LIPROLOG MIX50 100 JEDNOTIEK/ML KWIKPEN, INJEKČNÁ SUSPENZIA V NAPLNENOM PERE sus inj 5x3 ml (nápl.skl. v predpl. pere)

5. Injekčnú liekovku s injekčnou striekačkou  otočte dnom nahor. Držte injekčnú liekovku
a injekčnú striekačku pevne v jednej ruke.

6. Presvedčte sa, že je špička ihly v Liprologu  a potrebnú dávku natiahnite  do injekčnej striekačky.

7. Pred vytiahnutím ihly z injekčnej  liekovky  skontrolujte, či nie sú v injekčnej striekačke vzduchové bubliny, ktoré znižujú množstvo Liprologu  v injekčnej  striekačke.  V prípade ich výskytu držte injekčnú striekačku smerom hore a poklepkávajte  na jej stenu, pokiaľ všetky bubliny  nevyplávajú nahor. Vytlačte ich z injekčnej  striekačky von a natiahnite  presnú dávku.

8. Vytiahnite  ihlu z injekčnej liekovky  a položte injekčnú striekačku tak, aby sa ihla ničoho
nedotýkala.

ii) Miešanie  Liprologu  s dlhšie  pôsobiacimi  ľudskými inzulínmi  (pozričasť 6.2)

1. Liprolog  sa smie miešať s dlhšie pôsobiacimi  ľudskými inzulínmi  len na odporúčanie  lekára.

2. Do injekčnej  striekačky natiahnite množstvo vzduchu zodpovedajúce dávke dlhšie pôsobiaceho inzulínu. Vbodnite  ihlu do injekčnej  liekovky s dlhšie  pôsobiacim  inzulínom  a vtlačte vzduch dovnútra. Ihlu vytiahnite  von.

3. Teraz rovnakým spôsobom injikujte  vzduch do injekčnej  liekovky  s Liprologom,  ale
nevyťahujte  ihlu.

4. Otočte injekčnú liekovku  i s injekčnou striekačkou  dnom nahor.

5. Uistite sa, že špička ihly je v Liprologu  a natiahnite  správnu dávku Liprologu  do injekčnej striekačky.

6. Pred vytiahnutím ihly z injekčnej liekovky  skontrolujte, či nie sú v injekčnej striekačke vzduchové bubliny, ktoré znižujú množstvo Liprologu  v injekčnej  striekačke.  V prípade ich výskytu držte injekčnú striekačku nahor a poklepkávajte  na jej stenu, pokiaľ všetky bubliny nevyplávajú nahor. Vytlačte  ich z injekčnej  striekačky von a natiahnite  presnú dávku.

7. Vytiahnite  ihlu z injekčnej liekovky  s Liprologom  a vbodnite ju do injekčnej  liekovky  s dlhšie pôsobiacim  inzulínom.  Otočte injekčnú liekovku s injekčnou striekačkou  dnom nahor. Injekčnú liekovku  i injekčnú striekačku držte pevne v jednej ruke a ľahko nimi potraste. Uistite  sa, že špička ihly je ponorená v inzulíne a potom natiahnite dávku dlhšie pôsobiaceho inzulínu.

8. Vytiahnite  ihlu z injekčnej liekovky  a položte injekčnú striekačku  tak, aby sa ihla ničoho
nedotýkala.

b) Aplikácia  dávky

1. Vyberte miesto vpichu.

2. Očistite  kožu podľa inštrukcie.

3. Stabilizujte  kožu tak, že ju buď napnete alebo vytvoríte väčšiu kožnú riasu. Ihlu vbodnite
a aplikujte  podľa inštrukcie.

4. Vytiahnite  ihlu a na miesto vpichu niekoľko sekúnd jemne tlačte. Miesto nemasírujte.

5. Ihlu a injekčnú striekačku bezpečne znehodnoťte.

6. Miesta vpichu sa majú meniť rotačným spôsobom tak, aby sa rovnaké miesto nepoužívalo
v priemere viackrát ako raz za mesiac.

c) Miešanie  inzulínov

Nemiešajte  inzulín v injekčných liekovkách  s inzulínom  v náplniach.  Pozri časť 6.2.



7. DRŽITEĽ  ROZHODNUTIA  O REGISTRÁCII

Eli Lilly  Nederland B.V, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Holandsko



8. REGISTRAČNÉ  ČÍSLA

EU/1/01/195/001 1 x 10 ml Liprolog  injekčná liekovka EU/1/01/195/008 2 x 10 ml Liprolog  injekčné liekovky EU/1/01/195/009 5 x (1 x 10 ml) Liprolog  injekčné liekovky



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/  PREDĹŽENIA  REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:  1. augusta 2001
Dátum posledného  predĺženia:  1. augusta 2006



10. DÁTUM REVÍZIE  TEXTU

1. NÁZOV LIEKU

Liprolog  100 U/ml, injekčný roztok v náplni



2. KVALITATÍVNE  A KVANTITATÍVNE  ZLOŽENIE

2.1 Všeobecný opis

Liprolog  je sterilný,  číry, bezfarebný vodný roztok.

2.2 Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

1 ml obsahuje 100 U (zodpovedá 3,5 mg) inzulínu  lispro (pôvod z rekombinantnej  DNA
produkovanej E.coli). Každá náplň obsahuje 3 ml, čo zodpovedá 300 U inzulínu  lispro.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické  indikácie

Na liečbu dospelých a detí s diabetes mellitus,  ktorí potrebujú inzulín na udržanie normálnej glukózovej  homeostázy. Rovnako sa Liprolog  indikuje  na iniciálnu  stabilizáciu  diabetes mellitus.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie stanoví lekár v súlade s potrebami pacienta.

Liprolog  sa môže aplikovať  krátko pred jedlom. Ak je to potrebné, Liprolog  možno podať krátko po jedle. Liprolog sa má aplikovať  subkutánnou injekciou  alebo kontinuálnou  subkutánnou infúziou pomocou pumpy (pozri časť 4.2), avšak môže sa, aj keď sa to neodporúča, podať intramuskulárne.
V prípade potreby môže byť Liprolog  podaný aj intravenózne,  napr. ak je potrebné kontrolovať
glykémiu  počas ketoacidózy,  akútneho ochorenia alebo v priebehu operácie a pooperačného  stavu.

Miesta subkutánneho  podania majú byť horná časť ramien, stehno, zadok alebo brucho. Miesta vpichu sa majú meniť rotačným spôsobom tak, aby sa rovnaké miesto nepoužilo  viackrát ako približne  raz za mesiac.

Pri subkutánnej aplikácii  Liprologu  je potrebné sa dôkladne uistiť o tom, že nedošlo k aplikácii
do cievy. Po aplikácii  sa miesto vpichu nemá masírovať. Pacient musí byť riadne poučený o správnej
aplikačnej  technike.

Liprolog  účinkuje po subkutánnom  podaní rýchlo a kratšiu dobu (2 -5 hodín) v porovnaní s regular inzulínom.  Tento rýchly nástup účinku dovoľuje podávanie injekcie  Liprologu  (alebo bolusu Liprologu  v prípade kontinuálnej  subkutánnej infúzie)  veľmi krátko pred jedlom alebo po jedle. Časový priebeh aktivity  akéhokoľvek inzulínu  sa môže významne líšiť u rôznych osôb alebo u jednej osoby v rôznych časových intervaloch.  Nástup účinku inzulínu  lispro je v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom  rýchlejší nezávisle  na mieste vpichu. Rovnako ako u všetkých inzulínových prípravkov závisí trvanie účinku Liprologu  na dávke, mieste vpichu, krvnom zásobovaní, teplote
a fyzickej aktivite.

Liprolog  môže byť podľa rady lekára aplikovaný  v kombinácii  s dlhšie  pôsobiacim  inzulínom  alebo s derivátmi sulfonylurey  podaných perorálne.

Použitie Liprologu  v inzulínových  infúznych pumpách

Na infúzie inzulínu  lispro sa môžu použiť inzulínové  infúzne pumpy označené CE. Pred aplikáciou
infúzie inzulínu  lispro si preštudujte inštrukcie  výrobcu, aby sa zistila  vhodnosť alebo iné parametre pre konkrétnu pumpu. Prečítajte si priložený návod na použitie infúznej pumpy a podľa neho postupujte. Spolu s pumpou používajte správny zásobník a katéter. Infúzny set (hadička a kanyla) sa má meniť podľa pokynov, ktoré sú súčasťou infúzneho setu.  Pri zavádzaní infúzie  pracujte za sterilných  podmienok. V prípade hypoglykémie  sa musí infúzia  prerušiť až do jej odoznenia. Ak si nameriate  výrazne nízke alebo opakovane nízke hladiny  glukózy v krvi, upozornite svojho lekára
a zvážte, či nie je potrebné infúziu spomaliť  alebo zastaviť. Porucha pumpy alebo upchatie infúzneho setu môže spôsobiť náhly vzostup hladiny glukózy. V prípade podozrenia na porušenie prietoku inzulínu  riaďte sa pokynmi v návode na obsluhu, prípadne upovedomte svojho lekára. Pri používaní infúznej pumpy sa nemá Liprolog  miešať s inými inzulínmi.

Intravenózna aplikácia  inzulínu

Intravenózna aplikácia  inzulínu  lispro má byť vykonávaná podľa bežnej klinickej  praxe pre
intravenózne  podávanie,  napr. intravenóznym  bolusom alebo infúziou.  Je nutná častá kontrola hladiny
glukózy  v krvi.
Infúzny roztok s koncentráciou  od 0,1 U/ml do1,0 U/ml inzulínu lispro  v 0,9% NaCl alebo
5% sacharóze je stabilný pri izbovej teplote po dobu 48 hodín. Pred zahájením infúzie  sa odporúča
infúznu súpravu prestrieknuť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť  na inzulín lispro  alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Hypoglykémia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Prechod pacienta na iný typ alebo značku inzulínu  sa musí uskutočniť pod prísnym lekárskym dohľadom. Zmeny koncentrácie,  značky (výrobcu), typu (regular,  NPH, lente a i.), druhu (zvierací, ľudský, analóg ľudského inzulínu)  a/alebo spôsobu výroby (rekombinantná  DNA oproti inzulínu zvieracieho  pôvodu) môžu mať za následok potrebu zmeny dávkovania.  Každý pacient, ktorý užíva popri rýchlopôsobiacom  aj bazálny inzulín, musí optimalizovať  dávkovanie oboch inzulínov
k dosiahnutiu  kontroly glykémie  po celý deň, hlavne kontroly glykémie  v noci/nalačno.

Dlhotrvajúci diabetes, intenzifikovaná  inzulínová  terapia, diabetická  neuropatia alebo užívanie liekov, ako sú beta-blokátory,  môžu zmeniť alebo zmierniť  skoré varovné príznaky hypoglykémie.

Malý počet pacientov, ktorí mali hypoglykemické  reakcie po prechode z inzulínu zvieracieho  pôvodu na ľudský inzulín, uvádzalo, že skoré varovné príznaky hypoglykémie  boli menej výrazné alebo odlišné od tých, ktoré zažili  pri použití predchádzajúceho  inzulínu. Nekontrolované  hypoglykemické alebo hyperglykemické  reakcie môžu spôsobiť stratu vedomia, kómu alebo smrť.

Použitie neadekvátnych dávok alebo prerušenie liečby, najmä u inzulín-dependentných  diabetikov,
môže viesť k hyperglykémii  a diabetickej  ketoacidóze,  ktoré sú potenciálne  letálne.

Potreba inzulínu môže byť znížená pri poškodení funkcie obličiek.
Potreba inzulínu môže byť znížená u pacientov s poškodením funkcie pečene z dôvodu nižšej kapacity pre glukoneogenézu  a zhoršeného odbúravania  inzulínu. Avšak u  pacientov s chronickým
poškodením funkcie pečene môže zvýšenie inzulínovej  rezistencie  viesť k vyššej potrebe inzulínu.

Potreba inzulínu sa môže zvýšiť počas choroby alebo pri emocionálnom  rozrušení.

Úprava dávky môže byť tiež potrebná, pokiaľ pacienti vykonávajú zvýšenú fyzickú aktivitu alebo menia svoju zvyčajnú diétu. Cvičenie  ihneď po požití potravy môže zvýšiť riziko hypoglykémie. Dôsledok farmakodynamiky  rýchlopôsobiaceho  analógu ľudského inzulínu  je výskyt hypoglykémie, pri porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom,  sa po injekcii môže vyskytnúť skôr.

Ak je predpísaná sila 40 U/ml v injekčnej liekovke,  neaplikujte  inzulín z náplne 100 U/ml pomocou
injekčnej  striekačky 40 U/ml.

Podanie Liprologu  deťom má byť zvážené iba v prípade očakávaného prínosu v porovnaní
s rozpustným inzulínom,  napr. v súvislosti  so zmeneným časovým odstupom aplikácie  vzhľadom na
podanie jedla.

Kombinácia  Liprologu  a pioglitazónu
V prípadoch, keď sa použil pioglitazón  v kombinácii  s inzulínom,  boli zaznamenané  prípady srdcového zlyhania,  najmä u pacientov s rizikovými  faktormi pre vznik srdcového zlyhania.  Treba mať na zreteli tieto fakty v prípade, že sa zvažuje liečba kombináciou  pioglitazónu  a Liprologu.  Ak
pacient používa danú kombináciu,  je u neho potrebné sledovať znaky a symptómy srdcového zlyhania, priberanie  na hmotnosti a edém. Ak sa zistí akékoľvek zhoršenie srdcových symptómov, pioglitazón
sa musí prestať podávať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potreba inzulínu sa môže zvýšiť liekmi  s hyperglykemickým  účinkom, ako je perorálna antikoncepcia,  kortikosteroidy  alebo hormonálna substitučná terapia pri liečbe  porúch štítnej žľazy, danazol, beta2-mimetiká  (ritodrín,  salbutamol,  terbutalín).

Potreba inzulínu sa môže znížiť pri podávaní liekov s hypoglykemickým  účinkom, ako sú perorálne antidiabetiká,  salicyláty  (napríklad kyselina acetylosalicylová),  sulfónamidy,  niektoré antidepresíva (inhibítory  monoaminooxidázy,  selektívne inhibítory spätného vychytávania  sérotonínu), niektoré inhibítory  angiotenzín  konvertujúceho  enzýmu (kaptopril,  enalapril),  blokátory receptorov angiotenzínu  II, beta-blokátory,  oktreotid alebo alkohol.

Používanie iných liekov  podávaných súčasne s Liprologom  sa musí konzultovať  s lekárom (pozri časť
4.4).

4.6 Fertilita,  gravidita a laktácia

Údaje o veľkom počte gravidných  žien užívajúcich  inzulín  lispro nepreukázali  žiadne nežiaduce
účinky na graviditu  alebo na zdravie plodu/novorodenca.

Udržanie dobrej kontroly glykémie  počas gravidity  je základnou požiadavkou  liečby diabetu
u pacientky liečenej inzulínom  pri inzulín-dependentnom  alebo gestačnom diabete. Potreba inzulínu  sa obvykle znižuje počas prvého trimestra  a zvyšuje počas druhého a tretieho trimestra. Pacientky
s diabetom majú byť poučené o tom, aby informovali  svojho lekára v prípade gravidity  alebo pokiaľ graviditu  zvažujú. Starostlivé  monitorovanie  glykémie,  rovnako ako aj celkového zdravotného stavu, je základnou požiadavkou u gravidných  s diabetom.

Dojčiace diabetičky  môžu potrebovať úpravu dávky inzulínu,  diéty alebo oboje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť pacienta koncentrovať sa a reagovať môže byť porušená v dôsledku hypoglykémie.  To môže byť riskantné v situáciách  špeciálne  vyžadujúcich  vyššie uvedené schopnosti (napr. vedenie auta alebo obsluha strojov).

Pacient má byť poučený o nutnosti zabrániť hypoglykémii  počas vedenia vozidla, čo je obzvlášť dôležité  u tých osôb, ktoré majú zníženú alebo chýbajúcu vnímavosť varovných príznakov hypoglykémie  alebo majú časté hypoglykemické  epizódy. Za týchto okolností sa má starostlivo  zvážiť vhodnosť vedenia vozidiel.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejším nežiaducim  účinkom inzulínovej  terapie u pacienta s diabetom je hypoglykémia. Závažná hypoglykémia  môže viesť ku strate vedomia a v extrémnych prípadoch ku smrti. Frekvencia výskytu hypoglykémie  nie je uvedená, pretože hypoglykémia  je výsledkom pôsobenia nielen dávky inzulínu  ale aj iných faktorov, napr. diéta pacienta a fyzická aktivita.

Často (1/100 až <1/10) sa u pacientov objavuje lokálna  precitlivenosť.  V mieste aplikácie  inzulínu  sa môže vyskytnúť začervenanie,  opuch a svrbenie. Tento stav obvykle ustúpi počas niekoľkých dní alebo týždňov. V niektorých prípadoch môže byť tento stav zapríčinený  inými faktormi ako inzulínom,  napríklad iritáciou  kože dezinfekčným  prostriedkom  alebo nesprávnou injekčnou technikou. Systémová alergia,  ktorá je zriedkavá (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálne  závažnejšia,
je generalizovanou  alergiou  na inzulín. Môže spôsobiť vyrážky po celom tele, dýchavičnosť,  pískanie, pokles krvného tlaku, zrýchlený pulz alebo potenie. Ťažké stavy generalizovanej  alergie  môžu ohrozovať život.

Lipodystrofia  v mieste aplikácie  injekcie  je menej častá (1/1 000 až <1/100).

Prípady edémov počas inzulínovej  liečby boli hlásené najmä vtedy,  keď v dôsledku intenzívnejšej inzulinoterapie  došlo k zlepšeniu predchádzajúcej  zlej metabolickej  kompenzácie.

Hlásenie  podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie  podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii  lieku je dôležité.  Umožňuje priebežné monitorovanie  pomeru prínosu a rizika  lieku. Od zdravotníckych  pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom  národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Inzulín nemá špecifickú  definíciu predávkovania,  pretože sérová hladina  krvného cukru je výsledkom komplexných  interakcií  medzi hladinou  inzulínu, dostupnosťou glukózy  a ostatnými metabolickými procesmi. Hypoglykémia  sa môže objaviť ako dôsledok nadbytku inzulínu v pomere k príjmu potravy a výdaju energie.

Hypoglykémia  môže byť spojená s ľahostajnosťou, zmätenosťou, palpitáciami,  bolesťami hlavy,
potením a vracaním.

Mierne epizódy hypoglykémie  reagujú na perorálne podanie glukózy  alebo iného cukru, prípadne produktu obsahujúceho sacharidy.

Korekcia stredne ťažkej hypoglykémie  sa môže uskutočniť  intramuskulárnou  alebo subkutánnou aplikáciou  glukagónu  a následným perorálnym podaním uhľohydrátov,  pokiaľ sa pacient dostatočne zotaví. Pacienti, ktorí nereagujú na glukagón,  musia dostať infúziu glukózy  intravenózne.

Pokiaľ je pacient v kóme, glukagón  sa má aplikovať  intramuskulárne  alebo subkutánne. Pokiaľ však glukagón  nie je k dispozícii  alebo pacient na jeho podanie nereaguje, musí sa podať roztok glukózy intravenózne.  Akonáhle  sa pacient preberie z bezvedomia,  musí sa najesť.

Po zdanlivej  úprave klinického  stavu môže byť potrebný trvalý príjem sacharidov  a sledovanie
pacienta, pretože hypoglykémia  sa môže opakovať.

5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti

Farmakoterapeutická  skupina: Inzulíny a ich analógy,  rýchlopôsobiace  inzulíny, ATC kód: A10A B04.

Primárnym účinkom inzulínu lispro  je regulácia  glukózového  metabolizmu.

Navyše má inzulín ďalšie anabolické  a antikatabolické  účinky na mnoho rôznych tkanív. V svalovom tkanive tieto účinky zahŕňajú zvýšenie syntézy glykogénu,  mastných kyselín, glycerolu  a proteínov
a vychytávanie  aminokyselín  a zároveň zníženie glykogenolýzy,  glukoneogenézy,  ketogenézy,
lipolýzy,  proteínového  katabolizmu  a tvorby aminokyselín.

Inzulín lispro  má rýchly nástup účinku (približne  15 minút), čo umožňuje jeho podanie krátko pred alebo po jedle (interval od 0 do 15 minút), v porovnaní s bežným rýchlopôsobiacim  inzulínom (aplikácia  30 až 45 minút pred jedlom). Nástup účinku inzulínu  lispro je rýchly a trvanie aktivity kratšie (2 až 5 hodín) v porovnaní s regular inzulínom.

Klinické  štúdie u pacientov s diabetom typu 1 alebo 2 preukázali nižší výskyt postprandiálnej hyperglykémie  u inzulínu  lispro v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom.

Rovnako ako u všetkých inzulínových  prípravkov môže byť časový priebeh účinku inzulínu  lispro odlišný  u rôznych jedincov alebo odlišný v rôznych časových intervaloch  u rovnakého jedinca
v závislosti  na dávke, mieste injekcie,  krvnom zásobení, teplote a fyzickej aktivite.  Typický priebeh aktivity  v čase po subkutánnej injekcii  ilustruje  nasledujúci graf.

Insulin
Lispro

Hypoglycaemic
Activity

Humulin R

0 1 2

3 4 5 6

Time (Hours)



Graf zobrazuje relatívne  množstvo glukózy  v závislosti  na čase potrebné na udržanie celkovej
plazmatickej  glukózovej  koncentrácie  testovaného jedinca blízko hladinám  nalačno a je indikátorom efektu týchto inzulínov  na glukózový  metabolizmus  v závislosti na čase.

Uskutočnili  sa klinické  štúdie u detí (61 pacientov vo veku 2 až 11 rokov) a u detí a mladistvých (481 pacientov vo veku 9 až 19 rokov) porovnávajúce  inzulín lispro a ľudský rozpustný inzulín. Farmakodynamický  profil inzulínu  lispro u detí je podobný ako farmakodynamický  profil pozorovaný u dospelých.

Liečba s inzulínom  lispro preukázala nižšie  hladiny glykovaného  hemoglobínu  pri porovnaní s rozpustným inzulínom,  pri použití subkutánnou infúznou pumpou. V dvojito zaslepenej skríženej štúdii došlo ku zníženiu hladiny  glykovaného  hemoglobínu  po 12 týždňoch o 0,37 percentuálnych bodov u inzulínu  lispro v porovnaní s 0,03 percentuálnymi  bodmi u rozpustného inzulínu  (p=0,004).

Štúdie ukázali,  že pridanie  inzulínu  lispro signifikantne  znižuje hladinu HbA1C v porovnaní
so samotnou sulfonylureou  u pacientov s diabetom typu 2 na maximálnych  dávkach derivátov
sulfonylurey.  Zníženie hladiny  HbA1C možno očakávať takisto pri kombinácii  s inými prípravkami inzulínu, napr. regular alebo izofán inzulínom.

Klinické  štúdie s pacientami  s diabetom typu 1 a 2 preukázali nižší počet nočných hypoglykémií
s inzulínom  lispro v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom.  V niektorých štúdiách bol nižší
počet nočných hypoglykémií  spojený so zvýšeným počtom denných hypoglykémií.

Glukodynamická  odpoveď na inzulín  lispro nie je ovplyvnená poškodením funkcie obličiek  alebo pečene. Glukodynamické  rozdiely medzi inzulínom  lispro a rozpustným ľudským inzulínom  merané v priebehu glukózového  clampu boli udržané v širokom spektre renálnych funkcií.

Bolo preukázané, že inzulín lispro je molárne ekvipotentný  s ľudským inzulínom,  ale jeho účinok
nastupuje rýchlejšie  a má kratšiu dobu trvania.

5.2 Farmakokinetické  vlastnosti

Farmakokinetika  inzulínu lispro  zodpovedá látke, ktorá sa rýchlo absorbuje a dosahuje najvyššie plazmatické  hladiny  v čase od 30 do 70 minút po subkutánnej injekcii.  Pri zvažovaní klinickej relevancie  tejto kinetiky  je vhodnejšie vyšetriť krivky utilizácie  glukózy  (pozri 5.1).

Inzulín lispro  je u pacientov s poškodením funkcie obličiek  absorbovaný rýchlejšie  ako rozpustný ľudský inzulín. U pacientov s diabetom typu 2 v širokom spektre renálnych funkcií boli všeobecne dodržané farmakokinetické  rozdiely medzi inzulínom lispro  a rozpustným inzulínom a ukázali sa nezávislými  na renálnych funkciách. Inzulín lispro je u pacientov s poškodením funkcie pečene absorbovaný a eliminovaný  rýchlejšie  v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom.

5.3 Predklinické  údaje o bezpečnosti

Pri testoch uskutočnených  in vitro, zahŕňajúcich  väzbu na inzulínové  receptory a účinky na
rastúce bunky, sa inzulín  lispro správal spôsobom, ktorý veľmi pripomínal ľudský inzulín. Štúdie tiež preukázali,  že disociácia  väzby inzulínu lispro na inzulínový  receptor je totožná s ľudským inzulínom. Akútne, jeden mesiac a dvanásť mesiacov trvajúce toxikologické  štúdie nepreukázali  žiadne
významné toxikologické  účinky.

V štúdiách na zvieratách  inzulín  lispro nespôsoboval poškodenie plodnosti,  prejavy embryotoxicity alebo teratogenicity.


6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Metakrezol [3,15 mg/ml] Glycerol
Heptahydrát hydrogénfosforečnanu  sodného
Oxid zinočnatý
Voda na injekciu
Kyselina  chlorovodíková  a hydroxid  sodný môžu byť použité na úpravu pH na 7,0 - 7,8.

6.2 Inkompatibility

Prípravky Liprologu  sa nesmú miešať s inzulínmi  iných výrobcov alebo so zvieracími  inzulínmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Nepoužitá náplň
3 roky

Po vložení náplne do pera
28 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Nepoužitá náplň
Uchovávajte v chladničke  pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte  v mrazničke. Nevystavujte
nadmernému teplu alebo priamemu slnečnému svetlu.

Po vložení náplne do pera
Uchovávajte pri teplote do 30°C. Neuchovávajte v chladničke.  Pero obsahujúce náplň neuchovávajte
s nasadenou ihlou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie  na použitie, podanie alebo implantáciu

Roztok sa plní do náplní z kremičitého  skla typu I s butylovým alebo halobutylovým  diskovým uzáverom s piestom, uzávery sú zabezpečené alumíniovým  tesnením. Na ošetrenie piestu a/alebo skla náplne sa môže použiť dimetikón  alebo silikónová  emulzia.

Nie všetky veľkosti balenia  musia byť uvedené do obehu.

5 x 3 ml Liprolog  náplň pre 3 ml pero
2 x (5 x 3 ml) Liprolog  náplň pre 3 ml pero

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný  v súlade s národnými požiadavkami.

Návod na použitie
Liprolog  náplne používajte s perom označeným CE značkou podľa odporúčania  v informácii poskytovanej výrobcom pomôcky.

a) Príprava dávky

Skontrolujte  Liprolog.  Má byť číry a bezfarebný. Nepoužívajte Liprolog,  pokiaľ sa javí zakalený,
zahustený alebo ľahko zafarbený alebo pokiaľ sú v ňom viditeľné  pevné častice.

Nasleduje všeobecný popis použitia.  U každého jednotlivého  pera sa musia dodržovať inštrukcie
výrobcu na založenie náplne, pripojenie  ihly a aplikáciu  injekcie inzulínu.

b) Aplikácia  dávky

1. Umyte si ruky.

2. Vyberte miesto vpichu.

3. Očistite  kožu podľa inštrukcie.

4. Odstráňte vonkajší ochranný kryt ihly.

5. Stabilizujte  kožu tak, že ju buď napnete alebo vytvoríte väčšiu kožnú riasu. Ihlu vbodnite podľa
inštrukcie.

6. Stlačte dávkovacie tlačidlo.

7. Vytiahnite  ihlu a miesto vpichu niekoľko sekúnd jemne stlačte. Miesto nemasírujte.

8. S pomocou vonkajšieho ochranného krytu ihlu odskrutkujte a bezpečne znehodnoťte.

9. Miesta vpichu sa majú meniť rotačným spôsobom tak, aby sa rovnaké miesto nepoužívalo
v priemere viackrát ako raz za mesiac.

c) Miešanie  inzulínov


Nemiešajte  inzulín v injekčných liekovkách  s inzulínom  v náplniach.  Pozri časť 6.2.



7. DRŽITEĽ  ROZHODNUTIA  O REGISTRÁCII

Eli Lilly  Nederland B.V, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Holandsko



8. REGISTRAČNÉ  ČÍSLA

EU/1/01/195/002 5 x 3 ml Liprolog  náplne pre 3 ml pero
EU/1/01/195/010 2 x (5 x 3 ml) Liprolog  náplne pre 3 ml pero



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/  PREDĹŽENIA  REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:  1. augusta 2001
Dátum posledného  predĺženia:  1. augusta 2006



10. DÁTUM REVÍZIE  TEXTU

1. NÁZOV LIEKU

Liprolog  Mix25 100 U/ml, injekčná suspenzia v náplni



2. KVALITATÍVNE  A KVANTITATÍVNE  ZLOŽENIE

2.1 Všeobecný opis

Liprolog  Mix25 je biela sterilná  suspenzia.

2.2 Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

1 ml obsahuje 100 U (zodpovedá 3,5 mg) inzulín lispro  (pôvod z rekombinantnej  DNA
produkovanej E.coli). Každé balenie  obsahuje 3ml, čo zodpovedá 300 U inzulínu  lispro. Liprolog  Mix25 tvorí 25% roztok inzulínu  lispro a 75% suspenzia inzulínu lispro  izofán. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčná suspenzia.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické  indikácie

Liprolog  Mix25 je určený na liečbu  pacientov s diabetes mellitus,  ktorí potrebujú inzulín  na udržanie normálnej glukózovej  homeostázy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie určí lekár v súlade s potrebami pacienta.

Liprolog  Mix25 sa môže podať krátko pred jedlom. V prípade potreby sa Liprolog Mix25  môže podať i bezprostredne po jedle. Liprolog Mix25  sa aplikuje len subkutánnou injekciou.  Liprolog  Mix25 sa nemá nikdy podať intravenózne.

Subkutánne sa má podať v hornej časti ramien, na stehnách, zadku alebo bruchu. Miesta vpichu sa majú meniť rotačným spôsobom tak, aby sa rovnaké miesto nepoužilo  viackrát ako približne  raz za mesiac.

Pri subkutánnej aplikácii  Liprologu  Mix25 je potrebné sa starostlivo  uistiť o tom, že nedošlo
k aplikácii  do cievy. Po aplikácii  sa miesto vpichu nemá masírovať. Pacient musí byť riadne poučený
o správnej aplikačnej  technike.

Po subkutánnej aplikácii  Liprologu  Mix25 dochádza k rýchlemu nástupu účinku a skorému dosiahnutiu  vrcholu aktivity Liprologu.  To umožňuje podanie Liprologu  Mix25 v tesnej časovej súvislosti  s jedlom. Trvanie účinku zložky suspenzie inzulínu  lispro izofán (Basal) Liprologu  Mix25 je veľmi podobné účinku bazálneho inzulínu (NPH).
Časový priebeh aktivity  akéhokoľvek inzulínu  sa môže významne líšiť u rôznych osôb alebo u jednej
osoby v rôznych časových intervaloch.  Rovnako ako u všetkých inzulínových  prípravkov závisí trvanie účinku Liprologu  Mix25 na dávke, mieste vpichu, krvnom zásobovaní, teplote a fyzickej aktivite.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť  na inzulín lispro  alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Hypoglykémia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liprolog  Mix25 sa nesmie za žiadnych okolností podať intravenózne.

Prechod pacienta na iný typ alebo značku inzulínu  sa musí uskutočniť pod prísnym lekárskym dohľadom. Zmeny koncentrácie,  značky (výrobcu), typu (regular,  NPH, lente a i.), druhu (zvierací, ľudský, analóg ľudského inzulínu)  a/alebo spôsobu výroby (rekombinantná  DNA oproti inzulínu zvieracieho  pôvodu) môžu mať za následok potrebu zmeny dávkovania.

Dlhotrvajúci diabetes, intenzifikovaná  inzulínová  terapia, diabetická  neuropatia alebo užívanie liekov, ako sú beta-blokátory,  môžu zmeniť alebo zmierniť  skoré varovné príznaky hypoglykémie.

Malý počet pacientov, ktorí mali hypoglykemické  reakcie po prevode z inzulínu zvieracieho  pôvodu na ľudský inzulín, uvádzalo, že skoré varovné príznaky hypoglykémie  boli menej výrazné alebo odlišné  od tých, ktoré zažili  pri použití predchádzajúceho  inzulínu. Nekontrolované  hypoglykemické alebo hyperglykemické  reakcie môžu spôsobiť stratu vedomia, kómu alebo smrť.

Použitie nedostatočných dávok alebo prerušenie liečby, najmä u inzulín-dependentných  diabetikov,
môže viesť k hyperglykémii  a diabetickej  ketoacidóze;  stavom, ktoré môžu byť letálne.

Potreba inzulínu môže byť znížená pri poškodení funkcie obličiek.
Potreba inzulínu môže byť znížená u pacientov s poškodením funkcie pečene z dôvodov nižšej kapacity pre glukoneogenézu  a zhoršeného odbúravania  inzulínu;  avšak u pacientov s chronickým poškodením funkcie pečene môže zvýšenie inzulínovej  rezistencie  viesť ku vyššej potrebe inzulínu.

Potreba inzulínu sa môže zvýšiť počas ochorenia alebo vplyvom emocionálnych  stresov.

Úprava dávky môže byť rovnako potrebná, pokiaľ pacienti vykonávajú zvýšenú fyzickú aktivitu  alebo menia svoju zvyčajnú diétu. Cvičenie  ihneď po požití potravy môže zvýšiť riziko hypoglykémie.

Podanie inzulínu lispro  deťom mladším ako 12 rokov sa má zvážiť iba v prípade očakávaného prínosu
v porovnaní s regular  inzulínom.

Kombinácia  Liprologu  Mix25 a pioglitazónu
V prípadoch, keď sa použil pioglitazón  v kombinácii  s inzulínom,  boli zaznamenané  prípady srdcového zlyhania,  najmä u pacientov s rizikovými  faktormi pre vznik srdcového zlyhania.  Treba
mať na zreteli tieto fakty v prípade, že sa zvažuje liečba kombináciou  pioglitazónu  a Liprologu  Mix25. Ak pacient používa danú kombináciu,  je u neho potrebné sledovať znaky a symptómy srdcového zlyhania,  priberanie  na hmotnosti a edém. Ak sa zistí akékoľvek zhoršenie srdcových symptómov, pioglitazón  sa musí prestať podávať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potreba inzulínu sa môže zvýšiť látkami s hyperglykemickým  účinkom, ako je
perorálna antikoncepcia,  kortikosteroidy  alebo hormonálna substitúcia  počas liečby porúch štítnej žľazy, danazol, beta2-mimetiká  (ritodrín, salbutamol,  terbutalín).

Potreba inzulínu sa môže znížiť pri podávaní liekov s hypoglykemickým  účinkom ako sú perorálne antidiabetiká,  salicyláty  (napr. kyselina  acetylosalicylová),  sulfónamidy,  niektoré antidepresíva (inhibítory  monoaminooxidázy,  selektívne inhibítory spätného vychytávania  sérotonínu), niektoré

inhibítory  angiotenzín  konvertujúceho  enzýmu (kaptopril,  enalapril),  blokátory receptorov angiotenzínu  II, beta-blokátory,  oktreotid alebo alkohol.

Miešanie  Liprologu  Mix25 s inými inzulínmi  sa neskúmalo.

Užívanie iných liekov podávaných súčasne s Liprologom  Mix25 sa má konzultovať  s lekárom  (pozri
časť 4.4).

4.6 Fertilita,  gravidita a laktácia

Údaje o veľkom počte gravidných  žien užívajúcich  inzulín  lispro nepreukázali  žiadne nežiaduce
účinky na graviditu  alebo na zdravie plodu/novorodenca.

Udržanie dobrej kontroly glykémie  počas gravidity  je základnou požiadavkou  liečby diabetu
u pacientky liečenej inzulínom  pri inzulín-dependentnom  alebo gestačnom diabete. Potreba inzulínu  sa
zvyčajne znižuje počas prvého trimestra  a zvyšuje počas druhého a tretieho trimestra. Pacientky s diabetom majú byť poučené o tom, aby informovali  svojho lekára v prípade gravidity  alebo ak graviditu  zvažujú. Starostlivé  monitorovanie  glykémie,  rovnako ako aj celkového zdravotného stavu, je základnou požiadavkou u gravidných  s diabetom.

U dojčiacich  diabetičiek  môže vzniknúť potreba úpravy dávky inzulínu, diéty alebo oboje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť pacienta koncentrovať sa a reagovať môže byť porušená v dôsledku hypoglykémie.  To môže byť riskantné v situáciách  špeciálne  vyžadujúcich  vyššie uvedené schopnosti (napr. vedenie auta alebo obsluha strojov).

Pacient má byť poučený o potrebe zabrániť hypoglykémii  počas vedenia vozidla, čo je obzvlášť dôležité  u tých osôb, ktoré majú zníženú alebo chýbajúcu vnímavosť varovných príznakov hypoglykémie  alebo majú časté hypoglykemické  epizódy. Za týchto okolností sa musí starostlivo zvážiť vhodnosť vedenia vozidiel.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejším nežiaducim  účinkom inzulínovej  terapie u pacienta s diabetom je hypoglykémia. Závažná hypoglykémia  môže viesť ku strate vedomia a v extrémnych prípadoch ku smrti. Frekvencia výskytu hypoglykémie  nie je uvedená, pretože hypoglykémia  je výsledkom pôsobenia nielen dávky inzulínu  ale aj iných faktorov, napr. diéta pacienta a fyzická aktivita.

Často (1/100 až <1/10) sa u pacientov objavuje lokálna  precitlivenosť.  V mieste aplikácie  inzulínu  sa môže vyskytnúť začervenanie,  opuch a svrbenie. Tento stav obvykle ustúpi počas niekoľkých dní alebo týždňov. V niektorých prípadoch môže byť tento stav zapríčinený  inými faktormi ako inzulínom,  napríklad iritáciou  kože dezinfekčným  prostriedkom  alebo nesprávnou injekčnou technikou. Systémová alergia,  ktorá je zriedkavá (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálne  závažnejšia,
je generalizovanou  alergiou  na inzulín. Môže spôsobiť vyrážky po celom tele, dýchavičnosť,  pískanie, pokles krvného tlaku, zrýchlený pulz alebo potenie. Ťažké stavy generalizovanej  alergie  môžu ohrozovať život.

Lipodystrofia  v mieste aplikácie  injekcie  je menej častá (1/1 000 až <1/100).

Prípady edémov počas inzulínovej  liečby boli hlásené najmä vtedy,  keď v dôsledku intenzívnejšej inzulinoterapie  došlo k zlepšeniu predchádzajúcej  zlej metabolickej  kompenzácie.

Hlásenie  podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie  podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii  lieku je dôležité.  Umožňuje priebežné
monitorovanie  pomeru prínosu a rizika  lieku. Od zdravotníckych  pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom  národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Inzulín nemá špecifickú  definíciu predávkovania,  pretože koncentrácia  glukózy  v sére je výsledkom komplexných  interakcií  medzi hladinou  inzulínu, dostupnosťou glukózy  a ostatnými metabolickými procesmi. Hypoglykémia  sa môže objaviť ako dôsledok nadbytku inzulínovej  aktivity v pomere
k príjmu potravy a výdaju energie.

Hypoglykémia  môže byť spojená s nevšímavosťou, zmätenosťou, palpitáciami,  bolesťami hlavy,
potením a vracaním.

Mierne epizódy hypoglykémie  reagujú na perorálne podanie glukózy,  iného cukru, príp. produktu obsahujúceho sacharidy.

Korekcia stredne ťažkej hypoglykémie  sa môže uskutočniť  intramuskulárnou  alebo subkutánnou aplikáciou  glukagónu  a následným perorálnym podaním sacharidov,  pokiaľ sa pacient dostatočne zotaví. Pacienti, ktorí nereagujú na glukagón,  musia dostať infúziu glukózy  intravenózne.

Pokiaľ je pacient v kóme, glukagón  sa má aplikovať  intramuskulárne  alebo subkutánne. Pokiaľ však glukagón  nie je k dispozícii  alebo pacient na jeho podanie nereaguje, musí sa podať roztok glukózy intravenózne.  Akonáhle  sa pacient preberie z bezvedomia,  musí sa najesť.

Po zdanlivej  úprave klinického  stavu môže byť potrebný trvalý príjem sacharidov  a sledovanie
pacienta, pretože hypoglykémia  sa môže opakovať.



5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti

Farmakoterapeutická  skupina: Inzulíny a ich analógy,  strednodobo pôsobiace v kombinácii s rýchlopôsobiacimi  inzulínmi,  ATC kód: A10A D04
Liprolog  Mix25 je vopred namiešaná  suspenzia obsahujúca inzulín  lispro (rýchlopôsobiaci  analóg
ľudského inzulínu)  a inzulín lispro izofán (strednodobo pôsobiaci analóg ľudského inzulínu).

Primárnym účinkom inzulínu lispro  je regulácia  glukózového  metabolizmu.

Inzulín má navyše ďalšie anabolické  a anti-katabolické  vlastnosti na mnoho rôznych tkanív.
V svalovom tkanive tieto účinky zahŕňajú zvýšenie syntézy glykogénu,  mastných kyselín, glycerolu a proteínov a vychytávanie  aminokyselín  a zároveň zníženie glykogenolýzy,  glukoneogenézy, ketogenézy,  lipolýzy,  proteínového katabolizmu  a tvorby aminokyselín.

Rýchly nástup účinku inzulínu  lispro (približne  15 minút) umožňuje jeho podanie v tesnej časovej
súvislosti  s jedlom (v rozmedzí 0 až 15 minút pred jedlom) v porovnaní s regular inzulínom
(30 až 45 minút pred jedlom). Po subkutánnej aplikácii  Liprologu  Mix25  dochádza k rýchlemu nástupu účinku a skorému dosiahnutiu  vrcholu aktivity  inzulínu lispro. Profil účinku Liprologu  Basal je veľmi podobný účinku bazálneho  inzulínu (NPH) a pretrváva počas približne  15 hodín.

Klinické  štúdie u pacientov s diabetom typu 1 alebo 2 preukázali nižší výskyt postprandiálnej hyperglykémie  u Liprologu  Mix25  v porovnaní so zmesou 30/70 ľudského inzulínu. V jednej klinickej štúdii bolo pozorované malé zvýšenie (0,38 mmol/l)  hladín glukózy  v noci (o 3. hodine ráno).

Na nasledujúcom  obrázku je zobrazená farmakodynamika  Liprologu  Mix25  a Liprologu  Basal.

Humalog Mix25
NPL


Hypoglykemická
aktivita








0 4 8 12 16 20 24
Čas, hodiny



Graf zobrazuje relatívne  množstvo glukózy  v závislosti  na čase potrebné na udržanie celkovej plazmatickej  glukózovej  koncentrácie  testovaného jedinca blízko hladinám  nalačno a je indikátorom efektu týchto inzulínov  na glukózový  metabolizmus  v závislosti na čase.

Glukodynamická  odpoveď na inzulín  lispro nie je ovplyvnená poškodením funkcie pečene alebo obličiek.  Glukodynamické  rozdiely  medzi inzulínom  lispro a rozpustným ľudským inzulínom  merané v priebehu glukózového  clampu boli udržané v širokom spektre renálnych funkcií.

Bolo preukázané, že inzulín lispro je molárne ekvipotentný  s ľudským inzulínom,  ale jeho účinok
nastupuje rýchlejšie  a má kratšiu dobu trvania.

V dvoch 8-mesačných otvorených prekrížených  štúdiách pacienti s diabetom 2. typu, ktorí doteraz neboli liečení  inzulínom,  alebo si už aplikovali  inzulín  jeden alebo dvakrát denne, boli v náhodnom poradí 4 mesiace liečení Liprologom  Mix25  (užívaným dvakrát denne s metformínom)  a inzulínom glargin  (užívaným jedenkrát denne s metformínom). Detailné  informácie  môžete nájsť v nasledujúcej tabuľke.

Pacienti doteraz neliečení inzulínom n=78 Pacienti už predtým liečení inzulínom n=97 Priemerná celková dávka inzulínu  pri ukončení liečby 0,63 U/kg 0,42 U/kg Redukcia hemoglobínu  A1c1 1,30% (priemerná  východisková hodnota = 8,7%) 1,00% (priemerná  východisková hodnota = 8,5%) Redukcia priemernej kombinovanej  rannej /večernej 2 hodinovej postprandiálnej glykémie1 3,46 mM 2,48 mM Redukcia priemernej  glykémie nalačno1 0,55 mM 0,65 mM Výskyt hypoglykémií  pri ukončení liečby 25% 25% Hmotnostný prírastok2 2,33 kg 0,96 kg

1 od východiskového  stavu po ukončenie liečby Liprologom  Mix25
2 u pacientov randomizovaných  na Liprolog Mix25  v priebehu prvej fázy prekríženej liečby

5.2 Farmakokinetické  vlastnosti

Podľa farmakokinetických  vlastností je inzulín  lispro zlúčenina,  ktorá sa rýchlo vstrebáva a dosahuje maximálne  hladiny  v krvi 30 až 70 minút po subkutánnom  podaní. Farmakokinetika  suspenzie inzulínu  lispro izofán je zhodná so strednodobo pôsobiacimi  inzulínmi  ako je NPH. Farmakokinetika Liprologu  Mix25 reprezentuje individuálne  farmakokinetické  vlastnosti jeho dvoch zložiek.  Ak vezmeme do úvahy klinický  význam týchto kinetík, je vhodnejšie vyšetriť krivky utilizácie  glukózy. (pozri časť 5.1).

Inzulín lispro  je u pacientov s renálnou insuficienciou  absorbovaný rýchlejšie  ako rozpustný ľudský inzulín. U pacientov s diabetom typu 2 v celom širokom spektre renálnych funkcií boli farmakokinetické  diferencie  medzi inzulínom  lispro a rozpustným ľudským inzulínom  všeobecne udržané a ukázali sa nezávislými  na renálnych funkciách.  Inzulín lispro  je u pacientov s poškodenou funkciou pečene absorbovaný a eliminovaný  rýchlejšie  v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom.

5.3 Predklinické  údaje o bezpečnosti

Pri testoch uskutočnených  in vitro zahŕňajúcich  väzbu na inzulínové  receptory a účinky na rastúce bunky, sa inzulín lispro  správal spôsobom, ktorý veľmi pripomínal ľudský inzulín. Štúdie tiež preukázali,  že disociácia  väzby inzulínu lispro na inzulínový  receptor je totožná s ľudským inzulínom. Akútne, jeden mesiac a dvanásť mesiacov trvajúce toxikologické  štúdie nepreukázali  žiadne
významné toxikologické  účinky.

V štúdiách na zvieratách  inzulín  lispro nespôsoboval poškodenie plodnosti,  prejavy embryotoxicity alebo teratogenicity.



6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Protamíniumsulfát Metakrezol[1,76  mg/ml] Fenol [0,80 mg/ml] Glycerol
Heptahydrát hydrogénfosforečnanu  sodného
Oxid zinočnatý
Voda na injekciu
Kyselina  chlorovodíková  a hydroxid  sodný môžu byť použité na úpravu pH na 7,0 - 7,8.

6.2 Inkompatibility

Miešanie  Liprologu  Mix25 s inými inzulínmi  sa neskúmalo. Pre nedostatok štúdií kompatibility
nesmie byť tento liek miešaný s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Nepoužitá náplň
3 roky

Po vložení náplne do pera
28 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie a špeciálne zariadenie  na použitie, podanie alebo implantáciu

Nepoužitá náplň
Uchovávajte v chladničke  pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte  v mrazničke. Nevystavujte
nadmernému teplu alebo priamemu slnečnému svetlu.

Po vložení náplne do pera
Uchovávajte pri teplote do 30°C. Neuchovávajte v chladničke.  Pero obsahujúce náplň neuchovávajte
s nasadenou ihlou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Suspenzia sa plní do náplní z kremičitého  skla typu I, ktoré sú utesnené butylovým alebo halobutylovým  diskovým uzáverom s piestom a zabezpečené alumíniovým  tesnením. Na ošetrenie piestu a/alebo skla náplne sa môže použiť dimetikón  alebo silikónová  emulzia.

Nie všetky veľkosti balenia  musia byť uvedené do obehu.

5 x 3 ml Liprolog  Mix25 náplne pre 3 ml pero.
2 x (5 x 3 ml) Liprolog  Mix25 náplne pre 3 ml pero.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný  v súlade s
národnýmipožiadavkami.

Návod na použitie
Liprolog  Mix25 náplne používajte s perom označeným CE značkou podľa odporúčania  v informácii poskytovanej výrobcom pomôcky.

a) Príprava dávky

Bezprostredne pred použitím sa náplne obsahujúce Liprolog Mix25  desaťkrát premiešajú prevaľovaním  v dlaniach  a desaťkrát prevrátia o 180° z dôvodu premiešania  inzulínu, pokiaľ sa
nedocieli  rovnomerný zákal alebo mliečne  zafarbenie. Ak sa tak nestane, zopakujte vyššie uvedený postup, až sa obsah nepremieša.  Náplne obsahujú malú sklenenú guľôčku uľahčujúcu miešanie. Netraste rázne, pretože to môže spôsobiť spenenie,  ktoré by mohlo ovplyvniť  správne odmeranie dávky.

Náplne sa majú často kontrolovať  a nesmú sa použiť, pokiaľ inzulín  tvorí zhluky alebo pokiaľ pevné biele častice ostávajú na dne alebo na stene náplne, ktorá tým získava matný vzhľad.

V náplni Liprologu  Mix25  nie je možné miešať iný inzulín. Náplne sa nemôžu znovu plniť.

Nasleduje všeobecný popis použitia.  U každého jednotlivého  pera sa musia dodržiavať  inštrukcie
výrobcu na založenie náplne, pripojenie  ihly a aplikáciu  injekcie inzulínu.

b) Aplikácia  dávky

1. Umyte si ruky.

2. Vyberte miesto vpichu.

3. Očistite  kožu podľa inštrukcie.

4. Odstráňte vonkajší ochranný kryt ihly.

5. Stabilizujte  kožu tak, že ju buď napnete alebo vytvoríte väčšiu kožnú riasu. Ihlu vpichnite  podľa
inštrukcie.

6. Stlačte dávkovacie tlačidlo.

7. Vytiahnite  ihlu a miesto vpichu niekoľko sekúnd jemne tlačte. Miesto nemasírujte.

8. Pomocou vonkajšieho ochranného krytu ihlu odskrutkujte a bezpečne znehodnoťte.

9. Miesta vpichu sa majú meniť rotačným spôsobom tak, aby rovnaké miesto nebolo použité
v priemere viackrát ako raz za mesiac.



7. DRŽITEĽ  ROZHODNUTIA  O REGISTRÁCII

Eli Lilly  Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Holandsko.



8. REGISTRAČNÉ  ČÍSLA

EU/1/01/195/003 5 x 3 ml Liprolog  Mix25 náplne pre 3 ml pero
EU/1/01/195/011 2 x (5 x 3 ml) Liprolog  Mix25 náplne pre 3 ml pero



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/  PREDĹŽENIA  REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:  1. augusta 2001
Dátum posledného  predĺženia:  1. augusta 2006



10. DÁTUM REVÍZIE  TEXTU

1. NÁZOV LIEKU

Liprolog  Mix50 100 U/ml, injekčná suspenzia v náplni



2. KVALITATÍVNE  A KVANTITATÍVNE  ZLOŽENIE

2.1 Všeobecný opis

Liprolog  Mix50 je biela sterilná  suspenzia.

2.2 Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

1 ml obsahuje 100 U (zodpovedá 3,5 mg) inzulín lispro  (pôvod z rekombinantnej  DNA
produkovanej E.coli). Každé balenie  obsahuje 3ml, čo zodpovedá 300 U inzulínu  lispro. Liprolog  Mix50 tvorí 50% roztok inzulínu  lispro a 50% suspenzia inzulínu lispro  izofán. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčná suspenzia.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické  indikácie

Liprolog  Mix50 je určený na liečbu  pacientov s diabetes mellitus,  ktorí potrebujú inzulín  na udržanie normálnej glukózovej  homeostázy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie určí lekár v súlade s potrebami pacienta.

Liprolog  Mix50 sa môže podať krátko pred jedlom. V prípade potreby sa Liprolog Mix50  môže podať i bezprostredne po jedle. Liprolog Mix50  sa aplikuje len subkutánnou injekciou.  Liprolog  Mix50 sa nemá nikdy podať intravenózne.

Subkutánne sa má podať v hornej časti ramien, na stehnách, zadku alebo bruchu. Miesta vpichu sa majú meniť rotačným spôsobom tak, aby sa rovnaké miesto nepoužilo  viackrát ako približne  raz za mesiac.

Pri subkutánnej aplikácii  Liprologu  Mix50 je potrebné sa starostlivo  uistiť o tom, že nedošlo
k aplikácii  do cievy. Po aplikácii  sa miesto vpichu nemá masírovať. Pacient musí byť riadne poučený
o správnej aplikačnej  technike.

Po subkutánnej aplikácii  Liprologu  Mix50 dochádza k rýchlemu nástupu účinku a skorému dosiahnutiu  vrcholu aktivity Liprologu.  To umožňuje podanie Liprologu  Mix50 v tesnej časovej súvislosti  s jedlom. Trvanie účinku zložky suspenzie inzulínu  lispro izofán (Basal) Liprologu  Mix50 je veľmi podobné účinku bazálneho inzulínu (NPH).
Časový priebeh aktivity  akéhokoľvek inzulínu  sa môže významne líšiť u rôznych osôb alebo u jednej
osoby v rôznych časových intervaloch.  Rovnako ako u všetkých inzulínových  prípravkov závisí trvanie účinku Liprologu  Mix50 na dávke, mieste vpichu, krvnom zásobovaní, teplote a fyzickej aktivite.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť  na inzulín lispro  alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Hypoglykémia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liprolog  Mix50 sa nesmie za žiadnych okolností podať intravenózne.

Prechod pacienta na iný typ alebo značku inzulínu  sa musí uskutočniť pod prísnym lekárskym dohľadom. Zmeny koncentrácie,  značky (výrobcu), typu (regular,  NPH, lente a i.), druhu (zvierací, ľudský, analóg ľudského inzulínu)  a/alebo spôsobu výroby (rekombinantná  DNA oproti inzulínu zvieracieho  pôvodu) môžu mať za následok potrebu zmeny dávkovania.

Dlhotrvajúci diabetes, intenzifikovaná  inzulínová  terapia, diabetická  neuropatia alebo užívanie liekov, ako sú beta-blokátory,  môžu zmeniť alebo zmierniť  skoré varovné príznaky hypoglykémie.

Malý počet pacientov, ktorí mali hypoglykemické  reakcie po prevode z inzulínu zvieracieho  pôvodu na ľudský inzulín, uvádzalo, že skoré varovné príznaky hypoglykémie  boli menej výrazné alebo odlišné  od tých, ktoré zažili  pri použití predchádzajúceho  inzulínu. Nekontrolované  hypoglykemické alebo hyperglykemické  reakcie môžu spôsobiť stratu vedomia, kómu alebo smrť.

Použitie nedostatočných dávok alebo prerušenie liečby, najmä u inzulín-dependentných  diabetikov,
môže viesť k hyperglykémii  a diabetickej  ketoacidóze;  stavom, ktoré môžu byť letálne.

Potreba inzulínu môže byť znížená pri poškodení funkcie obličiek.  Potreba inzulínu  môže byť znížená u pacientov s poškodením funkcie pečene z dôvodov nižšej kapacity pre glukoneogenézu  a zhoršeného odbúravania  inzulínu;  avšak u pacientov s chronickým  poškodením funkcie pečene môže zvýšenie inzulínovej  rezistencie  viesť ku vyššej potrebe inzulínu.

Potreba inzulínu sa môže zvýšiť počas ochorenia alebo vplyvom emocionálnych  stresov.

Úprava dávky môže byť rovnako potrebná, pokiaľ pacienti vykonávajú zvýšenú fyzickú aktivitu  alebo
menia svoju zvyčajnú diétu. Cvičenie  ihneď po požití potravy môže zvýšiť riziko hypoglykémie.

Podanie inzulínu lispro  deťom mladším ako 12 rokov sa má zvážiť iba v prípade očakávaného prínosu
v porovnaní s regular  inzulínom.

Kombinácia  Liprologu  Mix50 a pioglitazónu
V prípadoch, keď sa použil pioglitazón  v kombinácii  s inzulínom,  boli zaznamenané  prípady srdcového zlyhania,  najmä u pacientov s rizikovými  faktormi pre vznik srdcového zlyhania.  Treba
mať na zreteli tieto fakty v prípade, že sa zvažuje liečba kombináciou  pioglitazónu  a Liprologu  Mix50. Ak pacient používa danú kombináciu,  je u neho potrebné sledovať znaky a symptómy srdcového zlyhania,  priberanie  na hmotnosti a edém. Ak sa zistí akékoľvek zhoršenie srdcových symptómov, pioglitazón  sa musí prestať podávať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potreba inzulínu sa môže zvýšiť látkami s hyperglykemickým  účinkom, ako je
perorálna antikoncepcia,  kortikosteroidy  alebo hormonálna substitúcia  počas liečby porúch štítnej žľazy, danazol, beta2-mimetiká  (ritodrín, salbutamol,  terbutalín).

Potreba inzulínu sa môže znížiť pri podávaní liekov s hypoglykemickým  účinkom ako sú perorálne antidiabetiká,  salicyláty  (napr. kyselina  acetylosalicylová),  sulfónamidy,  niektoré antidepresíva (inhibítory  monoaminooxidázy,  selektívne inhibítory spätného vychytávania  sérotonínu), niektoré

inhibítory  angiotenzín  konvertujúceho  enzýmu (kaptopril,  enalapril),  blokátory receptorov angiotenzínu  II, beta-blokátory,  oktreotid alebo alkohol.

Miešanie  Liprologu  Mix50 s inými inzulínmi  sa neskúmalo.

Užívanie iných liekov podávaných súčasne s Liprologom  Mix50 sa má konzultovať  s lekárom (pozri
časť 4.4).

4.6 Fertilita,  gravidita a laktácia

Údaje o veľkom počte gravidných  žien užívajúcich  inzulín  lispro nepreukázali  žiadne nežiaduce
účinky na graviditu  alebo na zdravie plodu/novorodenca.

Udržanie dobrej kontroly glykémie  počas gravidity  je základnou požiadavkou  liečby diabetu
u pacientky liečenej inzulínom  pri inzulín-dependentnom  alebo gestačnom diabete. Potreba inzulínu  sa
zvyčajne znižuje počas prvého trimestra  a zvyšuje počas druhého a tretieho trimestra. Pacientky s diabetom majú byť poučené o tom, aby informovali  svojho lekára v prípade gravidity  alebo ak graviditu  zvažujú. Starostlivé  monitorovanie  glykémie,  rovnako ako aj celkového zdravotného stavu, je základnou požiadavkou u gravidných  s diabetom.

U dojčiacich  diabetičiek  môže vzniknúť potreba úpravy dávky inzulínu, diéty alebo oboje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť pacienta koncentrovať sa a reagovať môže byť porušená v dôsledku hypoglykémie.  To môže byť riskantné v situáciách  špeciálne  vyžadujúcich  vyššie uvedené schopnosti (napr. vedenie auta alebo obsluha strojov).

Pacient má byť poučený o potrebe zabrániť hypoglykémii  počas vedenia vozidla, čo je obzvlášť dôležité  u tých osôb, ktoré majú zníženú alebo chýbajúcu vnímavosť varovných príznakov hypoglykémie  alebo majú časté hypoglykemické  epizódy. Za týchto okolností sa musí starostlivo zvážiť vhodnosť vedenia vozidiel.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejším nežiaducim  účinkom inzulínovej  terapie u pacienta s diabetom je hypoglykémia. Závažná hypoglykémia  môže viesť ku strate vedomia a v extrémnych prípadoch ku smrti. Frekvencia výskytu hypoglykémie  nie je uvedená, pretože hypoglykémia  je výsledkom pôsobenia nielen dávky inzulínu  ale aj iných faktorov, napr. diéta pacienta a fyzická aktivita.

Často (1/100 až <1/10) sa u pacientov objavuje lokálna  precitlivenosť.  V mieste aplikácie  inzulínu  sa môže vyskytnúť začervenanie,  opuch a svrbenie. Tento stav obvykle ustúpi počas niekoľkých dní alebo týždňov. V niektorých prípadoch môže byť tento stav zapríčinený  inými faktormi ako inzulínom,  napríklad iritáciou  kože dezinfekčným  prostriedkom  alebo nesprávnou injekčnou technikou. Systémová alergia,  ktorá je zriedkavá (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálne  závažnejšia,
je generalizovanou  alergiou  na inzulín. Môže spôsobiť vyrážky po celom tele, dýchavičnosť,  pískanie, pokles krvného tlaku, zrýchlený pulz alebo potenie. Ťažké stavy generalizovanej  alergie  môžu ohrozovať život.

Lipodystrofia  v mieste aplikácie  injekcie  je menej častá (1/1 000 až <1/100).

Prípady edémov počas inzulínovej  liečby boli hlásené najmä vtedy,  keď v dôsledku intenzívnejšej inzulinoterapie  došlo k zlepšeniu predchádzajúcej  zlej metabolickej  kompenzácie.

Hlásenie  podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie  podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii  lieku je dôležité.  Umožňuje priebežné
monitorovanie  pomeru prínosu a rizika  lieku. Od zdravotníckych  pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom  národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Inzulín nemá špecifickú  definíciu predávkovania,  pretože koncentrácia  glukózy  v sére je výsledkom komplexných  interakcií  medzi hladinou  inzulínu, dostupnosťou glukózy  a ostatnými metabolickými procesmi. Hypoglykémia  sa môže objaviť ako dôsledok nadbytku inzulínovej  aktivity v pomere
k príjmu potravy a výdaju energie.

Hypoglykémia  môže byť spojená s nevšímavosťou, zmätenosťou, palpitáciami,  bolesťami hlavy,
potením a vracaním.

Mierne epizódy hypoglykémie  reagujú na perorálne podanie glukózy,  iného cukru, príp. produktu obsahujúceho sacharidy.

Korekcia stredne ťažkej hypoglykémie  sa môže uskutočniť  intramuskulárnou  alebo subkutánnou aplikáciou  glukagónu  a následným perorálnym podaním sacharidov,  pokiaľ sa pacient dostatočne zotaví. Pacienti, ktorí nereagujú na glukagón,  musia dostať infúziu glukózy  intravenózne.

Pokiaľ je pacient v kóme, glukagón  sa má aplikovať  intramuskulárne  alebo subkutánne. Pokiaľ však glukagón  nie je k dispozícii  alebo pacient na jeho podanie nereaguje, musí sa podať roztok glukózy intravenózne.  Akonáhle  sa pacient preberie z bezvedomia,  musí sa najesť.

Po zdanlivej  úprave klinického  stavu môže byť potrebný trvalý príjem sacharidov  a sledovanie
pacienta, pretože hypoglykémia  sa môže opakovať.



5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti

Farmakoterapeutická  skupina: Inzulíny a ich analógy,  strednodobo pôsobiace v kombinácii s rýchlopôsobiacimi  inzulínmi,  ATC kód: A10A D04
Liprolog  Mix50 je vopred namiešaná  suspenzia obsahujúca inzulín  lispro (rýchlopôsobiaci  analóg
ľudského inzulínu)  a inzulín lispro izofán (strednodobo pôsobiaci analóg ľudského inzulínu). Primárnym účinkom inzulínu lispro  je regulácia  glukózového  metabolizmu.
Inzulín má navyše ďalšie anabolické  a anti-katabolické  vlastnosti na mnoho rôznych tkanív.
V svalovom tkanive tieto účinky zahŕňajú zvýšenie syntézy glykogénu,  mastných kyselín, glycerolu a proteínov a vychytávanie  aminokyselín  a zároveň zníženie glykogenolýzy,  glukoneogenézy, ketogenézy,  lipolýzy,  proteínového katabolizmu  a tvorby aminokyselín.

Rýchly nástup účinku inzulínu  lispro (približne  15 minút) umožňuje jeho podanie v tesnej časovej
súvislosti  s jedlom (v rozmedzí 0 až 15 minút pred jedlom) v porovnaní s regular inzulínom
(30 až 45 minút pred jedlom). Po subkutánnej aplikácii  Liprologu  Mix50  dochádza k rýchlemu nástupu účinku a skorému dosiahnutiu  vrcholu aktivity  inzulínu lispro. Profil účinku Liprologu  Basal je veľmi podobný účinku bazálneho  inzulínu (NPH) a pretrváva počas približne  15 hodín. Na nasledujúcom  obrázku je zobrazená farmakodynamika  Liprologu  Mix50  a Liprologu  Basal.

Humalog Mix50
NPL





Hypoglykemická
aktivita





0 4 8 12 16 20 24
Čas, hodiny



Graf zobrazuje relatívne  množstvo glukózy  v závislosti  na čase potrebné na udržanie celkovej plazmatickej  glukózovej  koncentrácie  testovaného  jedinca blízko hladinám  nalačno a je indikátorom efektu týchto inzulínov  na glukózový  metabolizmus  v závislosti na čase.

Glukodynamická  odpoveď na inzulín  lispro nie je ovplyvnená poškodením funkcie pečene alebo obličiek.  Glukodynamické  rozdiely  medzi inzulínom  lispro a rozpustným ľudským inzulínom  merané v priebehu glukózového  clampu boli udržané v širokom spektre renálnych funkcií.

Bolo preukázané, že inzulín lispro je molárne ekvipotentný  s ľudským inzulínom,  ale jeho účinok
nastupuje rýchlejšie  a má kratšiu dobu trvania.

5.2 Farmakokinetické  vlastnosti

Podľa farmakokinetických  vlastností je inzulín  lispro zlúčenina,  ktorá sa rýchlo vstrebáva a dosahuje maximálne  hladiny  v krvi 30 až 70 minút po subkutánnom  podaní. Farmakokinetika  suspenzie inzulínu  lispro izofán je zhodná so strednodobo pôsobiacimi  inzulínmi  ako je NPH. Farmakokinetika Liprologu  Mix50 reprezentuje individuálne  farmakokinetické  vlastnosti jeho dvoch zložiek.  Ak vezmeme do úvahy klinický  význam týchto kinetík, je vhodnejšie vyšetriť krivky utilizácie  glukózy. (pozri časť 5.1).

Inzulín lispro  je u pacientov s renálnou insuficienciou  absorbovaný rýchlejšie  ako rozpustný ľudský inzulín. U pacientov s diabetom typu 2 v celom širokom spektre renálnych funkcií boli farmakokinetické  diferencie  medzi inzulínom  lispro a rozpustným ľudským inzulínom  všeobecne udržané a ukázali sa nezávislými  na renálnych funkciách.  Inzulín lispro  je u pacientov s poškodenou funkciou pečene absorbovaný a eliminovaný  rýchlejšie  v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom.

5.3 Predklinické  údaje o bezpečnosti

Pri testoch uskutočnených  in vitro zahŕňajúcich  väzbu na inzulínové  receptory a účinky na rastúce bunky, sa inzulín lispro  správal spôsobom, ktorý veľmi pripomínal ľudský inzulín. Štúdie tiež preukázali,  že disociácia  väzby inzulínu lispro na inzulínový  receptor je totožná s ľudským inzulínom. Akútne, jeden mesiac a dvanásť mesiacov trvajúce toxikologické  štúdie nepreukázali  žiadne
významné toxikologické  účinky.

V štúdiách na zvieratách  inzulín  lispro nespôsoboval poškodenie plodnosti,  prejavy embryotoxicity alebo teratogenicity.

6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Protamíniumsulfát Metakrezol[2,20  mg/ml] Fenol [1,00 mg/ml] Glycerol
Heptahydrát hydrogénfosforečnanu  sodného
Oxid zinočnatý
Voda na injekciu
Kyselina  chlorovodíková  a hydroxid  sodný môžu byť použité na úpravu pH na 7,0 - 7,8.

6.2 Inkompatibility

Miešanie  Liprologu  Mix50 s inými inzulínmi  sa neskúmalo. Pre nedostatok štúdií kompatibility
nesmie byť tento liek miešaný s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Nepoužitá náplň
3 roky

Po vložení náplne do pera
28 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Nepoužitá náplň
Uchovávajte v chladničke  pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte  v mrazničke. Nevystavujte
nadmernému teplu alebo priamemu slnečnému svetlu.

Po vložení náplne do pera
Uchovávajte pri teplote do 30°C. Neuchovávajte v chladničke.  Pero obsahujúce náplň neuchovávajte
s nasadenou ihlou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie  na použitie, podanie alebo implantáciu

Suspenzia sa plní do náplní z kremičitého  skla typu I, ktoré sú utesnené butylovým alebo halobutylovým  diskovým uzáverom s piestom a zabezpečené alumíniovým  tesnením. Na ošetrenie piestu a/alebo skla náplne sa môže použiť dimetikón  alebo silikónová  emulzia.

Nie všetky veľkosti balenia  musia byť uvedené do obehu.

5 x 3 ml Liprolog  Mix50 náplne pre 3 ml pero.
2x (5 x 3 ml) Liprolog  Mix50 náplne pre 3 ml pero.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný  v súlade s  národnými požiadavkami.

Návod na použitie
Liprolog  Mix50 náplne používajte s perom označeným CE značkou podľa odporúčania  v informácii poskytovanej výrobcom pomôcky.

a) Príprava dávky

Bezprostredne pred použitím sa náplne obsahujúce Liprolog Mix50  desaťkrát premiešajú prevaľovaním  v dlaniach  a desaťkrát prevrátia o 180° z dôvodu premiešania  inzulínu, pokiaľ sa
nedocieli  rovnomerný zákal alebo mliečne  zafarbenie. Ak sa tak nestane, zopakujte vyššie uvedený postup, až sa obsah nepremieša.  Náplne obsahujú malú sklenenú guľôčku uľahčujúcu miešanie. Netraste rázne, pretože to môže spôsobiť spenenie,  ktoré by mohlo ovplyvniť  správne odmeranie dávky.

Náplne sa majú často kontrolovať  a nesmú sa použiť, pokiaľ inzulín  tvorí zhluky alebo pokiaľ pevné biele častice ostávajú na dne alebo na stene náplne, ktorá tým získava matný vzhľad.

V náplni Liprologu  Mix50  nie je možné miešať iný inzulín. Náplne sa nemôžu znovu plniť.

Nasleduje všeobecný popis použitia.  U každého jednotlivého  pera sa musia dodržiavať  inštrukcie
výrobcu na založenie náplne, pripojenie  ihly a aplikáciu  injekcie inzulínu.

b) Aplikácia  dávky

1. Umyte si ruky.

2. Vyberte miesto vpichu.

3. Očistite  kožu podľa inštrukcie.

4. Odstráňte vonkajší ochranný kryt ihly.

5. Stabilizujte  kožu tak, že ju buď napnete alebo vytvoríte väčšiu kožnú riasu. Ihlu vpichnite  podľa
inštrukcie.

6. Stlačte dávkovacie tlačidlo.

7. Vytiahnite  ihlu a miesto vpichu niekoľko sekúnd jemne tlačte. Miesto nemasírujte.

8. Pomocou vonkajšieho  ochranného krytu ihlu odskrutkujte a bezpečne znehodnoťte.

9. Miesta vpichu sa majú meniť rotačným spôsobom tak, aby rovnaké miesto nebolo použité
v priemere viackrát ako raz za mesiac.



7. DRŽITEĽ  ROZHODNUTIA  O REGISTRÁCII

Eli Lilly  Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Holandsko.



8. REGISTRAČNÉ  ČÍSLA

EU/1/01/195/004 5 x 3 ml Liprolog  Mix50 náplne pre 3 ml pero
EU/1/01/195/012 2 x (5 x 3 ml) Liprolog  Mix50 náplne pre 3 ml pero



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/  PREDĹŽENIA  REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:  1. augusta 2001
Dátum posledného  predĺženia:  1. augusta 2006



10. DÁTUM REVÍZIE  TEXTU

1. NÁZOV LIEKU

Liprolog  Basal 100 U/ml injekčná suspenzia v náplni



2. KVALITATÍVNE  A KVANTITATÍVNE  ZLOŽENIE

2.1 Všeobecný opis

Liprolog  Basal je biela sterilná  suspenzia.

2.2 Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

1 ml obsahuje 100 U (zodpovedá 3,5 mg) inzulínu  lispro (pôvod z rekombinantnej  DNA
produkovanej E.coli). Každé balenie  obsahuje 3 ml, čo zodpovedá 300 U inzulínu  lispro. Liprolog  Basal tvorí suspenzia inzulínu  lispro izofán.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčná suspenzia.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické  indikácie

Liprolog  Basal je určený na liečbu pacientov s diabetes mellitus,  ktorí potrebujú inzulín na udržanie normálnej glukózovej  homeostázy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie určí lekár v súlade s potrebami pacienta.



Liprolog  Basal sa môže miešať alebo podávať spolu s Liprologom.  Liprolog Basal sa má aplikovať  iba
subkutánnou injekciou.  Liprolog Basal sa nemá nikdy podať intravenózne.

Subkutánne sa má podať v hornej časti ramien, na stehnách, zadku alebo bruchu . Miesta vpichu sa majú meniť rotačným spôsobom tak, aby sa rovnaké miesto nepoužilo  viackrát ako približne  raz za mesiac.

Pri subkutánnej aplikácii  Liprologu  Basal je potrebné sa starostlivo  uistiť o tom, že nedošlo k aplikácii do cievy. Po aplikácii  sa miesto vpichu nemá masírovať. Pacient musí byť riadne poučený o správnej aplikačnej  technike.

Profil účinku Liprologu  Basal je veľmi podobný účinku bazálneho inzulínu  (NPH) po dobu približne
15 hodín. Časový priebeh aktivity akéhokoľvek  inzulínu  sa môže významne líšiť u rôznych osôb alebo u jednej osoby v rôznych časových intervaloch.  Rovnako ako u všetkých inzulínových  prípravkov závisí trvanie účinku Liprolog  u Basal na dávke, mieste vpichu, krvnom zásobovaní, teplote a fyzickej aktivite.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť  na inzulín lispro  alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Hypoglykémia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liprolog  Basal sa nesmie za žiadnych okolností podať intravenózne.

Prechod pacienta na iný typ alebo značku inzulínu  sa musí uskutočniť pod prísnym lekárskym dohľadom. Zmeny koncentrácie,  značky (výrobcu), typu (regular, NPH, lente ai.), druhu (zvierací, ľudský, analóg ľudského inzulínu)  a/alebo spôsobu výroby (rekombinantná  DNA oproti inzulínu zvieracieho  pôvodu) môžu mať za následok potrebu zmeny dávkovania.

Dlhotrvajúci diabetes, intenzifikovaná  inzulínová  terapia, diabetická  neuropatia alebo užívanie liekov, ako sú beta-blokátory  môžu zmeniť alebo zmierniť  skoré varovné príznaky hypoglykémie.

Malý počet pacientov, ktorí mali hypoglykemické  reakcie po prechode z inzulínu zvieracieho  pôvodu na ľudský inzulín, uvádzalo, že skoré varovné príznaky hypoglykémie  boli menej výrazné alebo odlišné od tých, ktoré zažili  pri použití predchádzajúceho  inzulínu. Nekontrolované  hypoglykemické alebo hyperglykemické  reakcie môžu spôsobiť stratu vedomia, kómu alebo smrť.

Použitie nedostatočných dávok alebo prerušenie liečby, najmä u inzulín-dependentných  diabetikov,
môže viesť k hyperglykémii  a diabetickej  ketoacidóze;  stavom, ktoré môžu byť letálne.

Potreba inzulínu môže byť znížená pri poškodení funkcie obličiek.
Potreba inzulínu môže byť znížená u pacientov s poškodením funkcie pečene z dôvodov nižšej kapacity pre glukoneogenézu  a zhoršeného odbúravania  inzulínu;  avšak u pacientov s chronickým poškodením funkcie pečene môže zvýšenie inzulínovej  rezistencie  viesť ku vyššej potrebe inzulínu.

Potreba inzulínu sa môže zvýšiť počas ochorenia alebo vplyvom emocionálnych  stresov.

Úprava dávky môže byť rovnako potrebná, pokiaľ pacienti vykonávajú zvýšenú fyzickú aktivitu  alebo menia svoju zvyčajnú diétu. Cvičenie  ihneď po požití potravy môže zvýšiť riziko hypoglykémie.

Podanie inzulínu lispro  deťom mladším ako 12 rokov sa má zvážiť iba v prípade očakávaného prínosu
v porovnaní s regular  inzulínom.

Kombinácia  Liprologu  Basal a pioglitazónu
V prípadoch, keď sa použil pioglitazón  v kombinácii  s inzulínom,  boli zaznamenané  prípady srdcového zlyhania,  najmä u pacientov s rizikovými  faktormi pre vznik srdcového zlyhania.  Treba mať na zreteli tieto fakty v prípade, že sa zvažuje liečba kombináciou  pioglitazónu  a Liprologu  Basal. Ak pacient používa danú kombináciu,  je u neho potrebné sledovať znaky a symptómy srdcového zlyhania,  priberanie  na hmotnosti a edém. Ak sa zistí akékoľvek zhoršenie srdcových symptómov, pioglitazón  sa musí prestať podávať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potreba inzulínu sa môže zvýšiť látkami s hyperglykemickým  účinkom, ako je perorálna antikoncepcia,  kortikosteroidy  alebo hormonálna substitúcia  počas liečby  porúch štítnej žľazy, danazol, beta2-mimetiká  (ritodrín, salbutamol,  terbutalín).

Potreba inzulínu sa môže znížiť pri podávaní liekov s hypoglykemickým  účinkom ako sú perorálne antidiabetiká,  salicyláty  (napr. kyselina  acetylosalicylová),  sulfónamidy,  niektoré antidepresíva (inhibítory  monoaminooxidázy,  selektívne inhibítory spätného vychytávania  sérotonínu), niektoré

inhibítory  angiotenzín  konvertujúceho  enzýmu (kaptopril,  enalapril),  blokátory receptorov angiotenzínu  II, beta-blokátory,  oktreotid alebo alkohol.

Miešanie  Liprologu  Basal s inzulínmi inými ako je Liprolog sa neskúmalo.

Užívanie iných liekov podávaných súčasne s Liprologom  Basal sa musí konzultovať  s lekárom (pozri
časť 4.4).

4.6 Fertilita,  gravidita a laktácia

Údaje o veľkom počte gravidných  žien užívajúcich  inzulín  lispro nepreukázali  žiadne nežiaduce
účinky na graviditu  alebo na zdravie plodu/novorodenca.

Udržanie dobrej kontroly glykémie  počas gravidity  je základnou požiadavkou  liečby diabetu
u pacientky liečenej inzulínom  pri inzulín-dependentnom  alebo gestačnom diabete. Potreba inzulínu  sa zvyčajne znižuje počas prvého trimestra  a zvyšuje počas druhého a tretieho trimestra. Pacientky
s diabetom majú byť poučené o tom, aby informovali  svojho lekára v prípade gravidity  alebo ak graviditu  zvažujú. Starostlivé  monitorovanie  glykémie,  rovnako ako aj celkového zdravotného stavu, je základnou požiadavkou u gravidných  s diabetom.

U dojčiacich  diabetičiek  môže vzniknúť potreba úpravy dávky inzulínu, diéty alebo oboje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť pacienta koncentrovať sa a reagovať môže byť porušená v dôsledku hypoglykémie.  Môže to byť riskantné v situáciách  špeciálne  vyžadujúcich  vyššie uvedené schopnosti (napr. vedenie auta alebo obsluha strojov).

Pacient má byť poučený o potrebe zabrániť hypoglykémii  počas vedenia vozidla, čo je obzvlášť dôležité  u tých osôb, ktoré majú zníženú alebo chýbajúcu vnímavosť varovných príznakov hypoglykémie  alebo majú časté hypoglykemické  epizódy. Za týchto okolností sa musí starostlivo zvážiť vhodnosť vedenia vozidiel.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejším nežiaducim  účinkom inzulínovej  terapie u pacienta s diabetom je hypoglykémia. Závažná hypoglykémia  môže viesť ku strate vedomia a v extrémnych prípadoch ku smrti. Frekvencia výskytu hypoglykémie  nie je uvedená, pretože hypoglykémia  je výsledkom pôsobenia nielen dávky inzulínu  ale aj iných faktorov, napr. diéta pacienta a fyzická aktivita.

Často (1/100 až <1/10) sa u pacientov objavuje lokálna  precitlivenosť.  V mieste aplikácie  inzulínu  sa môže vyskytnúť začervenanie,  opuch a svrbenie. Tento stav obvykle ustúpi počas niekoľkých dní alebo týždňov. V niektorých prípadoch môže byť tento stav zapríčinený  inými faktormi ako inzulínom,  napríklad iritáciou  kože dezinfekčným  prostriedkom  alebo nesprávnou injekčnou technikou. Systémová alergia,  ktorá je zriedkavá (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálne  závažnejšia,
je generalizovanou  alergiou  na inzulín. Môže spôsobiť vyrážky po celom tele, dýchavičnosť,  pískanie, pokles krvného tlaku, zrýchlený pulz alebo potenie. Ťažké stavy generalizovanej  alergie  môžu ohrozovať život.

Lipodystrofia  v mieste aplikácie  injekcie  je menej častá (1/1 000 až <1/100).

Prípady edémov počas inzulínovej  liečby boli hlásené najmä vtedy,  keď v dôsledku intenzívnejšej inzulinoterapie  došlo k zlepšeniu predchádzajúcej  zlej metabolickej  kompenzácie.

Hlásenie  podozrení na nežiaduce  reakcie
Hlásenie  podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii  lieku je dôležité.  Umožňuje priebežné
monitorovanie  pomeru prínosu a rizika  lieku. Od zdravotníckych  pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom  národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Inzulín nemá špecifickú  definíciu predávkovania,  pretože sérová hladina  krvného cukru je výsledkom komplexných  interakcií  medzi hladinou  inzulínu, dostupnosťou glukózy  a ostatnými metabolickými procesmi. Hypoglykémia  sa môže objaviť ako dôsledok nadbytku inzulínovej  aktivity v pomere
k príjmu potravy a výdaju energie.

Hypoglykémia  môže byť spojená s nevšímavosťou, zmätenosťou, palpitáciami,  bolesťami hlavy,
potením a vracaním.

Mierne epizódy hypoglykémie  reagujú na perorálne podanie glukózy,  iného cukru, príp. produktu obsahujúceho sacharidy.

Korekcia stredne ťažkej hypoglykémie  sa môže uskutočniť  intramuskulárnou  alebo subkutánnou aplikáciou  glukagónu  a následným perorálnym podaním sacharidov,  pokiaľ sa pacient dostatočne zotaví. Pacienti, ktorí nereagujú na glukagón,  musia dostať infúziu glukózy  intravenózne.

Pokiaľ je pacient v kóme, má sa aplikovať  glukagón  intramuskulárne  alebo subkutánne. Pokiaľ však glukagón  nie je k dispozícii  alebo pacient na jeho podanie nereaguje, musí sa podať roztok glukózy intravenózne.  Akonáhle  sa pacient preberie z bezvedomia,  musí sa najesť.

Po zdanlivej  úprave klinického  stavu môže byť potrebný trvalý príjem sacharidov  a sledovanie
pacienta, pretože hypoglykémia  sa môže opakovať.



5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti

Farmakoterapeutická  skupina: Inzulíny a ich analógy,  strednodobo pôsobiace inzulíny, ATC kód: A10A C04.

Primárnym účinkom inzulínu lispro  je regulácia  glukózového  metabolizmu.

Navyše má inzulín ďalšie anabolické  a anti-katabolické  vlastnosti na varietu rôznych tkanív.
V svalovom tkanive tieto účinky zahŕňajú zvýšenie syntézy glykogénu,  mastných kyselín, glycerolu a proteínov a vychytávanie  aminokyselín  a zároveň zníženie glykogenolýzy,  glukoneogenézy, ketogenézy,  lipolýzy,  proteínového katabolizmu  a tvorby aminokyselín.

Profil účinku Liprologu  Basal je veľmi podobný účinku bazálneho inzulínu  (NPH) v časovom
intervale  približne  15 hodín.

Glukodynamická  odpoveď na inzulín  lispro nie je ovplyvnená poškodením funkcie obličiek  alebo pečene. Glukodynamické  rozdiely medzi inzulínom  lispro a rozpustným ľudským inzulínom  merané v priebehu glukózového  clampu boli udržané v širokom spektre renálnych funkcií.

Bolo preukázané, že inzulín lispro je molárne ekvipotentný  s ľudským inzulínom,  ale jeho účinok
nastupuje rýchlejšie  a má kratšiu dobu trvania.

5.2 Farmakokinetické  vlastnosti

Liprolog  Basal má predĺženú absorpciu a dosahuje maximálne  koncentrácie  inzulínu  približne  za
6 hodín po aplikácii  dávky. Pri hodnotení klinickej  významnosti takejto kinetiky je vhodnejšie vyšetriť
krivky utilizácie  glukózy.

Inzulín lispro  je u pacientov s poškodením funkcie obličiek  absorbovaný rýchlejšie  ako rozpustný ľudský inzulín. U pacientov s diabetom typu 2 v širokom spektre renálnych funkcií boli farmakokinetické  diferencie  medzi inzulínom  lispro a rozpustným ľudským inzulínom  dodržané
a ukázali sa nezávislými  na renálnych funkciách. Inzulín lispro je u pacientov s poškodením funkcie
pečene absorbovaný a eliminovaný  rýchlejšie v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom.

5.3 Predklinické  údaje o bezpečnosti

Pri testoch uskutočnených  in vitro zahŕňajúcich  väzbu na inzulínové  receptory a účinky na rastúce bunky, sa inzulín lispro  správal spôsobom, ktorý veľmi pripomínal ľudský inzulín. Štúdie tiež preukázali,  že disociácia  väzby inzulínu lispro na inzulínový  receptor je totožná s ľudským inzulínom. Akútne, jeden mesiac a dvanásť mesiacov trvajúce toxikologické  štúdie nepreukázali  žiadne
významné toxikologické  účinky.

V štúdiách na zvieratách  inzulín  lispro nespôsoboval poškodenie plodnosti,  prejavy embryotoxicity alebo teratogenicity.



6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Protamíniumsulfát Metakrezol[1,76  mg/ml] Fenol [0,80 mg/ml] Glycerol
Heptahydrát hydrogénfosforečnanu  sodného
Oxid zinočnatý
Voda na injekciu
Kyselina  chlorovodíková  a hydroxid  sodný môžu byť použité na úpravu pH na 7,0 - 7,8.

6.2 Inkompatibility

Miešanie  Liprologu  Basal s inzulínmi inými ako Liprolog  sa neskúmalo.  Tento liek sa nesmie miešať
s inými liekmi okrem Liprologu.

6.3 Čas použiteľnosti

Nepoužitá náplň
2 roky

Po založení náplne do pera
21 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Nepoužitá náplň
Uchovávajte v chladničke  pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte  v mrazničke. Nevystavujte
nadmernému teplu alebo priamemu slnečnému svetlu.

Po vložení náplne do pera
Uchovávajte pri teplote do 30°C. Neuchovávajte v chladničke.  Pero obsahujúce náplň neuchovávajte
s nasadenou ihlou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie  na použitie, podanie alebo implantáciu

Suspenzia sa plní do náplní z kremičitého  skla typu I, ktoré sú utesnené butylovým alebo halobutylovým  diskovým uzáverom s piestom a zabezpečené alumíniovým  tesnením. Na ošetrenie piestu a/alebo skla náplne sa môže použiť dimetikón  alebo silikónová  emulzia.

Nie všetky veľkosti balenia  musia byť uvedené do obehu.

5 x 3 ml Liprolog  Basal náplne pre 3 ml pero
2 x (5 x 3 ml) Liprolog  Basal náplne pre 3 ml pero

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný  v súlade s národnými požiadavkami.

Návod na použitie
Liprolog  Basal náplne používajte s perom označeným CE značkou podľa odporúčania  v informácii poskytovanej výrobcom pomôcky.

a) Príprava dávky

Bezprostredne pred použitím sa náplne obsahujúce Liprolog Basal desaťkrát premiešajú  prevaľovaním
v dlaniach a desaťkrát prevrátia o 180° z dôvodu premiešania  inzulínu, pokiaľ sa nedocieli
rovnomerný zákal alebo mliečne zafarbenie.  Ak sa tak nestane, zopakujte vyššie zmienený postup, až
kým sa obsah premieša.  Náplne obsahujú malú sklenenú guľôčku uľahčujúcu miešanie.  Netraste rázne, pretože to môže spôsobiť spenenie, ktoré by mohlo ovplyvniť správne odmeranie dávky.

Náplne sa majú často kontrolovať  a nesmú sa použiť, pokiaľ inzulín  tvorí zhluky alebo pokiaľ pevné biele častice ostávajú na dne alebo na stene náplne, ktorá tým získava matný vzhľad.
V náplni Liprologu  Basal nie je možné miešať iný inzulín. Náplne sa nemôžu znovu plniť. Nasleduje všeobecný popis použitia.  U každého jednotlivého  pera sa musia dodržiavať  inštrukcie
výrobcu na založenie náplne, pripojenie  ihly a aplikáciu  injekcie inzulínu.

b) Aplikácia  dávky

1. Umyte si ruky.

2. Vyberte miesto vpichu.

3. Očistite  kožu podľa inštrukcie.

4. Odstráňte vonkajší ochranný kryt ihly.

5. Stabilizujte  kožu tak, že ju buď napnete alebo vytvoríte väčšiu kožnú riasu. Ihlu vpichnite  podľa
inštrukcie.

6. Stlačte dávkovacie tlačidlo.

7. Vytiahnite  ihlu a miesto vpichu niekoľko sekúnd jemne tlačte. Miesto nemasírujte.

8. Pomocou vonkajšieho ochranného krytu ihlu odskrutkujte a bezpečne znehodnoťte.

9. Miesta vpichu sa majú meniť rotačným spôsobom tak, aby rovnaké miesto nebolo použité
v priemere viackrát ako raz za mesiac. c) Miešanie  inzulínov

Nemiešajte  inzulín v injekčných liekovkách  s inzulínom  v náplniach.  Pozri časť 6.2.



7. DRŽITEĽ  ROZHODNUTIA  O REGISTRÁCII

Eli Lilly  Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Holandsko.



8. REGISTRAČNÉ  ČÍSLA

EU/1/01/195/022 5 x 3 ml Liprolog  Basal náplne pre 3 ml pero
EU/1/01/195/023 2 x (5 x 3 ml) Liprolog  Basal náplne pre 3 ml pero



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/  PREDĹŽENIA  REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:  1. augusta 2001
Dátum posledného  predĺženia:  1. augusta 2006



10. DÁTUM REVÍZIE  TEXTU

1. NÁZOV LIEKU

Liprolog  100 U/ml KwikPen, injekčný roztok



2. KVALITATÍVNE  A KVANTITATÍVNE  ZLOŽENIE

2.1 Všeobecný opis

Liprolog  KwikPen je sterilný,  číry, bezfarebný vodný roztok.

2.2 Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

1 ml obsahuje 100 U (zodpovedá 3,5 mg) inzulínu  lispro (pôvod z rekombinantnej  DNA
produkovanej E.coli). Každá náplň obsahuje 3 ml, čo zodpovedá 300 U inzulínu  lispro.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické  indikácie

Na liečbu dospelých a detí s diabetes mellitus,  ktorí potrebujú inzulín na udržanie normálnej glukózovej  homeostázy. Rovnako sa Liprolog  KwikPen indikuje na iniciálnu  stabilizáciu diabetes mellitus.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie stanoví lekár v súlade s potrebami pacienta.

Liprolog  sa môže aplikovať  krátko pred jedlom. Ak je to potrebné, Liprolog  možno podať krátko po jedle. Liprolog sa má aplikovať  subkutánnou injekciou  alebo kontinuálnou  subkutánnou infúziou pomocou pumpy (pozri časť 4.2), avšak môže sa, aj keď sa to neodporúča, podať intramuskulárne.
V prípade potreby môže byť Liprolog  podaný aj intravenózne,  napr. ak je potrebné kontrolovať
glykémiu  počas ketoacidózy,  akútneho ochorenia alebo v priebehu operácie a pooperačného  stavu.

Miesta subkutánneho  podania majú byť horná časť ramien, stehno, zadok alebo brucho. Miesta vpichu sa majú meniť rotačným spôsobom tak, aby sa rovnaké miesto nepoužilo  viackrát ako približne  raz za mesiac.

Pri subkutánnej aplikácii  Liprologu  KwikPen je potrebné sa dôkladne uistiť o tom, že nedošlo
k aplikácii  do cievy. Po aplikácii  sa miesto vpichu nemá masírovať. Pacient musí byť riadne poučený
o správnej aplikačnej  technike.

Liprolog  KwikPen účinkuje po subkutánnom podaní rýchlo a kratšiu dobu (2 -5 hodín) v porovnaní
s regular inzulínom.  Tento rýchly nástup účinku dovoľuje podávanie injekcie  Liprologu  (alebo bolusu Liprologu  v prípade kontinuálnej  subkutánnej infúzie)  veľmi krátko pred jedlom alebo po jedle. Časový priebeh aktivity  akéhokoľvek inzulínu  sa môže významne líšiť u rôznych osôb alebo u jednej osoby v rôznych časových intervaloch.  Nástup účinku inzulínu  lispro je v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom  rýchlejší nezávisle  na mieste vpichu. Rovnako ako u všetkých inzulínových

prípravkov závisí trvanie účinku Liprologu  KwikPen na dávke, mieste vpichu, krvnom zásobovaní,
teplote a fyzickej aktivite.

Liprolog  môže byť podľa rady lekára aplikovaný  v kombinácii  s dlhšie  pôsobiacim  inzulínom  alebo s derivátmi sulfonylurey  podanými perorálne.

Použitie Liprologu  v inzulínových  infúznych pumpách

Na infúzie inzulínu  lispro sa môžu použiť inzulínové  infúzne pumpy označené CE. Pred aplikáciou
infúzie inzulínu  lispro si preštudujte inštrukcie  výrobcu, aby sa zistila  vhodnosť alebo iné parametre pre konkrétnu pumpu. Prečítajte si priložený návod na použitie infúznej pumpy a podľa neho postupujte. Spolu s pumpou používajte správny zásobník a katéter. Infúzny set (hadička a kanyla) sa má meniť podľa pokynov, ktoré sú súčasťou infúzneho setu.  V prípade hypoglykémie  sa musí infúzia prerušiť až do jej odoznenia. Ak si nameráte výrazne nízke alebo opakovane nízke hladiny  glukózy
v krvi, upozornite svojho lekára a zvážte, či nie je potrebné infúziu  spomaliť alebo zastaviť. Porucha
pumpy alebo upchatie infúzneho setu môže spôsobiť náhly vzostup hladiny glukózy.  V prípade podozrenia na porušenie prietoku inzulínu  sa riaďte pokynmi v návode na obsluhu, prípadne upovedomte svojho lekára. Pri používaní infúznej pumpy sa nemá Liprolog miešať s inými inzulínmi.

Intravenózna aplikácia  inzulínu

Intravenózna aplikácia  inzulínu  lispro má byť vykonávaná podľa bežnej klinickej  praxe pre
intravenózne  podávanie,  napr. intravenóznym  bolusom alebo infúziou.  Je nutná častá kontrola hladiny
glukózy  v krvi.
Infúzny roztok s koncentráciou  od 0,1 U/ml do 1,0 U/ml inzulínu  lispro v 0,9% NaCl alebo
5% sacharóze je stabilný pri izbovej teplote po dobu 48 hodín. Pred zahájením infúzie  sa odporúča infúznu súpravu prestrieknuť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť  na inzulín lispro  alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Hypoglykémia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Prechod pacienta na iný typ alebo značku inzulínu  sa musí uskutočniť pod prísnym lekárskym dohľadom. Zmeny koncentrácie,  značky (výrobcu), typu (regular,  NPH, lente a i.), druhu (zvierací, ľudský, analóg ľudského inzulínu)  a/alebo spôsobu výroby (rekombinantná  DNA oproti inzulínu zvieracieho  pôvodu) môžu mať za následok potrebu zmeny dávkovania.  Každý pacient, ktorý užíva popri rýchlopôsobiacom  aj bazálny inzulín, musí optimalizovať  dávkovanie oboch inzulínov
k dosiahnutiu  kontroly glykémie  po celý deň, hlavne kontroly glykémie  v noci/nalačno.

Dlhotrvajúci diabetes, intenzifikovaná  inzulínová  terapia, diabetická  neuropatia alebo užívanie liekov, ako sú beta-blokátory,  môžu zmeniť alebo zmierniť  skoré varovné príznaky hypoglykémie.

Malý počet pacientov, ktorí mali hypoglykemické  reakcie po prechode z inzulínu zvieracieho  pôvodu na ľudský inzulín, uvádzalo, že skoré varovné príznaky hypoglykémie  boli menej výrazné alebo odlišné od tých, ktoré zažili  pri použití predchádzajúceho  inzulínu. Nekontrolované  hypoglykemické alebo hyperglykemické  reakcie môžu spôsobiť stratu vedomia, kómu alebo smrť.

Použitie neadekvátnych dávok alebo prerušenie liečby, najmä u inzulín-dependentných  diabetikov,
môže viesť k hyperglykémii  a diabetickej  ketoacidóze,  ktoré sú potenciálne  letálne.

Potreba inzulínu môže byť znížená pri poškodení funkcie obličiek.  Potreba inzulínu  môže byť znížená
u pacientov s poškodením funkcie pečene z dôvodu nižšej kapacity pre glukoneogenézu  a zhoršeného

odbúravania  inzulínu. Avšak u  pacientov s chronickým poškodením funkcie pečene môže zvýšenie inzulínovej  rezistencie  viesť k vyššej potrebe inzulínu.

Potreba inzulínu sa môže zvýšiť počas choroby alebo pri emocionálnom  rozrušení.

Úprava dávky môže byť tiež potrebná, pokiaľ pacienti vykonávajú zvýšenú fyzickú aktivitu alebo menia svoju zvyčajnú diétu. Cvičenie  ihneď po požití potravy môže zvýšiť riziko hypoglykémie. Dôsledok farmakodynamiky  rýchlopôsobiaceho  analógu ľudského inzulínu  je výskyt hypoglykémie, pri porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom,  sa po injekcii môže vyskytnúť skôr.

Podanie Liprologu  deťom má byť zvážené iba v prípade očakávaného prínosu v porovnaní
s rozpustným inzulínom,  napr. v súvislosti  so zmeneným časovým odstupom aplikácie  vzhľadom na
podanie jedla.

Kombinácia  Liprologu  Mix50 a pioglitazónu
V prípadoch, keď sa použil pioglitazón  v kombinácii  s inzulínom,  boli zaznamenané  prípady srdcového zlyhania,  najmä u pacientov s rizikovými  faktormi pre vznik srdcového zlyhania.  Treba
mať na zreteli tieto fakty v prípade, že sa zvažuje liečba kombináciou  pioglitazónu  a Liprologu  Mix50. Ak pacient používa danú kombináciu,  je u neho potrebné sledovať znaky a symptómy srdcového zlyhania,  priberanie  na hmotnosti a edém. Ak sa zistí akékoľvek zhoršenie srdcových symptómov, pioglitazón  sa musí prestať podávať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potreba inzulínu sa môže zvýšiť liekmi  s hyperglykemickým  účinkom, ako je perorálna antikoncepcia,  kortikosteroidy  alebo hormonálna substitučná terapia pri liečbe  porúch štítnej žľazy, danazol, beta2-mimetiká  (ritodrín,  salbutamol,  terbutalín).

Potreba inzulínu sa môže znížiť pri podávaní liekov s hypoglykemickým  účinkom, ako sú perorálne antidiabetiká,  salicyláty  (napríklad kyselina acetylsalicylová),  sulfónamidy,  niektoré antidepresíva (inhibítory  monoaminooxidázy,  selektívne inhibítory spätného vychytávania  sérotonínu), niektoré inhibítory  angiotenzín  konvertujúceho  enzýmu (kaptopril,  enalapril),  blokátory receptorov angiotenzínu  II, beta-blokátory,  oktreotid alebo alkohol.

Používanie iných liekov  podávaných súčasne s Liprologom  KwikPen sa musí konzultovať  s lekárom
(pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita,  gravidita a laktácia

Údaje o veľkom počte gravidných  žien užívajúcich  inzulín  lispro nepreukázali  žiadne nežiaduce
účinky na graviditu  alebo na zdravie plodu/novorodenca.

Udržanie dobrej kontroly glykémie  počas gravidity  je základnou požiadavkou  liečby diabetu
u pacientky liečenej inzulínom  pri inzulín-dependentnom  alebo gestačnom diabete. Potreba inzulínu  sa obvykle znižuje počas prvého trimestra  a zvyšuje počas druhého a tretieho trimestra. Pacientky
s diabetom majú byť poučené o tom, aby informovali  svojho lekára v prípade gravidity  alebo pokiaľ graviditu  zvažujú. Starostlivé  monitorovanie  glykémie,  rovnako ako aj celkového zdravotného stavu, je základnou požiadavkou u gravidných  s diabetom.

Dojčiace diabetičky  môžu potrebovať úpravu dávky inzulínu,  diéty alebo oboje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť pacienta koncentrovať sa a reagovať môže byť porušená v dôsledku hypoglykémie.  To môže byť riskantné v situáciách  špeciálne  vyžadujúcich  vyššie uvedené schopnosti (napr. vedenie auta alebo obsluha strojov).

Pacient má byť poučený o nutnosti zabrániť hypoglykémii  počas vedenia vozidla, čo je obzvlášť dôležité  u tých osôb, ktoré majú zníženú alebo chýbajúcu vnímavosť varovných príznakov hypoglykémie  alebo majú časté hypoglykemické  epizódy. Za týchto okolností sa má starostlivo  zvážiť vhodnosť vedenia vozidiel.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejším nežiaducim  účinkom inzulínovej  terapie u pacienta s diabetom je hypoglykémia. Závažná hypoglykémia  môže viesť ku strate vedomia a v extrémnych prípadoch ku smrti. Frekvencia výskytu hypoglykémie  nie je uvedená, pretože hypoglykémia  je výsledkom pôsobenia nielen dávky inzulínu  ale aj iných faktorov, napr. diéta pacienta a fyzická aktivita.

Často (1/100 až <1/10) sa u pacientov objavuje lokálna  precitlivenosť.  V mieste aplikácie  inzulínu  sa môže vyskytnúť začervenanie,  opuch a svrbenie. Tento stav obvykle ustúpi počas niekoľkých dní alebo týždňov. V niektorých prípadoch môže byť tento stav zapríčinený  inými faktormi ako inzulínom,  napríklad iritáciou  kože dezinfekčným  prostriedkom  alebo nesprávnou injekčnou technikou. Systémová alergia,  ktorá je zriedkavá (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálne  závažnejšia,
je generalizovanou  alergiou  na inzulín. Môže spôsobiť vyrážky po celom tele, dýchavičnosť,  pískanie,
pokles krvného tlaku, zrýchlený pulz alebo potenie. Ťažké stavy generalizovanej  alergie  môžu ohrozovať život.

Lipodystrofia  v mieste aplikácie  injekcie  je menej častá (1/1 000 až <1/100).
Prípady edémov počas inzulínovej  liečby boli hlásené najmä vtedy,  keď v dôsledku intenzívnejšej inzulinoterapie  došlo k zlepšeniu predchádzajúcej  zlej metabolickej  kompenzácie.

Hlásenie  podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie  podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii  lieku je dôležité.  Umožňuje priebežné monitorovanie  pomeru prínosu a rizika  lieku. Od zdravotníckych  pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom  národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Inzulín nemá špecifickú  definíciu predávkovania,  pretože sérová hladina  krvného cukru je výsledkom komplexných  interakcií  medzi hladinou  inzulínu, dostupnosťou glukózy  a ostatnými metabolickými procesmi. Hypoglykémia  sa môže objaviť ako dôsledok nadbytku inzulínu v pomere k príjmu potravy a výdaju energie.

Hypoglykémia  môže byť spojená s ľahostajnosťou, zmätenosťou, palpitáciami,  bolesťami hlavy,
potením a vracaním.

Mierne epizódy hypoglykémie  reagujú na perorálne podanie glukózy  alebo iného cukru, prípadne produktu obsahujúceho sacharidy.

Korekcia stredne ťažkej hypoglykémie  sa môže uskutočniť  intramuskulárnou  alebo subkutánnou aplikáciou  glukagónu  a následným perorálnym podaním uhľohydrátov,  pokiaľ sa pacient dostatočne zotaví. Pacienti, ktorí nereagujú na glukagón,  musia dostať infúziu glukózy  intravenózne.

Pokiaľ je pacient v kóme, glukagón  sa má aplikovať  intramuskulárne  alebo subkutánne. Pokiaľ však glukagón  nie je k dispozícii  alebo pacient na jeho podanie nereaguje, musí sa podať roztok glukózy intravenózne.  Akonáhle  sa pacient preberie z bezvedomia,  musí sa najesť.

Po zdanlivej  úprave klinického  stavu môže byť potrebný trvalý príjem sacharidov  a sledovanie
pacienta, pretože hypoglykémia  sa môže opakovať.

5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti

Farmakoterapeutická  skupina: Inzulíny a ich analógy,  rýchlopôsobiace  inzulíny, ATC kód: A10A B04.

Primárnym účinkom inzulínu lispro  je regulácia  glukózového  metabolizmu.

Navyše má inzulín ďalšie anabolické  a antikatabolické  účinky na mnoho rôznych tkanív. V svalovom tkanive tieto účinky zahŕňajú zvýšenie syntézy glykogénu,  mastných kyselín, glycerolu  a proteínov
a vychytávanie  aminokyselín  a zároveň zníženie glykogenolýzy,  glukoneogenézy,  ketogenézy,
lipolýzy,  proteínového  katabolizmu  a tvorby aminokyselín.

Inzulín lispro  má rýchly nástup účinku (približne  15 minút), čo umožňuje jeho podanie krátko pred alebo po jedle (interval od 0 do 15 minút), v porovnaní s bežným rýchlopôsobiacim  inzulínom (aplikácia  30 až 45 minút pred jedlom). Nástup účinku inzulínu  lispro je rýchly a trvanie aktivity kratšie (2 až 5 hodín) v porovnaní s regular inzulínom.

Klinické  štúdie u pacientov s diabetom typu 1 alebo 2 preukázali nižší výskyt postprandiálnej hyperglykémie  u inzulínu  lispro v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom.

Rovnako ako u všetkých inzulínových  prípravkov môže byť časový priebeh účinku inzulínu  lispro odlišný  u rôznych jedincov alebo odlišný v rôznych časových intervaloch  u rovnakého jedinca
v závislosti  na dávke, mieste injekcie,  krvnom zásobení, teplote a fyzickej aktivite.  Typický priebeh aktivity  v čase po subkutánnej injekcii  ilustruje  nasledujúci graf.

Hypoglycaemic Activity

Hypoglykemická aktivita

___  inzulín  lis pro

Insulin Lispro Humulin R

- - -  Humulin  R

0 1 2

3 4 5 6

Time (Hours)

Čas (hodiny)



Graf zobrazuje relatívne  množstvo glukózy  v závislosti  na čase potrebné na udržanie celkovej
plazmatickej  glukózovej  koncentrácie  testovaného jedinca blízko hladinám  nalačno a je indikátorom efektu týchto inzulínov  na glukózový  metabolizmus  v závislosti na čase.

Uskutočnili  sa klinické  štúdie u detí (61 pacientov vo veku 2 až 11 rokov) a u detí a mladistvých (481 pacientov vo veku 9 až 19 rokov) porovnávajúce  inzulín lispro a ľudský rozpustný inzulín. Farmakodynamický  profil inzulínu  lispro u detí je podobný ako farmakodynamický  profil pozorovaný u dospelých.

Liečba s inzulínom  lispro preukázala nižšie  hladiny glykovaného  hemoglobínu  pri porovnaní s rozpustným inzulínom,  pri použití subkutánnou infúznou pumpou. V dvojito zaslepenej skríženej

štúdii došlo ku zníženiu hladiny  glykovaného  hemoglobínu  po 12 týždňoch o 0,37 percentuálnych bodov u inzulínu  lispro v porovnaní s 0,03 percentuálnymi  bodmi u rozpustného inzulínu  (p=0,004).

Štúdie ukázali,  že pridanie  inzulínu  lispro signifikantne  znižuje hladinu HbA1C v porovnaní
so samotnou sulfonylureou  u pacientov s diabetom typu 2 na maximálnych  dávkach derivátov
sulfonylurey.  Zníženie hladiny  HbA1C možno očakávať takisto pri kombinácii  s inými prípravkami inzulínu, napr. regular alebo izofán inzulínom.

Klinické  štúdie s pacientami  s diabetom typu 1 a 2 preukázali nižší počet nočných hypoglykémií
s inzulínom  lispro v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom.  V niektorých štúdiách bol nižší
počet nočných hypoglykémií  spojený so zvýšeným počtom denných hypoglykémií.

Glukodynamická  odpoveď na inzulín  lispro nie je ovplyvnená poškodením funkcie obličiek  alebo pečene. Glukodynamické  rozdiely medzi inzulínom  lispro a rozpustným ľudským inzulínom  merané v priebehu glukózového  clampu boli udržané v širokom spektre renálnych funkcií.

Bolo preukázané, že inzulín lispro je molárne ekvipotentný  s ľudským inzulínom,  ale jeho účinok
nastupuje rýchlejšie  a má kratšiu dobu trvania.

5.2 Farmakokinetické  vlastnosti

Farmakokinetika  inzulínu lispro  zodpovedá látke, ktorá sa rýchlo absorbuje a dosahuje najvyššie plazmatické  hladiny  v čase od 30 do 70 minút po subkutánnej injekcii.  Pri zvažovaní klinickej relevancie  tejto kinetiky  je vhodnejšie  vyšetriť krivky utilizácie  glukózy  (pozri 5.1).

Inzulín lispro  je u pacientov s poškodením funkcie obličiek  absorbovaný rýchlejšie  ako rozpustný ľudský inzulín. U pacientov s diabetom typu 2 v širokom spektre renálnych funkcií boli všeobecne dodržané farmakokinetické  rozdiely medzi inzulínom lispro  a rozpustným inzulínom a ukázali sa nezávislými  na renálnych funkciách. Inzulín lispro je u pacientov s poškodením funkcie pečene absorbovaný a eliminovaný  rýchlejšie  v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom.

5.3 Predklinické  údaje o bezpečnosti

Pri testoch uskutočnených  in vitro, zahŕňajúcich  väzbu na inzulínové  receptory a účinky na
rastúce bunky, sa inzulín  lispro správal spôsobom, ktorý veľmi pripomínal ľudský inzulín. Štúdie tiež preukázali,  že disociácia  väzby inzulínu lispro na inzulínový  receptor je totožná s ľudským inzulínom. Akútne, jeden mesiac a dvanásť mesiacov trvajúce toxikologické  štúdie nepreukázali  žiadne
významné toxikologické  účinky.

V štúdiách na zvieratách  inzulín  lispro nespôsoboval poškodenie plodnosti,  prejavy embryotoxicity alebo teratogenicity.



6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Metakrezol [3,15 mg/ml] Glycerol
Heptahydrát hydrogénfosforečnanu  sodného
Oxid zinočnatý
Voda na injekciu
Kyselina  chlorovodíková  a hydroxid  sodný môžu byť použité na úpravu pH na 7,0 - 7,8.

6.2 Inkompatibility

Prípravky Liprologu  sa nesmú miešať s inzulínmi  iných výrobcov alebo so zvieracími  inzulínmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Nepoužité predplnené pero
3 roky

Po prvom použití
28 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Nepoužité predplnené pero
Uchovávajte v chladničke  pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte  v mrazničke. Nevystavujte
nadmernému teplu alebo priamemu slnečnému svetlu.

Po prvom použití
Uchovávajte pri teplote do 30°C. Neuchovávajte v chladničke.  Predplnené pero neuchovávajte
s nasadenou ihlou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie  na použitie, podanie alebo implantáciu

Roztok sa plní do náplní z kremičitého  skla typu I s butylovým alebo halobutylovým  diskovým uzáverom s piestom, uzávery sú zabezpečené alumíniovým  tesnením. Na ošetrenie piestu a/alebo skla náplne sa môže použiť dimetikón  alebo silikónová  emulzia.  Náplne s objemom 3 ml sú uzatvorené
v dávkovači na jednorazové použitie,  ktorý sa nazýva „KwikPen“. Ihly nie sú súčasťou balenia. Nie všetky veľkosti balenia  musia byť uvedené do obehu.
5 x 3 ml Liprolog  100 U/ml KwikPen perá
2 x (5 x 3 ml) Liprolog  100 U/ml KwikPen perá

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný  v súlade s národnými požiadavkami.

Návod na použitie

Skontrolujte  injekčný roztok Liprolog  KwikPen. Má byť číry a bezfarebný. Nepoužívajte  Liprolog,
pokiaľ sa javí zakalený, zahustený alebo ľahko zafarbený alebo pokiaľ sú v ňom viditeľné  pevné častice.

a) Zaobchádzanie  s naplneným perom

Pred použitím pera KwikPen je potrebné si starostlivo  prečítať príručku pre používateľa v písomnej
informácii  pre používateľa. KwikPen sa musí používať podľa odporúčaní v príručke pre používateľa.

b) Miešanie  inzulínov

Nemiešajte  inzulín v injekčných liekovkách  s inzulínom  v náplniach.  Pozri časť 6.2.



7. DRŽITEĽ  ROZHODNUTIA  O REGISTRÁCII

Eli Lilly  Nederland B.V, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Holandsko

8. REGISTRAČNÉ  ČÍSLA

EU/1/01/195/016 5 x 3 ml Liprolog  100 U/ml KwikPen
EU/1/01/195/017 2 x (5 x 3 ml) Liprolog  100 U/ml KwikPen



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/  PREDĹŽENIA  REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:  1. augusta 2001
Dátum posledného  predĺženia:  1. augusta 2006



10. DÁTUM REVÍZIE  TEXTU

1. NÁZOV LIEKU

Liprolog  Mix25 100 U/ml KwikPen, injekčná suspenzia



2. KVALITATÍVNE  A KVANTITATÍVNE  ZLOŽENIE

2.1 Všeobecný opis

Liprolog  Mix25 je biela sterilná  suspenzia.

2.2 Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

1 ml obsahuje 100 U (zodpovedá 3,5 mg) inzulín lispro  (pôvod z rekombinantnej  DNA
produkovanej E.coli). Každé balenie  obsahuje 3ml, čo zodpovedá 300 U inzulínu  lispro. Liprolog  Mix25 tvorí 25% roztok inzulínu  lispro a 75% suspenzia inzulínu lispro  izofán. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčná suspenzia.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické  indikácie

Liprolog  Mix25 je určený na liečbu  pacientov s diabetes mellitus,  ktorí potrebujú inzulín  na udržanie normálnej glukózovej  homeostázy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie určí lekár v súlade s potrebami pacienta.

Liprolog  Mix25 sa môže podať krátko pred jedlom. V prípade potreby sa Liprolog Mix25  môže podať i bezprostredne po jedle. Liprolog Mix25  sa aplikuje len subkutánnou injekciou.  Liprolog  Mix25 sa nemá nikdy podať intravenózne.

Subkutánne sa má podať v hornej časti ramien, na stehnách, zadku alebo bruchu. Miesta vpichu sa majú meniť rotačným spôsobom tak, aby sa rovnaké miesto nepoužilo  viackrát ako približne  raz za mesiac.

Pri subkutánnej aplikácii  Liprologu  Mix25 je potrebné sa starostlivo  uistiť o tom, že nedošlo
k aplikácii  do cievy. Po aplikácii  sa miesto vpichu nemá masírovať. Pacient musí byť riadne poučený
o správnej aplikačnej  technike.

Po subkutánnej aplikácii  Liprologu  Mix25 dochádza k rýchlemu nástupu účinku a skorému dosiahnutiu  vrcholu aktivity Liprologu.  To umožňuje podanie Liprologu  Mix25 v tesnej časovej súvislosti  s jedlom. Trvanie účinku zložky suspenzie inzulínu  lispro izofán (Basal) Liprologu  Mix25 je veľmi podobné účinku bazálneho inzulínu (NPH).
Časový priebeh aktivity  akéhokoľvek inzulínu  sa môže významne líšiť u rôznych osôb alebo u jednej
osoby v rôznych časových intervaloch.  Rovnako ako u všetkých inzulínových  prípravkov závisí trvanie účinku Liprologu  Mix25 na dávke, mieste vpichu, krvnom zásobovaní, teplote a fyzickej aktivite.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť  na inzulín lispro  alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Hypoglykémia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liprolog  Mix25 sa nesmie za žiadnych okolností podať intravenózne.

Prechod pacienta na iný typ alebo značku inzulínu  sa musí uskutočniť pod prísnym lekárskym dohľadom. Zmeny koncentrácie,  značky (výrobcu), typu (regular,  NPH, lente a i.), druhu (zvierací, ľudský, analóg ľudského inzulínu)  a/alebo spôsobu výroby (rekombinantná  DNA oproti inzulínu zvieracieho  pôvodu) môžu mať za následok potrebu zmeny dávkovania.

Dlhotrvajúci diabetes, intenzifikovaná  inzulínová  terapia, diabetická  neuropatia alebo užívanie liekov, ako sú beta-blokátory,  môžu zmeniť alebo zmierniť  skoré varovné príznaky hypoglykémie.

Malý počet pacientov, ktorí mali hypoglykemické  reakcie po prevode z inzulínu zvieracieho  pôvodu na ľudský inzulín, uvádzalo, že skoré varovné príznaky hypoglykémie  boli menej výrazné alebo odlišné  od tých, ktoré zažili  pri použití predchádzajúceho  inzulínu. Nekontrolované  hypoglykemické alebo hyperglykemické  reakcie môžu spôsobiť stratu vedomia, kómu alebo smrť.

Použitie nedostatočných dávok alebo prerušenie liečby, najmä u inzulín-dependentných  diabetikov,
môže viesť k hyperglykémii  a diabetickej  ketoacidóze;  stavom, ktoré môžu byť letálne.

Potreba inzulínu môže byť znížená pri poškodení funkcie obličiek.  Potreba inzulínu  môže byť znížená u pacientov s poškodením funkcie pečene z dôvodov nižšej kapacity pre glukoneogenézu  a zhoršeného odbúravania  inzulínu;  avšak u pacientov s chronickým  poškodením funkcie pečene môže zvýšenie inzulínovej  rezistencie  viesť ku vyššej potrebe inzulínu.

Potreba inzulínu sa môže zvýšiť počas ochorenia alebo vplyvom emocionálnych  stresov.

Úprava dávky môže byť rovnako potrebná, pokiaľ pacienti vykonávajú zvýšenú fyzickú aktivitu  alebo menia svoju zvyčajnú diétu. Cvičenie  ihneď po požití potravy môže zvýšiť riziko hypoglykémie.

Podanie inzulínu lispro  deťom mladším ako 12 rokov sa má zvážiť iba v prípade očakávaného prínosu
v porovnaní s regular  inzulínom.

Kombinácia  Liprologu  Mix25 a pioglitazónu
V prípadoch, keď sa použil pioglitazón  v kombinácii  s inzulínom,  boli zaznamenané  prípady srdcového zlyhania,  najmä u pacientov s rizikovými  faktormi pre vznik srdcového zlyhania.  Treba
mať na zreteli tieto fakty v prípade, že sa zvažuje liečba kombináciou  pioglitazónu  a Liprologu  Mix25. Ak pacient používa danú kombináciu,  je u neho potrebné sledovať znaky a symptómy srdcového zlyhania,  priberanie  na hmotnosti a edém. Ak sa zistí akékoľvek zhoršenie srdcových symptómov, pioglitazón  sa musí prestať podávať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potreba inzulínu sa môže zvýšiť látkami s hyperglykemickým  účinkom, ako je
perorálna antikoncepcia,  kortikosteroidy  alebo hormonálna substitúcia  počas liečby porúch štítnej žľazy, danazol, beta2-mimetiká  (ritodrín, salbutamol,  terbutalín).

Potreba inzulínu sa môže znížiť pri podávaní liekov s hypoglykemickým  účinkom ako sú perorálne antidiabetiká,  salicyláty  (napr. kyselina  acetylosalicylová),  sulfónamidy,  niektoré antidepresíva (inhibítory  monoaminooxidázy,  selektívne inhibítory spätného vychytávania  sérotonínu), niektoré

inhibítory  angiotenzín  konvertujúceho  enzýmu (kaptopril,  enalapril),  blokátory receptorov angiotenzínu  II, beta-blokátory,  oktreotid alebo alkohol.

Miešanie  Liprologu  Mix25 s inými inzulínmi  sa neskúmalo.

Užívanie iných liekov podávaných súčasne s Liprologom  Mix25 KwikPen sa má konzultovať
s lekárom (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita,  gravidita a laktácia

Údaje o veľkom počte gravidných  žien užívajúcich  inzulín  lispro nepreukázali  žiadne nežiaduce
účinky na graviditu  alebo na zdravie plodu/novorodenca.

Udržanie dobrej kontroly glykémie  počas gravidity  je základnou požiadavkou  liečby diabetu
u pacientky liečenej inzulínom  pri inzulín-dependentnom  alebo gestačnom diabete. Potreba inzulínu  sa
zvyčajne znižuje počas prvého trimestra  a zvyšuje počas druhého a tretieho trimestra. Pacientky s diabetom majú byť poučené o tom, aby informovali  svojho lekára v prípade gravidity  alebo ak graviditu  zvažujú. Starostlivé  monitorovanie  glykémie,  rovnako ako aj celkového zdravotného stavu, je základnou požiadavkou u gravidných  s diabetom.

U dojčiacich  diabetičiek  môže vzniknúť potreba úpravy dávky inzulínu, diéty alebo oboje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť pacienta koncentrovať sa a reagovať môže byť porušená v dôsledku hypoglykémie.  To môže byť riskantné v situáciách  špeciálne  vyžadujúcich  vyššie uvedené schopnosti (napr. vedenie auta alebo obsluha strojov).

Pacient má byť poučený o potrebe zabrániť hypoglykémii  počas vedenia vozidla, čo je obzvlášť dôležité  u tých osôb, ktoré majú zníženú alebo chýbajúcu vnímavosť varovných príznakov hypoglykémie  alebo majú časté hypoglykemické  epizódy. Za týchto okolností sa musí starostlivo zvážiť vhodnosť vedenia vozidiel.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejším nežiaducim  účinkom inzulínovej  terapie u pacienta s diabetom je hypoglykémia. Závažná hypoglykémia  môže viesť ku strate vedomia a v extrémnych prípadoch ku smrti. Frekvencia výskytu hypoglykémie  nie je uvedená, pretože hypoglykémia  je výsledkom pôsobenia nielen dávky inzulínu  ale aj iných faktorov, napr. diéta pacienta a fyzická aktivita.

Často (1/100 až <1/10) sa u pacientov objavuje lokálna  precitlivenosť.  V mieste aplikácie  inzulínu  sa môže vyskytnúť začervenanie,  opuch a svrbenie. Tento stav obvykle ustúpi počas niekoľkých dní alebo týždňov. V niektorých prípadoch môže byť tento stav zapríčinený  inými faktormi ako inzulínom,  napríklad iritáciou  kože dezinfekčným  prostriedkom  alebo nesprávnou injekčnou technikou. Systémová alergia,  ktorá je zriedkavá (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálne  závažnejšia,
je generalizovanou  alergiou  na inzulín. Môže spôsobiť vyrážky po celom tele, dýchavičnosť,  pískanie, pokles krvného tlaku, zrýchlený pulz alebo potenie. Ťažké stavy generalizovanej  alergie  môžu ohrozovať život.

Lipodystrofia  v mieste aplikácie  injekcie  je menej častá (1/1 000 až <1/100).

Prípady edémov počas inzulínovej  liečby boli hlásené najmä vtedy,  keď v dôsledku intenzívnejšej inzulinoterapie  došlo k zlepšeniu predchádzajúcej  zlej metabolickej  kompenzácie.

Hlásenie  podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie  podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii  lieku je dôležité.  Umožňuje priebežné
monitorovanie  pomeru prínosu a rizika  lieku. Od zdravotníckych  pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom  národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Inzulín nemá špecifickú  definíciu predávkovania,  pretože koncentrácia  glukózy  v sére je výsledkom komplexných  interakcií  medzi hladinou  inzulínu, dostupnosťou glukózy  a ostatnými metabolickými procesmi. Hypoglykémia  sa môže objaviť ako dôsledok nadbytku inzulínovej  aktivity v pomere
k príjmu potravy a výdaju energie.

Hypoglykémia  môže byť spojená s nevšímavosťou, zmätenosťou, palpitáciami,  bolesťami hlavy,
potením a vracaním.

Mierne epizódy hypoglykémie  reagujú na perorálne podanie glukózy,  iného cukru, príp. produktu obsahujúceho sacharidy.

Korekcia stredne ťažkej hypoglykémie  sa môže uskutočniť  intramuskulárnou  alebo subkutánnou aplikáciou  glukagónu  a následným perorálnym podaním sacharidov,  pokiaľ sa pacient dostatočne zotaví. Pacienti, ktorí nereagujú na glukagón,  musia dostať infúziu glukózy  intravenózne.

Pokiaľ je pacient v kóme, glukagón  sa má aplikovať  intramuskulárne  alebo subkutánne. Pokiaľ však glukagón  nie je k dispozícii  alebo pacient na jeho podanie nereaguje, musí sa podať roztok glukózy intravenózne.  Akonáhle  sa pacient preberie z bezvedomia,  musí sa najesť.

Po zdanlivej  úprave klinického  stavu môže byť potrebný trvalý príjem sacharidov  a sledovanie
pacienta, pretože hypoglykémia  sa môže opakovať.



5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti

Farmakoterapeutická  skupina: Inzulíny a ich analógy,  strednodobo pôsobiace v kombinácii s rýchlopôsobiacimi  inzulínmi,  ATC kód: A10A D04
Liprolog  Mix25 je vopred namiešaná  suspenzia obsahujúca inzulín  lispro (rýchlopôsobiaci  analóg
ľudského inzulínu)  a inzulín lispro izofán (strednodobo pôsobiaci analóg ľudského inzulínu).

Primárnym účinkom inzulínu lispro  je regulácia  glukózového  metabolizmu.

Inzulín má navyše ďalšie anabolické  a anti-katabolické  vlastnosti na mnoho rôznych tkanív.
V svalovom tkanive tieto účinky zahŕňajú zvýšenie syntézy glykogénu,  mastných kyselín, glycerolu a proteínov a vychytávanie  aminokyselín  a zároveň zníženie glykogenolýzy,  glukoneogenézy, ketogenézy,  lipolýzy,  proteínového katabolizmu  a tvorby aminokyselín.

Rýchly nástup účinku inzulínu  lispro (približne  15 minút) umožňuje jeho podanie v tesnej časovej
súvislosti  s jedlom (v rozmedzí 0 až 15 minút pred jedlom) v porovnaní s regular inzulínom
(30 až 45 minút pred jedlom). Po subkutánnej aplikácii  Liprologu  Mix25  dochádza k rýchlemu nástupu účinku a skorému dosiahnutiu  vrcholu aktivity  inzulínu lispro. Profil účinku Liprologu  Basal je veľmi podobný účinku bazálneho  inzulínu (NPH) a pretrváva počas približne  15 hodín.

Klinické  štúdie u pacientov s diabetom typu 1 alebo 2 preukázali nižší výskyt postprandiálnej hyperglykémie  u Liprologu  Mix25  v porovnaní so zmesou 30/70 ľudského inzulínu. V jednej klinickej štúdii bolo pozorované malé zvýšenie (0,38 mmol/l)  hladín glukózy  v noci (o 3. hodine ráno).

Na nasledujúcom  obrázku je zobrazená farmakodynamika  Liprologu  Mix25  a Liprologu  Basal.

Humalog Mix25
NPL


Hypoglykemická
aktivita








0 4 8 12 16 20 24
Čas, hodiny



Graf zobrazuje relatívne  množstvo glukózy  v závislosti  na čase potrebné na udržanie celkovej plazmatickej  glukózovej  koncentrácie  testovaného jedinca blízko hladinám  nalačno a je indikátorom efektu týchto inzulínov  na glukózový  metabolizmus  v závislosti na čase.

Glukodynamická  odpoveď na inzulín  lispro nie je ovplyvnená poškodením funkcie pečene alebo obličiek.  Glukodynamické  rozdiely  medzi inzulínom  lispro a rozpustným ľudským inzulínom  merané v priebehu glukózového  clampu boli udržané v širokom spektre renálnych funkcií.

Bolo preukázané, že inzulín lispro je molárne ekvipotentný  s ľudským inzulínom,  ale jeho účinok
nastupuje rýchlejšie  a má kratšiu dobu trvania.

V dvoch 8-mesačných otvorených prekrížených  štúdiách pacienti s diabetom 2. typu, ktorí doteraz neboli liečení  inzulínom,  alebo si už aplikovali  inzulín  jeden alebo dvakrát denne, boli v náhodnom poradí 4 mesiace liečení Liprologom  Mix25  (užívaným dvakrát denne s metformínom)  a inzulínom glargin  (užívaným jedenkrát denne s metformínom). Detailné  informácie  môžete nájsť v nasledujúcej tabuľke.

Pacienti doteraz neliečení inzulínom n=78 Pacienti už predtým liečení inzulínom n=97 Priemerná celková dávka inzulínu  pri ukončení liečby 0,63 U/kg 0,42 U/kg Redukcia hemoglobínu  A1c1 1,30% (priemerná  východisková hodnota = 8,7%) 1,00% (priemerná  východisková hodnota = 8,5%) Redukcia priemernej kombinovanej  rannej /večernej 2 hodinovej postprandiálnej glykémie1 3,46 mM 2,48 mM Redukcia priemernej  glykémie nalačno1 0,55 mM 0,65 mM Výskyt hypoglykémií  pri ukončení liečby 25% 25% Hmotnostný prírastok2 2,33 kg 0,96 kg

1 od východiskového  stavu po ukončenie liečby Liprologom  Mix25
2 u pacientov randomizovaných  na Liprolog Mix25  v priebehu prvej fázy prekríženej liečby

5.2 Farmakokinetické  vlastnosti

Podľa farmakokinetických  vlastností je inzulín  lispro zlúčenina,  ktorá sa rýchlo vstrebáva a dosahuje maximálne  hladiny  v krvi 30 až 70 minút po subkutánnom  podaní. Farmakokinetika  suspenzie inzulínu  lispro izofán je zhodná so strednodobo pôsobiacimi  inzulínmi  ako je NPH. Farmakokinetika Liprologu  Mix25 reprezentuje individuálne  farmakokinetické  vlastnosti jeho dvoch zložiek.  Ak vezmeme do úvahy klinický  význam týchto kinetík, je vhodnejšie vyšetriť krivky utilizácie  glukózy. (pozri časť 5.1).

Inzulín lispro  je u pacientov s renálnou insuficienciou  absorbovaný rýchlejšie  ako rozpustný ľudský inzulín. U pacientov s diabetom typu 2 v celom širokom spektre renálnych funkcií boli farmakokinetické  diferencie  medzi inzulínom  lispro a rozpustným ľudským inzulínom  všeobecne udržané a ukázali sa nezávislými  na renálnych funkciách.  Inzulín lispro  je u pacientov s poškodenou funkciou pečene absorbovaný a eliminovaný  rýchlejšie  v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom.

5.3 Predklinické  údaje o bezpečnosti

Pri testoch uskutočnených  in vitro zahŕňajúcich  väzbu na inzulínové  receptory a účinky na rastúce bunky, sa inzulín lispro  správal spôsobom, ktorý veľmi pripomínal ľudský inzulín. Štúdie tiež preukázali,  že disociácia  väzby inzulínu lispro na inzulínový  receptor je totožná s ľudským inzulínom. Akútne, jeden mesiac a dvanásť mesiacov trvajúce toxikologické  štúdie nepreukázali  žiadne
významné toxikologické  účinky.

V štúdiách na zvieratách  inzulín  lispro nespôsoboval poškodenie plodnosti,  prejavy embryotoxicity alebo teratogenicity.



6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Protamíniumsulfát Metakrezol[1,76  mg/ml] Fenol [0,80 mg/ml] Glycerol
Heptahydrát hydrogénfosforečnanu  sodného
Oxid zinočnatý
Voda na injekciu
Kyselina  chlorovodíková  a hydroxid  sodný môžu byť použité na úpravu pH na 7,0 - 7,8.

6.2 Inkompatibility

Miešanie  Liprologu  Mix25 s inými inzulínmi  sa neskúmalo. Pre nedostatok štúdií kompatibility
nesmie byť tento liek miešaný s inými liekmi.'

6.3 Čas použiteľnosti

Nepoužité predplnené pero
3 roky

Po prvom použití
28 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Nepoužité predplnené pero
Uchovávajte v chladničke  pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte  v mrazničke. Nevystavujte
nadmernému teplu alebo priamemu slnečnému svetlu.

Po prvom použití
Uchovávajte pri teplote do 30°C. Neuchovávajte v mrazničke. Predplnené pero neuchovávajte
s nasadenou ihlou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie  na použitie, podanie alebo implantáciu

Suspenzia sa plní do náplní z kremičitého  skla typu I, ktoré sú utesnené halobutylovým  diskovým uzáverom s piestom a zabezpečené alumíniovým  tesnením. Na ošetrenie piestu a/alebo skla náplne sa môže použiť dimetikón  alebo silikónová  emulzia.  Náplne s objemom 3 ml sú uzatvorené v naplnenom dávkovači na jednorazové použitie,  nazývanom aj “KwikPen”. Ihly nie sú súčasťou balenia.

Nie všetky veľkosti balenia  musia byť uvedené do obehu.

5 x 3 ml Liprolog  Mix25 100U/ml KwikPen.
2 x (5 x 3 ml) Liprolog  Mix25 100U/ml KwikPen.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný  v súlade s národnými požiadavkami.

Návod na použitie

Bezprostredne pred použitím sa pero KwikPen desaťkrát premieša prevaľovaním  v dlaniach
a desaťkrát prevráti o 180° z dôvodu premiešania  inzulínu,  pokiaľ sa nedocieli  rovnomerný zákal
alebo mliečne  zafarbenie. Pokiaľ sa tak nestane, je potrebné opakovať vyššie uvedený postup, až sa
obsah nepremieša.  Náplne obsahujú malú sklenenú guľôčku uľahčujúcu miešanie.  Netraste rázne, pretože to môže spôsobiť spenenie, ktoré by mohlo ovplyvniť správne dávkovanie.

Náplne sa majú často kontrolovať  a nesmú sa použiť, pokiaľ inzulín  tvorí zhluky alebo pokiaľ pevné biele častice ostávajú na dne alebo na stene náplne, ktorá tým získava matný vzhľad.

Zaobchádzanie  s naplneným perom

Pred použitím pera KwikPen je potrebné si starostlivo  prečítať príručku pre používateľa v písomnej
informácii  pre používateľa. KwikPen sa musí používať podľa odporúčaní v príručke pre používateľa.



7. DRŽITEĽ  ROZHODNUTIA  O REGISTRÁCII

Eli Lilly  Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Holandsko.



8. REGISTRAČNÉ  ČÍSLA

EU/1/01/195/018 5 x 3 ml Liprolog  Mix25 100 U/ml KwikPen
EU/1/01/195/019 2 x (5 x 3 ml) Liprolog  Mix25 100 U/ml KwikPen

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/  PREDĹŽENIA  REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:  1. augusta 2001
Dátum posledného  predĺženia:  1. augusta 2006



10. DÁTUM REVÍZIE  TEXTU

1. NÁZOV LIEKU

Liprolog  Mix50 100 U/ml KwikPen, injekčná suspenzia



2. KVALITATÍVNE  A KVANTITATÍVNE  ZLOŽENIE

2.1 Všeobecný opis

Liprolog  Mix50 je biela sterilná  suspenzia.

2.2 Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

1 ml obsahuje 100 U (zodpovedá 3,5 mg) inzulín lispro  (pôvod z rekombinantnej  DNA
produkovanej E.coli). Každé balenie  obsahuje 3ml, čo zodpovedá 300 U inzulínu  lispro. Liprolog  Mix50 tvorí 50% roztok inzulínu  lispro a 50% suspenzia inzulínu lispro  izofán. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčná suspenzia.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické  indikácie

Liprolog  Mix50 je určený na liečbu  pacientov s diabetes mellitus,  ktorí potrebujú inzulín  na udržanie normálnej glukózovej  homeostázy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie určí lekár v súlade s potrebami pacienta.

Liprolog  Mix50 sa môže podať krátko pred jedlom. V prípade potreby sa Liprolog Mix50  môže podať i bezprostredne po jedle. Liprolog Mix50  sa aplikuje len subkutánnou injekciou.  Liprolog  Mix50 sa nemá nikdy podať intravenózne.

Subkutánne sa má podať v hornej časti ramien, na stehnách, zadku alebo bruchu. Miesta vpichu sa majú meniť rotačným spôsobom tak, aby sa rovnaké miesto nepoužilo  viackrát ako približne  raz za mesiac.

Pri subkutánnej aplikácii  Liprologu  Mix50 je potrebné sa starostlivo  uistiť o tom, že nedošlo
k aplikácii  do cievy. Po aplikácii  sa miesto vpichu nemá masírovať. Pacient musí byť riadne poučený
o správnej aplikačnej  technike.

Po subkutánnej aplikácii  Liprologu  Mix50 dochádza k rýchlemu nástupu účinku a skorému dosiahnutiu  vrcholu aktivity Liprologu.  To umožňuje podanie Liprologu  Mix50 v tesnej časovej súvislosti  s jedlom. Trvanie účinku zložky suspenzie inzulínu  lispro izofán (Basal) Liprologu  Mix50 je veľmi podobné účinku bazálneho inzulínu (NPH).
Časový priebeh aktivity  akéhokoľvek inzulínu  sa môže významne líšiť u rôznych osôb alebo u jednej
osoby v rôznych časových intervaloch.  Rovnako ako u všetkých inzulínových  prípravkov závisí trvanie účinku Liprologu  Mix50 na dávke, mieste vpichu, krvnom zásobovaní, teplote a fyzickej aktivite.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť  na inzulín lispro  alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Hypoglykémia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liprolog  Mix50 sa nesmie za žiadnych okolností podať intravenózne.

Prechod pacienta na iný typ alebo značku inzulínu  sa musí uskutočniť pod prísnym lekárskym dohľadom. Zmeny koncentrácie,  značky (výrobcu), typu (regular,  NPH, lente a i.), druhu (zvierací, ľudský, analóg ľudského inzulínu)  a/alebo spôsobu výroby (rekombinantná  DNA oproti inzulínu zvieracieho  pôvodu) môžu mať za následok potrebu zmeny dávkovania.

Dlhotrvajúci diabetes, intenzifikovaná  inzulínová  terapia, diabetická  neuropatia alebo užívanie liekov, ako sú beta-blokátory,  môžu zmeniť alebo zmierniť  skoré varovné príznaky hypoglykémie.

Malý počet pacientov, ktorí mali hypoglykemické  reakcie po prevode z inzulínu zvieracieho  pôvodu na ľudský inzulín, uvádzalo, že skoré varovné príznaky hypoglykémie  boli menej výrazné alebo odlišné  od tých, ktoré zažili  pri použití predchádzajúceho  inzulínu. Nekontrolované  hypoglykemické alebo hyperglykemické  reakcie môžu spôsobiť stratu vedomia, kómu alebo smrť.

Použitie nedostatočných dávok alebo prerušenie liečby, najmä u inzulín-dependentných  diabetikov,
môže viesť k hyperglykémii  a diabetickej  ketoacidóze;  stavom, ktoré môžu byť letálne.

Potreba inzulínu môže byť znížená pri poškodení funkcie obličiek.  Potreba inzulínu  môže byť znížená u pacientov s poškodením funkcie pečene z dôvodov nižšej kapacity pre glukoneogenézu  a zhoršeného odbúravania  inzulínu;  avšak u pacientov s chronickým  poškodením funkcie pečene môže zvýšenie inzulínovej  rezistencie  viesť ku vyššej potrebe inzulínu.

Potreba inzulínu sa môže zvýšiť počas ochorenia alebo vplyvom emocionálnych  stresov.

Úprava dávky môže byť rovnako potrebná, pokiaľ pacienti vykonávajú zvýšenú fyzickú aktivitu  alebo menia svoju zvyčajnú diétu. Cvičenie  ihneď po požití potravy môže zvýšiť riziko hypoglykémie.

Podanie inzulínu lispro  deťom mladším ako 12 rokov sa má zvážiť iba v prípade očakávaného prínosu
v porovnaní s regular  inzulínom.

Kombinácia  Liprologu  Mix50 a pioglitazónu
V prípadoch, keď sa použil pioglitazón  v kombinácii  s inzulínom,  boli zaznamenané  prípady srdcového zlyhania,  najmä u pacientov s rizikovými  faktormi pre vznik srdcového zlyhania.  Treba
mať na zreteli tieto fakty v prípade, že sa zvažuje liečba kombináciou  pioglitazónu  a Liprologu  Mix50. Ak pacient používa danú kombináciu,  je u neho potrebné sledovať znaky a symptómy srdcového zlyhania,  priberanie  na hmotnosti a edém. Ak sa zistí akékoľvek zhoršenie srdcových symptómov, pioglitazón  sa musí prestať podávať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potreba inzulínu sa môže zvýšiť látkami s hyperglykemickým  účinkom, ako je
perorálna antikoncepcia,  kortikosteroidy  alebo hormonálna substitúcia  počas liečby porúch štítnej žľazy, danazol, beta2-mimetiká  (ritodrín, salbutamol,  terbutalín).

Potreba inzulínu sa môže znížiť pri podávaní liekov s hypoglykemickým  účinkom ako sú perorálne antidiabetiká,  salicyláty  (napr. kyselina  acetylosalicylová),  sulfónamidy,  niektoré antidepresíva (inhibítory  monoaminooxidázy,  selektívne inhibítory spätného vychytávania  sérotonínu), niektoré

inhibítory  angiotenzín  konvertujúceho  enzýmu (kaptopril,  enalapril),  blokátory receptorov angiotenzínu  II, beta-blokátory,  oktreotid alebo alkohol.

Miešanie  Liprologu  Mix50 s inými inzulínmi  sa neskúmalo.

Užívanie iných liekov podávaných súčasne s Liprologom  Mix50 KwikPen sa má konzultovať
s lekárom (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita,  gravidita a laktácia

Údaje o veľkom počte gravidných  žien užívajúcich  inzulín  lispro nepreukázali  žiadne nežiaduce
účinky na graviditu  alebo na zdravie plodu/novorodenca.

Udržanie dobrej kontroly glykémie  počas gravidity  je základnou požiadavkou  liečby diabetu
u pacientky liečenej inzulínom  pri inzulín-dependentnom  alebo gestačnom diabete. Potreba inzulínu  sa
zvyčajne znižuje počas prvého trimestra  a zvyšuje počas druhého a tretieho trimestra. Pacientky s diabetom majú byť poučené o tom, aby informovali  svojho lekára v prípade gravidity  alebo ak graviditu  zvažujú. Starostlivé  monitorovanie  glykémie,  rovnako ako aj celkového zdravotného stavu, je základnou požiadavkou u gravidných  s diabetom.

U dojčiacich  diabetičiek  môže vzniknúť potreba úpravy dávky inzulínu, diéty alebo oboje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť pacienta koncentrovať sa a reagovať môže byť porušená v dôsledku hypoglykémie.  To môže byť riskantné v situáciách  špeciálne  vyžadujúcich  vyššie uvedené schopnosti (napr. vedenie auta alebo obsluha strojov).

Pacient má byť poučený o potrebe zabrániť hypoglykémii  počas vedenia vozidla, čo je obzvlášť dôležité  u tých osôb, ktoré majú zníženú alebo chýbajúcu vnímavosť varovných príznakov hypoglykémie  alebo majú časté hypoglykemické  epizódy. Za týchto okolností sa musí starostlivo zvážiť vhodnosť vedenia vozidiel.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejším nežiaducim  účinkom inzulínovej  terapie u pacienta s diabetom je hypoglykémia. Závažná hypoglykémia  môže viesť ku strate vedomia a v extrémnych prípadoch ku smrti. Frekvencia výskytu hypoglykémie  nie je uvedená, pretože hypoglykémia  je výsledkom pôsobenia nielen dávky inzulínu  ale aj iných faktorov, napr. diéta pacienta a fyzická aktivita.

Často (1/100 až <1/10) sa u pacientov objavuje lokálna  precitlivenosť.  V mieste aplikácie  inzulínu  sa môže vyskytnúť začervenanie,  opuch a svrbenie. Tento stav obvykle ustúpi počas niekoľkých dní alebo týždňov. V niektorých prípadoch môže byť tento stav zapríčinený  inými faktormi ako inzulínom,  napríklad iritáciou  kože dezinfekčným  prostriedkom  alebo nesprávnou injekčnou technikou. Systémová alergia,  ktorá je zriedkavá (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálne  závažnejšia,
je generalizovanou  alergiou  na inzulín. Môže spôsobiť vyrážky po celom tele, dýchavičnosť,  pískanie, pokles krvného tlaku, zrýchlený pulz alebo potenie. Ťažké stavy generalizovanej  alergie  môžu ohrozovať život.

Lipodystrofia  v mieste aplikácie  injekcie  je menej častá (1/1 000 až <1/100).

Prípady edémov počas inzulínovej  liečby boli hlásené najmä vtedy,  keď v dôsledku intenzívnejšej inzulinoterapie  došlo k zlepšeniu predchádzajúcej  zlej metabolickej  kompenzácie.

Hlásenie  podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie  podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii  lieku je dôležité.  Umožňuje priebežné
monitorovanie  pomeru prínosu a rizika  lieku. Od zdravotníckych  pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom  národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Inzulín nemá špecifickú  definíciu predávkovania,  pretože koncentrácia  glukózy  v sére je výsledkom komplexných  interakcií  medzi hladinou  inzulínu, dostupnosťou glukózy  a ostatnými metabolickými procesmi. Hypoglykémia  sa môže objaviť ako dôsledok nadbytku inzulínovej  aktivity v pomere
k príjmu potravy a výdaju energie.

Hypoglykémia  môže byť spojená s nevšímavosťou, zmätenosťou, palpitáciami,  bolesťami hlavy,
potením a vracaním.

Mierne epizódy hypoglykémie  reagujú na perorálne podanie glukózy,  iného cukru, príp. produktu obsahujúceho sacharidy.

Korekcia stredne ťažkej hypoglykémie  sa môže uskutočniť  intramuskulárnou  alebo subkutánnou aplikáciou  glukagónu  a následným perorálnym podaním sacharidov,  pokiaľ sa pacient dostatočne zotaví. Pacienti, ktorí nereagujú na glukagón,  musia dostať infúziu glukózy  intravenózne.

Pokiaľ je pacient v kóme, glukagón  sa má aplikovať  intramuskulárne  alebo subkutánne. Pokiaľ však glukagón  nie je k dispozícii  alebo pacient na jeho podanie nereaguje, musí sa podať roztok glukózy intravenózne.  Akonáhle  sa pacient preberie z bezvedomia,  musí sa najesť.

Po zdanlivej  úprave klinického  stavu môže byť potrebný trvalý príjem sacharidov  a sledovanie
pacienta, pretože hypoglykémia  sa môže opakovať.



5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti

Farmakoterapeutická  skupina: Inzulíny a ich analógy,  strednodobo pôsobiace v kombinácii s rýchlopôsobiacimi  inzulínmi,  ATC kód: A10A D04
Liprolog  Mix50 je vopred namiešaná  suspenzia obsahujúca inzulín  lispro (rýchlopôsobiaci  analóg
ľudského inzulínu)  a inzulín lispro izofán (strednodobo pôsobiaci analóg ľudského inzulínu). Primárnym účinkom inzulínu lispro  je regulácia  glukózového  metabolizmu.
Inzulín má navyše ďalšie anabolické  a anti-katabolické  vlastnosti na mnoho rôznych tkanív.
V svalovom tkanive tieto účinky zahŕňajú zvýšenie syntézy glykogénu,  mastných kyselín, glycerolu a proteínov a vychytávanie  aminokyselín  a zároveň zníženie glykogenolýzy,  glukoneogenézy, ketogenézy,  lipolýzy,  proteínového katabolizmu  a tvorby aminokyselín.

Rýchly nástup účinku inzulínu  lispro (približne  15 minút) umožňuje jeho podanie v tesnej časovej
súvislosti  s jedlom (v rozmedzí 0 až 15 minút pred jedlom) v porovnaní s regular inzulínom
(30 až 45 minút pred jedlom). Po subkutánnej aplikácii  Liprologu  Mix50  dochádza k rýchlemu nástupu účinku a skorému dosiahnutiu  vrcholu aktivity  inzulínu lispro. Profil účinku Liprologu  Basal je veľmi podobný účinku bazálneho  inzulínu (NPH) a pretrváva počas približne  15 hodín. Na nasledujúcom  obrázku je zobrazená farmakodynamika  Liprologu  Mix50  a Liprologu  Basal.

Humalog Mix50
NPL





Hypoglykemická
aktivita





0 4 8 12 16 20 24
Čas, hodiny



Graf zobrazuje relatívne  množstvo glukózy  v závislosti  na čase potrebné na udržanie celkovej plazmatickej  glukózovej  koncentrácie  testovaného jedinca blízko hladinám  nalačno a je indikátorom efektu týchto inzulínov  na glukózový  metabolizmus  v závislosti na čase.

Glukodynamická  odpoveď na inzulín  lispro nie je ovplyvnená poškodením funkcie pečene alebo obličiek.  Glukodynamické  rozdiely  medzi inzulínom  lispro a rozpustným ľudským inzulínom  merané v priebehu glukózového  clampu boli udržané v širokom spektre renálnych funkcií.

Bolo preukázané, že inzulín lispro je molárne ekvipotentný  s ľudským inzulínom,  ale jeho účinok
nastupuje rýchlejšie  a má kratšiu dobu trvania.

5.2 Farmakokinetické  vlastnosti

Podľa farmakokinetických  vlastností je inzulín  lispro zlúčenina,  ktorá sa rýchlo vstrebáva a dosahuje maximálne  hladiny  v krvi 30 až 70 minút po subkutánnom  podaní. Farmakokinetika  suspenzie inzulínu  lispro izofán je zhodná so strednodobo pôsobiacimi  inzulínmi  ako je NPH. Farmakokinetika Liprologu  Mix50 reprezentuje individuálne  farmakokinetické  vlastnosti jeho dvoch zložiek.  Ak vezmeme do úvahy klinický  význam týchto kinetík, je vhodnejšie vyšetriť krivky utilizácie  glukózy. (pozri časť 5.1).

Inzulín lispro  je u pacientov s renálnou insuficienciou  absorbovaný rýchlejšie  ako rozpustný ľudský inzulín. U pacientov s diabetom typu 2 v celom širokom spektre renálnych funkcií boli farmakokinetické  diferencie  medzi inzulínom  lispro a rozpustným ľudským inzulínom  všeobecne udržané a ukázali sa nezávislými  na renálnych funkciách.  Inzulín lispro  je u pacientov s poškodenou funkciou pečene absorbovaný a eliminovaný  rýchlejšie  v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom.

5.3 Predklinické  údaje o bezpečnosti

Pri testoch uskutočnených  in vitro zahŕňajúcich  väzbu na inzulínové  receptory a účinky na rastúce bunky, sa inzulín lispro  správal spôsobom, ktorý veľmi pripomínal ľudský inzulín. Štúdie tiež preukázali,  že disociácia  väzby inzulínu lispro na inzulínový  receptor je totožná s ľudským inzulínom. Akútne, jeden mesiac a dvanásť mesiacov trvajúce toxikologické  štúdie nepreukázali  žiadne
významné toxikologické  účinky.

V štúdiách na zvieratách  inzulín  lispro nespôsoboval poškodenie plodnosti,  prejavy embryotoxicity alebo teratogenicity.

6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Protamíniumsulfát Metakrezol[2,20  mg/ml] Fenol [1,00 mg/ml] Glycerol
Heptahydrát hydrogénfosforečnanu  sodného
Oxid zinočnatý
Voda na injekciu
Kyselina  chlorovodíková  a hydroxid  sodný môžu byť použité na úpravu pH na 7,0 - 7,8.

6.2 Inkompatibility

Miešanie  Liprologu  Mix50 s inými inzulínmi  sa neskúmalo. Pre nedostatok štúdií kompatibility
nesmie byť tento liek miešaný s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Nepoužité predplnené pero
3 roky

Po prvom použití
28 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Nepoužité predplnené pero
Uchovávajte v chladničke  pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte  v mrazničke. Nevystavujte
nadmernému teplu alebo priamemu slnečnému svetlu.

Po prvom použití
Uchovávajte pri teplote do 30°C. Neuchovávajte v mrazničke. Predplnené pero neuchovávajte
s nasadenou ihlou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie  na použitie, podanie alebo implantáciu

Suspenzia sa plní do náplní z kremičitého  skla typu I, ktoré sú utesnené halobutylovým  diskovým uzáverom s piestom a zabezpečené alumíniovým  tesnením. Na ošetrenie piestu a/alebo skla náplne sa môže použiť dimetikón  alebo silikónová  emulzia.  Náplne s objemom 3 ml sú uzatvorené v naplnenom dávkovači na jednorazové použitie,  nazývanom aj “KwikPen”. Ihly nie sú súčasťou balenia.

Nie všetky veľkosti balenia  musia byť uvedené do obehu.

5 x 3 ml Liprolog  Mix50 100U/ml KwikPen.
2 x (5 x 3 ml) Liprolog  Mix50 100U/ml KwikPen.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný  v súlade s národnými požiadavkami.

Návod na použitie

Bezprostredne pred použitím sa pero KwikPen desaťkrát premieša prevaľovaním  v dlaniach
a desaťkrát prevráti o 180° z dôvodu premiešania  inzulínu,  pokiaľ sa nedocieli  rovnomerný zákal

alebo mliečne  zafarbenie. Pokiaľ sa tak nestane, je potrebné opakovať vyššie uvedený postup, až sa obsah nepremieša.  Náplne obsahujú malú sklenenú guľôčku uľahčujúcu miešanie.  Netraste rázne, pretože to môže spôsobiť spenenie, ktoré by mohlo ovplyvniť správne dávkovanie.

Náplne sa majú často kontrolovať  a nesmú sa použiť, pokiaľ inzulín  tvorí zhluky alebo pokiaľ pevné biele častice ostávajú na dne alebo na stene náplne, ktorá tým získava matný vzhľad.

Zaobchádzanie  s naplneným perom

Pred použitím pera KwikPen je potrebné si starostlivo  prečítať príručku pre používateľa v písomnej
informácii  pre používateľa. KwikPen sa musí používať podľa odporúčaní v príručke pre používateľa.



7. DRŽITEĽ  ROZHODNUTIA  O REGISTRÁCII

Eli Lilly  Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Holandsko.



8. REGISTRAČNÉ  ČÍSLA

EU/1/01/195/020 5 x 3 ml Liprolog  Mix50 100 U/ml KwikPen
EU/1/01/195/021 2 x (5 x 3 ml) Liprolog  Mix50 100 U/ml KwikPen



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/  PREDĹŽENIA  REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:  1. augusta 2001
Dátum posledného  predĺženia:  1. augusta 2006



10. DÁTUM REVÍZIE  TEXTU

1. NÁZOV LIEKU

Liprolog  Basal 100 U/ml KwikPen, injekčná suspenzia



2. KVALITATÍVNE  A KVANTITATÍVNE  ZLOŽENIE

2.1 Všeobecný opis

Liprolog  Basal je biela sterilná  suspenzia.

2.2 Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

1 ml obsahuje 100 U (zodpovedá 3,5 mg) inzulínu  lispro (pôvod z rekombinantnej  DNA
produkovanej E.coli). Každé balenie  obsahuje 3 ml, čo zodpovedá 300 U inzulínu  lispro. Liprolog  Basal tvorí suspenzia inzulínu  lispro izofán.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčná suspenzia.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické  indikácie

Liprolog  Basal je určený na liečbu pacientov s diabetes mellitus,  ktorí potrebujú inzulín na udržanie normálnej glukózovej  homeostázy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie určí lekár v súlade s potrebami pacienta.



Liprolog  Basal sa môže miešať alebo podávať spolu s Liprologom.  Liprolog Basal sa má aplikovať  iba subkutánnou injekciou.  Liprolog Basal sa nemá nikdy podať intravenózne.

Subkutánne sa má podať v hornej časti ramien, na stehnách, zadku alebo bruchu . Miesta vpichu sa majú meniť rotačným spôsobom tak, aby sa rovnaké miesto nepoužilo  viackrát ako približne  raz za mesiac.

Pri subkutánnej aplikácii  Liprologu  Basal je potrebné sa starostlivo  uistiť o tom, že nedošlo k aplikácii do cievy. Po aplikácii  sa miesto vpichu nemá masírovať. Pacient musí byť riadne poučený o správnej aplikačnej  technike.

Profil účinku Liprologu  Basal je veľmi podobný účinku bazálneho inzulínu  (NPH) po dobu približne
15 hodín. Časový priebeh aktivity akéhokoľvek  inzulínu  sa môže významne líšiť u rôznych osôb alebo u jednej osoby v rôznych časových intervaloch.  Rovnako ako u všetkých inzulínových  prípravkov závisí trvanie účinku Liprologu  Basal na dávke, mieste vpichu, krvnom zásobovaní, teplote a fyzickej aktivite.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť  na inzulín lispro  alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Hypoglykémia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liprolog  Basal sa nesmie za žiadnych okolností podať intravenózne.

Prechod pacienta na iný typ alebo značku inzulínu  sa musí uskutočniť pod prísnym lekárskym dohľadom. Zmeny koncentrácie,  značky (výrobcu), typu (regular,  NPH, lente ai.), druhu (zvierací, ľudský, analóg ľudského inzulínu)  a/alebo spôsobu výroby (rekombinantná  DNA oproti inzulínu zvieracieho  pôvodu) môžu mať za následok potrebu zmeny dávkovania.

Dlhotrvajúci diabetes, intenzifikovaná  inzulínová  terapia, diabetická  neuropatia alebo užívanie liekov, ako sú beta-blokátory  môžu zmeniť alebo zmierniť  skoré varovné príznaky hypoglykémie.

Malý počet pacientov, ktorí mali hypoglykemické  reakcie po prechode z inzulínu zvieracieho  pôvodu na ľudský inzulín, uvádzalo, že skoré varovné príznaky hypoglykémie  boli menej výrazné alebo odlišné od tých, ktoré zažili  pri použití predchádzajúceho  inzulínu.  Nekontrolované  hypoglykemické alebo hyperglykemické  reakcie môžu spôsobiť stratu vedomia, kómu alebo smrť.

Použitie nedostatočných dávok alebo prerušenie liečby, najmä u inzulín-dependentných  diabetikov,
môže viesť k hyperglykémii  a diabetickej  ketoacidóze;  stavom, ktoré môžu byť letálne.

Potreba inzulínu môže byť znížená pri poškodení funkcie obličiek.  Potreba inzulínu  môže byť znížená u pacientov s poškodením funkcie pečene z dôvodov nižšej kapacity pre glukoneogenézu  a zhoršeného odburávania  inzulínu;  avšak u pacientov s chronickým  poškodením funkcie pečene môže zvýšenie inzulínovej  rezistencie  viesť ku vyššej potrebe inzulínu.

Potreba inzulínu sa môže zvýšiť počas ochorenia alebo vplyvom emocionálnych  stresov.

Úprava dávky môže byť rovnako potrebná, pokiaľ pacienti vykonávajú zvýšenú fyzickú aktivitu  alebo menia svoju zvyčajnú diétu. Cvičenie  ihneď po požití potravy môže zvýšiť riziko hypoglykémie.

Podanie inzulínu lispro  deťom mladším ako 12 rokov sa má zvážiť iba v prípade očakávaného prínosu
v porovnaní s regular  inzulínom.

Kombinácia  Liprologu  Basal a pioglitazónu
V prípadoch, keď sa použil pioglitazón  v kombinácii  s inzulínom,  boli zaznamenané  prípady srdcového zlyhania,  najmä u pacientov s rizikovými  faktormi pre vznik srdcového zlyhania.  T reba mať na zreteli tieto fakty v prípade, že sa zvažuje liečba kombináciou  pioglitazónu  a Liprologu  Basal. Ak pacient používa danú kombináciu,  je u neho potrebné sledovať znaky a symptómy srdcového zlyhania,  priberanie  na hmotnosti a edém. Ak sa zistí akékoľvek zhoršenie srdcových symptómov, pioglitazón  sa musí prestať podávať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potreba inzulínu sa môže zvýšiť látkami s hyperglykemickým  účinkom, ako je perorálna antikoncepcia,  kortikosteroidy  alebo hormonálna substitúcia  počas liečby  porúch štítnej žľazy, danazol, beta2-mimetiká  (ritodrín, salbutamol,  terbutalín).

Potreba inzulínu sa môže znížiť pri podávaní liekov s hypoglykemickým  účinkom ako sú perorálne antidiabetiká,  salicyláty  (napr. kyselina  acetylosalicylová),  sulfónamidy,  niektoré antidepresíva (inhibítory  monoaminooxidázy,  selektívne inhibítory spätného vychytávania  sérotonínu), niektoré

inhibítory  angiotenzín  konvertujúceho  enzýmu (kaptopril,  enalapril),  blokátory receptorov angiotenzínu  II, beta-blokátory,  oktreotid alebo alkohol.

Miešanie  Liprologu  Basal s inzulínmi inými ako je Liprolog sa neskúmalo.

Užívanie iných liekov podávaných súčasne s Liprologom  Basal 100 U/ml KwikPen sa musí
konzultovať  s lekárom (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita,  gravidita a laktácia

Údaje o veľkom počte gravidných  žien užívajúcich  inzulín  lispro nepreukázali  žiadne nežiaduce
účinky na graviditu  alebo na zdravie plodu/novorodenca.

Udržanie dobrej kontroly glykémie  počas gravidity  je základnou požiadavkou  liečby diabetu
u pacientky liečenej inzulínom  pri inzulín-dependentnom  alebo gestačnom diabete. Potreba inzulínu  sa zvyčajne znižuje počas prvého trimestra  a zvyšuje počas druhého a tretieho trimestra. Pacientky
s diabetom majú byť poučené o tom, aby informovali  svojho lekára v prípade gravidity  alebo ak graviditu  zvažujú. Starostlivé  monitorovanie  glykémie,  rovnako ako aj celkového zdravotného stavu, je základnou požiadavkou u gravidných  s diabetom.

U dojčiacich  diabetičiek  môže vzniknúť potreba úpravy dávky inzulínu, diéty alebo oboje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť pacienta koncentrovať sa a reagovať môže byť porušená v dôsledku hypoglykémie.  Môže to byť riskantné v situáciách  špeciálne  vyžadujúcich  vyššie uvedené schopnosti (napr. vedenie auta alebo obsluha strojov).

Pacient má byť poučený o potrebe zabrániť hypoglykémii  počas vedenia vozidla, čo je obzvlášť dôležité  u tých osôb, ktoré majú zníženú alebo chýbajúcu vnímavosť varovných príznakov hypoglykémie  alebo majú časté hypoglykemické  epizódy. Za týchto okolností sa musí starostlivo zvážiť vhodnosť vedenia vozidiel.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejším nežiaducim  účinkom inzulínovej  terapie u pacienta s diabetom je hypoglykémia. Závažná hypoglykémia  môže viesť ku strate vedomia a v extrémnych prípadoch ku smrti. Frekvencia výskytu hypoglykémie  nie je uvedená, pretože hypoglykémia  je výsledkom pôsobenia nielen dávky inzulínu  ale aj iných faktorov, napr. diéta pacienta a fyzická aktivita.

Často (1/100 až <1/10) sa u pacientov objavuje lokálna  precitlivenosť.  V mieste aplikácie  inzulínu  sa môže vyskytnúť začervenanie,  opuch a svrbenie. Tento stav obvykle ustúpi počas niekoľkých dní alebo týždňov. V niektorých prípadoch môže byť tento stav zapríčinený  inými faktormi ako inzulínom,  napríklad iritáciou  kože dezinfekčným  prostriedkom  alebo nesprávnou injekčnou technikou. Systémová alergia,  ktorá je zriedkavá (1/10 000 až <1/1 000), ale potenciálne  závažnejšia,
je generalizovanou  alergiou  na inzulín. Môže spôsobiť vyrážky po celom tele, dýchavičnosť,  pískanie, pokles krvného tlaku, zrýchlený pulz alebo potenie. Ťažké stavy generalizovanej  alergie  môžu ohrozovať život.

Lipodystrofia  v mieste aplikácie  injekcie  je menej častá (1/1 000 až <1/100).

Prípady edémov počas inzulínovej  liečby boli hlásené najmä vtedy,  keď v dôsledku intenzívnejšej inzulinoterapie  došlo k zlepšeniu predchádzajúcej  zlej metabolickej  kompenzácie.

Hlásenie  podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie  podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii  lieku je dôležité.  Umožňuje priebežné
monitorovanie  pomeru prínosu a rizika  lieku. Od zdravotníckych  pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom  národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Inzulín nemá špecifickú  definíciu predávkovania,  pretože sérová hladina  krvného cukru je výsledkom komplexných  interakcií  medzi hladinou  inzulínu, dostupnosťou glukózy  a ostatnými metabolickými procesmi. Hypoglykémia  sa môže objaviť ako dôsledok nadbytku inzulínovej  aktivity v pomere
k príjmu potravy a výdaju energie.

Hypoglykémia  môže byť spojená s nevšímavosťou, zmätenosťou, palpitáciami,  bolesťami hlavy,
potením a vracaním.

Mierne epizódy hypoglykémie  reagujú na perorálne podanie glukózy,  iného cukru, príp. produktu obsahujúceho sacharidy.

Korekcia stredne ťažkej hypoglykémie  sa môže uskutočniť  intramuskulárnou  alebo subkutánnou aplikáciou  glukagónu  a následným perorálnym podaním sacharidov,  pokiaľ sa pacient dostatočne zotaví. Pacienti, ktorí nereagujú na glukagón,  musia dostať infúziu glukózy  intravenózne.

Pokiaľ je pacient v kóme, má sa aplikovať  glukagón  intramuskulárne  alebo subkutánne. Pokiaľ však glukagón  nie je k dispozícii  alebo pacient na jeho podanie nereaguje, musí sa podať roztok glukózy intravenózne.  Akonáhle  sa pacient preberie z bezvedomia,  musí sa najesť.

Po zdanlivej  úprave klinického  stavu môže byť potrebný trvalý príjem sacharidov  a sledovanie
pacienta, pretože hypoglykémia  sa môže opakovať.



5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti

Farmakoterapeutická  skupina: Inzulíny a ich analógy,  strednodobo pôsobiace inzulíny, ATC kód: A10A C04.

Primárnym účinkom inzulínu lispro  je regulácia  glukózového  metabolizmu.

Navyše má inzulín ďalšie anabolické  a anti-katabolické  vlastnosti na varietu rôznych tkanív.
V svalovom tkanive tieto účinky zahŕňajú zvýšenie syntézy glykogénu,  mastných kyselín, glycerolu a proteínov a vychytávanie  aminokyselín  a zároveň zníženie glykogenolýzy,  glukoneogenézy, ketogenézy,  lipolýzy,  proteínového katabolizmu  a tvorby aminokyselín.

Profil účinku Liprologu  Basal je veľmi podobný účinku bazálneho inzulínu  (NPH) v časovom
intervale  približne  15 hodín.

Glukodynamická  odpoveď na inzulín  lispro nie je ovplyvnená poškodením funkcie obličiek  alebo pečene. Glukodynamické  rozdiely medzi inzulínom  lispro a rozpustným ľudským inzulínom  merané v priebehu glukózového  clampu boli udržané v širokom spektre renálnych funkcií.

Bolo preukázané, že inzulín lispro je molárne ekvipotentný  s ľudským inzulínom,  ale jeho účinok nastupuje rýchlejšie  a má kratšiu dobu trvania.

5.2 Farmakokinetické  vlastnosti

Liprolog  Basal má predĺženú absorpciu a dosahuje maximálne  koncentrácie  inzulínu  približne  za
6 hodín po aplikácii  dávky. Pri hodnotení klinickej  významnosti takejto kinetiky je vhodnejšie vyšetriť
krivky utilizácie  glukózy.

Inzulín lispro  je u pacientov s poškodením funkcie obličiek  absorbovaný rýchlejšie  ako rozpustný ľudský inzulín. U pacientov s diabetom typu 2 v širokom spektre renálnych funkcií boli farmakokinetické  diferencie  medzi inzulínom  lispro a rozpustným ľudským inzulínom  dodržané
a ukázali sa nezávislými  na renálnych funkciách. Inzulín lispro je u pacientov s poškodením funkcie
pečene absorbovaný a eliminovaný  rýchlejšie v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom.

5.3 Predklinické  údaje o bezpečnosti

Pri testoch uskutočnených  in vitro zahŕňajúcich  väzbu na inzulínové  receptory a účinky na rastúce bunky, sa inzulín lispro  správal spôsobom, ktorý veľmi pripomínal ľudský inzulín. Štúdie tiež preukázali,  že disociácia  väzby inzulínu lispro na inzulínový  receptor je totožná s ľudským inzulínom. Akútne, jeden mesiac a dvanásť mesiacov trvajúce toxikologické  štúdie nepreukázali  žiadne
významné toxikologické  účinky.

V štúdiách na zvieratách  inzulín  lispro nespôsoboval poškodenie plodnosti,  prejavy embryotoxicity alebo teratogenicity.



6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Protamíniumsulfát Metakrezol[1,76  mg/ml] Fenol [0,80 mg/ml] Glycerol
Heptahydrát hydrogénfosforečnanu  sodného
Oxid zinočnatý
Voda na injekciu
Kyselina  chlorovodíková  a hydroxid  sodný môžu byť použité na úpravu pH na 7,0 - 7,8.

6.2 Inkompatibility

Miešanie  Liprologu  Basal s inzulínmi inými ako Liprolog  sa neskúmalo.  Tento liek sa nesmie miešať
s inými liekmi okrem Liprologu.

6.3 Čas použiteľnosti

Nepoužité predplnené pero
2 roky

Po prvom použití
21 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Nepoužité predplnené pero
Uchovávajte v chladničke  pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte  v mrazničke. Nevystavujte
nadmernému teplu alebo priamemu slnečnému svetlu.

Po prvom použití
Uchovávajte pri teplote do 30°C. Neuchovávajte v chladničke.  Predplnené pero neuchovávajte
s nasadenou ihlou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie  na použitie, podanie alebo implantáciu

Suspenzia sa plní do náplní z kremičitého  skla typu I, ktoré sú utesnené halobutylovým  diskovým uzáverom s piestom a zabezpečené alumíniovým  tesnením. Na ošetrenie piestu a/alebo skla náplne sa môže použiť dimetikón  alebo silikónová  emulzia.  Náplne s objemom 3 ml sú uzatvorené v dávkovači na jednorazové použitie,  nazývanom „KwikPen“. Ihly nie sú súčasťou balenia.

Nie všetky veľkosti balenia  musia byť uvedené do obehu.

5 x 3 ml Liprolog  Basal 100 U/ml KwikPen
2 x (5 x 3 ml) Liprolog  Basal 100 U/ml KwikPen

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný  v súlade s národnými požiadavkami.

Návod na použitie

Bezprostredne pred použitím sa pero KwikPen desaťkrát premieša prevaľovaním  v dlaniach
a desaťkrát prevráti o 180° z dôvodu premiešania  inzulínu  na docielenie  rovnomerného zákalu alebo
mliečneho  zafarbenia. Pokiaľ sa tak nestane, je potrebné opakovať vyššie uvedený postup, až kým sa
obsah nepremieša.  Náplne obsahujú malú sklenenú guľôčku uľahčujúcu miešanie.  Netraste rázne, pretože to môže spôsobiť spenenie, ktoré by mohlo ovplyvniť správne odmeranie dávky.

Náplne sa majú často kontrolovať  a nesmú sa použiť, pokiaľ inzulín  tvorí zhluky alebo pokiaľ pevné biele častice ostávajú na dne alebo na stene náplne, ktorá tým získava matný vzhľad.

Zaobchádzanie  s naplneným perom

Pred použitím pera KwikPen je potrebné si starostlivo  prečítať príručku pre používateľa v písomnej
informácii  pre používateľa. KwikPen sa musí používať podľa odporúčaní v príručke pre používateľa.



7. DRŽITEĽ  ROZHODNUTIA  O REGISTRÁCII

Eli Lilly  Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Holandsko.



8. REGISTRAČNÉ  ČÍSLA

EU/1/01/195/026 5 x 3 ml Liprolog  Basal 100 U/ml KwikPen
EU/1/01/195/027 2 x (5 x 3 ml) Liprolog  Basal 100 U/ml KwikPen



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/  PREDĹŽENIA  REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:  1. augusta 2001
Dátum posledného  predĺženia:  1. augusta 2006



10. DÁTUM REVÍZIE  TEXTU

1. NÁZOV LIEKU

Liprolog  200 jednotiek/ml,  injekčný roztok naplnený v injekčnom pere.



2. KVALITATÍVNE  A KVANTITATÍVNE  ZLOŽENIE

Jeden ml roztoku obsahuje 200 jednotiek (zodpovedá 6,9 mg) inzulínu  lispro*. Každé pero obsahuje 600 jednotiek inzulínu lispro  v 3 ml roztoku.

*produkovaného  v E. coli technológiou  rekombinantnej  DNA.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok. KwikPen. Číry, bezfarebný vodný roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické  indikácie

Na liečbu dospelých s diabetom mellitus,  ktorí potrebujú inzulín na udržanie normálnej glukózovej homeostázy. Rovnako sa Liprolog  200 jednotiek/ml  KwikPen indikuje  na iniciálnu  stabilizáciu diabetes mellitus.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Dávkovanie stanoví lekár v súlade s potrebami pacienta.

Liprolog  sa môže aplikovať  krátko pred jedlom. Ak je to potrebné, Liprolog  možno podať krátko po
jedle.

Liprolog  účinkuje po subkutánnom  podaní rýchlo a kratšiu dobu (2 -5 hodín) v porovnaní s regular inzulínom.  Tento rýchly nástup účinku dovoľuje podávanie injekcie  Liprologu  veľmi krátko pred jedlom alebo po jedle. Časový priebeh aktivity akéhokoľvek  inzulínu sa môže významne líšiť
u rôznych osôb alebo u jednej osoby v rôznych časových intervaloch.  Nástup účinku inzulínu  lispro je
v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom rýchlejší nezávisle  na mieste vpichu. Rovnako ako u všetkých inzulínových  liekov závisí trvanie účinku Liprologu  na dávke, mieste vpichu, krvnom zásobovaní, teplote a fyzickej aktivite.

Liprolog  môže byť podľa rady lekára aplikovaný  v kombinácii  s dlhšie  pôsobiacim  inzulínom  alebo s derivátmi sulfonylurey  podanými perorálne.

Liprolog 100 jednotiek/ml KwikPen a Liprolog 200 jednotiek/ml KwikPen
Liprolog  KwikPen je dostupný v dvoch silách. Pri oboch silách  sa potrebná dávka nastavuje po jednotkách. Obidvomi naplnenými  perami, Liprolog 100 jednotiek/ml  KwikPen aj Liprolog
200 jednotiek/ml  KwikPen, si podáte 1 - 60 jednotiek postupne po jednej jednotke v každej injekcii. Počítadlo dávkovača ukazuje počet jednotiek, bez ohľadu na silu a nie je potrebné upravovať dávku, keď pacienta prestavujete na novú silu.
Liprolog  200 jednotiek/ml  KwikPen je určený pre diabetických  pacientov,  ktorých denná dávka rýchlo
pôsobiaceho inzulínu  je vyššia ako 20 jednotiek. Roztok inzulínu  lispro obsahujúci 200 jednotiek/ml
sa nemá vyberať z naplneného pera (KwikPen) ani miešať s inými inzulínmi  (pozri časť 4.4 a časť 6.2)

Špeciálne skupiny

Poškodenie funkcie obličiek
Potreba inzulínu môže byť znížená pri poškodení funkcie obličiek.

Poškodenie funkcie pečene
Potreba inzulínu môže byť znížená u pacientov s poškodením funkcie pečene z dôvodu nižšej kapacity pre glukoneogenézu  a zhoršeného odbúravania  inzulínu. Avšak u  pacientov s chronickým
poškodením funkcie pečene môže zvýšenie inzulínovej  rezistencie  viesť k vyššej potrebe inzulínu.

Spôsob podania
Injekčný roztok Liprologu  sa má podávať subkutánne.

Miesta subkutánneho  podania majú byť horná časť ramien, stehno, zadok alebo brucho. Miesta vpichu sa majú meniť rotačným spôsobom tak, aby sa rovnaké miesto nepoužilo  viackrát ako približne  raz za mesiac.

Pri subkutánnej aplikácii  Liprologu  je potrebné sa dôkladne uistiť o tom, že nedošlo k aplikácii
do cievy. Po aplikácii  sa miesto vpichu nemá masírovať. Pacient musí byť riadne poučený o správnej
aplikačnej  technike.

Nepoužívajte Liprolog  200 jednotiek/ml  KwikPen injekčný roztok v inzulínových  pumpách. Nepoužívajte  Liprolog  200 jednotiek/ml  KwikPen injekčný roztok intravenózne.
4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť  na liečivo  alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Hypoglykémia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Prechod pacienta na iný typ alebo značku inzulínu
Prechod pacienta na iný typ alebo značku inzulínu  sa musí uskutočniť pod prísnym lekárskym dohľadom. Zmeny koncentrácie,  značky (výrobcu), typu (regular,  NPH, lente a i.), druhu (zvierací, ľudský, analóg ľudského inzulínu)  a/alebo spôsobu výroby (rekombinantná  DNA oproti inzulínu zvieracieho  pôvodu) môžu mať za následok potrebu zmeny dávkovania.  Každý pacient, ktorý užíva popri rýchlo pôsobiacom aj bazálny inzulín, musí optimalizovať  dávkovanie oboch inzulínov,  aby dosiahol kontrolu glykémie  po celý deň, najmä kontrolu glykémie  v noci/nalačno.

Hypoglykémia  a hyperglykémia
Dlhotrvajúci diabetes, intenzifikovaná  inzulínová  terapia, diabetická  neuropatia alebo užívanie liekov, ako sú beta-blokátory,  môžu zmeniť alebo zmierniť  skoré varovné príznaky hypoglykémie.

Malý počet pacientov, ktorí mali hypoglykemické  reakcie po prechode z inzulínu zvieracieho  pôvodu na ľudský inzulín, uvádzalo, že skoré varovné príznaky hypoglykémie  boli menej výrazné alebo odlišné od tých, ktoré zažili  pri použití predchádzajúceho  inzulínu. Nekontrolované  hypoglykemické alebo hyperglykemické  reakcie môžu spôsobiť stratu vedomia, kómu alebo smrť.

Použitie neadekvátnych dávok alebo prerušenie liečby, najmä u inzulín-dependentných  diabetikov,
môže viesť k hyperglykémii  a diabetickej  ketoacidóze,  ktoré sú potenciálne  letálne.

Potreba inzulínu a úprava dávky
Potreba inzulínu sa môže zvýšiť počas choroby alebo pri emocionálnom  rozrušení.

Úprava dávky môže byť tiež potrebná, pokiaľ pacienti vykonávajú zvýšenú fyzickú aktivitu alebo menia svoju zvyčajnú diétu. Cvičenie  ihneď po požití potravy môže zvýšiť riziko hypoglykémie. Dôsledok farmakodynamiky  rýchlo pôsobiaceho analógu  ľudského inzulínu  je výskyt hypoglykémie, pri porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom,  sa po injekcii môže vyskytnúť skôr.

Kombinácia  Liprologu  s pioglitazónom:
V prípadoch, keď sa použil pioglitazón  v kombinácii  s inzulínom,  boli zaznamenané  prípady srdcového zlyhania,  najmä u pacientov s rizikovými  faktormi pre vznik srdcového zlyhania.  Treba mať na zreteli tieto fakty v prípade, že sa zvažuje liečba kombináciou  pioglitazónu  a Liprologu.  Ak
pacient používa danú kombináciu,  je u neho potrebné sledovať prejavy a príznaky srdcového zlyhania, priberanie  na hmotnosti a edém. Ak sa zistí akékoľvek zhoršenie srdcových príznakov, pioglitazón  sa musí prestať podávať.

Ako savyvarovať chybámvliečbe pripoužití inzulínu lispro  (200U/ml) naplnený vinjekčnom pere: Roztok inzulínu lispro obsahujúci 200 jednotiek/ml  sa nesmie prenášať z naplneného pera KwikPen do injekčnej  striekačky. Značky na inzulínovej  striekačke  neodmerajú dávku správne. Predávkovanie
môže spôsobiť závažnú hypoglykémiu.  Injekčný roztok inzulínu  lispro obsahujúci 200 jednotiek/ml  sa nesmie prenášať z KwikPenu do žiadnej inej inzulínovej  pomôcky vrátane inzulínových  púmp.

Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, takže je v podstate „bez sodíka“.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potreba inzulínu sa môže zvýšiť liekmi  s hyperglykemickým  účinkom, ako je perorálna antikoncepcia,  kortikosteroidy  alebo hormonálna substitučná terapia pri liečbe  porúch štítnej žľazy, danazol, beta2-mimetiká  (ritodrín,  salbutamol,  terbutalín).
Potreba inzulínu sa môže znížiť pri podávaní liekov s hypoglykemickým  účinkom, ako sú perorálne
antidiabetiká,  salicyláty  (napríklad kyselina acetylsalicylová),  sulfónamidy,  niektoré antidepresíva (inhibítory  monoaminooxidázy,  selektívne inhibítory spätného vychytávania  sérotonínu), niektoré inhibítory  angiotenzín  konvertujúceho  enzýmu (kaptopril,  enalapril),  blokátory receptorov angiotenzínu  II, beta-blokátory,  oktreotid alebo alkohol.

Používanie iných liekov  podávaných súčasne s Liprologom  200 jednotiek/ml  KwikPen sa musí
konzultovať  s lekárom (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita,  gravidita a laktácia

Gravidita
Údaje o veľkom počte gravidných  žien užívajúcich  inzulín  lispro nepreukázali  žiadne nežiaduce
účinky na graviditu  alebo na zdravie plodu/novorodenca.

Udržanie dobrej kontroly glykémie  počas gravidity  je základnou požiadavkou  liečby diabetu
u pacientky liečenej inzulínom  pri inzulín-dependentnom  alebo gestačnom diabete. Potreba inzulínu  sa obvykle znižuje počas prvého trimestra  a zvyšuje počas druhého a tretieho trimestra. Pacientky
s diabetom majú byť poučené o tom, aby informovali  svojho lekára v prípade gravidity  alebo pokiaľ graviditu  zvažujú. Starostlivé  monitorovanie  glykémie,  rovnako ako aj celkového zdravotného stavu, je základnou požiadavkou u gravidných  s diabetom.

Laktácia
Dojčiace diabetičky  môžu potrebovať úpravu dávky inzulínu,  diéty alebo oboje.

Fertilita
V štúdiách so zvieratami  inzulín  lispro nespôsobil zhoršenie fertility  (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť pacienta koncentrovať sa a reagovať môže byť porušená v dôsledku hypoglykémie.  To môže byť riskantné v situáciách  špeciálne  vyžadujúcich  vyššie uvedené schopnosti (napr. vedenie auta alebo obsluha strojov).

Pacient má byť poučený o nutnosti zabrániť hypoglykémii  počas vedenia vozidla, čo je obzvlášť dôležité  u tých osôb, ktoré majú zníženú alebo chýbajúcu vnímavosť varovných príznakov hypoglykémie  alebo majú časté hypoglykemické  epizódy. Za týchto okolností sa má starostlivo  zvážiť vhodnosť vedenia vozidiel.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejším nežiaducim  účinkom inzulínovej  terapie u pacienta s diabetom je hypoglykémia.
Závažná hypoglykémia  môže viesť ku strate vedomia a v extrémnych prípadoch ku smrti. Frekvencia výskytu hypoglykémie  nie je uvedená, pretože hypoglykémia  je výsledkom pôsobenia nielen dávky inzulínu  ale aj iných faktorov, napr. diéta pacienta a fyzická aktivita.

Zoznam nežiaducich  účinkov v tabuľkovom formáte

Z klinických  štúdií vyplynuli  nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré sú zoradené podľa tried orgánových
systémov a v poradí podľa klesajúceho výskytu (veľmi časté: ≥ 1/10; časté: ≥ 1/100 až < 1/10; menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100; zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000; veľmi zriedkavé: < 1/10 000).

V rámci jednotlivých  skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

MedDRA triedy orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy imunitného systému
Lokálna alergická  reakcia		X
Systémová alergická  reakcia				X
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Lipodystrofia			X

Opis vybraných nežiaducich  reakcií

Lokálna alergická reakcia
Často sa u pacientov objavuje lokálna  precitlivenosť.  V mieste aplikácie  inzulínu sa môže vyskytnúť začervenanie,  opuch a svrbenie. Tento stav obvykle ustúpi počas niekoľkých dní alebo týždňov.
V niektorých prípadoch môže byť tento stav zapríčinený  inými faktormi ako inzulínom,  napríklad iritáciou  kože dezinfekčným  prostriedkom  alebo nesprávnou injekčnou technikou.

Systémová alergická reakcia
Systémová alergia,  ktorá je zriedkavá , ale potenciálne  závažnejšia,  je generalizovanou  alergiou  na inzulín. Môže spôsobiť vyrážky po celom tele, dýchavičnosť,  pískanie, pokles krvného tlaku, zrýchlený pulz alebo potenie. Ťažké stavy generalizovanej  alergie  môžu ohrozovať život.

Lipodystrofia
Lipodystrofia  v mieste aplikácie  injekcie  je menej častá (1/1 000 až <1/100).

Edém
Prípady edémov počas inzulínovej  liečby boli hlásené najmä vtedy,  keď v dôsledku intenzívnejšej inzulínoterapie  došlo k zlepšeniu predchádzajúcej  zlej metabolickej  kompenzácie.

Hlásenie  podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie  podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii  lieku je dôležité.  Umožňuje priebežné monitorovanie  pomeru prínosu a rizika  lieku. Od zdravotníckych  pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom  národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Inzulín nemá špecifickú  definíciu predávkovania,  pretože sérová hladina  krvného cukru je výsledkom komplexných  interakcií  medzi hladinou  inzulínu, dostupnosťou glukózy  a ostatnými metabolickými procesmi. Hypoglykémia  sa môže objaviť ako dôsledok nadbytku inzulínu v pomere k príjmu potravy a výdaju energie.

Hypoglykémia  môže byť spojená s ľahostajnosťou, zmätenosťou, palpitáciami,  bolesťami hlavy,
potením a vracaním.

Mierne epizódy hypoglykémie  reagujú na perorálne podanie glukózy  alebo iného cukru, prípadne produktu obsahujúceho sacharidy.

Korekcia stredne ťažkej hypoglykémie  sa môže uskutočniť  intramuskulárnou  alebo subkutánnou aplikáciou  glukagónu  a následným perorálnym podaním uhľohydrátov,  pokiaľ sa pacient dostatočne zotaví. Pacienti, ktorí nereagujú na glukagón,  musia dostať infúziu glukózy  intravenózne.

Pokiaľ je pacient v kóme, glukagón  sa má aplikovať  intramuskulárne  alebo subkutánne. Pokiaľ však glukagón  nie je k dispozícii  alebo pacient na jeho podanie nereaguje, musí sa podať roztok glukózy intravenózne.  Akonáhle  sa pacient preberie z bezvedomia,  musí sa najesť.

Po zdanlivej  úprave klinického  stavu môže byť potrebný trvalý príjem sacharidov  a sledovanie
pacienta, pretože hypoglykémia  sa môže opakovať.



5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti

Farmakoterapeutická  skupina: Lieky používané pri diabete, inzulíny  a analógy na injekciu,  rýchlo pôsobiace, ATC kód: A10AB04.

Primárnym účinkom inzulínu lispro  je regulácia  glukózového  metabolizmu.

Navyše má inzulín ďalšie anabolické  a antikatabolické  účinky na mnoho rôznych tkanív. V svalovom
tkanive tieto účinky zahŕňajú zvýšenie syntézy glykogénu,  mastných kyselín, glycerolu  a proteínov a vychytávanie  aminokyselín  a zároveň zníženie glykogenolýzy,  glukoneogenézy,  ketogenézy, lipolýzy,  proteínového  katabolizmu  a tvorby aminokyselín.

Inzulín lispro  má rýchly nástup účinku (približne  15 minút), čo umožňuje jeho podanie krátko pred alebo po jedle (interval od 0 do 15 minút), v porovnaní s bežným rýchlo pôsobiacim  inzulínom (aplikácia  30 až 45 minút pred jedlom). Nástup účinku inzulínu  lispro je rýchly a trvanie aktivity kratšie (2 až 5 hodín) v porovnaní s regular inzulínom.

Klinické  štúdie u pacientov s diabetom typu 1 alebo 2 preukázali nižší výskyt postprandiálnej hyperglykémie  u inzulínu  lispro v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom.
Časový priebeh účinku inzulínu lispro  môže byť odlišný u rôznych jedincov alebo odlišný  v rôznych časových intervaloch  u rovnakého jedinca v závislosti  na dávke, mieste injekcie,  krvnom zásobení, teplote a fyzickej aktivite.  Typický priebeh aktivity  v čase po subkutánnej injekcii ilustruje  nasledujúci graf.

Obrázok 1:

Hypoglycemic Activity

Hypoglykemická aktivita

Inzulín lispro

Insulin lispro Humulin R

Inzulín lispro Humulin  R

 Humulin  R

0 1 2

3 4 5 6

Time (Hours)

Čas (hodiny)

Graf (obrázku 1) zobrazuje relatívne množstvo glukózy  v závislosti  na čase potrebné na udržanie
celkovej plazmatickej  glukózovej  koncentrácie  testovaného jedinca blízko hladinám  nalačno a je indikátorom  efektu týchto inzulínov  (100 jednotiek/ml)  na glukózový  metabolizmus  v závislosti  od času.

Ako vidno z nasledujúceho  grafu (obrázok 2), farmakodynamické  odpovede injekčného roztoku
200 jednotiek/ml  inzulínu  lispro boli podobné ako farmakodynamické  odpovede injekčného roztoku inzulínu  lispro 100 jednotiek/ml  podaného subkutánne v jedinej 20-jednotkovej  dávke  zdravým jedincom.






inzulín lispro 200 jednotiek/ml
inzulín lispro 100 jednotiek/ml

















Čas (hod)

Obrázok 2:
Aritmetický  priemer rýchlosti glukózovej  infúzie  v závislosti od času po podaní 20 jednotiek
200-jednotkového  (200 U/ml) inzulínu  lispro alebo 100-jednotkového  (100 U/ml) inzulínu  lispro.

Štúdie ukázali,  že pridanie  inzulínu  lispro signifikantne  znižuje hladinu HbA1C v porovnaní
so samotnou sulfonylureou  u pacientov s diabetom typu 2 na maximálnych  dávkach derivátov

sulfonylurey.  Zníženie hladiny  HbA1C možno očakávať takisto pri kombinácii  s inými prípravkami inzulínu, napr. regular alebo izofán inzulínom.

Klinické  štúdie s pacientami  s diabetom typu 1 a 2 preukázali nižší počet nočných hypoglykémií
s inzulínom  lispro v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom.  V niektorých štúdiách bol nižší
počet nočných hypoglykémií  spojený so zvýšeným počtom denných hypoglykémií.

Glukodynamická  odpoveď na inzulín  lispro nie je ovplyvnená poškodením funkcie obličiek  alebo pečene. Glukodynamické  rozdiely medzi inzulínom  lispro a rozpustným ľudským inzulínom  merané v priebehu glukózového  clampu boli udržané v širokom spektre renálnych funkcií.

Bolo preukázané, že inzulín lispro je molárne ekvipotentný  s ľudským inzulínom,  ale jeho účinok
nastupuje rýchlejšie  a má kratšiu dobu trvania.

5.2 Farmakokinetické  vlastnosti

Farmakokinetika  inzulínu lispro  zodpovedá látke, ktorá sa rýchlo absorbuje a dosahuje najvyššie plazmatické  hladiny  v čase od 30 do 70 minút po subkutánnej injekcii.  Pri zvažovaní klinickej relevancie  tejto kinetiky  je vhodnejšie vyšetriť krivky utilizácie  glukózy  (pozri 5.1).

Inzulín lispro  je u pacientov s poškodením funkcie obličiek  absorbovaný rýchlejšie  ako rozpustný ľudský inzulín. U pacientov s diabetom typu 2 v širokom spektre renálnych funkcií boli všeobecne dodržané farmakokinetické  rozdiely medzi inzulínom lispro  a rozpustným inzulínom a ukázali sa nezávislými  na renálnych funkciách. Inzulín lispro je u pacientov s poškodením funkcie pečene absorbovaný a eliminovaný  rýchlejšie  v porovnaní s rozpustným ľudským inzulínom.

Injekčný roztok s obsahom 200 jednotiek/ml  inzulínu lispro  bol bioekvivalentný  injekčnému  roztoku s obsahom 100 jednotiek/ml  inzulínu lispro  po subkutánnom podaní jedinej 20-jednotkovej dávky zdravým jedincom. Čas do dosiahnutia  maximálnej  koncentrácie  bol takisto podobný pre obidve formulácie.

5.3 Predklinické  údaje o bezpečnosti

Pri testoch uskutočnených  in vitro, zahŕňajúcich  väzbu na inzulínové  receptory a účinky na
rastúce bunky, sa inzulín  lispro správal spôsobom, ktorý veľmi pripomínal ľudský inzulín. Štúdie tiež preukázali,  že disociácia  väzby inzulínu lispro na inzulínový  receptor je totožná s ľudským inzulínom. Akútne, jeden mesiac a dvanásť mesiacov trvajúce toxikologické  štúdie nepreukázali  žiadne
významné toxikologické  účinky.

V štúdiách na zvieratách  inzulín  lispro nespôsoboval poškodenie plodnosti,  prejavy embryotoxicity alebo teratogenicity.



6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Metakrezol Glycerol Trometamol Oxid zinočnatý
Voda na injekciu
Kyselina  chlorovodíková  a hydroxid  sodný môžu byť použité na úpravu pH.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať so žiadnym iným inzulínom  ani iným liekom Injekčný roztok sa nesmie riediť.

6.3 Čas použiteľnosti

Nepoužité naplnené perá
3 roky

Po prvom použití
28 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Nepoužité naplnené perá
Uchovávajte v chladničke  pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte  v mrazničke. Nevystavujte
nadmernému teplu alebo priamemu slnečnému svetlu.

Po prvom použití
Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Neuchovávajte  v chladničke.  Naplnené pero sa nemá uchovávať
s nasadenou ihlou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie  na použitie, podanie alebo implantáciu

Roztok sa plní do sklenených náplní typu I uzavretých chlórbutylovým  diskovým uzáverom s piestom, uzávery sú zabezpečené  hliníkovým  tesnením. Na ošetrenie piestu a/alebo skla náplne sa môže použiť dimetikón  alebo silikónová  emulzia.  Náplne s objemom 3 ml obsahujúce 600 jednotiek inzulínu lispro (200 jednotiek/ml)  sú vbudované do dávkovača na jednorazové použitie,  ktorý sa nazýva „KwikPen“. Ihly nie sú súčasťou balenia.

1 naplnené 3 ml pero
2 naplnené 3 ml perá
5 naplnených 3 ml pier
multibalenie  obsahujúce 10 (2 balenia po 5) naplnených 3 ml pier

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Návod na použitie
Roztok Liprologu  má byť číry a bezfarebný. Pokiaľ sa Liprolog javí zakalený,  zahustený alebo ľahko zafarbený alebo pokiaľ sú v ňom viditeľné  pevné častice, nepoužívajte ho.

Zaobchádzanie  s naplneným perom
Pred použitím pera KwikPen je potrebné si starostlivo  prečítať príručku pre používateľa v písomnej
informácii  pre používateľa. KwikPen sa musí používať podľa odporúčaní v príručke pre používateľa.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný  v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ  ROZHODNUTIA  O REGISTRÁCII

Eli Lilly  Nederland B.V, Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Holandsko

8. REGISTRAČNÉ  ČÍSLA

EU/1/96/195/039
EU/1/96/195/040
EU/1/96/195/041
EU/1/96/195/042



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/  PREDĹŽENIA  REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:  1. augusta 2001
Dátum posledného  predĺženia:  1. augusta 2006



10. DÁTUM REVÍZIE  TEXTU

Podrobné informácie  o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu