlia pacienta.

Ak podávajú liek osoby, ktoré nie sú zdravotníckymi pracovníkmi, odporúča sa, aby boli vhodne zaškolení.

Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivelosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na proteíny škrečka.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypersenzitívne reakciealergickéhotypu

Precitlivenosť

Pri podávaní ReFacto AF sa pozorovali reakcie z precitlivenosti alergického typu. Liek obsahuje stopy
proteínov škrečka. Ak sa vyskytnú príznaky precitlivenosti, pacientov je potrebné poučiť, aby okamžite prerušili používanie lieku a obrátili sa na svojho lekára. Pacientov je potrebné informovať
o včasných príznakoch reakcií z precitlivenosti vrátane žihľavky, generalizovanej urtikárie, pocitu
zvierania na hrudníku, chrčania, hypotenzie a anafylaxie.
V prípade šoku je potrebné začať štandardnú liečbu šoku. Neutralizujúceprotilátky(inhibítory)

Tvorba neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) faktora VIII v liečbe pacientov s hemofíliou A je
známou komplikáciou. Týmito inhibítormi sú obyčajne IgG imunoglobulíny pôsobiace proti prokoagulačnému účinku faktora VIII, a sú kvantifikované v jednotkách Bethesda (BU) na ml plazmy
pri použití Nijmegenovej modifikovanej Bethesdovej metódy. Riziko tvorby inhibítorov koreluje
s expozíciou faktoru VIII, toto riziko býva najvyššie počas prvých 20 dní expozície. Zriedkavo sa inhibítory môžu vytvoriť po prvých 100 dňoch expozície.

U predtým liečených pacientov s expozíciou viac ako 100 dní, u ktorých sa inhibítory vytvorili v minulosti sa pozorovali prípady opakovaného výskytu inhibítorov (v nízkych titroch) po zmene liečby z jedného faktora VIII na iný. Preto sa odporúča pozorne sledovať výskyt inhibítorov u pacientov po každej zmene prípravku.

Vo všeobecnosti sa má u pacientov liečených liekmi s koagulačným faktorom VIII pozorne sledovať tvorba inhibítorov vhodným klinickým pozorovaním a laboratórnymi testami. Ak sa nedosiahnu očakávané plazmatické hodnoty aktivity faktora VIII, alebo ak krvácanie nie je kontrolované primeranou dávkou, je potrebné urobiť vyšetrenie na prítomnosť inhibítora faktora VIII. U pacientov s hladinou inhibítorov nad 10 BU liečba faktorom VIII nemusí byť účinná a treba zvážiť iné

terapeutické možnosti. Postup liečby takýchto pacientov má riadiť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s hemofíliou a s inhibítormi faktora VIII.

Hlásenia nedostatočnéhoúčinku

Hlásenia týkajúce sa nedostatočného účinku, väčšinou u pacientov s profylaktickou liečbou, sa získali
z klinických štúdií a z obdobia po uvedení ReFacto na trh. Hlásený nedostatočný účinok v súvislosti s ReFacto bol popísaný ako krvácanie do postihnutých kĺbov, krvácanie do nových kĺbov alebo
pacientov subjektívny pocit začínajúceho krvácania. Pri predpisovaní ReFacto AF je dôležité individuálne titrovať a monitorovať hladinu faktora u každého pacienta na zabezpečenie adekvátnej
terapeutickej odpovede.

Pri každom podávaní ReFacto AF pacientovi sa dôrazne odporúča zaznačiť údaje o názve a šarži podávaného lieku na zachovanie spojitosti medzi pacientom a číslom šarže lieku. Pacienti si môžu nalepiť jeden zo štítkov na naplnenej injekčnej striekačke do denníka kvôli zaznamenaniu čísla šarže alebo vedľajších účinkov.

Komplikácie súvisiaceskatétrom

Ak sa požaduje centrálny venózny katéter (CVAD), je potrebné zvážiť riziko komplikácií, ktoré
súvisia s centrálnym venóznym katétrom (CVAD) vrátane lokálnej infekcie, bakteriémie a trombózy v mieste zavedenia katétra (pozri časť 4.8).

Obsah sodíka

Po rekonštitúcii tento liek obsahuje v jednej naplnenej injekčnej striekačke 1,23 mmol (29 mg) sodíka,
čo je potrebné vziať do úvahy u pacientov na kontrolovanej sodíkovej diéte.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie rekombinantného koagulačného faktora VIII a iných liekov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S faktorom VIII sa nevykonali žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách, preto nie sú k dispozícii údaje o fertilite. Vzhľadom na zriedkavý výskyt hemofílie A u žien, nie sú dostupné skúsenosti s použitím faktora VIII počas gravidity a dojčenia. Preto sa faktor VIII má podávať počas gravidity a dojčenia,
iba ak je jasne indikovaný.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ReFacto AF nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichanie v mieste
infúzie, triašku, návaly tepla, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nauzeu, nepokoj, tachykardiu, zvieranie na hrudníku, chvenie, vracanie, chrčanie) sa u ReFacto pozorovali zriedkavo a v niektorých prípadoch môžu progredovať do závažnej anafylaxie vrátane šoku (pozri časť 4.4).

Ak sa objaví reakcia, ktorá by mohla súvisieť s podávaním ReFacto AF, je potrebné znížiť rýchlosť podávania infúzie alebo ju zastaviť v závislosti od reakcie pacienta (pozri časť 4.4).

V ReFacto AF sa môžu nachádzať stopové množstvá proteínu škrečka. Veľmi zriedkavo sa pozorovala tvorba protilátok proti proteínu škrečka, ale bez klinických dôsledkov. V štúdii s ReFacto sa u 20 zo
113 (18 %) predtým liečených pacientov (PTP) pozorovali zvýšené titre anti-CHO protilátok bez
zjavného klinického účinku.

Výskyt neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) k faktoru VIII v liečbe pacientov s hemofíliou A je dobre známy. Ako pri všetkých liekoch s koagulačným faktorom VIII sa pacienti majú monitorovať z dôvodu možnej tvorby inhibítorov, ktoré sa majú titrovať v jednotkách Bethesda (BU) pomocou
Nijmegenovej modifikovanej Bethesdovej metódy. Ak sa tieto inhibítory objavia, tento stav sa môže prejaviť ako nedostatočná klinická odpoveď. V týchto prípadoch sa odporúča kontaktovať
špecializované centrum pre liečbu hemofílie.

Tabuľkový zoznam nežiaducichreakcií

Nežiaduce účinky na základe skúseností z klinických štúdií s ReFacto alebo s ReFacto AF sú
v nasledovnej tabuľke zoradené do tried podľa orgánového systému. Tieto frekvencie boli odhadnuté vzhľadom na pacienta a sú rozdelené do nasledovných kategórií: veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až
<1/10), menej časté ( ³ 1/1000 až < 1/100).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Orgánový systém	Frekvencia výskytu na pacienta s ReFacto alebo ReFacto AF
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	Inhibítory faktora VIII – PUPs	Inhibítory faktora VIII – PTPs
Poruchy imunitného systému			anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy			anorexia
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy	neuropatia, závraty, somnolencia, porucha chuti
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			angina pectoris, tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev		hemorágia/hematómy	hypotenzia, tromboflebitída, začervenanie, vazodilatácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			dyspnoe, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	vracanie	nevoľnosť	bolesť brucha, hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva			urtikária, svrbenie, vyrážka, nadmerné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		artralgia	myalgia

Orgánový systém	Frekvencia výskytu na pacienta s ReFacto alebo ReFacto AF
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		asténia, pyrexia, Vaskulárne komplikácie vrátane komplikácií, ktoré súvisia s permanentným venóznym katétrom	triaška, pocit zimy, reakcia, zápal a bolesť v mieste injekcie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	laboratórne zvýšenie protilátok proti CHO proteínu, laboratórne zvýšenie FVIII protilátok		zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, alanínaminotransferázy, bilirubínu v krvi a kreatínfosfokinázy v krvi

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Inhibícia faktora VIII

V klinickej štúdii s ReFacto AF u predtým liečených pacientov (PTP) bol výskyt inhibítorov faktora
VIII primárnym bezpečnostným koncovým kritériom. V dvoch prípadoch sa pozorovali klinicky nemé, prechodné inhibítory s nízkymi titrami v skupine 94 pacientov s mediánom expozície 76 expozičných dní (ED, rozsah 1 – 92 dní), čo zodpovedá 2,2 % z 89 pacientov s aspoň 50 ED. V podpornej štúdii s ReFacto AF sa u 110 pacientov pozorovali 1 de novo a 2 rekurentné inhibítory (všetky s nízkym titrom, stanovenie centrálnym laboratóriom); medián expozície 58 ED (rozsah 5 –
140 dní) a 98 pacientov malo aspoň 50 ED ReFacto AF. Deväťdesiat osem (98) z pôvodných 110 pacientov pokračovalo v liečbe v druhej podpornej štúdii a boli vystavení následnej rozšírenej expozícii ReFacto AF s mediánom 169 dodatočných ED (rozsah 9 – 425 dní). Pozoroval sa jeden (1) dodatočný de novo inhibítor s nízkym titrom. Frekvencia výskytu inhibítorov pozorovaná v týchto štúdiách je v očakávanom rozmedzí.

V klinickej štúdii u predtým liečených pacientov (PTP) s hemofíliou A (faktor VIII:C ≤ 2 %), ktorí podstúpili náročný chirurgický zákrok a boli liečení ReFacto AF sa u 30 pacientov pozoroval 1 inhibítor.

V klinickej štúdii s ReFacto u PTP sa pozoroval 1 inhibítor u 113 pacientov. Po uvedení lieku na trh boli u predtým liečených pacientov spontánne hlásenia vysokých titrov inhibítorov.

Klinické štúdie s ReFacto AF u predtým neliečených pacientov(PUP) však naďalej prebiehajú. V
klinickej štúdii PUP liečených ReFacto sa inhibítory rozvinuli u 32 zo 101 (32 %) PUP (FVIII: C < 2
%). Zo 62 pacientov s FVIII: C < 1 % sa u 19 rozvinul inhibítor (31 %). Z 32 prípadov s rozvinutými inhibítormi v celej skupine pacientov (n = 101) ich bolo 16 (16 %) klasifikovaných s vysokými titrami (≥ 5 BU) a 16 (16 %) s nízkymi titrami (< 5 BU). Stredný počet dní expozície do vzniku inhibítora
u týchto 32 pacientov bol 12 dní (rozsah 3 – 49 dní). Zo 16 pacientov s vysokými titrami dostalo 15
pacientov liečbu indukciou imunitnej tolerancie (ITI). Zo 16 pacientov s nízkymi titrami sa s ITI
začalo u 10 pacientov.

Pediatrická populácia

U 11-ročného pacienta bol hlásený jeden prípad cysty a jeden prípad zmätenosti sa vyskytol
u 13-ročného pacienta s možným súvisom s liečbou ReFacto AF.

Bezpečnosť ReFacto AF sa hodnotila u predtým liečených detí a dospievajúcich (n=18, vek 12-16 rokov v štúdii a n=49, vek 7-16 rokov v podpornej štúdii). Napriek tomu, že sa skúmal len obmedzený počet detí je tendencia vyššej frekvencie nežiaducich reakcií u detí vo veku 7-16 rokov v porovnaní
s dospelými. Klinická štúdia hodnotiaca použitie moroktokogu alfa (AF-CC) u detí mladších ako 6
rokov stále prebieha.

Hlásenie podozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U liekov s rekombinantným koagulačným faktorom VIII neboli hlásené žiadne príznaky predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, koagulačný faktor VIII; ATC kód:B02BD02.

ReFacto AF obsahuje rekombinantný koagulačný faktor VIII (moroktokog alfa) bez B-domény. Je to glykoproteín s približnou molekulovou hmotnosťou 170000 Da, pozostávajúci z 1438 aminokyselín. ReFacto AF má funkčné charakteristiky porovnateľné s endogénnym faktorom VIII. Aktivita faktora VIII je značne redukovaná u pacientov s hemofíliou A, a preto je substitučná liečba nevyhnutná.

Pri intravenóznom podaní pacientovi s hemofíliou sa faktor VIII viaže na von Willebrandov faktor prítomný v krvnom obehu pacienta.

Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX, urýchľujúci konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombín na trombín. Trombín potom konvertuje fibrinogén na fibrín a tvorí sa zrazenina. Hemofília A je vrodené ochorenie krvnej koagulácie zapríčinené zníženou hladinou faktora VIII: C, viazané na pohlavie. Prejavuje sa
profúznym krvácaním do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, spontánne alebo ako reakcia na nehodu alebo chirurgickú traumu. Pri náhradnej liečbe sa zvýši hladina faktora VIII v plazme, čo umožňuje dočasnú korekciu deficitu faktora VIII a tiež nápravu krvácavosti.

Indukcia imunitnejtolerancie

Údaje o indukcii imunitnej tolerancie (ITI) boli získané od pacientov s hemofíliou A, u ktorých vznikli
inhibítory faktora VIII. Súčasťou pivotnej štúdie s ReFactom u PUP bolo vyhodnotenie údajov o ITI
od 25 pacientov (pozri časť 4.8). Z týchto 25 pacientov bol u 20 zaregistrovaný pokles titra inhibítora na <0,6 BU, z ktorých 11 pacientov z 15 malo spočiatku vyššie titre (≥5 BU) a 9 z 10 nižšie titre. Zo 6 pacientov, u ktorých sa rozvinuli inhibítory s nízkym titrom, ale nedostali liečbu ITI, malo 5 podobný pokles titra. Dlhodobé výsledky nie sú k dispozícii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ReFacto, odvodené od skríženej štúdie s ReFacto a koncentrátu faktora
VIII derivovaného z plazmy s použitím chromogénnej substrátovej metódy (pozri časť 4.2)
u 18 predtým liečených pacientov sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.

Odhad farmakokinetických parametrov pre ReFacto u predtým liečených pacientov s hemofíliou A
PK parameter Priemerný SD Medián
AUCt  (IU∙h/mL) 19,9 4,9 19,9
t1/2 (hod) 14,8 5,6 12,7
CL (ml/h·kg) 2,4 0,75 2,3
MRT (h) 20,2 7,4 18,0
K-hodnota

(IU/dl zvýšenie FVIII:C na IU/kg daného FVIII)

2,4 0,38 2,5

Skratky: AUCt = plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po poslednú merateľnú koncentráciu; t½ =polčas eliminácie: CL=klírens: MRT= priemerný čas zotrvania: K-hodnota = prírastkový výťažok; SD = štandardná odchýlka

V štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF, ReFacto a aktivita faktora VIII v plazme pacienta meraná
použitím chromogénnej substrátovej metódy, sa ReFacto AF preukázalo ako bioekvivalentné
k ReFacto.Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov ReFacto AF k ReFacto boli
100,6 % pre K-hodnotu, 99,5 % pre AUCt a 98,1 % pre AUC¥( plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po nekonečno). Zodpovedajúce 90 % intervaly spoľahlivosti pomerov geometrických priemerov ReFacto AF k ReFacto boli v rámci bioekvivalentného okna 80 % až 125 %, čo preukazuje bioekvivalenciu ReFacto AF k ReFacto.

V skríženej farmakokinetickej štúdii boli farmakokinetické parametre ReFacto AF stanovené pri východiskovej hodnote a sledované u 25 predtým liečených pacientov (≥12 rokov) po opakovanom podaní ReFacto AF počas 6 mesiacov. Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov 6. mesiaca k východiskovej hodnote boli 107 % pre K-hodnotu, 100 % pre AUCt a 104 % pre AUC¥. Zodpovedajúce 90 % intervaly spoľahlivosti pomerov 6. mesiaca k východiskovej hodnote pre vyššie uvedené farmakokinetické parametre boli v rámci ekvivalentného okna 80 % až 125 %. To naznačuje, že neexistujú žiadne časovo závislé zmeny vo farmakokinetických vlastnostiach ReFacto AF.

V tej istej štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF a komparátora, rekombinantného faktora VIII s plnou dĺžkou (FLrFVIII) a aktivita faktora VIII meraná vo vzorkách plazmy použitím rovnakého jednostupňového testu zrážania v centrálnom laboratóriu sa ReFacto AF preukázal ako farmakokineticky ekvivalentný s FLrFVIII u 30 predtým liečených pacientov (≥ 12 rokov) s použitím štandardného hodnotenia bioekvivalencie.

U PUPs boli farmakokinetické parametre ReFacto hodnotené pomocou chromogénnej metódy.
U týchto pacientov (n=59; stredný vek 10 ± 8,3 mesiacov) bol priemerný prírastok 1,5 ± 0,6 IU/dl na
IU/kg (rozsah 0,2 až 2,8 IU/dl na IU/kg) v 0. týždni, ktorý bol nižší než ten, ktorý sa pozoroval u PTPs liečených s ReFacto v 0. týždni s priemernou K-hodnotou 2,4 ± 0,4 IU/dl na IU/kg (rozsah 1,1 až
3,8 IU/dl na IU/kg). U PUPs bol priemerný prírastok stabilný v priebehu času (5 návštev počas
2 rokov) a v rozsahu od 1,5 do 1,8 IU/dl na IU/kg. Populačné farmakokinetické modelovanie pomocou údajov od 44 PUPs viedlo k odhadu priemerného stanoveného polčasu 8,0 ± 2,2 hodiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogénneho potenciálu alebo reprodukčnej toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
sacharóza
dihydrát chloridu vápenatého
L-histidín polysorbát 80
chlorid sodný

Rozpúšťadlo: chlorid sodný voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Keďže nie sú dostupné štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi vrátane iných infúznych roztokov.

Má sa použiť len poskytnutá infúzna súprava, pretože sa môže vyskytnúť zlyhanie liečby ako dôsledok adsorpcie ľudského koagulačného faktora VIII na vnútorný povrch niektorých infúznych súprav.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Liek môže byť vyložený z chladničky jedenkrát na dobu maximálne 3 mesiace pri izbovej teplote (do
25 °C). Na konci doby uchovávania pri izbovej teplote nesmie byť liek vrátený do chladničky, ale má sa spotrebovať alebo zneškodniť.

Porekonštitúcii

Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná po dobu 3 hodín pri teplote do 25 oC.

Liek neobsahuje konzervačný prostriedok a rekonštituovaný liek sa má použiť okamžite alebo najneskôr do 3 hodín po rekonštitúcii alebo po odstránení sivého vyklápacieho viečka.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

2 000 IU lyofilizovaného prášku v hornej komore a 4 ml rozpúšťadla v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky (sklo typu I) s piestami z butylovej gumy a uzáverom, príslušenstvo
pozostávajúce z jedného piestu s tyčinkou, polypropylénové sterilné viečko s otvormi, sterilná infúzna súprava, alkoholové tampóny, leukoplast a gáza.

Veľkosť balenia: 1 súprava.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Lyofilizovaný prášok v hornej komore naplnenej injekčnej striekačky sa musí rekonštituovať
s rozpúšťadlom [9 mg/ml (0,9%) roztok chloridu sodného] v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky. S naplnenou injekčnou striekačkou sa má jemne otáčať, kým sa nerozpustí všetok prášok. Pozrite si, prosím, ďalšie informácie o rekonštitúcii a podávaní v písomnej informácii pre používateľa v časti 3.

Po rozpustení bude roztok číry alebo jemne opalizujúci a bezfarebný. Roztok treba zlikvidovať, ak sa objavia viditeľné čiastočky alebo zmena sfarbenia.

Liek po rekonštitúcii obsahuje polysorbát-80, ktorý zvyšuje extrakciu di-(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Toto je potrebné zvážiť pri príprave a podávaní lieku vrátane doby uchovávania v PVC obale po rekonštitúcii. Je dôležité postupovať presne podľa odporúčaní v časti
6.3.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIÍ

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/99/103/008



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. apríl 1999
Dátum posledného predĺženia: 15.apríl 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry :
http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

ReFacto AF 3 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje nominálne 3 000 IU* moroktokogu alfa**. Po rekonštitúcii obsahuje každý ml roztoku približne 750 IU moroktokogu alfa.
*Účinnosť (v medzinárodných jednotkách IU) je stanovená chromogénnou substrátovou metódou podľa Európskeho liekopisu. Špecifická aktivita ReFacto AF je 7 600-13 800 IU/mg proteínu.

** Ľudský koagulačný faktor VIII vyrobený technológiou rekombinantnej DNA z buniek ovária čínskeho škrečka (CHO). Moroktokog alfa je glykoproteín, ktorý má 1438 aminokyselín so sekvenciou, ktorá je porovnateľná s formou 90 + 80 kDa faktora VIII (t.j. bez B-domény)
a s podobnými posttranslačnými modifikáciami ako u molekuly derivovanej z plazmy.

Proces výroby ReFacto bol modifikovaný tak, aby sa eliminovali akékoľvek exogénne humánne alebo živočíšne proteíny pri spracovaní bunkových kultúr, purifikácii či koncovej úprave a zároveň sa vymyslený názov zmenil na ReFacto AF.

Pomocné látkysoznámymúčinkom:

po rekonštitúcii obsahuje jedna naplnená injekčná striekačka 1,23 mmol (29 mg) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.

Biely až takmer biely koláč/prášok v hornej komore naplnenej injekčnej striekačky. Číry, bezfarebný roztok v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba a prevencia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený deficit faktora VIII). ReFacto AF je vhodný na použitie u dospelých a detí v každom veku vrátane novorodencov.
ReFacto AF neobsahuje von Willebrandov faktor, a preto nie je indikovaný pri von Willebrandovej chorobe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára skúseného v liečbe hemofílie A. Dávkovanie

Vyznačená účinnosť ReFacto AF je stanovená podľa chromogénnej substrátovej metódy podľa
Európskeho liekopisu, pri ktorej bol výrobný štandard kalibrovaný podľa Medzinárodného štandardu

WHO pre chromogénnu substrátovú metódu. Ak sa monitoruje u pacienta aktivita faktora VIII počas liečby ReFacto AF, odporúča sa použiť chromogénnu substrátovú metódu podľa Európskeho liekopisu. Chromogénna metóda poskytuje výsledky, ktoré sú vyššie ako tie pozorované pri použití jednostupňového testu zrážania. Zvyčajne poskytuje jednostupňový test zrážania výsledky o 20 až
50 % nižšie ako výsledky získané chromogénnou substrátovou metódou. Laboratórny štandard
ReFacto AF sa môže použiť na korekciu tejto odlišnosti. (pozri časť 5.2).

Iný liek s obsahom moroktokogu alfa, schválený na použitie mimo Európy, má inú účinnosť stanovenú podľa výrobného štandardu účinnosti kalibrovaného pre Medzinárodný štandard WHO použitím jednostupňového testu zrážania. Obchodný názov tohto lieku je XYNTHA. Kvôli rozdielnym metódam použitým na stanovenie účinnosti liekov XYNTHA a ReFacto AF, 1 IU lieku XYNTHA (kalibrované jednostupňovým testom) je približne ekvivalentná 1,38 IU lieku ReFacto AF (kalibrované chromogénnou metódou). Ak je pacientovi bežne liečenému liekom XYNTHA predpísaný ReFacto AF, má ošetrujúci lekár zvážiť úpravu odporúčaného dávkovania na základe zistených hodnôt faktora VIII.

Osobám s hemofíliou A sa má odporučiť, aby si pri cestovaní vzali so sebou primeranú zásobu faktora VIII, vychádzajúcu z ich súčasného dávkovania na predpokladanú liečbu počas cestovania. Pacientom sa má pred cestovaním odporučiť konzultácia s lekárom.

Dávka a trvanie substitučnej liečby závisí od závažnosti deficitu faktora VIII, miesta a rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta. Podávané dávky sa majú titrovať podľa klinickej odpovede pacienta. V prítomnosti inhibítora môžu byť potrebné vyššie dávky alebo primeraná špecifická liečba.

Počet jednotiek podávaného faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré sú vo vzťahu k súčasnému WHO štandardu pre prípravky faktora VIII. Aktivita faktora VIII v plazme sa vyjadruje v percentách (porovnaním ku normálnej ľudskej plazme) alebo v IU (porovnaním k Medzinárodnému štandardu pre faktor VIII v plazme). Jedna IU aktivity faktora VIII zodpovedá množstvu faktora VIII v 1 ml normálnej ľudskej plazmy.

Výpočet požadovanej dávky faktora VIII sa zakladá na empirickom zistení, že podanie 1 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti zvýši aktivitu plazmatického faktora VIII o 2 IU/dl. Potrebná dávka sa vypočíta podľa nasledovného vzorca:

Požadovaná dávka (v IU) = telesná hmotnosť (kg) x požadovaný vzostup faktora VIII (% alebo IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl), kde 0,5 IU/kg na IU/dl predstavuje recipročnú hodnotu prírastku všeobecne pozorovaného po infúzii faktora VIII.

Množstvo na podanie alebo frekvencia podávania sa majú vždy riadiť podľa klinickej účinnosti u individuálneho pacienta.

V nasledujúcich prípadoch krvácania nemá aktivita faktora VIII padnúť pod danú hladinu v plazme (v % normálu alebo v IU/dl) v danom období.

Ako návod na dávkovanie pri epizódach krvácania alebo pri operáciách možno použiť nasledovnú tabuľku:

Stupeň krvácania
Typ chirurgického zákroku

Požadovaná hladina faktora VIII (% alebo IU/dl)

Intervaly podávania (hodiny) Dĺžka liečby (dni)

Krvácanie

Včasná hemartróza, krvácanie do
svalov alebo z úst



Väčšia hemartróza; krvácanie do svalov alebo hematóm

20-40 opakovať každých 12-24 hodín.
Najmenej 1 deň pokiaľ krvácanie indikované bolesťou neprestane alebo do zhojenia rany.

30-60 opakovať infúziu každých 12-24 hodín 3-4 dni alebo viac až do vymiznutia bolesti a akútnej poruchy hybnosti.

Život ohrozujúce krvácanie 60-100 opakovať infúziu každých 8-24 hodín až do odoznenia nebezpečia.



Chirurgický zákrok

Malý
včítane extrakcie zubov

30-60 každých 24 hodín, najmenej 1 deň do
zhojenia rany.

Rozsiahly 80-100
(pred a po operácii)

opakovať infúzie každých 8-24 hodín
do adekvátneho zahojenia rán a potom liečba najmenej 7 dní na udržanie aktivity faktora VIII od 30% do 60% (IU/dl).

Počas liečby sa odporúča sledovanie hladiny faktora VIII, ktoré určí dávky a frekvenciu opakovania
infúzií. V prípade rozsiahlej chirurgickej intervencie je nevyhnutné precízne monitorovanie substitučnej liečby pomocou koagulačného vyšetrenia (aktivita plazmatického faktora VIII). Jednotliví pacienti môžu rôzne reagovať na podanie faktora VIII, dosiahnuť rôzne hodnoty aktivity in vivo
a preukázať rôzny polčas.

Prevencia

Pre dlhodobú prevenciu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou A sú obvyklé dávky 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti v intervale 2 až 3 dní. Niekedy, zvlášť u mladších pacientov, sú nevyhnutné kratšie intervaly v podávaní alebo vyššie dávky.

Pediatrická populácia

Pri liečbe mladších detí (mladších ako 6 rokov) s ReFacto AF sa očakáva potreba zvýšenej dávky v porovnaní s dávkou pre dospelých a staršie deti. V štúdii s ReFacto u detí mladších ako 6 rokov, farmakokinetická analýza ukázala kratší polčas a nižšie získané hladiny ako tie pozorované u starších detí a dospelých (pozri časť 5.2). Počas klinických štúdií užívali deti vo veku do 6 rokov na preventívnej liečbe priemernú dávku 50 IU/kg ReFacto, a zaznamenalo sa priemerne 6,1 krvácaní za rok. Staršie deti a dospelí na preventívnej liečbe užívali priemernú dávku 27 IU/kg a zaznamenali priemerne 10 krvácaní za rok. V klinických štúdiách sa zistilo, že stredná dávka infúzie ReFacto pri krvácaní podaná deťom vo veku menej ako 6 rokov bola vyššia ako stredná dávka podaná starším deťom a dospelým (51,3 IU/kg, respektíve 29,3 IU/kg).

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

V klinických štúdiách sa nesledovala úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Spôsob podania

Intravenózne použitie.

ReFacto AF sa podáva intravenóznou infúziou počas niekoľkých minút po rekonštitúcii lyofilizovaného prášku na injekciu s 9 mg/ml (0,9%) injekčným roztokom chloridu sodného. Rýchlosť podávania sa má určiť podľa úrovne pohodlia pacienta.

Ak podávajú liek osoby, ktoré nie sú zdravotníckymi pracovníkmi, odporúča sa, aby boli vhodne zaškolené.

Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivelosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na proteíny škrečka.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

Pri podávaní ReFacto AF sa pozorovali reakcie z precitlivenosti alergického typu. Liek obsahuje stopy
proteínov škrečka. Ak sa vyskytnú príznaky precitlivenosti, pacientov je potrebné poučiť, aby okamžite prerušili používanie lieku a obrátili sa na svojho lekára. Pacientov je potrebné informovať
o včasných príznakoch reakcií z precitlivenosti vrátane žihľavky, generalizovanej urtikárie, pocitu
zvierania na hrudníku, chrčania, hypotenzie a anafylaxie. V prípade šoku je potrebné začať štandardnú liečbu šoku.
Neutralizujúce protilátky(inhibítory)

Tvorba neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) k faktoru VIII v liečbe pacientov s hemofíliou A je
známou komplikáciou. Týmito inhibítormi sú obyčajne IgG imunoglobulíny pôsobiace proti prokoagulačnému účinku faktora VIII, a sú kvantifikované v jednotkách Bethesda (BU) na ml plazmy
pri použití Nijmegenovej modifikovanej Bethesdovej metódy. Riziko tvorby inhibítorov koreluje
s expozíciou faktoru VIII, toto riziko býva najvyššie počas prvých 20 dní expozície. Zriedkavo sa inhibítory môžu vytvoriť po prvých 100 dňoch expozície.

U predtým liečených pacientov s expozíciou viac ako 100 dní, u ktorých sa inhibítory vytvorili
v minulosti sa pozorovali prípady opakovaného výskytu inhibítorov (v nízkych titroch) po zmene liečby z jedného faktora VIII na iný. Preto sa odporúča pozorne sledovať výskyt inhibítorov
u pacientov po každej zmene prípravku.

Vo všeobecnosti sa má u pacientov liečených liekmi s koagulačným faktorom VIII pozorne sledovať tvorba inhibítorov vhodným klinickým pozorovaním a laboratórnymi testami. Ak sa nedosiahnu očakávané plazmatické hodnoty aktivity faktora VIII, alebo ak krvácanie nie je kontrolované primeranou dávkou, je potrebné urobiť vyšetrenie na prítomnosť inhibítora faktora VIII. U pacientov s hladinou inhibítorov nad 10 BU liečba faktorom VIII nemusí byť účinná a treba zvážiť iné
terapeutické možnosti. Postup liečby takýchto pacientov má riadiť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s hemofíliou a s inhibítormi faktora VIII.

Hlásenia nedostatočnéhoúčinku

Hlásenia týkajúce sa nedostatočného účinku, väčšinou u pacientov s profylaktickou liečbou, sa získali
z klinických štúdií a z obdobia po uvedení ReFacto na trh. Hlásený nedostatočný účinok v súvislosti s ReFacto bol popísaný ako krvácanie do postihnutých kĺbov, krvácanie do nových kĺbov alebo
pacientov subjektívny pocit začínajúceho krvácania. Pri predpisovaní ReFacto AF je dôležité
individuálne titrovať a monitorovať hladinu faktora u každého pacienta na zabezpečenie adekvátnej terapeutickej odpovede.

Pri každom podávaní ReFacto AF pacientovi sa dôrazne odporúča zaznačiť údaje o názve a šarži podávaného lieku na zachovanie spojitosti medzi pacientom a číslom šarže lieku. Pacienti si môžu nalepiť jeden zo štítkov na naplnenej injekčnej striekačke do denníka kvôli zaznamenaniu čísla šarže alebo vedľajších účinkov.

Komplikácie súvisiaceskatétrom

Ak sa požaduje centrálny venózny katéter (CVAD), je potrebné zvážiť riziko komplikácií, ktoré
súvisia s centrálnym venóznym katétrom (CVAD) vrátane lokálnej infekcie, bakteriémie a trombózy v mieste zavedenia katétra (pozri časť 4.8).

Obsah sodíka

Po rekonštitúcii tento liek obsahuje v jednej naplnenej injekčnej striekačke 1,23 mmol (29 mg) sodíka,
čo je potrebné vziať do úvahy u pacientov na kontrolovanej sodíkovej diéte.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie rekombinantného koagulačného faktora VIII a iných liekov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S faktorom VIII sa nevykonali žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách, preto nie sú k dispozícii údaje o fertilite. Vzhľadom na zriedkavý výskyt hemofílie A u žien, nie sú dostupné skúsenosti s použitím faktora VIII počas gravidity a dojčenia. Preto sa faktor VIII má podávať počas gravidity a dojčenia iba ak je jasne indikovaný.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ReFacto AF nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichanie v mieste
infúzie, triašku, návaly tepla, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nauzeu, nepokoj, tachykardiu, zvieranie na hrudníku, chvenie, vracanie, chrčanie) sa u ReFacto
pozorovali zriedkavo a v niektorých prípadoch môžu progredovať do závažnej anafylaxie vrátane šoku
(pozri časť 4.4).

Ak sa objaví reakcia, ktorá by mohla súvisieť s podávaním ReFacto AF, je potrebné znížiť rýchlosť podávania infúzie alebo ju zastaviť v závislosti od reakcie pacienta (pozri časť 4.4).

V ReFacto AF sa môžu nachádzať stopové množstvá proteínu škrečka. Veľmi zriedkavo sa pozorovala tvorba protilátok proti proteínu škrečka, ale bez klinických dôsledkov. V štúdii s ReFacto sa u 20 zo

113 (18 %) predtým liečených pacientov (PTP) pozorovali zvýšené titre anti-CHO protilátok bez zjavného klinického účinku.

Výskyt neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) k faktoru VIII v liečbe pacientov s hemofíliou A je dobre známy. Ako pri všetkých liekoch s koagulačným faktorom VIII sa pacienti majú monitorovať z dôvodu možnej tvorby inhibítorov, ktoré sa majú titrovať v jednotkách Bethesda (BU) pomocou
Nijmegenovej modifikovanej Bethesdovej metódy. Ak sa tieto inhibítory objavia, tento stav sa môže prejaviť ako nedostatočná klinická odpoveď. V týchto prípadoch sa odporúča kontaktovať
špecializované centrum pre liečbu hemofílie.

Tabuľkový zoznam nežiaducichreakcií

Nežiaduce účinky na základe skúseností z klinických štúdií s ReFacto alebo s ReFacto AF sú
v nasledovnej tabuľke zoradené do tried podľa orgánového systému. Tieto frekvencie boli odhadnuté vzhľadom na pacienta a sú rozdelené do nasledovných kategórií: veľmi časté (³1/10); časté (³1/100 až
<1/10) a menej časté ( ³ 1/1000 až < 1/100).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Orgánový systém	Frekvencia výskytu na pacienta s ReFacto alebo ReFacto AF
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	Inhibítory faktora VIII – PUPs	Inhibítory faktora VIII – PTPs
Poruchy metabolizmu a výživy			anorexia
Poruchy imunitného systému			anafylactická reakcia
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy	neuropatia, závraty, somnolencia, porucha chuti
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			angína pectoris, tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev		hemorágia/hematómy	hypotenzia, tromboflebitída, vazodilatácia, začervenanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			dyspnoe, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	vracanie	nevoľnosť	bolesť brucha, hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva			urtikária, svrbenie, vyrážka, nadmerné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		artralgia	myalgia

Orgánový systém	Frekvencia výskytu na pacienta s ReFacto alebo ReFacto AF
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		asténia, pyrexia, Vaskulárne komplikácie vrátane komplikácií, ktoré súvisia s permanentným venóznym katétrom	triaška, pocit zimy, reakcia, zápal a bolesť v mieste injekcie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	laboratórne zvýšenie protilátok proti CHO proteínu, laboratórne zvýšenie FVIII protilátok		zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, alanínaminotransferázy, bilirubínu v krvi a kreatínfosfokinázy v krvi

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Inhibícia faktora VIII

V klinickej štúdii s ReFacto AF u predtým liečených pacientov (PTP) bol výskyt inhibítorov faktora
VIII primárnym bezpečnostným koncovým kritériom. V dvoch prípadoch sa pozorovali klinicky nemé, prechodné inhibítory s nízkymi titrami v skupine 94 pacientov s mediánom expozície 76
expozičných dní (ED, rozsah 1 – 92 dní), čo zodpovedá 2,2 % z 89 pacientov s aspoň 50 ED. V
podpornej štúdii s ReFacto AF sa u 110 pacientov pozorovali 1 de novo a 2 rekurentné inhibítory
(všetky s nízkym titrom, stanovenie centrálnym laboratóriom); medián expozície 58 ED (rozsah 5 –
140 dní) a 98 pacientov malo aspoň 50 ED ReFacto AF. Deväťdesiat osem (98) z pôvodných 110
pacientov pokračovalo v liečbe v druhej podpornej štúdii a boli vystavení následnej rozšírenej expozícii ReFacto AF s mediánom 169 dodatočných ED (rozsah 9 – 425 dní). Pozoroval sa jeden (1)
dodatočný de novo inhibítor s nízkym titrom. Frekvencia výskytu inhibítorov pozorovaná v týchto
štúdiách je v očakávanom rozmedzí.

V klinickej štúdii u predtým liečených pacientov (PTP) s hemofíliou A (faktor VIII:C ≤ 2 %), ktorí podstúpili náročný chirurgický zákrok a boli liečení ReFacto AF sa u 30 pacientov pozoroval 1 inhibítor.

V klinickej štúdii s ReFacto u PTP sa pozoroval 1 inhibítor u 113 pacientov. Po uvedení lieku na trh boli u predtým liečených pacientov spontánne hlásenia vysokých titrov inhibítorov.

Klinické štúdie s ReFacto AF u predtým neliečených pacientov(PUP) však naďalej prebiehajú. V
klinickej štúdii PUP liečených ReFacto sa inhibítory rozvinuli u 32 zo 101 (32 %) PUP (FVIII: C < 2
%). Zo 62 pacientov s FVIII: C < 1 % sa u 19 rozvinul inhibítor (31 %). Z 32 prípadov s rozvinutými inhibítormi v celej skupine pacientov (n = 101) ich bolo 16 (16 %) klasifikovaných s vysokými titrami
(≥ 5 BU) a 16 (16 %) s nízkymi titrami (< 5 BU). Stredný počet dní expozície do vzniku inhibítora
u týchto 32 pacientov bol 12 dní (rozsah 3 – 49 dní). Zo 16 pacientov s vysokými titrami dostalo 15
pacientov liečbu indukciou imunitnej tolerancie (ITI). Zo 16 pacientov s nízkymi titrami sa s ITI u 10
pacientov.

Pediatrická populácia

U 11-ročného pacienta bol hlásený jeden prípad cysty a jeden prípad zmätenosti sa vyskytol
u 13-ročného pacienta s možným súvisom s liečbou ReFacto AF.

Bezpečnosť ReFacto AF sa hodnotila u predtým liečených detí a dospievajúcich (n=18, vek 12-16 rokov v štúdii a n=49, vek 7-16 rokov v podpornej štúdii). Napriek tomu, že sa skúmal limitovaný počet detí je tendencia vyššej frekvencie nežiaducich reakcií u detí vo veku 7-16 rokov v porovnaní s dospelými. Klinická štúdia hodnotiaca použitie moroktokogu alfa (AF-CC) u detí mladších ako 6 rokov stále prebieha.

Hlásenie podozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U liekov s rekombinantným koagulačným faktorom VIII neboli hlásené žiadne príznaky predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, koagulačný faktor VIII; ATC kód:B02BD02.

ReFacto AF obsahuje rekombinantný koagulačný faktor VIII (moroktokog alfa) bez B-domény. Je to glykoproteín s približnou molekulovou hmotnosťou 170000 Da, pozostávajúci z 1438 aminokyselín. ReFacto AF má funkčné charakteristiky porovnateľné s endogénnym faktorom VIII. Aktivita faktora VIII je značne redukovaná u pacientov s hemofíliou A, a preto je substitučná liečba nevyhnutná.

Pri intravenóznom podaní pacientovi s hemofíliou sa faktor VIII viaže na von Willebrandov faktor prítomný v krvnom obehu pacienta.

Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX, urýchľujúci konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X konvertuje protrombín na trombín. Trombín potom konvertuje fibrinogén na fibrín a tvorí sa zrazenina. Hemofília A je vrodené ochorenie krvnej koagulácie zapríčinené zníženou hladinou faktora VIII: C, viazané na pohlavie. Prejavuje sa
profúznym krvácaním do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, spontánne alebo ako reakcia na nehodu alebo chirurgickú traumu. Pri substitučnej liečbe sa zvýši hladina faktora VIII v plazme, čo umožňuje dočasnú korekciu deficitu faktora VIII a tiež nápravu krvácavosti.

Indukcia imunitnejtolerancie

Údaje o indukcii imunitnej tolerancie (ITI) boli získané od pacientov s hemofíliou A, u ktorých vznikli
inhibítory faktora VIII. Súčasťou pivotnej štúdie s ReFactom u PUP bolo vyhodnotenie údajov o ITI
od 25 pacientov (pozri časť 4.8). Z týchto 25 pacientov bol u 20 zaregistrovaný pokles titra inhibítora na <0,6 BU, z ktorých 11 pacientov z 15 malo spočiatku vyššie titre (≥5 BU) a 9 z 10 nižšie titre. Zo 6 pacientov, u ktorých sa rozvinuli inhibítory s nízkym titrom, ale nedostali liečbu ITI, malo 5 podobný pokles titra. Dlhodobé výsledky nie sú k dispozícii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ReFacto, odvodené od skríženej štúdie s ReFacto a koncentrátu faktora VIII derivovaného z plazmy s použitím chromogénnej substrátovej metódy (pozri časť 4.2) u 18 predtým liečených pacientov sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.

Odhad farmakokinetických parametrov pre ReFacto u predtým liečených pacientov s hemofíliou A
PK parameter Priemerný SD Medián
AUCt  (IU∙h/mL) 19,9 4,9 19,9
t1/2 (hod) 14,8 5,6 12,7
CL (ml/h·kg) 2,4 0,75 2,3
MRT (h) 20,2 7,4 18,0
K-hodnota

(IU/dl zvýšenie FVIII:C na IU/kg daného FVIII)

2,4 0,38 2,5

Skratky: AUCt = plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po poslednú merateľnú koncentráciu; t½ =polčas eliminácie: CL=klírens: MRT= priemerný čas zotrvania: K-hodnota = prírastkový výťažok; SD = štandardná odchýlka

V štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF, ReFacto a aktivita faktora VIII v plazme pacienta meraná
použitím chromogénnej substrátovej metódy sa ReFacto AF preukázalo ako bioekvivalentné
k ReFacto. Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov ReFacto AF k ReFacto boli
100,6 % pre K-hodnotu, 99,5 % pre AUCt a 98,1 % pre AUC¥ (plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času nula po nekonečno). Zodpovedajúce 90 % intervaly spoľahlivosti pomerov geometrických priemerov ReFacto AF k ReFacto boli v rámci bioekvivalentného okna 80 % až 125 %, čo preukazuje bioekvivalenciu ReFacto AF k ReFacto.

V skríženej farmakokinetickej štúdii boli farmakokinetické parametre ReFacto AF stanovené pri východiskovej hodnote a sledované u 25 predtým liečených pacientov (≥12 rokov) po opakovanom podaní ReFacto AF počas 6 mesiacov. Pomery geometrických priemerov najmenších štvorcov 6. mesiaca k východiskovej hodnote boli 107 % pre K-hodnotu, 100 % pre AUCt a 104 % pre AUC¥. Zodpovedajúce 90 % intervaly spoľahlivosti pomerov 6. mesiaca k východiskovej hodnote pre vyššie uvedené farmakokinetické parametre boli v rámci ekvivalentného okna 80 % až 125 %. To naznačuje, že neexistujú žiadne časovo závislé zmeny vo farmakokinetických vlastnostiach ReFacto AF.

V tej istej štúdii, v ktorej bola účinnosť ReFacto AF a komparátora, rekombinantného faktora VIII s plnou dĺžkou (FLrFVIII) a aktivita faktora VIII meraná vo vzorkách plazmy použitím rovnakého jednostupňového testu zrážania v centrálnom laboratóriu sa ReFacto AF preukázal ako farmakokineticky ekvivalentný s FLrFVIII u 30 predtým liečených pacientov (≥ 12 rokov) s použitím štandardného hodnotenia bioekvivalencie.

U PUPs boli farmakokinetické parametre ReFacto hodnotené pomocou chromogénnej metódy.
U týchto pacientov (n=59; stredný vek 10 ± 8,3 mesiacov) bol priemerný prírastok 1,5 ± 0,6 IU/dl na
IU/kg (rozsah 0,2 až 2,8 IU/dl na IU/kg) v 0. týždni, ktorý bol nižší než ten, ktorý sa pozoroval u PTPs liečených s ReFacto v 0. týždni s priemernou K-hodnotou  2,4 ± 0,4 IU/dl na IU/kg (rozsah 1,1 to
3,8 IU/dl na IU/kg). U PUPs bol priemerný prírastok stabilný v priebehu času (5 návštev počas
2 rokov) a bol v rozsahu od 1,5 do 1,8 IU/dl na IU/kg. Populačné farmakokinetické modelovanie pomocou údajov od 44 PUPs viedlo k odhadu priemerného polčasu 8,0 ± 2,2 hodiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogénneho potenciálu alebo reprodukčnej toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
sacharóza
dihydrát chloridu vápenatého
L-histidín polysorbát 80 chlorid sodný

Rozpúšťadlo: chlorid sodný voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Keďže nie sú dostupné štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi vrátane iných infúznych roztokov.

Má sa použiť len poskytnutá infúzna súprava, pretože sa môže vyskytnúť zlyhanie liečby ako dôsledok adsorpcie ľudského koagulačného faktora VIII na vnútorný povrch niektorých infúznych súprav.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Liek môže byť vyložený z chladničky jedenkrát na dobu maximálne 3 mesiace pri izbovej teplote (do
25 °C). Na konci doby uchovávania pri izbovej teplote nesmie byť liek vrátený do chladničky, ale má sa spotrebovať alebo zneškodniť.

Porekonštitúcii

Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná po dobu 3 hodín pri teplote do 25 oC.

Liek neobsahuje konzervačný prostriedok a rekonštituovaný liek sa má použiť okamžite alebo najneskôr do 3 hodín po rekonštitúcii alebo po odstránení sivého vyklápacieho viečka.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

3 000 IU lyofilizovaného prášku v hornej komore a 4 ml rozpúšťadla v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky (sklo typu I) s piestami z butylovej gumy a uzáverom, príslušenstvo
pozostávajúce z jedného piestu s tyčinkou, polypropylénové sterilné viečko s otvormi, sterilná infúzna súprava, alkoholové tampóny, leukoplast a gáza.

Veľkosť balenia: 1 súprava.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Lyofilizovaný prášok v hornej komore naplnenej injekčnej striekačky sa musí rekonštituovať
s rozpúšťadlom [9 mg/ml (0,9%) roztok chloridu sodného] v dolnej komore naplnenej injekčnej striekačky. S naplnenou injekčnou striekačkou sa má jemne otáčať, kým sa nerozpustí všetok prášok.
Pozrite si, prosím, ďalšie informácie o rekonštitúcii a podávaní v písomnej informácii pre
používateľov v časti 3.

Po rozpustení bude roztok číry alebo jemne opalizujúci a bezfarebný. Roztok treba zlikvidovať, ak sa objavia viditeľné čiastočky alebo zmena sfarbenia.

Liek po rekonštitúcii obsahuje polysorbát-80, ktorý zvyšuje extrakciu di-(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Toto je potrebné zvážiť pri príprave a podávaní lieku vrátane doby uchovávania v PVC obale po rekonštitúcii. Je dôležité postupovať presne podľa odporúčaní v časti
6.3.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIÍ

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/99/103/005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. apríl 1999
Dátum posledného predĺženia: 15.apríl 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry :
http://www.ema.europa.eu.