NEBILET 5 MG tbl 28x5 mg (blis.PVC/Al)

Tak, ako pre ostatné beta-blokátory aj pre Nebilet platí, že je kontraindikovaný v prípade:
syndrómu sínusového uzla vrátane sino-atriálnej blokády,
druhého a tretieho stupňa srdcovej blokády (bez kardiostimulátora), bronchospazmu a bronchiálnej astmy v anamnéze,
neliečeného feochromocytómu, metabolickej acidózy,
bradykardie (pulz menej ako 60 úderov za minútu pred začiatkom terapie), hypotenzie (systolický krvný tlak < 90 mm Hg),
ťažkej periférnej cirkulačnej poruchy.

4.4. Špeciálne upozornenia
Nasledujúce upozornenia platia pre skupinu -adrenergických antagonistov všeobecne:

Anestézia
Pokračovanie beta blokády znižuje riziko arytmií počas uvedenia do anestézie a intubovania. Ak sa beta blokáda preruší počas prípravy na chirurgický zákrok musí sa podávanie - adrenergických antagonistov prerušiť aspoň 24 hodín vopred.
Opatrnosť je nutná pri podávaní anestetík, ktoré spôsobujú depresiu myokardu, ako sú napríklad
cyklopropán, éter alebo trichlóretylén. Intravenózne podanie atropínu môže ochrániť pacienta pred reakciami vyvolanými nervus vagus.

Kardiovaskulárne ochorenia
Pacientom s neliečeným kongestívnym zlyhaním srdca (CHF) by sa až do stabilizácie ich zdravotného stavu nemali podávať -adrenergickí antagonisti.
Prerušenie liečby -adrenergickými antagonistami u pacientov s ischemickým ochorením srdca by sa malo urobiť postupne, v priebehu 1-2 týždňov. Ak je to potrebné, sa má začať s náhradnou terapiou v rovnakom čase, aby sa predišlo exacerbácii angíny pectoris.

-adrenergickí antagonisti môžu indukovať bradykardiu: ak pulzová rýchlosť klesne pod 50-55 úderov za minútu v kľude a /alebo pacient pociťuje symptómy bradykardie, dávku je potrebné znížiť.

-adrenergickí antagonisti by sa mali používať s opatrnosťou u pacientov s nasledujúcimi diagnózami:
periférne cirkulačné poruchy (Raynaudova choroba alebo syndróm, intermitentné klaudikácie) –
môže dôjsť k zhoršeniu ochorenia,
prvý stupeň srdcovej blokády vzhľadom na negatívny vplyv -blokátorov na prevodový čas, Prinzmetalova angína – vzhľadom na alfa-receptormi navodenú vazokonstrikciu koronárnych artérií môžu -adrenergickí antagonisti zvýšiť frekvenciu a predĺžiť trvanie atakov angíny,

Kombinácia nebivololu s blokátormi kalciových kanálov typu verapamilu, diltiazemu, s antiarytmikami I. triedy, s centrálne pôsobiacimi antihypertenzívami sa neodporúča, pozri časť
4.5.

Metabolické a endokrinné poruchy
Nebilet 5 mg neovplyvňuje hladinu glukózy u diabetických pacientov. Avšak u týchto pacientov treba určitú opatrnosť, lebo Nebilet 5 mg môže maskovať niektoré symptómy hypoglykémie (tachykardia, palpitácie).
-adrenergickí antagonisti môžu maskovať symptómy tachykardie aj u hypertyreózy. Náhle prerušenie liečby môže tieto symptómy zintenzívniť.

Respirácia
Opatrnosť je nutná pri používaní -adrenergických antagonistov u pacientov s chronickými obštrukčnými poruchami pľúc, pretože tieto lieky môžu zhoršiť konstrikciu dýchacích ciest.

Iné ochorenia

Pacientom, ktorí majú v anamnéze psoriázu, by sa mali -adrenergickí antagonisti podávať len po starostlivom zvážení.
-adrenergickí antagonisti môžu zvýšiť citlivosť na alergény a zhoršiť závažnosť anafylaktických reakcií.

Začiatok terapie chronického srdcového zlyhania vyžaduje pravidelné monitorovanie pacienta. Dávkovanie a spôsob podávania je uvedený v časti 4.2. Prerušenie terapie nemá byť náhle bez jasnej indikácie. Ďalšie informácie sú uvedené v časti 4.2.

4.5. Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie
Nasledujúce interakcie sú rovnaké u všetkých -adrenergických antagonistov.

Kombinácie, ktoré nie sú odporúčané:

Antiarytmiká I. triedy (chinidín, hydrochinidín, flekainid, disopyramid, lidokaín, mexiletín,
propafenon): potencujú účinok na átrio-ventrikulárny prevodový čas a negatívny inotropný efekt
(pozri časť 4.4.)

Antagonisti vápnika verapamil/diltiazemového typu: negatívne ovplyvňujú kontraktilitu a átrio- ventrikulárny prevod. Intravenózne podanie verapamilu pacientom liečeným beta-blokátormi
môže
prehĺbiť hypotenziu a átrio-ventrikulárny blok (pozri časť 4.4.).

Centrálne pôsobiace antihypertenzíva (klonidín, guanfacín, moxonidín, metyldopa, rilmenidín): súčasné podanie môže zhoršiť srdcové zlyhanie znížením centrálneho sympatického tonusu (zníženie pulzu a srdcového výdaja, vazodilatácia), pozri časť 4.4. Náhle vysadenie terapie, najmä po prerušení podávania beta-blokátorov, môže zvýšiť riziko „rebound hypertenzie“.

Kombinácie používané sopatrnosťou:

Antiarytmiká III. triedy (amiodaron): môžu potenciovať účinok na dobu átrio-ventrikulárneho prevodu.

Anestetiká - prchavé halogenáty: súčasné používanie beta-blokátorov a anestetík môže oslabiť reflexnú tachykardiu a zvýšiť riziko hypotenzie (pozri časť 4.4). Všeobecne platí potreba vyhýbať sa náhlemu vysadeniu terapie beta-blokátorom. Anesteziológa je nutné informovať, že pacient užíva Nebilet 5 mg.

Inzulín a perorálne antidiabetiká: napriek tomu, že Nebilet 5 mg neovplyvňuje hladinu glukózy, môže maskovať niektoré symptómy hypoglykémie (palpitácia, tachykardia).

Kombinácie, ktorým je treba venovať pozornosť:

Digitálisové glykozidy: súčasná aplikácia môže predĺžiť átrio-ventrikulárny prevodový čas. V
klinických štúdiách s nebivololom sa nedokázal klinický význam tejto interakcie. Nebivolol neovplyvňuje kinetiku digoxínu.

Antagonisti kalcia dihydropyridínového typu (amlodipín, felodipín, lacidipín, nifedipín, nikardipín, nimodipín, nitrendipín) : súčasné užívanie môže zvýšiť riziko hypotenzie a nie je vylúčené riziko ďalšej deteriorácie funkcie ventrikulárnej pumpy u pacientov so srdcovým zlyhaním.

Antipsychotiká, antidepresíva (tricyklické, barbituráty, fenotiazíny): súčasné užívanie môže zvýšiť hypotenzný účinok beta-blokátorov (aditívny efekt).

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID): nemajú vplyv na hypotenzný účinok nebivololu.

Sympatomimetiká: pôsobia proti účinku beta-adrenergných antagonistov. Beta-adrenergiká môžu vyvolať alfa-adrenergickú aktivitu sympatomimetika s alfa aj beta adrenergickým efektom (riziko hypertenzie, ťažká bradykardia, blokáda srdca).

Farmakokinetické interakcie

Vzhľadom na to, že nebivolol je metabolizovaný CYP2D6 izoenzýmom, súčasné podanie látok
inhibujúcich tento enzým, najmä paroxetínu, fluoxetínu, tioridazínu a chinidínu, môže zvýšiť plazmatické hladiny nebivololu so zvýšeným rizikom excesívnej bradykardie a nežiaducich príhod. Súčasné podanie s cimetidínom zvyšuje hladinu nebivololu v plazme bez ovplyvnenia klinického účinku. Súčasné užívanie ranitidínu neovplyvňuje farmakokinetiku nebivololu. Súčasné užívanie s antacidami je možné za predpokladu, že nebivolol sa užíva s jedlom a antacidum medzi jedlami. Kombinácia nebivololu a nikardipínu mierne zvyšuje plazmatické hladiny obidvoch liečiv bez zmeny klinického účinku.
Súčasné konzumovanie alkoholu, furosemidu alebo hydrochlorotiazidu neovplyvňuje farmakokinetiku nebivololu. Nebovolol neovlpyvňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku
warfarínu.

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie

Gravidita
Nedostatok informácií o používaní lieku Nebilet 5 mg v gravidite u ľudí neumožňuje
vymedziť jeho potenciálne riziká. Štúdie na zvieratách neindikovali žiadne iné škodlivé účinky ako sú tie, ktoré vyplývajú z farmakologických vlastností liečiva. Beta-blokátory znižujú placentárnu perfúziu, čo môže mať za následok odumretie plodu, nedokonalý vývoj plodu alebo predčasný pôrod. Navyše nežiaduce účinky (hypoglykémia a bradykardia) sa môžu prejaviť aj u plodu a novorodenca. Okrem toho je zvýšené riziko srdcových a pľúcnych komplikácií u novorodenca v postnatálnom vývoji. Na základe uvedených údajov sa neodporúča Nebilet 5 mg aplikovať v gravidite.

Laktácia
Väčšina beta-adrenergických antagonistov, najmä lipofilné liečivá ako nebivolol a jeho aktívne metabolity, prechádzajú do materského mlieka v rôznom množstve. Dosiaľ nie je známe, či
sa nebivolol vylučuje do ľudského materského mlieka, preto je jeho použitie počas dojčenia kontraindikované. V štúdiách na zvieratách sa nebivolol do materského mlieka vylučoval.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Vplyv lieku Nebilet 5 mg na schopnosť viesť motorové vozidlá nebol predmetom štúdií. Farmakodynamickými štúdiami sa potvrdilo, že Nebilet 5 mg neovplyvňuje psychomotorické funkcie. Počas vedenia automobilov alebo obsluhy strojov treba vziať do úvahy možnosť vzniku závratov a únavy.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú uvedené samostatne pri liečbe hypertenzie a pri liečbe chronickej srdcovej insuficiencie vzhľadom na odlišnú podstatu obidvoch ochorení.

Hypertenzia
Intenzita zaznamenaných nežiaducich účinkov má väčšinou miernu alebo stredne silnú intenzitu. Uvedené sú v tabuľke podľa tried orgánových systémov a frekvencie.

ORGÁNOVÝ SYSTÉM	Časté (1 – 10 %)	Menej časté (0,1 – 1 %)
Nervový systém	bolesť hlavy, závraty, parestézia	nočné mory
Poruchy očí		poruchy videnia
Srdcové poruchy		bradykardia, srdcové zlyhanie, spomalené AV vedenie /AV –

		blok
Cievne poruchy		hypotenzia, intermitentná klaudikácia (zvýšenie)
Respiračné, thorakálne a mediastinálne poruchy	dyspnoe	bronchospazmus
Gastrointestinálne poruchy	obstipácia, nauzea, hnačka	dyspepsia, flatulencia, vracanie
Poruchy kože a subkutánnych tkanív		pruritus, erytematózne sčervenanie
Reprodukčný systém a poruchy prsníkov		Impotencia
Obecné poruchy	únava, edémy	depresie

Nasledovné nežiaduce účinky sú známe z používania niektorých beta-adrenergických antagonistov:
halucinácie, psychózy, zmätenosť, chladné /cyanotické končatiny, Raynaudov fenomén, sucho v očiach, okulo-mukokutánna toxicita praktololového typu.

Chronická srdcová insuficiencia
Údaje o nežiaducich reakciách u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním pochádzajú z placebom kontrolovanej klinickej štúdie na 1067 pacientoch užívajúcich nebivolol a 1061 pacientoch v placebovej skupine. V tejto štúdii celkom 449 pacientov s nebivololom (42,1%) udávalo minimálne možnú príčinnú súvislosť nežiaducej reakcie v porovnaní s 334 pacientami (31,5%) v placebovej skupine. Najčastejšie nežiaduce reakcie u pacientov s nebivololom boli bradykardia a závraty, vyskytli sa u cca 11% pacientov. Odpovedajúca frekvencia výskytu u placebovej skupiny bola cca
2% a 7%.
Nasledujúce prípady boli hlásené ako nežiaduce reakcie (s minimálne možným vzťahom k lieku) a sú považované za špecificky relevantné k terapii CHSZ:
- zhoršenie srdcového zlyhania nastalo u 5,8% pacientov s nebivololom v porovnaní s 5,2%
pacientov s placebom.
- posturálna hypotenzia bola hlásená u 2,1% pacientov v nebivololovej skupine a u 1,0%
pacientov v placebovej skupine.
- lieková intolerancia sa vyskytla u 1,6% pacientov užívajúcich nebivolol a u 0,8% pacientov v skupine s placebom.
- 1. stupeň átrio-ventrikulárneho bloku nastal u 1,4% pacientov s nebivololom a u 0.9%'
pacientov s placebom.
- edém dolných končatín sa vyskytol u 1,0% pacientov v nebivololovej skupine a 0,2%
pacientov v kontrolnej skupine s placebom.

4.9 Predávkovanie

Informácie o predávkovaní prípravkom Nebilet 5 mg nie sú známe.

Symptómy
Symptómami predávkovania beta-adrenergickými antagonistami sú bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus a akútna srdcová insuficiencia.

Liečba
Ak dôjde k predávkovaniu alebo k reakcii typu precitlivenosti, pacienta je nutné dôsledne sledovať a umiestniť na jednotke intenzívnej starostlivosti. Odporúča sa kontrola glykémie. Absorpcii akýchkoľvek zvyškov liečiva v gastrointestinálnom trakte sa dá zabrániť výplachom žalúdka a aplikáciou aktívneho uhlia a laxatív. Niekedy môže byť potrebné riadené dýchanie. Bradykardia alebo rozsiahla reakcia nervus vagus sa potlačia podávaním atropínu alebo metylatropínu. Pri hypotenzii a šoku je nutné podávať plazmu alebo jej náhrady, keď je to potrebné aj katecholamíny. -blokujúci účinok sa môže zrušiť pomalým intravenóznym podaním hydrochloridu izoprenalínu
s počiatočnou dávkou 5 g /min, alebo dobutamínu s dávkou 2,5 g /min, pokiaľ sa nedosiahne požadovaný účinok. V prípade nedostatočného účinku sa môže izoprenalín kombinovať s dopamínom. Pokiaľ sa ani takto nedosiahne požadovaný efekt, môže sa uvažovať o intravenóznom podaní glukagonu 50 - 100 g/kg. Ak je to nutné, parenterálna terapia sa môže

opakovať v priebehu jednej hodiny, pokiaľ je to potrebné, môže nasledovať i.v. infúzia 70 g/kg/h glukagonu. V mimoriadnych prípadoch rezistentnej bradykardie je vhodné použiť pacemaker.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektívny beta - blokátor
ATC kód: C07AB12

Nebivolol je racemát dvoch enanciomérov, SRRR-nebivololu (alebo d-nebivololu) a RSSS- nebivololu (alebo l-nebivololu) s dvoma farmakologickými aktivitami:
kompetitívny a selektívny beta-receptorový antagonizmus: účinok je pripisovaný SRRR- enancioméru (d-enanciomér)
mierne vazodilatačné vlastnosti, ktoré sú pravdepodobne dôsledkom interakcie s metabolickou cestou L-arginín /oxid dusíka.

Jednorazové aj opakované podanie nebivololu znižujú srdcovú frekvenciu a tlak krvi v kľude aj pri záťaži u normotenzných aj hypertenzných pacientov. Antihypertenzívny účinok sa udržiava dlhodobou liečbou.
Nebivolol v terapeutickej dávke nemá alfa-adrenergický antagonizmus.

Počas akútnej a chronickej liečby nebivololom sa u hypertenzných pacientov znižuje systémová vaskulárna rezistencia. Napriek zníženiu srdcovej frekvencie zníženie srdcového výkonu v kľude a pri záťaži môže byť limitované kvôli zvýšeniu tepového objemu. Klinický význam týchto hemodynamických rozdielov v porovnaní s inými antagonistami beta-receptorov nie je úplne objasnený.
U pacientov s hypertenziou nebivolol zvyšuje NO-mediovanú vaskulárnu odpoveď na acetylcholín, ktorá je redukovaná u pacientov s endoteliálnou dysfunkciou.
V placebom kontrolovanej štúdii chorobnosti a úmrtnosti na 2128 pacientoch vo veku ≥ 70 rokov
(stredný vek 75,2 rokov), so stabilným CHSZ s alebo bez poškodenej ľavej komorovej ejekčnej frakcie (LVEF) (priemerná LVEF = 36 ± 12,3%, s nasledujúcou distribúciou: LVEF < 35% u 56% pacientov, LVEF = 35% - 45% u 25% pacientov, LVEF >45% u 19% pacientov). Štúdia trvala v priemere 20 mesiacov, nebivolol ako štandardná terapia signifikantne predĺžil dobu do výskytu smrti alebo hospitalizácie pre kardiovaskulárne príčiny (primárny cieľ v hodnotení účinnosti) s relatívnou redukciou rizika o 14% (absolútna redukcia = 4,2%). Táto redukcia rizika nastala po 6 mesiacoch liečby pri všetkých dobách terapie (stredná doba liečby = 18 mesiacov). Účinok nebivololu bol nezávislý od veku, pohlavia, ľavej srdcovej ejekčnej frakcie pacientov v štúdii.
Pozitívny účinok na príčiny úmrtnosti nebol štatisticky významný v porovnaní s placebovou skupinou
(absolútna redukcia = 2,3%).
U pacientov liečených nebivololom bolo pozorované zníženie počtu náhlych úmrtí (4,1% vs 6,6%, relatívna redukcia = 38%).

Z pokusov in vitro aj in vivo na zvieratách vyplynulo, že nebivolol nemá vlastnú sympatomimetickú aktivitu a vo farmakologiockých dávkach nemá stabilizujúci účinok na membránu.
U zdravých dobrovoľníkov nebivolol nemá signifikantný účinok na maximálnu záťaž a výkon.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa obidva enancioméry nebivololu rýchlo absorbujú. Absorpciu nebivololu neovplyvňuje jedlo, preto sa Nebilet 5 mg môže podávať súčasne s jedlom alebo bez jedla. Nebivolol sa vo veľkom rozsahu metabolizuje, čiastočne na aktívne hydroxymetabolity. Nebivolol sa metabolizuje alicyklickou a aromatickou hydroxyláciou, N-dealkyláciou a glukuronidáciou, okrem toho sa tvoria glukuronidy hydroxymetabolitov.
Na metabolizme nebivololu aromatickou hydroxyláciou sa podieľa CYP2D6 závislá od genetického oxidatívneho polymorfizmu. Biologická dostupnosť nebivololu po perorálnom podaní
je v priemere 12% u jedincov s rýchlym metabolizmom a prakticky úplná u pomaly metabolizujúcich jedincov. V rovnovážnom stave je plazmatický vrchol koncentrácie až 23 krát
vyšší pri nízkej úrovni metabolizmu ako u jedincov s rýchlym metabolizmom pri rovnakej dávke.

Pri spočítaní nezmenenej účinnej látky a aktívneho metabolitu, rozdiel v maximálnej plazmatickej koncentrácii je 1,3 až 1,4 násobný. Vzhľadom na zmeny v rýchlosti metabolizmu dávka lieku Nebilet 5 mg by sa mala vždy stanoviť individuálne podľa typu pacienta; u pacientov s nízkym metabolizmom môžu byť potrebné nižšie dávky.
U rýchle metabolizujúcich jedincov je eliminačný polčas enanciomérov nebivololu v priemere 10
hodín, u jedincov s pomalým metabolizmom 3 – 5 krát dlhší. Plazmatická hladina RSSS- enancioméru je o niečo vyššia ako SRRR-enancioméru u rýchle metabolizujúcich jedincov, u jedincov s pomalým metabolizmom je tento rozdiel väčší. Eliminačný polčas hydroxymetabolitov obidvoch enanciomérov je v priemere 24 hodín u rýchlo metabolizujúcich jedincov, dva razy dlhší je u pomaly metabolizujúcich.
Rovnovážna koncentrácia nebivololu v plazme sa u väčšiny jedincov (s rýchlym metabolizmom)
dosiahne do 24 hodín, hydroxymetabolitov za niekoľko dní.
Koncentrácia v plazme je priamo úmerná dávke v rozmedzí 1 až 30 mg. Farmakokinetiku nebivololu neovplyvňuje vek.
Obidva enancioméry nebivololu sa v plazme viažu prednostne na albumín. Na bielkoviny plazmy sa naviaže 98,1% SRRR-nebivololu a 97,9 % RSSS-nebivololu.
Týždeň po aplikácii nebivololu sa 38 % dávky vylúčilo močom a 48 % stolicou. Z celkovej dávky sa močom vylúčilo menej ako 0,5 % nezmeneného nebivololu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Neboli zistené žiadne osobitné riziká pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
Polysorbatum 80, hypromellosum, lactosum monohydricum, maydis amylum, croscarmellosum natricum, cellulosum microcrystallinum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

6.2 Inkompatibility
Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti
36 mesiacov

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Skladovať pri teplote medzi 15° až 30°C. Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

6.5 Balenie
Tablety sú balené v PVC/Al blistroch v papierovej skladačke, s informáciou pre používateľa. Veľkosť balenia: 7, 14, 28, 30, 50 a 100 tabliet
(Nie všetky veľkosti balenia musia byť dodávané).

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Nie sú potrebné žiadne zvláštne upozornenia.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Berlin Chemie AG Menarini Group Glienicker Weg 125
12489 Berlín, SRN

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
58/0038/99-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE
10. 5. 1999

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Október 2006