OSPEN 750 KRKA sus por 1x60 ml (fľ.skl.)

3–4 krát denne. Na liečbu faryngitídy a miernych foriem iných infekcií sa môže Ospen podávať v dvoch dávkach. Maximálna denná dávka nesmie prekročiť 6 000 000 IU. Liečba streptokokovej infekcie trvá 10 dní.

Profylaxia
Na profylaxiu sa príslušná dávka Ospenu 750 Krka podáva v závislosti od veku a telesnej hmotnosti pacienta, dvakrát denne.

Indikácia	Denná dávka
reumatická horúčka kojenci od 3 do 12 mesiacov deti od 1 do 12 rokov dospelí a deti nad 12 rokov	2,5 ml až 5 ml 2 krát denne 1,25 ml 2x denne 2,5 ml 2x denne 5 ml 2x denne
bakteriálna endokarditída*; pri operačných výkonoch v ústnej dutine dospelí a deti nad 30 kg - 1 hodinu pred výkonom - 6 hodín po počiatočnej dávke	20 ml Ospenu 750 Krka 10 ml Ospenu 750 Krka
deti pod 30 kg -1 hodinu pred výkonom - 6 hodín po počiatočnej dávke	10 ml Ospenu 750 Krka 5 ml Ospenu 750 Krka

* Ospen 750 Krka sa používa v tejto indikácii len v prípade, že sa nemôže použiť amoxycilín s lepšou
absorpciou, dosahovaním vyššej koncentrácie, ktorá sa dlhšie udrží v sére ako penicilín.
Pri ťažkom poškodení obličiek, kedy je klírens kreatinínu pod 10 ml/min (0,16 ml/s) sa interval medzi dávkami predĺži na 8 hodín.

4.3. Kontraindikácie
Pacienti, precitlivení na penicilíny alebo cefalosporíny (pre možnosť skríženej alergie) alebo inú zložku lieku, nesmú byť liečení Ospenom 750 Krka.
Ospen 750 Krka je kontraindikovaný u pacientov s poruchami vstrebávania zo zažívacieho traktu.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
U pacientov s astmou a u tých, ktorí majú v anamnéze precitlivenostné reakcie na iné lieky alebo alergény, je väčšia pravdepodobnosť vzniku precitlivenostnej reakcie. Metabolické poruchy ako
chronická hnačka, celiakia alebo maloabsorpčný syndróm môžu mať za následok významné zníženie
absorpcie. Je možná skrížená alergia s cefalosporínmi.

4.5. Liekové a iné interakcie
Súčasné užívanie Ospenu 750 Krka znižuje účinnosť perorálnej antikoncepcie. Probenecid znižuje vylučovanie penicilínu.
Súčasné užívanie penicilínu s bakteriostatickými antibiotikami (tetracyklíny, chloramfenikol) sa neodporúča.
Metoklopramid môže znížiť absorpciu fenoxymetylpenicilínu.
Súčasné užívanie fenoxymetylpenicilínu a galaktomanan guaru (polysacharid rastlinného pôvodu, ktorý sa používa v niektorých krajinách na liečbu diabetu spomalením absorpcie), môže znížiť absorbciu fenoxymetylpenicilínu.

4.6. Gravidita a laktácia
Nie sú známe riziká užívania počas gravidity. Liek možno podávať gravídnym ženám.
Malé množstvo lieku sa vylučuje mliekom. Dojčiace matky môžu liek užívať, napriek tomu je však potrebné venovať zvýšenú pozornosť prejavom precitlivenostných reakcií u dieťaťa.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Ospen 750 Krka nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky
Môžu sa vyskytnúť precitlivenostné reakcie (svrbenie, sčervenanie, makulopapulózna vyrážka, žihľavka a veľmi zriedkavo anafylaktická reakcia alebo sérové ochorenie), a zažívacie ťažkosti (nevoľnosť, vracanie a hnačka). Ak sa spozorujú precitlivenostné reakcie, je potrebné prerušiť liečbu a
podať antihistatminikum. V ťažkých prípadoch je indikované podanie adrenalínu, kyslíka
a kortikosteroidov. Je potrebné zabezpečiť voľný priechod dýchacích ciest.
Tak ako u ostatných antibiotík, užívanie Ospenu 750 Krka môže viesť k premnoženiu rezistentných organizmov (k vytvoreniu orofaryngeálnej kandidózy a pseudomembranóznej kolitídy). Ak pretrvávajú hnačky, liečba sa musí prerušiť.

4.9. Predávkovanie
Užitie väčšieho množstva penicilínu naraz môže spôsobiť nevoľnosť, vracanie, hnačku a kryštalúriu a v ťažších prípadoch zvýšenú dráždivosť. Liečba je symptomatická.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: penicilínové antibiotikum, ATC kód: J01CE02

5.1.1. Antibakteriálny účinok
Fenoxymetylpenicilín (FP) účinkuje na rovnaké baktérie ako kryštalický penicilín G. Účinkuje proti beta-hemolytickým streptokokom skupiny A ( Streptococcus pyogenes), B, C, G, F, proti alfa hemolytickým streptokokom (S.viridans), S.pneumoniae, anaeróbne streptokoky, Neisseria (gonokoky, meningokoky), Pasteurella multocida, stafylokoky (Staphylococcus aureus, epidermidis,
saprofytikus a ostatné kmene citlivé na penicilín), proti spirochétam (Treponema pallidum, Borrelia
spp.) a proti gram-pozitívnym bacilom Clostridium, Corynebacterium, B.anthracis, Listeria monocytogenes, Actinomyces, Eubacteriom, Propionibacterium, B.anthracis, Listeria monocytogenes, Actinomyces, Eubacterium, Propionibacterium a Lactobacillus .
Tabuľka: Porovnanie medzi minimálnou inhibičnou koncentráciou (μg/ml) benzatín fenoxymetyl- penicilínu, penicilínu G a amoxycilínu s kyselinou klavulanovou proti gram-pozitívnym a gram- negatívnym baktériám.

Baktéria	Penicilín G	Fenoxymetylpenicilín	Amoxycilín
S.pneumoniae	0.01 a	0.03 a	0.1 a
S.pyogenes	0.01	0.03	0.01
S.agalactiae	0.005	0.01
S.viridans	0.01	0.01
S.faecalis	2.0	4-8	1
S.aureus: koagulácia-neg. koagulácia-poz.	0.02 >25	0.02 >25	1.0 1.0
S.epidermidis	0.02 b	0.02 b	2.0
N.gonorrhoeae	0.01 b	0.03-0.1	0.1
N.meningitidis	0.03	0.06	0.06
H.influenzae	0,5-1	4-8	0.5
B.fragilis	32	32	32
E.coli	100	128	4
P.mirabilis	4-8	32-64	1.0
Klebsiela spp.	>400	>400	4.0
Salmonella	4-8	128	1.0
Shigella	32-64	20	2

a málo izolátov, ktoré sú rezistentné na penicilín majú MIC>5 μg/ml
b veľa izolátov je rizistentných
c MIC môže byť medzi 0.005 a 100
Enterokoky, Proteus mirabilis, H.influenzae a Bordetella pertussis sú menej citlivé na FP ako na penicilín G. FP nie je účinný proti nterobacteriaceae (E.coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Klebsiela, Proteus, Serratia, Citrobacter, Providencia, Yersinia, Hafnia spp.), Brucella, Vibrio cholerae, Pseudomonas spp., Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Rickettsia spp a Bacteroides fragilis.
Citlivosť baktérií na penicilín sa mení. Skupina A beta-hemolytických streptokokov je extrémne citlivá na minimálne koncentrácie FP. Dokázalo sa, že jednotlivé kmene pneumokokov, meningokokov a gonokokov sú čiastočne alebo úplne rezistentné na penicilín. Stafylokoky sú väčšinou rezistentné, rezistentné sú tiež anaeróby ústnej dutiny hlavne v okolí zubov.
Pri rozvoji rezistencie baktérií na penicilíny sú dôležité tri mechanizmy:
- hydrolýza antibiotika prostredníctvom beta-laktamáz,
- neschopnosť antibiotika preniknúť k bielkovine viažucej penicilín(PBP),
- nízka afinita PBP k penicilínovej väzbe.

Najčastejšou a najdôležitejšou príčinou vzniku rezistencie na penicilíny je inaktivácia beta- laktamázou, ktorá hydrolyzuje väzbu cyklického amidu beta-laktámového kruhu. Pri gram- negatívnych baktériách beta-laktamázy zostávajú v periplazmatickom priestore. Schopnosť produkovať beta-laktamázy je často zabezpečovaná plazmidmi, ktoré sú schopné prechádzať z jednej baktérie do druhej a tým prenášať rezistenciu. Antibiotikum musí byť schopné penetrovať cez bakteriálnu stenu, ktorá je zložená z lipidov, proteínov a polysacharidov. Porinové kanály v bakteriálnej stene umožňujú antibiotiku penetrovať do vnútra bunky. Ak sa zloženie týchto kanálov zmení, čo nastáva pri mutácii, antibiotikum nemôže penetrovať bo baktérie.
V ostatných rokoch bolo dokázané, že liečba streptokokovej angíny penicilínom je bakteriologicky neúčinná v 10 až 35% prípadov, aj keď klinický účinok je veľmi dobrý. Tanz a spol. nedokázal hypotézu, že beta-laktamázy produkované S.aureus, H.influenze, M.catarrhalis a B.fragilis ochraňujú beta-hemolytický streptokokus (BHS) proti rozkladu FP.
Postantibiotický účinok penicilínov na gram-pozitívne baktérie trvá v priemere 1 až 3 hodiny v 5 krát vyššej koncentrácii ako je minimálna inhibičná koncentrácia (MIC). U gram-negatívnych baktérií sa odporúčajú vyššie koncentrácie. Nebola potvrdená teratogenita v testoch na zvieratách. FP je jedno z mála antibiotík, ktoré sa môže používať na liečbu v gravidite.

5.1.2. Mechanizmus účinku
FP je baktericídne antibiotikum, ktoré ako penicilín G, pôsobí na baktérie vo fáze rastu, ale nie v latentnej fáze. Nedávne štúdie ukázali, že penicilíny inhibujú poslednú fázu tvorby bunkovej steny inhibíciou aktivity transpeptidázy – enzýmu, ktorý sa zúčastňuje na syntéze peptidoglykánu, dôležitej súčasti bakteriálnej steny. Baktéria vytvára 4 druhy proteínov, ktoré sa viažu na penicilíny. Syntéza
neadekvátneho peptidoglykánu spôsobí deštrukcie bakteriálnej steny.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti FP:'

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa penicilíny absorbujú v duodene a hornej časti jejuna. Len malá časť liečiva sa absorbuje v žalúdku a v hrubom čreve. Stupeň absorpcie závisí od množstva faktorov zahŕňajúc druh penicilínu, druhu preparátu, pH žalúdka a čreva a prítomnosti potravy. Prírodné penicilíny sú hydrolyzované v prítomnosti kyselín. Na rozdiel od ostatných penicilínov, FP je rezistentný proti hydrolýze, ktorá je katalyzovaná kyselinou, je stabilný pri nízkom pH a po perorálnom užití FP sa absorbuje vo väčšej miere ako ostatné penicilíny. Maximálna koncentrácia po aplikácii soli FP je o
niečo vyššia a dosahuje sa rýchlejšie ako v prípade voľnej kyseliny.
FP vo forme soli benzatínu sa absorbuje z gastrointestinálneho traktu slabšie ako draselná soľ a obidve sa absorbujú rýchlejšie ako voľná kyselina FP. Výhoda BFP (benzatín fenoxymetylpenicilínu) v porovnaní s FP je, že orálna suspenzia má veľmi príjemnú chuť, ktorú deti dobre tolerujú. Dávka
250 mg dosiahne maximálnu sérovú koncentráciu 0.1 až 2.5 mg/ml za 30 až 60 minút. 6 hodín po aplikácii je koncentrácia taká nízka, že sa nedá stanoviť.
Po dávke 500 mg FP sa dosiahne rovnaká koncentrácia v sére ako po intramuskulárnej aplikácii
600 000 m.j. prokain penicilínu. Sérová koncentrácia FP je 2 až 5 krát vyššia ako koncentrácia penicilínu G po aplikácii rovnakých orálnych dávok. Pri porovnaní vplyvu prítomnosti potravy v gastrointestinálnom trakte na koncentráciu FP a BFP v sére sa ukázalo, že prítomnosť potravy znižuje a odďaluje dosiahnutie maximálnej sérovej koncentrácie BFP, aj keď celkové množstvo absorbovaného liečiva je nezmenené. U pacientov s chronickou hnačkou, celiakou a malabsorpčným syndrómom, absorbcia môže byť znížená na polovicu.
Súčasné užívanie metoklopramidu môže znížiť absorbciu FP, pretože vyprázdňovanie žalúdka sa môže zvýšiť a tak sa zníži absorbcia.
Galaktomanan guar, polysacharid, ktorý nabobtná v črevnom trakte, spomaľuje a znižuje absorbciu
FP.
Rovnaký klinický a bakteriologický účinok bol zistený pri liečbe streptokokovej angíny v dávkovaní
500 mg 2x denne v porovnaní s dávkovacím režimom 3 – 4 krát denne. V porovnávacích štúdiách sa zistilo, že pre možnosť relapsov sa nesmie dĺžka liečby skrátiť z 10 na 5 dní. Pri streptokokových infekciách by sa mal liek užívať 10 dní. Dávkovanie FP nie je potrebné upravovať pri renálnej insufiuciencii, pokiaľ nie je klírens kreatinínu pod 10 ml/min.
U zdravých starších osôb sa dosahuje dvojnásobok sérovej hladiny FP ako sa dosahuje u mladých osôb.

Distribúcia
80 % FP sa viaže na sérové bielkoviny. FP dobre preniká do tkanív a telesných tekutín a tiež do žlče. V mozgu, oku, prostate a cerebrálnej tekutine je detekovateľný len ak je tam prítomný zápal. Slabo
preniká do paranazálnych dutín.
V koži pacientov s erysipelom je MIC pre streptokoky prekročená v priebehu prvých štyroch hodín. Pri poruche venóznej cirkulácie, koncentrácia liečiva klesá pomalšie. Po 80 až 95 minutách je stredná koncentrácia v krvnom sére 2,8 μg/ml a v tonzilách 0,6 μg/g. Po 240 minútach je koncentrácia v sére
0,06 μg/ml a v tonzilách 0,05 μg/g . V exudáte stredného ucha dosahuje FP po 30 až 60 minutách koncentrácie 2,1 až 6,3 μg/ml v závislosti od dávky. Ťažko detekovateľné hladiny sú v slinách. Pri dávke 625 mg je v perikardiálnej tekutine prekročená sérová koncentrácia počas 2 hodín. FP preniká do placenty a vstupuje do cirkulácie plodu.

Metabolizmus
35-70% penicilínu V sa metabolizuje hydrolýzou beta-laktámového kruhu na kyselinu penicilánovú, ktorá je mikrobiologicky neaktívna. Po absorbcii dochádza k hydrolýze v črevnom trakte a najviac v pečeni. Stopy kyseliny 6-aminopenicilanovej boli nájdené v moči.

Vylučovanie
20 až 40 % FP sa vylučuje v nezmenenej forme počas prvých 6 hodín močom, tubulárnou sekréciou. Veľmi malé množstvo sa vylučuje žlčou a 32% stolicou. Malé množstvá FP sa vylučujú mliekom dojčiacich matiek. Pomer množstva lieku mlieko/sérum je 0-0,2. U novorodencov bola zriedkavo zaznamenaná hnačka alebo kandidóza. Polčas eliminácie je 30 až 40 minút.

Pri klírense kreatinínu medzi 50 a 100 ml/min je polčas eliminácie 40 až 80 minút, pri klírense kreatinínu medzi 20 a 50 ml/min je 80 až 150 min, zatiaľ čo pri klírense kreatinínu pod 20 ml/min prekračuje 150 minút. U anurických pacientov s nepoškodenou funkciou pečene polčas eliminácie je 7 až 20 hodín, 16 až 31 hodín ak je pečeň poškodená. Renálny klírens FP je predĺžený u detí a starších osôb.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické štúdie s fenoxymetylpenicilínom ukázali nízku toxicitu lieku u laboratórnych zvierat pri jednotlivom ako aj predĺženom podávaní. Hodnoty LD50 po perorálnom podaní boli > 2 g/kg u potkanov a > 1.5 g/kg u myší. Štúdie u myší, potkanov a králikov s použitím vysokých dávok FP nepreukázali žiadne známky toxických účinkov na reprodukciu laboratórnych zvierat ani žiadne známky teratogénneho účinku. Mutagénny a karcinogénny účinok nebol plne dokázaný.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok
Sorbitolum (sorbitol), carmellosum natricum (sodná soľ karmelózy), saccharinum natricum (sodná soľ
sacharínu), natrii cyclamas (nátriumcyklamát), metylparabenum (methylparabén), propylparabenum (propylparabén), aroma fructuosum (ovocná príchuť), natrii citras (trinátriumcitrát), magnesii aluminii silicas (kremičitan horečnato-hlinitý), acidum citricum monohydricum (monohydrát kyseliny citrónovej), simeticonum (simetikón), ferri oxidum flavum E172 (oxid železitý žltý), aqua purificata (čistená voda).

6.2. Inkompatibility
Nie sú známe.

6.3. Čas použiteľnosti
2 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávať v chladničke pri teplote 2°C – 8°C. Chrániť pred svetlom.. Uchovávať mimo dosahu a dohľadu detí.

6.5. Druh obalu a obsah balenia
Sklenená fľaštička, plastový uzáver, plastová odmerná lyžička, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka:
Obsah balenia: 60 ml perorálnej suspenzie vo fľaštičke.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Krka, d.d., Novo Mesto, Slovinsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0125/88-C/S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE

5.4.1988



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2007