NORDIMET 15 MG INJEKČNÝ ROZTOK NAPLNENÝ V INJEKČNOM PERE sol inj 4(1x4)x0,6 ml/15 mg (pero napl.)

Celkovú dĺžku liečby určí lekár.

Dávkovanie

Dávkovanieudospelýchpacientovsreumatoidnouartritídou
Odporúčaná začiatočná dávka je 7,5 mg metotrexátu jedenkrát týždenne, podaná subkutánne.
V závislosti od individuálnej aktivity ochorenia a tolerancie lieku pacientom sa môže počiatočná dávka zvýšiť. Nesmie sa presiahnuť celková týždenná dávka 25 mg. Dávky, ktoré presiahnu 20 mg
za týždeň, môžu súvisieť s významným zvýšením toxicity, najmä so supresiou kostnej drene. Odpoveď na liečbu možno očakávať po približne 4-8 týždňoch. Hneď po dosiahnutí požadovaného
terapeutického výsledku sa má dávka postupne znižovať na najnižšiu možnú účinnú, udržiavaciu dávku. Po ukončení liečby sa môžu symptómy vrátiť.

Liečba reumatoidnej artritídy metotrexátom je dlhodobá liečba.

Dávkovanieupacientovsjednoduchoupsoriázou(psoriasisvulgaris)apsoriatickouartritídou
S cieľom zistiť idiosynkratické nežiaduce účinky sa odporúča týždeň pred začiatkom liečby podať testovaciu dávku 5-10 mg subkutánne. Odporúčaná začiatočná dávka je 7,5 mg metotrexátu jedenkrát
týždenne. Dávka sa má zvyšovať postupne, ale celkovo nemá presiahnuť týždennú dávku 25 mg metotrexátu. Dávky vyššie ako 20 mg týždenne môžu súvisieť s významným zvýšením toxicity, najmä
so supresiou kostnej drene. Odpoveď na liečbu možno spravidla očakávať po približne 2-6 týždňoch. V závislosti od klinického obrazu a zmeny laboratórnych parametrov potom liečba buď pokračuje alebo sa ukončí.

Hneď po dosiahnutí požadovaného terapeutického výsledku, sa má dávka postupne znižovať na najnižšiu možnú účinnú udržiavaciu dávku. V niekoľkých výnimočných prípadoch by mohla byť klinicky opodstatnená vyššia dávka ako 25 mg, nemá však prekročiť maximálnu týždennú dávku
30 mg metotrexátu, pretože by sa významne zvýšila toxicita.

Liečba ťažkej formy jednoduchej psoriázy (psoriasis vulgaris) a psoriatickej artritídy metotrexátom je dlhodobá liečba.

Osobitné populácie

Staršípacienti
U starších pacientov sa má zvážiť zníženie dávky kvôli zníženej funkcii pečene a obličiek, a tiež kvôli zníženým zásobám folátov, ktoré sa vyskytujú s pribúdajúcim vekom (pozri časti 4.4, 4.5, 4.8 alebo
5.2).

Poruchafunkcieobličiek
Metotrexát sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.3
a 4.4). Dávka sa má upraviť nasledovne:

Klírens kreatinínu (ml/min) Dávka
≥ 60 100 %
30 - 59 50 %
< 30 Nordimet sa nesmie používať


Pacientisporuchoufunkciepečene
Metotrexát sa má pacientom s významným súčasným ochorením pečene alebo ochorením pečene v minulosti, najmä ak je spôsobené alkoholom, podávať veľmi obozretne, ak vôbec. Metotrexát je
kontraindikovaný, ak je hodnota bilirubínu > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (pozri časť 4.3).

Použitieupacientovstretímdistribučnýmpriestorom(pleurálneefúzie,ascites)
U pacientov, ktorí majú tretí distribučný priestor, sa môže polčas metotrexátu predĺžiť na 4-násobok normálnej dĺžky, preto sa môže vyžadovať zníženie dávky alebo v niektorých prípadoch ukončenie
podávania metotrexátu (pozri časti 5.2 a 4.4).

Pediatrická populácia

D ávkovanie u detí a dospievajúcich do 16 rokov s polyartritickými formami j uvenilnej i diopatickej artritídy
Odporúčaná dávka je 10-15 mg/m² celkového telesného povrchu (body surface area (BSA)) týždenne. V prípadoch refraktérnej liečby možno týždennú dávku zvýšiť až na 20 mg/m² BSA za týždeň.
Ak sa však dávka zvýši, je indikovaná zvýšená frekvencia monitorovania. Parenterálne podávanie je
obmedzené na subkutánnu injekciu. Pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou (JIA) majú byť vždy poukázaní na reumatologické jednotky špecializujúce sa na liečbu detí/dospievajúcich.

Bezpečnosť a účinnosť Nordimetu u detí vo veku < 3 roky nebola stanovená (pozri časť 4.4). K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsobpodávania
Pacient musí byť dôrazne upozornený, že Nordimet sa aplikuje len jedenkrát týždenne. Odporúča sa stanoviť presný deň v týždni ako „deň na injekciu“.

Nordimet je na subkutánne použitie (pozri časť 6.6).

Tento liek je určený len na jednorazové použitie. Roztok sa má pred použitím vizuálne skontrolovať. Majú sa použiť len číre roztoky, prakticky bez častíc.
Treba zabrániť akémukoľvek kontaktu metotrexátu s kožou a sliznicou. V prípade kontaminácie sa
majú zasiahnuté časti okamžite opláchnuť veľkým množstvom vody (pozri časť 6.6).

Pokyny o tom, ako používať naplnené pero alebo naplnenú injekčnú striekačku si prečítajte, prosím, v písomnej informácii pre používateľa.

4.3 Kontraindikácie

− Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
− Ťažká porucha funkcie pečene, ak je sérový bilirubín > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (pozri časť 4.2).
− Závislosť od alkoholu.
− Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) (pozri časti 4.2 a 4.4).
− Už existujúca krvná dyskrázia, ako je hypoplázia kostnej drene, leukopénia, trombocytopénia alebo významná anémia.
− Imunodeficiencia.
− Závažné, akútne alebo chronické infekcie, ako sú tuberkulóza a HIV.
− Stomatitída, vredy v ústnej dutine a známe aktívne gastrointestinálne vredové ochorenie.
− Gravidita a dojčenie (pozri časť 4.6).
− Očkovanie živými vakcínami v rovnakom čase.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti musia byť zrozumiteľne informovaní, že sa liečba podáva jedenkrát týždenne a nie každý deň. Nesprávne podávanie metotrexátu môže viesť ku závažným nežiaducim účinkom, vrátane potenciálne fatálnych nežiaducich účinkov. Zdravotnícki pracovníci a pacienti musia byť dôkladne poučení.

Liečení pacienti majú byť primerane monitorovaní, aby sa prejavy možných toxických účinkov alebo nežiaducich reakcií dali rozpoznať a bezodkladne posúdiť. Preto má byť metotrexát podávaný iba lekárom alebo pod dohľadom lekárov, ktorých znalosti a skúsenosti zahŕňajú použitie liečby antimetabolitmi.
Kvôli riziku závažných alebo dokonca fatálnych toxických reakcií má lekár pacientov dôkladne informovať o rizikách (vrátane prvých prejavov a príznakov toxicity) a o odporúčaných
bezpečnostných opatreniach. Majú byť poučení o potrebe okamžite konzultovať s lekárom, ak sa

objavia príznaky intoxikácie, rovnako ako aj o následnom sledovaní príznakov intoxikácie (vrátane pravidelných laboratórnych vyšetrení).
Dávky vyššie ako 20 mg/týždeň môžu byť spojené s výrazným zvýšením toxicity, najmä supresiou kostnej drene.

Treba zabrániť kontaktu metotrexátu s kožou a sliznicou. V prípade kontaminácie sa majú zasiahnuté časti opláchnuť veľkým množstvom vody.

Fertilita areprodukcia

Fertilita
Boli zaznamenané hlásenia o oligospermii, menštruačnej dysfunkcii a amenorei u ľudí, spôsobenej metotrexátom počas liečby a krátko po ukončení liečby a o poruche fertility ovplyvňujúcej
spermatogenézu a oogenézu v čase jej podania – účinky, ktoré sa zdajú byť po ukončení liečby reverzibilné.

Teratogenita–reprodukčnériziko
Metotrexát spôsobuje embryotoxicitu, aborty a fetálne defekty u ľudí. Preto majú byť možné riziká účinkov na reprodukciu, tehotenskú stratu a kongenitálne malformácie prediskutované s pacientkami
vo fertilnom veku (pozri časť 4.6). Gravidita sa musí vylúčiť ešte pred začiatkom liečby Nordimetom.
Ak sa liečia ženy v pohlavne zrelom veku, musia počas liečby a najmenej šesť mesiacov po liečbe používať účinnú antikoncepciu.
Informácie o antikoncepcii u mužov, pozri časť 4.6. Odporúčanévyšetreniaabezpečnostnéopatrenia

Predzačiatkomaleboobnovenímliečbypoprestávkevliečbe
Musí sa vyšetriť celkový krvný obraz, vrátane diferenciálneho krvného obrazu a trombocytov, pečeňových enzýmov, bilirubínu, albumínu v sére, RTG hrudníka a funkčných testov obličiek. Ak je
to klinicky indikované, vylúčte tuberkulózu a hepatitídu.

Počasliečby
V prvých dvoch týždňoch týždenne, potom v nasledujúcom mesiaci každé dva týždne; neskôr
v závislosti od počtu leukocytov a stability pacienta, najmenej raz mesačne v priebehu nasledujúcich šiestich mesiacov, a potom najmenej každé tri mesiace:
Pri zvyšovaní dávky treba uvažovať aj o zvýšení frekvencie monitorovania. Najmä starší pacienti majú
byť v krátkych intervaloch vyšetrení na skoré prejavy toxicity.

- Vyšetrenie ústnej dutiny a hrdla na zmeny sliznice.

- Celkový krvný obraz vrátane diferenciálneho krvného obrazu a trombocytov.
Hemopoetická supresia spôsobená metotrexátom sa môže objaviť nečakane a pri zdanlivo bezpečných dávkach. V prípade akéhokoľvek významného poklesu počtu leukocytov alebo trombocytov sa musí liečba okamžite ukončiť a má sa začať vhodná podporná liečba. Pacienti musia byť poučení, aby nahlásili všetky prejavy a príznaky naznačujúce infekciu. U pacientov súčasne užívajúcich hematotoxické lieky (napr. leflunomid) sa musí dôkladne sledovať krvný obraz a počet trombocytov.

- Pečeňové testy.
Osobitnú pozornosť treba venovať nástupu pečeňovej toxicity. Liečba sa nemá začať alebo sa má prerušiť ak existujú akékoľvek abnormality vo funkčných pečeňových testoch alebo biopsii pečene alebo ak tieto abnormality vzniknú počas liečby. Takéto abnormality by sa mali vrátiť
do normálu v priebehu dvoch týždňov, po ktorých možno liečbu obnoviť podľa uváženia lekára.

Dočasné zvýšenie transamináz na dvojnásobok alebo trojnásobok hornej hranice normálu bolo hlásené u pacientov s frekvenciou 13-20 %. Pretrvávajúce anomálie súvisiace s pečeňovými enzýmami a/alebo znížením sérového albumínu môžu svedčiť o závažnej hepatotoxicite.

Enzýmová diagnostika neumožňuje žiadnu spoľahlivú predpoveď vývoja morfologicky detekovateľnej hepatoxicity, t.j. môže byť prítomná dokonca aj v prípade normálnych transamináz, len histologicky identifikovateľnej fibrózy pečene alebo zriedkavejšie, aj v prípade hepatocirhózy.

Neexistuje dôkaz, ktorý by podporoval použitie biopsie pečene na monitorovanie hepatotoxicity pri reumatologických indikáciách. U pacientov so psoriázou je potreba biopsie pečene pred liečbou alebo počas liečby kontroverzná. Je potrebný ďalší výskum na stanovenie, či séria pečeňových chemických testov alebo propeptidu kolagénu typu III môžu dostatočne detekovať hepatotoxicitu. Toto posúdenie sa má rozlišovať medzi pacientmi bez rizikových faktorov a pacientmi s rizikovými faktormi, akými sú napr. predchádzajúca nadmerná konzumácia alkoholu, pretrvávajúce zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov, anamnéza ochorenia pečene, rodinná anamnéza dedičného ochorenia pečene, diabetes mellitus, obezita a anamnéza expozície hepatotoxickým liekom alebo chemikáliám a dlhodobá liečba metotrexátom alebo kumulatívne dávky 1,5 g alebo vyššie.

V prípade trvalého zvýšenia hladiny pečeňových enzýmov je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby.

Kvôli možnému toxickému účinku na pečeň sa počas liečby metotrexátom nemajú používať ďalšie hepatotoxické lieky, okrem nevyhnutných prípadov a treba sa vyhnúť konzumácii alkoholu alebo sa má konzumácia alkoholu výrazne znížiť (pozri časť 4.5). Dôkladnejšie monitorovanie pečeňových enzýmov sa má vykonať u pacientov užívajúcich súčasne iné hepatotoxické lieky (napr. leflunomid).

Celkovo sa má zvýšená pozornosť venovať pacientom s inzulín-dependentným diabetom mellitus, keďže sa počas liečby metotrexátom v ojedinelých prípadoch vyvinula hepatocirhóza bez občasného zvýšenia transamináz.

- Funkcie obličiek sa majú sledovať pomocou vyšetrenia funkcie obličiek a urinoanalýzy (pozri časti 4.2 a 4.3). Dávka sa má znížiť, ak je sérový kreatinín zvýšený. Keďže sa metotrexát vylučuje najmä obličkami, môžu sa pri poruche funkcie obličiek očakávať zvýšené koncentrácie, ktoré môžu viesť k závažným nežiaducim účinkom. V prípade možnej poruchy
funkcie obličiek (napr. u starších pacientov) je potrebné častejšie monitorovanie. To sa vyžaduje najmä vtedy, keď sú lieky ovplyvňujúce vylučovanie metotrexátu podávané súčasne a
spôsobujú poškodenie obličiek (napr. NSA) alebo môžu potenciálne viesť k poruchám
krvotvorby. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa súbežné používanie NSA neodporúča. Dehydratácia môže tiež potenciovať toxicitu metotrexátu.

- Vyšetrenie respiračného systému.
Opytovanie sa pacienta s ohľadom na možnú pľúcnu dysfunkciu ak je to nevyhnutné pre funkčné vyšetrenie pľúc. Vyskytnúť sa môže akútna alebo chronická intersticiálna
pneumotitída, často spojená s krvnou eozinofíliou a hlásené boli úmrtia. Medzi typické príznaky
patrí dyspnoe, kašeľ (najmä suchý, neproduktívny), bolesť na hrudníku a horúčka, kvôli ktorým má byť pacient monitorovaný pri každej ďalšej návšteve. Pacienti majú byť informovaní
o riziku pneumonitídy a poučení, aby pri prejavoch pretrvávajúceho kašľa alebo dyspnoe ihneď
vyhľadali lekára.

Okrem toho bolo hlásené alveolárne krvácanie v pľúcach pri používaní metotrexátu v reumatologických a súvisiacich indikáciách. Táto príhoda môže tiež súvisieť s vaskulitídou a inými komorbiditami. Pri podozrení na alveolárne krvácanie v pľúcach je potrebné zvážiť rýchle vyšetrenie na potvrdenie diagnózy.

Metotrexát sa má vysadiť u pacientov s pľúcnymi príznakmi a po dôkladnom vyšetrení (vrátane röntgenu hrudníka) sa majú prijať opatrenia na vylúčenie infekcie a nádorov. V prípade podozrenia na metotrexátom indukované ochorenie pľúc sa má začať liečba kortikosteroidmi
a liečba metotrexátom nemá pokračovať.

Ochorenia pľúc vyvolané metotrexátom neboli vždy úplne reverzibilné.

Pľúcne príznaky vyžadujú rýchlu diagnostiku a ukončenie liečby metotrexátom. Pľúcne ochorenia navodené metotrexátom, ako je pneumonitída, sa môžu objaviť náhle, kedykoľvek počas liečby, neboli vždy úplne reverzibilné a boli popísané už pri všetkých dávkach (vrátane nízkych dávok 7,5 mg/týždeň).

Počas liečby metotrexátom môže dôjsť k oportúnnym infekciám, vrátane pneumocystovej pneumónie (Pneumocystis jiroveci pneumonia), ktoré môžu mať fatálny priebeh. Ak má pacient pľúcne príznaky, možnosť pneumónie spôsobenej Pneumocystis jiroveci sa má vziať do úvahy.

Mimoriadna opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s poruchou funkcie pľúc.

- Metotrexát môže, kvôli svojmu účinku na imunitný systém, zhoršiť odpoveď na vakcináciu a ovplyvniť výsledky imunologických testov. Nesmie sa vykonávať súbežná vakcinácia živými vakcínami.

Osobitnú opatrnosť treba venovať prítomnosti inaktívnych, chronických infekcií (napr. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitída typu B alebo C) kvôli ich možnej aktivácii.

U pacientov liečených nízkou dávkou metotrexátu sa môžu vyskytnúť malígne lymfómy, a vtedy sa musí liečba ukončiť. Výskyt lymfómu vykazujúceho znaky spontánnej regresie vyžaduje začatie cytotoxickej liečby.
U pacientov s patologickou akumuláciou tekutiny v telových dutinách („tretí priestor“) ako je ascites a pleurálny výpotok, je plazmatický polčas metotrexátu predĺžený. Pleurálne efúzie a ascites sa majú
drenážou odstrániť pred začatím liečby metotrexátom.

Ochorenia vedúce k dehydratácii ako je vracanie, hnačka alebo stomatitída, môžu zvýšiť toxicitu metotrexátu v dôsledku zvýšenej hladiny liečiva. V takých prípadoch sa má liečba metotrexátom do vymiznutia príznakov prerušiť.

Vitamínové preparáty alebo iné prípravky obsahujúce kyselinu listovú, kyselinu folínovú alebo ich deriváty môžu znížiť účinnosť metotrexátu.

Pri liečbe metotrexátom sa môže znovu objaviť dermatitída indukovaná radiáciou a spálenie slnkom (tzv. “recall” reakcia). Počas ožiarenia UV lúčmi a súčasného podávania metotrexátu sa môžu zhoršiť psoriatické lézie.

Bolo hlásené, že v zriedkavých prípadoch súbežné podávanie antagonistov folátu, ako je trimetoprim/sulfametoxazol, spôsobuje akútnu megaloblastickú pancytopéniu.

U onkologických pacientov užívajúcich metotrexát bola hlásená encefalopatia/leukoencefalopatia, ktoré nemožno vylúčiť aj u neonkologických pacientov.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

V pokusoch na zvieratách spôsobili nesteroidné antiflogistiká (NSA), vrátane kyseliny acetylsalicylovej, zníženie tubulárnej sekrécie metotrexátu s následným zvýšením toxických účinkov. V klinických štúdiách, kde sa NSA a kyselina salicylová podali ako súbežná liečba u pacientov
s reumatoidnou artritídou, sa však nepozorovalo žiadne zvýšenie výskytu nežiaducich účinkov. Liečba reumatoidnej artritídy týmito liekmi môže pokračovať počas liečby metotrexátom nízkymi dávkami, ale len pod prísnym lekárskym dohľadom.
Pravidelná konzumácia alkoholu a podávanie ďalších hepatotoxických liekov, zvyšujú pravdepo- dobnosť hepatotoxických účinkov metotrexátu.
Pacienti užívajúci potenciálne hepatotoxické a hematotoxické lieky počas liečby metotrexátom (napr. leflunomid, azatioprín, sulfasalazín a retinoidy) sa majú dôkladne sledovať kvôli prípadnej zvýšenej hepatotoxicite. Počas liečby metotrexátom sa nesmie konzumovať alkohol.

Podávanie ďalších hematotoxických liekov (napr. metamizol) zvyšuje pravdepodobnosť závažných hematotoxických účinkov metotrexátu.

Treba si byť vedomý farmakokinetických interakcií medzi metotrexátom, antikonvulzívami (znížená hladina metotrexátu v krvi) a 5-fluóruracilom (zvýšenie t½ 5-fluóruracilu).
Salicyláty, fenylbutazón, fenytoín, barbituráty, trankvilizéry, perorálna antikoncepcia, tetracyklíny,
deriváty amidopyrínu, sulfónamidy a kyselina p-aminobenzoová, vytesňujú metotrexát z väzby sérového albumínu, a tým zvyšujú biologickú dostupnosť (nepriame zvýšenie dávky). Probenecid a slabé organické kyseliny môžu tiež znížiť tubulárnu sekréciu metotrexátu, a tým spôsobiť aj nepriame zvýšenie dávok.

Antibiotiká ako penicilín, glykopeptidy, sulfónamidy, ciprofloxacín a cefalotín môžu v jednotlivých prípadoch znížiť renálny klírens metotrexátu, a tak sa môžu objaviť zvýšené koncentrácie metotrexátu v sére so simultánnou hematologickou a gastrointestinálnou toxicitou.

Perorálne antibiotiká ako tetracyklíny, chloramfenikol a neabsorbovateľné širokospektrálne antibiotiká môžu znižovať intestinálnu absorpciu metotrexátu alebo interferovať s enterohepatálnou cirkuláciou,
v dôsledku inhibície črevnej flóry alebo supresie bakteriálneho metabolizmu.

V prípade liečby (predchádzajúcej liečby) liečivami, ktoré môžu mať nežiaduce účinky na kostnú dreň (napr. sulfónamidy, trimetoprim-sulfametoxazol, chloramfenikol, pyrimetamín), sa má venovať pozornosť možnosti závažných porúch krvotvorby.

Súčasné podávanie liekov, ktoré spôsobujú nedostatok folátov (napr. sulfónamidy, trimetoprim- sulfametoxazol) môže viesť ku zvýšenej toxicite metotrexátu. Osobitná pozornosť sa preto odporúča v prípade existujúceho nedostatku kyseliny listovej.
Na druhej strane, súbežné podávanie liekov obsahujúcich kyselinu folínovú alebo vitamínových preparátov, ktoré obsahujú kyselinu listovú alebo deriváty môžu narušiť účinnosť metotrexátu.

Zvýšenie toxicity metotrexátu sa všeobecne nepredpokladá, keď sa metotrexát podáva súbežne s inými antireumatickými liekmi (napr. zlúčeniny zlata, penicilamín, hydroxychlorochín, sulfasalazín, azatioprín, cyklosporín).

Hoci kombinácia metotrexátu a sulfasalazínu môže zvýšiť účinnosť metotrexátu inhibíciou syntézy kyseliny listovej prostredníctvom sulfasalazínu, a tak môže dôjsť ku zvýšenému riziku nežiaducich účinkov, takéto nežiaduce účinky boli pozorované len u jednotlivých pacientov v rámci niekoľkých štúdií.

Súčasné podávanie inhibítorov protónovej pumpy, ako je omeprazol alebo pantoprazol, môže viesť ku interakciám: súbežné podávanie metotrexátu a omeprazolu viedlo k oneskorenému vylučovaniu metotrexátu obličkami. V kombinácii s pantoprazolom bolo v jednom prípade hlásené inhibované renálne vylučovanie metabolitu 7-hydroxymetotrexátu s myalgiou a triaškou.

Metotrexát môže znížiť klírens teofylínu. Preto ak sa podáva teofylín súbežne s metotrexátom, majú byť monitorované hladiny teofylínu v krvi.

Počas liečby metotrexátom je potrebné sa vyhýbať nadmernej konzumácii nápojov s obsahom kofeínu alebo teofylínu (káva, nealkoholické nápoje s obsahom kofeínu, čierny čaj), pretože účinnosť metotrexátu môže byť znížená z dôvodu možného vzájomného pôsobenia medzi metotrexátom
a metylxantínmi na receptory adenozínu.
Kombinované použitie metotrexátu a leflunomidu môže zvýšiť riziko pancytopénie.
Metotrexát zvyšuje plazmatickú hladinu merkaptopurínov. Preto ich kombinácia si môže vyžadovať úpravu dávky.

Najmä v prípade ortopedickej operácie, kde je náchylnosť na infekcie vysoká, sa kombinácia metotrexátu a imunomodulačných liekov musí používať s opatrnosťou.

Použitie oxidu dusného zosilňuje účinok metotrexátu na metabolizmus folátu, čo vedie ku zvýšenej toxicite, ako je ťažká nepredvídateľná myelosupresia a stomatitída. Zatiaľ čo sa tento účinok môže znížiť podávaním folinátu vápenatého, je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu.

Kolestyramín môže zvýšiť nerenálnu elimináciu metotrexátu prerušením enterohepatálnej cirkulácie. Oneskorený klírens metotrexátu sa má vziať do úvahy pri kombinácii s inými cytostatikami. Rádioterapia počas používania metotrexátu môže zvýšiť riziko vzniku nekrózy mäkkých tkanív
a kostí.

Z dôvodu jeho možného vplyvu na imunitný systém, metotrexát môže skresliť výsledky a testy vakcinácie (imunologické postupy na zaznamenávanie imunitnej reakcie). Počas liečby metotrexátom sa nesmie vykonávať súbežná vakcinácia živými vakcínami (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvofertilnomveku/antikoncepciaužien
Ženy nesmú otehotnieť počas liečby metotrexátom a musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby metotrexátom a najmenej 6 mesiacov po jej ukončení (pozri časť 4.4). Pred začiatkom liečby musia byť ženy vo fertilnom veku informované o riziku vzniku malformácií súvisiacich
s metotrexátom a akákoľvek gravidita sa musí s istotou vylúčiť použitím vhodných metód, napr. tehotenským testom. Počas liečby sa musia tehotenské testy opakovať podľa klinických požiadaviek
(napr. po akomkoľvek prerušení antikoncepcie). Pacientky s reprodukčným potenciálom musia byť informované o prevencii a plánovaní gravidity.

Antikoncepciaumužov
Nie je známe, či sa metotrexát nachádza v sperme. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že metotrexát je genotoxický, takže riziko genotoxických účinkov na bunky spermií sa nedá úplne
vylúčiť. Obmedzené klinické dôkazy neindikujú zvýšené riziko malformácií alebo spontánnych
potratov po expozícii otca nízkej dávke metotrexátu (menej ako 30 mg/týždeň). Nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre odhad rizika vzniku malformácií alebo spontánnych potratov po expozícii otca vyšším dávkam.
Ako preventívne opatrenia sa sexuálne aktívnym pacientom mužského pohlavia alebo ich partnerkám odporúča používať spoľahlivú antikoncepciu počas liečby pacienta mužského pohlavia a ešte najmenej šesť mesiacov po ukončení liečby metotrexátom. Muži nesmú byť darcami spermií počas liečby ani počas 6 mesiacov po ukončení liečby metotrexátom.

Gravidita
Metotrexát je kontraindikovaný počas gravidity pri neonkologických indikáciách (pozri časť 4.3). Ak sa gravidita vyskytne počas liečby metotrexátom a do šiestich mesiacov potom, vyžaduje sa lekárske
poradenstvo o riziku škodlivých účinkov na dieťa, ktoré súvisia s liečbou a normálny vývoj plodu sa
má potvrdiť vyšetrením ultrazvukom.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, najmä počas prvého trimestra (pozri časť 5.3). Metotrexát sa ukázal ako teratogénny u ľudí; boli hlásené prípady úmrtia plodu a/alebo

kongenitálnych abnormalít (napr. kraniálnych, kardiovaskulárnych, súvisiacich s centrálnym nervovým systémom a malformácií končatín).

Metotrexát je silný ľudský teratogén so zvýšeným rizikom spontánnych abortov, vnútromaternicového obmedzenia rastu a kongenitálnych malformácií v prípade expozície počas gravidity.

• U 42,5 % gravidných žien vystavených liečbe nízkymi dávkami metotrexátu (menej ako
30 mg/týždeň) sa hlásili spontánne aborty v porovnaní s hlásenou frekvenciou 22,5 %
u pacientok s rovnakým ochorením liečených inými liekmi ako metotrexát.

• Významné vrodené chyby sa vyskytli u 6,6 % živonarodených detí ženám vystaveným nízkej dávke metotrexátu (menej ako 30 mg/týždeň) počas gravidity v porovnaní s približne 4 % živonarodených detí u pacientok s rovnakým ochorením, liečených inými liekmi ako metotrexát.
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o expozícii metotrexátu počas gravidity dávkami vyššími ako
30 mg/týždeň, ale predpokladá sa vyššia miera abortov a kongenitálnych malformácií.
Ak bola liečba metotrexátom ukončená pred počatím, boli hlásené gravidity s normálnym priebehom. Dojčenie
Keďže sa metotrexát vylučuje do ľudského mlieka a môže spôsobiť toxicitu u dojčených detí, liečba je kontraindikovaná v období dojčenia (pozri časť 4.3). Ak sa použitie lieku v období dojčenia považuje za nevyhnutné, dojčenie sa musí pred liečbou ukončiť.

Fertilita
Metotrexát ovplyvňuje spermatogenézu a oogenézu a môže znížiť plodnosť. U ľudí sa hlásilo, že metotrexát spôsobuje oligospermiu, menštruačnú dysfunkciu a amenoreu. Tieto účinky sa zdajú byť vo väčšine prípadov po ukončení liečby reverzibilné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nordimet má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby sa môžu vyskytnúť príznaky centrálneho nervového systému (CNS), ako sú únava a zmätenosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Medzi najzávažnejšie nežiaduce účinky metotrexátu patrí supresia kostnej drene, pľúcna toxicita, hepatotoxicita, renálna toxicita, neurotoxicita, tromboembolické príhody, anafylaktický šok
a Stevensov-Johnsonov syndróm.

Najčastejšie (veľmi časté) pozorované nežiaduce účinky metotrexátu zahŕňajú poruchy gastrointestinálneho traktu (napr. stomatitídu, dyspepsiu, bolesti brucha, nauzeu, stratu chuti do jedla) a abnormálne hodnoty pečeňových testov (napr. zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy (ALAT), aspartátaminotransferázy (ASAT), bilirubínu, alkalickej fosfatázy). Ďalšie, často sa vyskytujúce (časté) nežiaduce účinky, sú leukopénia, anémia, trombopénia, bolesť hlavy, únava, ospalosť, pneumónia, intersticiálna alveolitída/pneumonitída často spojená s eozinofíliou, orálnou ulceráciou, hnačkou, exantémom, erytémom a pruritom.

Najvýznamnejším nežiaducim účinkom je supresia hematopoetického systému a poruchy gastrointestinálneho traktu.

Zoznamnežiaducichúčinkov
Frekvencie sú definované použitím nasledujúcich konvencií:
veľmi časté (³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé
(³ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

I nfekcie a nákazy
Menej časté: faryngitída.
Zriedkavé: infekcia (vrátane reaktivácie inaktívnej chronickej infekcie), sepsa, konjunktivitída.

Benígneamalígnenádory,vrátanenešpecifikovanýchnovotvarov(cystyapolypy)
Veľmi zriedkavé: lymfóm (pozri ďalej „Popis vybraných nežiaducich účinkov“).

PoruchykrvialymfatickéhosystémuČasté: leukopénia, anémia, trombopénia. Menej časté: pancytopénia.
Veľmi zriedkavé: agranulocytóza, závažné stavy depresie kostnej drene, lymfoproliferatívne poruchy
(pozri “ďalej opis“). Neznáme: eozinofília.

Poruchyimunitnéhosystému
Zriedkavé: alergické reakcie, anafylaktický šok, hypogamaglobulinémia.

Poruchymetabolizmuavýživy
Menej časté: precipitácia diabetes mellitus.

Psychicképoruchy
Menej časté: depresia, zmätenosť. Zriedkavé: zmeny nálady.

Poruchynervovéhosystému
Časté: bolesť hlavy, únava, ospalosť. Menej časté: závraty.
Veľmi zriedkavé: bolesť, svalová slabosť alebo parestézia v končatinách, zmeny chuti (kovová chuť v
ústach), kŕče, meningizmus, akútna aseptická meningitída, paralýza. Neznáme: encefalopatia/leukoencefalopatia.

Poruchyoka
Zriedkavé: poruchy zraku.
Veľmi zriedkavé: poruchy videnia, retinopatia.

Poruchysrdcaasrdcovejčinnosti
Zriedkavé: perikarditída, perikardiálny výpotok, perikardiálna tamponáda.

Poruchyciev
Zriedkavé: hypotenzia, tromboembolické príhody.

Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaamediastína
Časté: pneumónia, intersticiálna alveolitída/pneumonitída často spojená s eozinofíliou. Príznaky poukazujúce na možné závažné poškodenie pľúc (intersticiálna pneumonitída) sú: suchý, nepro-
duktívny kašeľ, dýchavičnosť a horúčka.
Zriedkavé: fibróza pľúc, pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci, dýchavičnosť a bronchiálna astma, pleurálny výpotok.
Neznáme: epistaxa, alveolárne krvácanie v pľúcach.

Poruchygastrointestinálnehotraktu
Veľmi časté: stomatitída, dyspepsia, nauzea, strata chuti do jedla, bolesť brucha. Časté: vredy v ústach, hnačka.
Menej časté: gastrointestinálne vredy a krvácanie, enteritída, vracanie, pankreatitída.
Zriedkavé: gingivitída.
Veľmi zriedkavé: hemateméza, hematorea, toxický megakolón.

Poruchy pečene a žlčových ciest (pozri časť 4.4)
Veľmi časté: abnormálne testy funkcie pečene (zvýšené hladiny ALAT, ASAT, alkalickej fosfatázy a bilirubínu).
Menej časté: cirhóza, fibróza a tuková degenerácia pečene, zníženie hladín sérového albumínu. Zriedkavé: akútna hepatitída.'
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchykožeapodkožnéhotkaniva
Časté: exantém, erytém, pruritus.
Menej časté: fotosenzibilizácia, vypadávanie vlasov, zvýšenie počtu reumatických uzlíkov, kožný vred, herpes zoster, vaskulitída, herpetiformné vyrážky na koži, urtikária.
Zriedkavé: zvýšená pigmentácia, akné, petéchie, ekchymóza, alergická vaskulitída.
Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm), zvýšené pigmentačné zmeny na nechtoch, akútna paronychia, furunkulóza, telangiektázia.

Poruchykostrovejasvalovejsústavyaspojivovéhotkaniva
Menej časté: artralgia, myalgia, osteoporóza. Zriedkavé: stresová fraktúra.
Neznáme: osteonekróza čeľuste (sekundárna k lymfoproliferatívnym poruchám).

Poruchyobličiekamočovýchciest
Menej časté: zápal a ulcerácia močového mechúra, porucha funkcie obličiek, poruchy močenia. Zriedkavé: zlyhanie obličiek, oligúria, anúria, poruchy elektrolytov.
Neznáme: proteinúria.

Poruchyreprodukčnéhosystémuaprsníkov
Menej časté: zápal a ulcerácia vagíny.
Veľmi zriedkavé: strata libida, impotencia, gynekomastia, oligospermia, menštruačné poruchy, vaginálny výtok.

CelkovéporuchyareakcievmiestepodaniaZriedkavé: horúčka, zhoršenie hojenia rán. Neznáme: asténia, nekróza v mieste vpichu.

Popisvybranýchnežiaducichúčinkov
Lymfóm/Lymfoproliferatívne poruchy: zaznamenané boli hlásenia jednotlivých prípadov lymfómu a iných lymfoproliferatívnych porúch, ktoré v mnohých prípadoch, hneď po ukončení liečby metotrexátom, ustúpili.

Výskyt a stupeň závažnosti nežiaducich účinkov závisia od dávkovania a frekvencie podávania. Keďže sa však závažné nežiaduce účinky môžu objaviť aj pri nižších dávkach, je potrebné, aby lekár sledoval pacientov pravidelne v krátkych intervaloch.

Pri subkutánnom použití sa pozorovali len lokálne, mierne, kožné reakcie (ako sú pocity pálenia, erytém, opuch, zmena sfarbenia, pruritus, silné svrbenie, bolesť), ktoré počas liečby ustúpili.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznakypredávkovania
Nežiaduce toxické účinky metotrexátu ovplyvňujú hlavne hematopoetický a gastrointestinálny systém. Medzi príznaky patrí leukocytopénia, trombocytopénia, anémia, pancytopénia, neutropénia, depresia kostnej drene, mukozitída, stomatitída, orálna ulcerácia, nauzea, vracanie, gastrointestinálne ulcerácie

a gastrointestinálne krvácanie. Niektorí pacienti nejavili žiadne príznaky predávkovania. Existujú hlásenia o úmrtí v dôsledku sepsy, septického šoku, zlyhania obličiek a aplastickej anémie.

Liečbapredávkovania
Kalciumfolinát je špecifické antidotum na neutralizáciu toxických nežiaducich účinkov metotrexátu. V prípade náhodného predávkovania sa má do 1 hodiny intravenózne alebo intramuskulárne podať
kalciumfolinát v rovnakom alebo vyššom množstve, ako bola toxická dávka metotrexátu, a pokračovať v dávkovaní dovtedy, kým sérové hladiny metotrexátu neklesnú pod 10-7 mol/l.

V prípade masívneho predávkovania môže byť nevyhnutná hydratácia a alkalizácia moču, aby sa predišlo precipitácii metotrexátu a/alebo jeho metabolitov v obličkových tubuloch. Ani hemodialýza, ani peritoneálna dialýza nepreukázali zlepšenie vylučovania metotrexátu. Efektívny klírens metotrexátu bol hlásený pri akútnej, intermitentnej hemodialýze s použitím „high flux” dialýzy.

U pacientov s reumatoidnou artritídou, polyartrikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, psoriatickou artritídou alebo psoriasis vulgaris, môže toxicitu metotrexátu znižovať podanie kyseliny listovej alebo folínovej (gastrointestinálne príznaky, zápal sliznice ústnej dutiny, vypadávanie vlasov a zvýšenie pečeňových enzýmov)(pozri časť 4.5). Pred použitím prípravkov s obsahom kyseliny
listovej sa odporúča sledovať hladiny vitamínu B12, keďže kyselina listová môže maskovať existujúci nedostatok vitamínu B12, a to najmä u dospelých vo veku nad 50 rokov.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká a imunomodulátory, iné imunosupresíva; ATC kód: L04AX03

Metotrexát je antagonistom kyseliny listovej, ktorý patrí do skupiny cytostatík známych ako antimetabolity. Pôsobí kompetitívnou inhibíciou enzýmu dihydrofolátreduktázy, a tak inhibuje syntézu kyseliny DNA. Doteraz nebolo objasnené, či je účinnosť metotrexátu v liečbe psoriázy, psoriatickej artritídy a chronickej polyartritídy spôsobená protizápalovým alebo imunosupresívnym účinkom a
v akom rozsahu prispieva k týmto účinkom metotrexátom vyvolané zvýšenie koncentrácie extracelulárneho adenozínu v miestach zápalu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa metotrexát vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. V prípade podávania nízkych dávok (dávky medzi 7,5 mg/m² až 80 mg/m² BSA) je priemerná biologická dostupnosť
približne 70 %, hoci sú možné interindividuálne a intraindividuálne odchýlky (25-100 %). Maximálne
sérové koncentrácie sa dosiahnu po 1-2 hodinách. Bolo preukázané, že biologická dostupnosť po subkutánnom, intravenóznom a intramuskulárnom podaní je podobná.

Distribúcia
Približne 50 % metotrexátu sa viaže na sérové proteíny. Bezprostredne po distribúcii do telesných tkanív možno nájsť vysoké koncentrácie vo forme polyglutamátov najmä v pečeni, obličkách a
slezine, ktoré tam môžu pretrvať týždne alebo mesiace. Pri podávaní v malých dávkach prechádza
metotrexát do telesných tekutín v minimálnych množstvách; pri vysokých dávkach (300 mg/kg
telesnej hmotnosti) bola v telesných tekutinách nameraná koncentrácia medzi 4 a 7 µg/ml. Terminálny polčas je v priemere 6-7 hodín a vykazuje značnú variabilitu (3-17 hodín). Polčas sa môže predĺžiť na
4-násobok normálnej dĺžky u pacientov, ktorí majú tretí distribučný priestor (pleurálny výpotok, ascites).

B i otransformácia
Približne 10 % podanej dávky metotrexátu sa metabolizuje intrahepatálne. Hlavným metabolitom je
7-hydroxymetotrexát.

Eliminácia
Metotrexát sa vylučuje hlavne v nezmenenej forme, prevažne obličkami, glomerulárnou filtráciou a aktívnou sekréciou v proximálnych tubuloch. Asi 5-20 % metotrexátu a 1-5 % 7-hydroxy-metotrexátu sa vylučuje žlčou. Existuje podstatná enterohepatálna cirkulácia.

V prípade obličkovej nedostatočnosti je eliminácia významne spomalená. Pri pečeňovej insuficiencii nie je známe zhoršenie vylučovania.

Metotrexát prechádza placentárnou bariérou u potkanov a opíc.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Chronickátoxicita
Štúdie chronickej toxicity na myšiach, potkanoch a psoch preukázali toxické účinky vo forme gastrointestinálnych lézii, myelosupresie a hepatotoxicity.

Mutagénnyakarcinogénnypotenciál
Dlhodobé štúdie na potkanoch, myšiach a škrečkoch nepreukázali žiadny dôkaz karcinogénnych účinkov metotrexátu. Metotrexát indukuje génové a chromozómové mutácie in vitro aj in vivo.
Existuje podozrenie o mutagénnom účinku u ľudí.

Reprodukčnátoxikológia
Teratogénny účinok bol zistený u štyroch druhov (potkany, myši, králiky, mačky). U opíc, makakov, sa nevyskytli žiadne malformácie porovnateľné ako u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný
hydroxid sodný (na úpravu ph)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte naplnené pero a naplnenú injekčnú striekačku v škatuľke na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnenépero
Naplnené pero s injekčnou striekačkou zo skla typu I o objeme 1 ml s pripevnenou ihlou z nerezovej ocele a chlórbutylovou gumovou zátkou. Naplnené perá obsahujú 0,3 ml; 0,4 ml; 0,5 ml; 0,6 ml; 0,7 ml; 0,8 ml; 0,9 ml alebo 1 ml injekčného roztoku. Jedno balenie obsahuje 1 naplnené pero a jeden

alkoholový tampón a viacnásobné balenia obsahujú 4 naplnené perá (4 balenia po 1 alebo 1 balenie po
4), 6 naplnených pier (6 balení po 1) a 12 naplnených pier (3 balenia po 4) a alkoholové tampóny .

Naplnenáinjekčnástriekačka
Injekčná striekačka zo skla typu I s objemom 1 ml s pripevnenou ihlou z nerezovej ocele, chlórbutylovou gumenou zátkou a chráničom ihly, aby sa zabránilo poraneniu injekčnou ihlou
a opakovanému použitiu. Naplnené injekčné striekačky obsahujú 0,3 ml; 0,4 ml; 0,5 ml; 0,6 ml;
0,7 ml; 0,8 ml; 0,9 ml alebo 1 ml injekčného roztoku. Jedno balenie obsahuje 1 naplnenú injekčnú striekačku a dva alkoholové tampóny a viacnásobné balenia obsahujú 4 naplnené injekčné striekačky
(4 balenia po 1), 6 naplnených injekčných striekačiek (6 balení po 1) a 12 naplnených injekčných
striekačiek (12 balení po 1) a alkoholové tampóny. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie s liekom a likvidácia musia byť v súlade s národnými požiadavkami platnými pre cytotoxické preparáty. Gravidné zdravotnícke pracovníčky nemajú s metotrexátom manipulovať a/ani ho podávať.

Metotrexát nesmie prísť do kontaktu s kožou alebo sliznicou. V prípade kontaminácie sa musí postihnuté miesto ihneď opláchnuť dostatočným množstvom vody.
Nordimet je len na jednorazové použitie a akýkoľvek nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami pre cytostatiká.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Nordic Group B.V. Siriusdreef 22
2132 WT Hoofddorp
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Nordimet7,5mginjekčnýroztoknaplnenývinjekčnompere
EU/1/16/1124/001 - 1 balenie EU/1/16/1124/009 - 4 balenia (4 balenia po 1) EU/1/16/1124/010 - 6 balení EU/1/16/1124/057 - 4 balenia (1 balenie po 4) EU/1/16/1124/058 - 12 balení

Nordimet10mginjekčnýroztoknaplnenývinjekčnompere
EU/1/16/1124/002 - 1 balenie EU/1/16/1124/011 - 4 balenia (4 balenia po 1) EU/1/16/1124/012 - 6 balení EU/1/16/1124/059 - 4 balenia (1 balenie po 4) EU/1/16/1124/060 - 12 balení

N ordimet 12,5 m g i n j ekčný r oztok naplnený v injekčnom pere
EU/1/16/1124/003 - 1 balenie EU/1/16/1124/013 - 4 balenia (4 balenia po 1) EU/1/16/1124/014 - 6 balení EU/1/16/1124/061 - 4 balenia (1 balenie po 4) EU/1/16/1124/062 - 12 balení

Nordimet15mginjekčnýroztoknaplnenývinjekčnompere
EU/1/16/1124/004 - 1 balenie EU/1/16/1124/015 - 4 balenia (4 balenia po 1) EU/1/16/1124/016 - 6 balení EU/1/16/1124/063 - 4 balenia (1 balenie po 4) EU/1/16/1124/064 - 12 balení

Nordimet17,5mginjekčnýroztoknaplnenývinjekčnompere
EU/1/16/1124/005 - 1 balenie EU/1/16/1124/017 - 4 balenia (4 balenia po 1) EU/1/16/1124/018 - 6 balení EU/1/16/1124/065 - 4 balenia (1 balenie po 4) EU/1/16/1124/066 - 12 balení

Nordimet20mginjekčnýroztoknaplnenývinjekčnompere
EU/1/16/1124/006 - 1 balenie
EU/1/16/1124/019 - 4 balenia (4 balenia po 1) EU/1/16/1124/020 - 6 balení EU/1/16/1124/067 - 4 balenia (1 balenie po 4) EU/1/16/1124/068 - 12 balení

Nordimet22,5mginjekčnýroztoknaplnenývinjekčnompere
EU/1/16/1124/007 - 1 balenie
EU/1/16/1124/021 - 4 balenia (4 balenia po 1) EU/1/16/1124/022 - 6 balení EU/1/16/1124/069 - 4 balenia (1 balenie po 4) EU/1/16/1124/070 - 12 balení

Nordimet25mginjekčnýroztoknaplnenývinjekčnompere
EU/1/16/1124/008 - 1 balenie
EU/1/16/1124/023 - 4 balenia (4 balenia po 1) EU/1/16/1124/024 - 6 balení EU/1/16/1124/071 - 4 balenia (1 balenie po 4) EU/1/16/1124/072 - 12 balení

Nordimet7,5mginjekčnýroztoknaplnenývinjekčnejstriekačke
EU/1/16/1124/025 - 1 balenie
EU/1/16/1124/026 - 4 balenia
EU/1/16/1124/027 - 6 balení
EU/1/16/1124/049 - 12 balení

Nordimet10mginjekčnýroztoknaplnenývinjekčnejstriekačke
EU/1/16/1124/028 - 1 balenie
EU/1/16/1124/029 - 4 balenia EU/1/16/1124/030 - 6 balení EU/1/16/1124/050 - 12 balení

N ordimet 12,5 m g i n j ekčný r oztok naplnený v injekčnej striekačke
EU/1/16/1124/031 - 1 balenie EU/1/16/1124/032 - 4 balenia EU/1/16/1124/033 - 6 balení EU/1/16/1124/051 - 12 balení

Nordimet15mginjekčnýroztoknaplnenývinjekčnejstriekačke
EU/1/16/1124/034 - 1 balenie
EU/1/16/1124/035 - 4 balenia EU/1/16/1124/036 - 6 balení EU/1/16/1124/052 - 12 balení

Nordimet17,5mginjekčnýroztoknaplnenývinjekčnejstriekačke
EU/1/16/1124/037 - 1 balenie EU/1/16/1124/038 - 4 balenia EU/1/16/1124/039 - 6 balení EU/1/16/1124/053 - 12 balení

Nordimet20mginjekčnýroztoknaplnenývinjekčnejstriekačke
EU/1/16/1124/040 - 1 balenie
EU/1/16/1124/041 - 4 balenia EU/1/16/1124/042 - 6 balení EU/1/16/1124/054 - 12 balení

Nordimet22,5mginjekčnýroztoknaplnenývinjekčnejstriekačke
EU/1/16/1124/043 - 1 balenie EU/1/16/1124/044 - 4 balenia EU/1/16/1124/045 - 6 balení EU/1/16/1124/055 - 12 balení

Nordimet25mginjekčnýroztoknaplnenývinjekčnejstriekačke
EU/1/16/1124/046 - 1 balenie
EU/1/16/1124/047 - 4 balenia EU/1/16/1124/048 - 6 balení EU/1/16/1124/056 - 12 balení



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. august 2016



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu