NUWIQ 2000 IU PRÁŠOK A ROZPÚŠŤADLO NA INJEKČNÝ ROZTOK plv iol 1x2000 IU+1x2,5 ml solv.+adapter inj.liek. (liek.inj.skl.+striek.inj.skl.napl.)

Pri používaní jednostupňovej analýzy zrážania na základe tromboplastínového času (aPTT,
z anglického výrazu activated parcial tromboplastine time) in vitro na stanovenie aktivity faktora VIII
vo vzorkách krvi pacientov môžu byť výsledné aktivity faktora VIII v plazme významne ovplyvnené typom reagencie aPTT a referenčným štandardom použitým pri analýze. Taktiež sa môžu vyskytnúť významné odlišnosti medzi výsledkom analýzy pomocou jednostupňovej analýzy zrážania aPTT
a pomocou chromogénneho spôsobu stanovenia podľa Ph. Eur. Je to dôležité obzvlášť pri výmene laboratória a/alebo reagencií používaných v analýze.

Dávkovanie

Dávka a trvanie substitučnej terapie závisí od závažnosti nedostatku faktora VIII, od miesta a rozsahu
krvácania a od klinického stavu pacienta.

Počet podávaných jednotiek faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), čo súvisí
s aktuálnym štandardom pre koncentráty podľa WHO pre lieky s faktorom VIII. Aktivita faktora VIII v plazme sa vyjadruje buď ako percento (v pomere k normálnej ľudskej plazme) alebo pokiaľ možno v medzinárodných jednotkách (v pomere k medzinárodnej norme pre faktor VIII v plazme).

Jedna medzinárodná jednotka (IU) aktivity faktora VIII zodpovedá množstvu faktora VIII v jednom ml normálnej ľudskej plazmy.

Liečba na základe potreby

Výpočet potrebnej dávky faktora VIII vychádza z empirického zistenia, že 1 medzinárodná jednotka
(IU) faktora VIII na kg telesnej hmotnosti zvyšuje plazmatickú aktivitu faktora VIII o približne 2 %
normálnej aktivity alebo 2 IU/dl. Potrebná dávka sa stanoví pomocou nasledovného vzorca:

Potrebné jednotky = telesná hmotnosť (kg) x potrebné zvýšenie faktora VIII (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl)

Očakávané zvýšenie faktora VIII (% normálu) =    2xpodávanéIU=
telesná hmotnosť (kg)

Množstvo, ktoré sa má podať, a frekvencia podávania musí byť vždy orientovaná na klinickú účinnosť v danom individuálnom prípade.

V prípade nasledujúcich krvácaní aktivita faktora VIII nesmie klesnúť pod uvedenú úroveň plazmatickej aktivity (v % normálu alebo IU/dl) v zodpovedajúcom období. Ako pomôcku dávkovania pri epizódach krvácania a chirurgickej operácii je možné použiť nasledovnú tabuľku.

	Stupeň krvácania/ typ chirurgického postupu	Požadovaná úroveň faktora VIII (%) (IU/dl)	Frekvencia dávok (hodiny)/trvanie terapie (dni)
	Krvácanie
	Počiatočná hemartróza, svalové krvácanie alebo krvácanie v ústach	20 – 40	Opakujte každých 12 až 24 hodín. Najmenej 1 deň, kým krvácanie, ktoré sa prejavuje bolesťou, neprestane alebo kým sa nedosiahne zahojenie.
	Rozsiahlejšia hemartróza, svalové krvácanie alebo hematóm	30 – 60	Opakujte infúziu každých 12 až 24 hodín 3 až 4 dni alebo viac, kým bolesť a akútna porucha neustúpia.
	Život ohrozujúce krvácania	60 – 100	Opakujte infúziu každých 8 až 24 hodín, kým sa ohrozenie neodstráni.

Stupeň krvácania/
t yp chirurgického postupu

C hirurgická operácia

Požadovaná úroveň faktora VIII (%) (IU/dl)


Frekvencia dávok (hodiny)/trvanie
terapie (dni)

Menšia operácia
vrátane vytrhnutia zuba


30 – 60 Každých 24 hodín, najmenej 1 deň, kým sa nedosiahne zahojenie.

Väčšia operácia 80 – 100
(pred operáciou a po operácii)


Opakujte infúziu každých 8 – 24 hodín až do primeraného zahojenia rany, potom terapia najmenej ďalších 7 dní na udržanie aktivity faktora VIII na úrovni 30 % až 60 % (IU/dl).

Prevencia

Na dlhodobú prevenciu pred krvácaním u pacientov so silnou hemofíliou typu A sú zvyčajné dávky 20
až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti v intervaloch 2 až 3 dní. Režim sa môže prispôsobiť na základe pacientovej reakcie.

V niektorých prípadoch, najmä u mladších pacientov, však môžu byť potrebné kratšie intervaly dávok
alebo vyššie dávky.

Pediatrická populácia

Dávkovanie je rovnaké u dospelých aj u detí a dospievajúcich, avšak u detí a dospievajúcich môžu byť
potrebné kratšie intervaly dávok alebo vyššie dávky. V súčasnosti dostupné údaje sú popísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2.

Spôsob podávania

Nuwiq je na intravenózne použitie.
Odporúča sa podávať maximálne 4 ml za minútu.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.

Precitlivenosť

Rovnako ako v prípade akéhokoľvek intravenózneho proteínového lieku sú možné reakcie
precitlivenosti alergického typu. Nuwiq obsahuje stopy iných ľudských proteínov hostiteľských buniek než faktor VIII. Ak sa vyskytnú symptómy precitlivenosti, pacienti musia liek ihneď prestať používať a musia sa obrátiť na svojho lekára. Pacienti musia byť informovaní o skorých prejavoch reakcií precitlivenosti vrátane žihľavky, generalizovanej žihľavky, pocitu zvierania v hrudi, sipotu, hypotenzie a anafylaxie.

V prípade šoku je nutné vykonať štandardné lekárske ošetrenie šoku.

I nhibítory

Známou komplikáciou liečby jedincov s hemofíliou A je vznik neutralizujúcich protilátok (inhibítorov)
faktora VIII. Tieto inhibítory sú zvyčajne imunoglobulíny IgG zamerané proti prokoagulačnej aktivite faktora VIII, ktoré sú kvantifikované v Bethesdových jednotkách (BU, z anglického výrazu Bethesda
Units) na ml plazmy použitím modifikovanej skúšky. Riziko vzniku inhibítorov koreluje so
závažnosťou ochorenia, ako aj s expozíciou faktoru VIII, toto riziko býva najvyššie počas prvých 50 dní expozície, ale pretrváva počas celého života, aj keď je menej časté.

Boli pozorované prípady opakovaného výskytu inhibítorov (nízky titer) po prechode z jedného lieku s faktorom VIII na iný u predtým liečených pacientov s viac ako 100 dňami expozície, ktorí majú
v anamnéze vznik inhibítorov. Odporúča sa preto, aby všetci pacienti po prechode z jedného lieku na
iný boli pozorne sledovaní na vznik inhibítorov.

Klinický význam tvorby inhibítorov bude závisieť od titra inhibítora, pričom menšie riziko nedostatočnej klinickej odpovede hrozí v prípade inhibítorov nízkeho titra, ktoré sú prítomné dočasne alebo zostávajú trvalo nízkeho titra, než v prípade vysokého titra inhibítorov.

Vo všeobecnosti všetci pacienti liečení liekmi s koagulačným faktorom VIII majú byť pomocou náležitých klinických pozorovaní a laboratórnych vyšetrení pozorne sledovaní na vznik inhibítorov. Ak sa očakávané hladiny aktivity faktora VIII v plazme nedosiahnu, alebo ak krvácanie nie je kontrolované vhodnou dávkou, má sa vykonať testovanie prítomnosti inhibítorov faktora VIII. U
pacientov s vysokými hladinami inhibítora, terapia faktorom VIII nemusí byť účinná a treba zvážiť iné možnosti liečby. Liečba takých pacientov má byť riadená lekármi, ktorí majú skúsenosti s liečbou hemofílie a s inhibítormi faktora VIII.

Kardiovaskulárne udalosti

U pacientov s existujúcimi kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi môže substitučná liečba s FVIII
zvýšiť kardiovaskulárne riziko.

Komplikácie súvisiace s katétrom

Ak je potrebné zariadenie na centrálny žilový prístup (CVAD), treba vziať do úvahy komplikácie
súvisiace so zariadením CVAD vrátane lokálnych infekcií, bakterémie a trombózy v mieste zavedenia katétra.

Pediatrická populácia

Uvedené upozornenia a opatrenia sa týkajú dospelých aj detí a dospievajúcich.

Informácie o pomocnýchlátkach(obsahsodíka)

Tento liek obsahuje 18,4 mg sodíka na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 0,92 % WHO odporúčaného
maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S faktorom VIII sa nevykonali reprodukčné štúdie na zvieratách.
Na základe zriedkavého výskytu hemofílie typu A u žien nie sú k dispozícii skúsenosti týkajúce sa použitia faktora VIII počas gravidity a dojčenia. Preto by sa faktor VIII mal používať počas gravidity a
dojčenia iba vtedy, ak je na toto použitie jasne indikovaný. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o fertilite.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nuwiq nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

U prípravkov FVIII bola zriedkavo pozorovaná precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu
zahŕňať angioedém, pálenie a štípanie v mieste podania infúzie, zimnicu, začervenanie, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nevoľnosť, vyrážku, nepokoj, tachykardiu, zvieranie v hrudi, mravčenie, urtikáriu, vrátane generalizovanej urtikárie, vracanie, sipot), ktoré v niektorých prípadoch môžu prejsť do závažnej anafylaxie (vrátane šoku).

U pacientov s hemofíliou A, ktorí sú liečení pomocou faktora VIII vrátane Nuwigu, môžu vzniknúť neutralizačné protilátky (inhibítory). Ak sa takéto inhibítory vyskytnú, stav sa prejaví ako nedostatočná klinická odpoveď. V takýchto prípadoch sa odporúča obrátiť sa na špecializované pracovisko zamerané na liečbu hemofílie.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Počas klinických štúdií s Nuwiqom u predtým liečených pediatrických (2 až 11 rokov, n = 58),
dospievajúcich (12 až 17 rokov, n = 3) a dospelých pacientov (n = 129) so závažnou hemofíliou typu A bolo hlásených celkovo 12 nežiaducich reakcií (8 u dospelých, 4 u detí) u 8 pacientov (4 dospelí, 4 deti).

Tabuľka 1 uvedená nižšie je podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA (SOC,
z anglického výrazu system organ classification a preferovaných termínov).
Frekvencie boli posudzované podľa nasledovných konvencií: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé
(<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V každej skupine frekvencií sú uvedené nežiaduce reakcie podľa klesajúcej závažnosti.

T abuľka 1. Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií v klinických štúdiách

T rieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	N ežiaduce reakcie	Frekvencia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Hemoragická anémia Inhibícia faktora VIII	Menej časté* Menej časté (PTP) # Veľmi časté (PUP) #
Poruchy imunitného systému	Precitlivenosť	Časté*
Poruchy nervového systému	Parestézia Bolesť hlavy Točenie hlavy	Menej časté* Menej časté* Menej časté*
Poruchy ucha a labyrintu	Závrat	Menej časté*
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe	Menej časté*
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Sucho v ústach	Menej časté*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť chrbta	Menej časté*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pyrexia Zápal miesta vpichu Bolesť na mieste vpichu Malátnosť	Časté* Menej časté* Menej časté* Menej časté*
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Pozitívny nález neneutralizačnej protilátky (u PTP)	Menej časté*

*Vypočítané ako pacienti s nežiaducimi reakciami na celkový počet 280 pacientov, ktorí sa zúčastnili štúdie, z ktorých 190 pacientov bolo predtým liečených (PLP) a 90 predtým neliečených pacientov (PUP).
# Frekvencia vychádza zo štúdií so všetkými liekmi FVIII, ktoré zahŕňali pacientov so závažnou hemofíliou A.
PTP = predtým liečení pacienti (z anglického výrazu previously-treated patients), PUP = predtým neliečení pacienti (z anglického výrazu previously-untreated patients)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

U jedného dospelého pacienta bola zistená neneutralizačná protilátka faktora VIII (pozri Tabuľka 1).
Vzorku testovalo centrálne laboratórium v ôsmich riedeniach. Výsledok bol pozitívny iba
v zrieďovacom pomere 1 a titer protilátky bol veľmi nízky. Inhibičná aktivita, meraná pomocou upraveného Bethesdovho testu, nebola u tohto pacienta zistená. Klinická účinnosť Nuwiqu a jeho obnova in vivo nebola u tohto pacienta ovplyvnená.

Pediatrická populácia

Predpokladá sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí a dospievajúcich je rovnaká
ako u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neboli zaznamenané žiadne prípady predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragiká, koagulačný faktor VIII, ATC kód: B02BD02. Komplex faktora VIII/von Willebrandovho faktora tvoria dve molekuly (faktor VIII a von
Willebrandov faktor) s odlišnými fyziologickými funkciami. Po infúzii pacientovi s hemofíliou sa faktor VIII naviaže na von Willebrandov faktor v krvnom obehu pacienta. Aktivovaný faktor VIII
pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX a urýchľuje premenu faktora X na aktivovaný faktor X.
Aktivovaný faktor X premieňa protrombín na trombín. Trombín potom premieňa fibrinogén na fibrín a tým sa môže vytvoriť krvná zrazenina. Hemofília typu A je pohlavne viazaná dedičná porucha zrážavosti krvi z dôvodu zníženej úrovne faktora VIII:C a spôsobuje profúzne krvácanie do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, buď spontánne alebo v dôsledku úrazovej alebo chirurgickej
traumy. Plazmatické úrovne faktora VIII sa zvyšujú substitučnou liečbou, čo dočasne umožňuje korekciu nedostatku faktora VIII a korekciu tendencií krvácania.

Imunogenita Nuwiqu bola posudzovaná v klinických štúdiách u 190 predtým liečených pacientov so závažnou hemofíliou typu A (129 dospelých a 61 pediatrických pacientov). U žiadneho z pacientov sa nevyvinuli inhibítory.

Dospelá a adolescentnápopuláciavoveku12– 65rokov

Profylaxia
V klinickej štúdii u 32 dospelých pacientov so závažnou hemofíliou typu A bol medián spotreby
Nuwiqu na prevenciu 468,7 IU/kg/mesiac.

Ošetrenie krvácania
Medián dávky na liečbu epizódy krvácania bol 33,0 IU/kg v prípade nečakaných krvácaní u pacientov, ktorí sa liečili preventívne. V ďalšej klinickej štúdii sa 22 dospelých pacientov liečilo podľa potreby.
Celkovo sa liečilo 986 epizód krvácania s mediánom dávky 30,9 IU/kg. Vo všeobecnosti si menšie krvácania vyžadovali o niečo nižšie a silnejšie krvácania až trojnásobne vyššie mediány dávok.

Individualizovaná profylaxia
Individualizovaná profylaxia založená na farmakokinetických parametroch bola vyhodnotená u 66
dospelých PTP pacientoch s ťažkou hemofíliou typu A. Po 1-3-mesačnej štandardnej profylaktickej fáze (dávkovanie každý ďalší deň alebo 3 x do týždňa), 44 (67 %) pacientov prešlo na dávkovací režim založený na vyhodnotení ich farmakokinetických parametrov a 40 pacientov dokončilo 6- mesačnú profylaxiu podľa pridelenej dávkovacej a liečebnej schémy. Z týchto pacientov 34 (85 %) boli ošetrení dva razy týždenne alebo zriedkavejšie. 33 (82,5 %) pacientov nezažilo žiadne krvácanie a 36 (90,0 %) pacientov nemalo spontánne krvácania. Priemerná ± SD ročná miera krvácania bola
1,2 ± 3,9 a priemerná ± SD dávka bola 52,2 ± 12,2 IU/kg na injekciu a 99,7 ± 25,6 IU/kg na týždeň. Poznámka: ročná miera krvácania (angl. ABR – annual bleeding rate) sa nemôže porovnávať medzi
rôznymi koncentráciami faktorov a medzi rôznymi klinickými štúdiami.

Pediatrická populácia

Údaje sa získavali od 29 predtým liečených detí vo veku 2 až 5 rokov, 31 detí vo veku 6 až 12 rokov a
jedného dospievajúceho vo veku 14 rokov. Medián dávky na preventívnu infúziu bol 37,8 IU/kg. Dvadsať pacientov používalo medián dávok viac ako 45 IU/kg. Medián spotreby Nuwiqu na prevenciu
na mesiac bol 521,9 IU/kg. Na liečbu krvácania u detí bol potrebný vyšší medián dávky Nuwiqu
(43,9 IU/kg) než u dospelých (33,0 IU/kg) a na liečbu stredných až silnejších krvácaní bol tiež potrebný vyšší medián dávky než na liečbu slabších krvácaní (78,2 IU/kg oproti 41,7 IU/kg).
U mladších detí bol vo všeobecnosti potrebný vyšší medián dávok (6 – 12 rokov: 43,9 IU/kg; 2 – 5
rokov: 52,6 IU/kg). Tieto údaje boli potvrdené dlhodobým sledovaním 49 z týchto detí, ktoré boli liečené po dodatočnú priemernú dobu približne 30 mesiacov (rozpätie od 9,5 do 52 mesiacov); počas tohto obdobia 45 % detí nemalo spontánne krvácania.

Aktuálne prebieha prospektívna otvorená klinická štúdia u PUP so závažnou hemofíliou A (<1% FVIII:C).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Nuwiqom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe hemofílie typu A (vrodeného nedostatku faktora VIII) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dospelá populácia

Tabuľka 2. Farmakokinetické parametre pre Nuwiq (dávka: 50 IU/kg) u dospelých, predtým
liečených pacientov (vek 18 – 65 rokov) so závažnou hemofíliou typu A (n = 20)

Farmakokinetický parameter	Chromogénny spôsob stanovenia
	Priemer ± SD	Medián (rozsah)
AUC (hod*IU/ml)	22,6 ± 8,0	22,3 (8,4 – 38,1)
T1/2 (hod)	14,7 ± 10,4	12,5 (5,4 – 55,6)
IVR (%/IU/kg)	2,5 ± 0,4	2,5 (1,7 – 3,2)
CL (ml/hod/kg)	3,0 ± 1,2	2,7 (1,5-6,4)

AUC = plocha pod krivkou (FVIII:C), T1/2 = terminálny polčas rozpadu, IVR = prírastková obnova in vivo, CL = klírens, SD = Štandardná odchýlka

Farmakokinetický parameter Chromogénny spôsob stanovenia Priemer ± SD Medián (rozsah) AUC (hod*IU/ml) 13,2 ± 3,4 12,8 (7,8 – 19,1) T1/2 (hod) 10,0 ± 1,9 9,9 (7,6 – 14,1) IVR (%/IU/kg) 1,9 ± 0,4 1,9 (1,2 – 2,6) CL (ml/hod/kg) 4,3 ± 1,2 4,2 (2,8 - 6,9)

Tabuľka 3. Farmakokinetické parametre pre Nuwiq (dávka: 50 IU/kg) u predtým liečených detí vo veku 6 až 12 rokov so závažnou hemofíliou typu A (n = 12)








AUC = plocha pod krivkou (FVIII:C), T1/2 = terminálny polčas rozpadu, IVR = prírastková obnova in vivo, CL = klírens, SD = Štandardná odchýlka

Farmakokinetický parameter Chromogénny spôsob stanovenia Priemer ± SD Medián (rozsah) AUC (hod*IU/ml) 11,7 ± 5,3 10,5 (4,9 – 23,8) T1/2 (hod) 9,5 ± 3,3 8,2 (4,3 – 17,3) IVR (%/IU/kg) 1,9 ± 0,3 1,8 (1,5 – 2,4) CL (ml/hod/kg) 5,4 ± 2,4 5,1 ( 2,3 – 10,9)

Tabuľka 4. Farmakokinetické parametre pre Nuwiq (dávka: 50 IU/kg) u predtým liečených detí vo veku 2 až 5 rokov so závažnou hemofíliou typu A (n = 13)








AUC = plocha pod krivkou (FVIII:C), T1/2 = terminálny polčas rozpadu, IVR = prírastková obnova in vivo, CL = klírens, SD = Štandardná odchýlka

Pediatrická populácia

Ako je známe z literatúry, obnova a polčas rozpadu bol kratší u mladých detí než u dospelých a klírens
vyšší, čo môže byť spôsobené čiastočne známym vyšším objemom plazmy na kilogram telesnej hmotnosti u mladších pacientov.

Podskupiny supravenouhmotnosťou

Tabuľka 5. Farmakokinetické parametre pre Nuwiq s upravenou hmotnosťou (dávka: 50 IU/kg)
u dospelých, predtým liečených pacientov (vek 18 – 65 rokov) so závažnou hemofíliou typu A (n
= 20)

Farmakokinetický parameter '	V šetci ( n=20)	N ormálna hmotnosť (n=14)	Mierne adipózni ( n=4)	A dipózni ( n=2)
	C hromogénny spôsob stanovenia, Priemer ± SD
AUC (hod*IU/ml)	22,6 ± 8,0	20,4 ± 6,9	24,9 ± 8,9	33,5 ± 6,5
T1/2 (hod)	14,7 ± 10,4	14,7 ± 12,1	13,4 ± 5,9	17,2 ± 4,8
IVR (%/IU/kg)	2,5 ± 0,4	2,4 ± 0,4	2,7 ± 0,4	2,8 ± 0,3
CL (ml/hod/kg)	3,0 ± 1,2	3,2 ± 1,3	2,6 ± 1,0	1,8 ± 0,4
	C hromogénny spôsob stanovenia, medián (rozsah)
AUC (hod*IU/ml)	22,3 (8,4 – 38,1)	21,2 (8,4 – 32,6)	23,3 (17,4 – 35,5)	33,5 (28,9 – 38,1)
T1/2 (hod)	12,5 (5,4 – 55,6)	12,3 (5,4 – 55,6)	11,2 (9,3 – 22,0)	17,2 (13,8 – 20,6)
IVR (%/IU/kg)	2,5 (1,7 – 3,2)	2,4 (1,7 – 3,1)	2,8 (2,3 – 3,2)	2,8 (2,6 – 3,0)
CL (ml/hod/kg)	2,7 (1,5 – 6,4)	2,8 (1,7 – 6,4)	2,5 (1,6 – 3,7)	1,8 (1,5 – 2,0)

Normálna hmotnosť: BMI 18,5 – 25 kg/m2, mierne adipózni: BMI 25 – 30 kg/m2, adipózni: BMI > 30
kg/m2, SD = Štandardná odchýlka

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V predklinických štúdiách sa Nuwiq používal na bezpečnú a účinnú obnovu hemostázy u psov s hemofíliou. Toxikologické štúdie preukázali, že lokálne intravenózne podávanie a systémová expozícia boli u laboratórnych zvierat (potkany a makaky dlhochvosté) dobre tolerované.

Osobitné štúdie s dlhodobým opakovaným podávaním ako štúdie reprodukčnej toxicity, chronickej toxicity a karcinogenity sa s Nuwiqom nevykonali z dôvodu imunitnej reakcie na heterológne proteíny u všetkých neľudských cicavčích druhov.

Nevykonali sa žiadne štúdie mutagénneho potenciálu Nuwiqu.
Hodnotenia ex vivo pomocou komerčnej testovacej súpravy na stanovenie reakcie T buniek na proteínovú terapiu naznačujú nízke riziko imunogenity.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok

sacharóza
chlorid sodný
dihydrát chloridu vápenatého arginíniumchlorid
dihydrát citronanu sodného poloxamér 188

Rozpúšťadlo

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi. Môžu sa používať iba injekčné súpravy, ktoré sú súčasťou balenia, pretože adsorpcia ľudského
koagulačného faktora VIII na vnútorné povrchy niektorých injekčných zariadení môže spôsobiť zlyhanie liečby.

6.3 Čas použiteľnosti

N eotvorená injekčná liekovka

2 roky

Počas času použiteľnosti môže byť liek uchovávaný pri izbovej teplote (do 25 °C) počas jedného nepretržitého obdobia nie dlhšie ako 1 mesiac. Ak bol liek už raz vybratý z chladničky, nesmie sa už do chladničky vrátiť. Zaznačte si, prosím, na škatuľke dátum, kedy ste začali liek uchovávať pri izbovej teplote.

Po rekonštitúcii

Po rekonštitúcii bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita pre použitie počas 24 hodín pri
skladovaní pri izbovej teplote.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť ihneď po rekonštitúcii. Ak sa nepoužije ihneď, za čas skladovania po otvorení a za podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ. Rekonštituovaný roztok skladujte pri izbovej teplote. Neuchovávajte v chladničke po rekonštitúcii.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte injekčnú liekovku v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Uchovávanie pri izbovej teplote a podmienky uchovávania lieku po rekonštitúcii, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Každé balenie obsahuje:
-  1 injekčnú liekovku s práškom s 250, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 alebo 4000 IU simoktokogu alfa v sklenenej injekčnej liekovke typu 1, uzatvorenej obalenou brómbutylovou zátkou a utesnenej hliníkovým vyklápacím viečkom
-  Rozpúšťadlo: 1 naplnená injekčná striekačka z borokremičitého skla obsahuje 2,5 ml vody na injekciu
-  1 sterilný adaptér injekčnej liekovky na rekonštitúciu s 1 motýlikovou ihlou a 2 alkoholovými tampónmi

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prášok rekonštituujte iba s rozpúšťadlom (2,5 ml vody na injekcie), ktoré je súčasťou balenia, pomocou dodávanej injekčnej súpravy. Injekčnú liekovku pozvoľna otáčajte, kým sa všetok prášok nerozpustí. Po rekonštitúcii naberte roztok späť do injekčnej striekačky.

Pred podávaním vizuálne skontrolujte, či v rekonštituovanom roztoku nie sú cudzorodé častice
a zafarbenie. Rekonštituovaný liek je číry, bezfarebný roztok, bez prítomnosti cudzorodých častíc, ktorý má pH 6,5 až 7,5. Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené alebo majú usadeniny.

Pokyny naprípravuapodávanie

1.  Počkajte, kým injekčná striekačka s rozpúšťadlom (voda na injekciu) a prášok v uzatvorenej
injekčnej liekovke dosiahnu izbovú teplotu. Môžete ich podržať v rukách, kým nebudete cítiť, že sú rovnako teplé ako vaše ruky. Injekčnú liekovku a naplnenú injekčnú striekačku
nezohrievajte iným spôsobom. Táto teplota sa má zachovať počas rekonštitúcie.
2.  Odstránením plastového viečka z injekčnej liekovky s práškom odkryte stredové časti gumenej zátky. Neodstraňujte sivú zátku ani kovový krúžok okolo vrchu injekčnej liekovky.

3.  Utrite vrch injekčnej liekovky alkoholovým tampónom. Nechajte alkohol uschnúť.
4.  Stiahnite papierový kryt z obalu adaptéra injekčnej liekovky. Adaptér z obalu nevyberajte.




















5.  Položte injekčnú liekovku s práškom na rovný povrch a chyťte ju. Zoberte obal adaptéra a umiestnite adaptér injekčnej liekovky na stred gumenej zátky injekčnej liekovky s práškom. Silno zatlačte obal adaptéra, kým hrot adaptéra neprejde cez gumenú zátku. Adaptér nakoniec zacvakne do injekčnej liekovky.




















6.  Stiahnite papierový kryt z obalu naplnenej injekčnej striekačky. Držte tyčinku piestu na konci a nedotýkajte sa tela. Pripojte závitový koniec tyčinky piestu k piestu injekčnej striekačky
s rozpúšťadlom. Otáčajte piest v smere hodinových ručičiek, kým nebudete cítiť slabý odpor.

7.  Odlomte ochranný plastový hrot od injekčnej striekačky s rozpúšťadlom prelomením
perforácie viečka. Nedotýkajte sa vnútra viečka ani hrotu injekčnej striekačky. Ak sa roztok okamžite nepoužije, na uskladnenie uzavrite naplnenú injekčnú striekačku ochranným plastovým hrotom.




















8.  Odstráňte obal adaptéra a zahoďte ho.
9.  Pevne spojte injekčnú striekačku s rozpúšťadlom s adaptérom injekčnej liekovky otočením v smere hodinových ručičiek, kým nebudete cítiť odpor.




















10. Pomaly vstreknite všetko rozpúšťadlo do injekčnej liekovky s práškom zatlačením tyčinky piestu.

11. Bez odstránenia injekčnej striekačky rozpustite prášok jemným pohybom alebo viacnásobným
krúžením s injekčnou liekovkou. Netrepte. Počkajte, kým sa všetok prášok úplne nerozpustí.
12. Pred podávaním vizuálne skontrolujte, či v konečnom roztoku nie sú žiadne častice. Roztok musí byť číry a bezfarebný, prakticky bez viditeľných častíc. Nepoužívajte roztoky, ktoré sú
zakalené alebo majú usadeniny.
13. Obráťte injekčnú liekovku pripojenú k injekčnej striekačke hore dnom a pomaly vtiahnite konečný roztok do injekčnej striekačky. Do injekčnej striekačky musí prejsť celý obsah
injekčnej liekovky.

14. Odpojte naplnenú injekčnú striekačku od adaptéra injekčnej liekovky otočením proti smeru hodinových ručičiek a prázdnu injekčnú liekovku zahoďte.
15. Roztok je teraz pripravený na okamžité použitie. Neuchovávajte v chladničke.
16. Očistite zvolené miesto vpichu jedným z alkoholových tampónov, ktoré sú súčasťou balenia.
17. Pripojte k injekčnej striekačke infúznu súpravu, ktorá je súčasťou balenia.
Vsuňte ihlu infúznej súpravy do zvolenej žily. Ak ste použili škrtidlo, aby bola žila lepšie vidieť, pred začatím vstrekovania roztoku toto škrtidlo uvoľnite.
Do injekčnej striekačky nesmie prúdiť žiadna krv z dôvodu rizika vzniku fibrínových zrazenín.
18. Roztok vstrekujte do žily pomalou rýchlosťou, nie rýchlejšie než 4 ml za minútu.

Ak použijete viac ako jednu injekčnú liekovku s práškom na jedno ošetrenie, môžete použiť tú istú injekčnú ihlu znovu. Adaptér injekčnej liekovky a injekčná striekačka sú určené len na jedno použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Octapharma AB
Lars Forssells gata 23
112 75 Stockholm
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/936/001
EU/1/14/936/002
EU/1/14/936/003
EU/1/14/936/004
EU/1/14/936/005
EU/1/14/936/006
EU/1/14/936/007
EU/1/14/936/008



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. júla 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. apríla 2019



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.