LEKOKLAR 250 MG/5 ML GRANULÁT NA PERORÁLNU SUSPENZIU gru por 1x50 ml (34,1 g gran./28,5 ml vody) (fľ.HDPE)

liekmi vysadiť (pozri časť 4.4).

Klaritromycín nesmú užívať pacienti, ktorí trpia závažným zlyhávaním pečene v kombinácii s poškodením funkcie obličiek.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Lekári nesmú predpísať klaritromycín gravidným ženám bez toho, aby starostlivo zvážili prínosy oproti riziku, a to najmä počas prvých troch mesiacov gravidity (pozri časť 4.6).

V prípade závažných akútnych rekcií precitlivenosti ako je anafylaxia, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza sa má liečba klaritromycínom okamžite prerušiť a bezodkladne sa má začať vhodná liečba.

Klaritromycín sa vylučuje hlavne pečeňou. Preto je pri podávaní klaritromycínu pacientom s poškodenou funkciou pečene nutná opatrnosť.

Zaznamenali sa prípady zlyhania pečene s fatálnymi následkami (pozri časť 4.8). Niektorí pacienti mohli mať ochorenie pečene alebo mohli užívať iné hepatotoxické lieky. Pacientom je potrebné odporučiť, aby ukončili liečbu a kontaktovali svojho lekára, ak sa objavia znaky a príznaky ochorenia pečene ako je anorexia, žltačka, tmavý moč, pruritus alebo bolestivé brucho.

Pri poškodení renálnej funkcie má byť dávkovanie klaritromycínu vhodne znížené podľa stupňa poškodenia (pozri časť 4.2). U starších pacientov sa musí uvažovať o možnosti poruchy obličiek. U pacientov so závažnou insuficienciou obličiek je nutná opatrnosť

Liečba infekcie H. pylori klaritromycínom môže spôsobiť selekciu rezistentných mikroorganizmov.

Pacienti, ktorí sú precitlivení na linkomycín alebo klindamycín môžu byť tiež precitlivení na klaritromycín. Preto sa pri predpisovaní klaritromycínu týmto pacientom vyžaduje opatrnosť.

Pozornosť je potrebné venovať aj možnosti skríženej rezistencie medzi klaritromycínom a inými makrolidovými antibiotikami, ako aj linkomycínom a klindamycínom.

Dlhodobé alebo opakované užívanie klaritromycínu môže viesť k superinfekciám vyvolaným necitlivými baktériami alebo plesňami. Ak dôjde k superinfekcii, liečba klaritromycínom sa musí ukončiť a má sa začať vhodná liečba.

Pseudomembranózna kolitída sa hlásila pri užívaní takmer všetkých antibiotík, vrátane makrolidov, s rôznym stupňom závažnosti od miernej až po život ohrozujúcu. Hnačka spojená s Clostridium difficile (CDAD) sa hlásila pri užívaní takmer všetkých antibiotík, vrátane klaritromycínu, s rôznym stupňom závažnosti od miernej hnačky až po smrteľnú kolitídu. Liečba antibakteriálnymi liekmi mení fyziologickú mikroflóru v hrubom čreve, čo môže viesť k nadmernému rastu baktérie C. difficile. Hnačka spojená s C. difficile sa musí zvážiť u všetkých pacientov, u ktorých sa po užívaní antibiotík vyskytne hnačka. Dôkladná anamnéza je nevyhnutná, nakoľko výskyt hnačky spojenej s C. difficile sa hlásil v priebehu dvoch mesiacov po podávaní antibakteriálnych liekov. Vysadenie liečby klaritromycínom sa má preto zvážiť bez ohľadu na indikáciu. Majú sa vykonať mikrobiologické testy a začať primeraná liečba. Je potrebné sa vyhnúť podávaniu liekov, ktoré inhibujú peristaltiku.

Vzhľadom na riziko predĺženia QT intervalu majú pacienti s koronárnou chorobou artérií, závažnou insuficienciou srdca, nekompenzovanou hypokaliémiou a/alebo hypomagneziémiou, bradykardiou (< 50 tepov za minútu) alebo pri podávaní s inými liečivami spojenými s predĺžením QT intervalu užívať klaritromycín s opatrnosťou (pozri časť 4.5). Klaritromycín nesmú užívať pacienti s vrodeným alebo preukázaným získaným predĺžením QT intervalu alebo anamnézou ventrikulárnej arytmie (pozri časť 4.3).
Pri súbežnom použití klaritromycínu a kolchicínu sa v rámci postmarketingového obdobia hlásila toxicita kolchicínu a to najmä u starších pacientov. Niektoré z týchto prípadov sa vyskytli u pacientov s insuficienciou obličiek. U týchto pacientov sa niekoľko prípadov skončilo smrťou (pozri časť 4.5). Ak je súbežné podávanie kolchicínu a klaritromycínu nevyhnutné, pacientov je potrebné sledovať kvôli klinickým prejavom toxicity kolchicínu.

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolobenzodiazepínov ako je triazolam a midazolam, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.5).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu s inými ototoxickými liekmi, najmä aminoglykozidmi, sa odporúča opatrnosť. Počas liečby a po liečbe sa má monitorovať funkcia sluchu a vestibulárneho aparátu.

Klaritromycín sa má používať s opatrnosťou, keď je indikovaný u pacientov liečených induktorom CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Klaritromycín je inhibítor CYP3A4 a jeho súbežné užívanie s inými liekmi, ktoré sú metabolizované vo veľkej miere týmto enzýmom, musí byť obmedzené len na prípady, ktoré sú jasne indikované (pozri časť 4.5).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy: Súbežné užívanie klaritromycínu s lovastatínom alebo simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Podobne ako iné makrolidy, klaritromycín zvyšoval koncentrácie inhibítorov HMG-CoA reduktázy (pozri časť 4.5). Zriedkavo sa pri súbežnom podávaní týchto liečiv hlásili prípady rabdomyolýzy. Pacienti majú byť sledovaní kvôli znakom a príznakom myopatie. Pri súbežnom podávaní atorvastatínu alebo rosuvastatínu s klaritromycínom sa zriedkavo hlásili prípady rabdomyolýzy. Pri podávaní s klaritromycínom sa má atorvastatín alebo rosuvastatín podávať v najnižších možných dávkach. Má sa zvážiť úprava dávky statínu alebo použitie statínu, ktoré nie je závislé od metabolizmu sprostredkovaného CYP3A (napr. fluvastatín alebo pravasatín).

Perorálne hypoglykemiká/inzulín: Súbežné užívanie klaritromycínu a perorálnych hypoglykemík a/alebo inzulínu môže spôsobiť výraznú hypoglykémiu. Pri podávaní istých hypoglykemík, ako je nateglinid, pioglitazón, repaglinid a roziglitazón, môže dôjsť k inhibícii enzýmu CYP3A spôsobenej klaritromycínom a pri súbežnom podávaní môže dôjsť k hypoglykémii. Odporúča sa dôkladné sledovanie glukózy.

Perorálne antikoagulanciá: Pri súbežnom podávaní klaritromycínu s warfarínom existuje riziko závažnej hemorágie a výrazného zvýšenia INR (International Normalized Ratio) a protrombínového času (pozri časť 4.5). Pokiaľ pacienti súbežne užívajú klaritromycín a perorálne antikoagulanciá, INR a protrombínový čas sa má často sledovať.

Môže dôjsť k zhoršeniu symptómov myasthenia gravis.

Pneumónia: Vzhľadom na vyskytujúcu sa rezistenciu baktérie Streptococcus pneumoniae na makrolidy je pri predpisovaní klaritromycínu pacientom s pneumóniou získanou v komunite dôležité, aby sa vykonalo testovanie citlivosti. U pacientov s pneumóniou získanou v nemocničnom prostredí sa má klaritromycín používať v kombinácii s ďalšími vhodnými antibiotikami.

Mierne až stredne závažné infekcie kože a mäkkých tkanív: Tieto infekcie sú najčastejšie spôsobené baktériami Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, ktoré môžu byť rezistentné na makrolidy. Preto je potrebné vykonať testovanie citlivosti. V prípade, že sa nemôžu použiť betalaktámové antibiotiká (napr. alergia), liekom prvej voľby môžu byť iné antibiotiká, ako je klindamycín. V súčasnej dobe sa uvažuje, že makrolidy zohrávajú úlohu len pri niektorých infekciách kože a mäkkých tkanív, ako sú tie, ktoré sú spôsobené baktériou Corynebacterium minutissimum (erytrazma), acne vulgaris a eryzipel a v prípadoch, kedy sa nedá použiť liečba penicilínom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Užívanie nasledujúcich liečiv je prísne kontraindikované kvôli možnému vzniku závažných liekových interakcií:

Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadín
U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín s cisapridom sa zaznamenali zvýšené hladiny cisapridu. Môže to viesť k predĺženiu QT intervalu a srdcovým arytmiám vrátane ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie a torsades de pointes. Podobné účinky boli pozorované u pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín s pimozidom (pozri časť 4.3).

Zaznamenalo sa, že makrolidy ovplyvňujú metabolizmus terfenadínu, čo vedie k zvýšeniu hladín terfenadínu. Ojedinele sa to spájalo s výskytom srdcových arytmií, ako je predĺženie QT intervalu, ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie a torsades de pointes (pozri časť 4.3). V jednej štúdii so 14 zdravými dobrovoľníkmi viedlo súbežné podávanie klaritromycínu s terfenadínom k dvoj až trojnásobnému nárastu sérových hladín kyslého metabolitu terfenadínu a k predĺženiu QT intervalu, čo nemalo za následok žiadny klinicky zistiteľný účinok. Podobné účinky sa pozorovali pri súbežnom podávaní astemizolu s inými makrolidmi.

Ergotamín/dihydroergotamín
Postmarketingové hlásenia naznačujú, že súbežné podávanie klaritromycínu s ergotamínom alebo dihydroergotamínom sa spájalo s akútnou ergotovou toxicitou charakterizovanou vazospazmom a ischémiou končatín a iných tkanív vrátane centrálneho nervového systému. Súbežné podávanie klaritromycínu a týchto liečiv je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy
Súbežné užívanie klaritromycínu s lovastatínom alebo simvastatínom je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Účinky iných liečiv na klaritromycín

Klaritromycín je inhibítor metabolického enzýmu CYP3A4 a transportného proteínu P-glykoproteínu.
Stupeň inhibície rôznymi CYP3A4 substrátmi je ťažké vopred určiť. Preto sa klaritromycín nemá užívať počas liečby inými liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4, pokiaľ nie sú plazmatické hladiny, terapeutický účinok alebo nežiaduce reakcie substrátu CYP3A4 starostlivo monitorované. Môže byť potrebné znížiť dávku liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A4, ak sa podávajú súbežne s klaritromycínom. Druhou možnosťou je ukončenie liečby týmito liekmi počas liečby klaritromycínom.

Klaritromycín je metabolizovaný enzýmom CYP3A4. Preto silné inhibítory tohto enzýmu môžu inhibovať metabolizmus klaritromycínu, čo môže viesť k zvýšeným koncentráciám klaritromycínu v plazme.

Lieky, ktoré sú induktormi CYP3A (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný), môžu indukovať metabolizmus klaritromycínu. Výsledkom môže byť zníženie plazmatických hladín na sub-terapeutické úrovne klaritromycínu, čo vedie k zníženiu účinnosti lieku. Ak je klaritromycín jasne indikovaný, môže byť potrebné zvýšenie dávky klaritromycínu a starostlivé sledovanie jeho účinnosti a bezpečnosti. Okrem toho môže byť potrebné ďalšie sledovanie plazmatických hladín induktora CYP3A4, lebo neskôr môžu byť tieto hladiny zvýšené vzhľadom k inhibícii CYP3A4 klaritromycínom (pozri tiež príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku pre podávaný CYP3A4 induktor). Súbežné podávanie rifabutínu a klaritromycínu spôsobilo zvýšenie sérovej hladiny rifabutínu a zníženie hladiny klaritromycínu a zvýšilo sa riziko uveitídy.

O nasledujúcich liečivách je známe alebo existuje podozrenie, že ovplyvňujú koncentrácie cirkulujúceho klaritromycínu; môže byť potrebná úprava dávkovania klaritromycínu alebo zváženie alternatívnej liečby.

Efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín
Silné induktory metabolického systému cytochrómu P450, ako je efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín, môžu zvýšiť metabolizmus klaritromycínu a tak znížiť plazmatické hladiny klaritromycínu, zatiaľ čo plazmatické hladiny 14-OH-klaritromycínu, metabolitu, ktorý je tiež mikrobiologicky aktívny, sa zvýšia. Keďže mikrobiologický účinok klaritromycínu a 14-OH-klaritromycínu je rozdielny pre rôzne druhy baktérií, počas súbežného podávania klaritromycínu a induktorov enzýmu môže byť zamýšľaný terapeutický účinok oslabený.

Flukonazol
Súbežné podávanie flukonazolu v dávke 200 mg denne a klaritromycínu v dávke 500 mg dvakrát denne 21 zdravým dobrovoľníkom viedlo k zvýšeniu priemerných minimálnych koncentrácií klaritromycínu v rovnovážnom stave (C_min) o 33 % a plochy pod krivkou (AUC) o 18 %. Súbežné podávanie flukonazolu výrazne neovplyvnilo rovnovážne koncentrácie aktívneho metabolitu 14-OH-klaritromycínu. Nie je potrebná úprava dávky klaritromycínu.

Ritonavir
Bolo preukázané, že súbežné podávanie ritonaviru (200 mg trikrát denne) a klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) viedlo k inhibícii metabolizmu klaritromycínu, pričom C_max klaritromycínu sa zvýšilo o 31%, C_min o 182 % a AUC o 77%. Tvorba aktívneho hydroxymetabolitu 14-OH bola takmer úplne inhibovaná. Všeobecne u pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je pravdepodobné vyžiadať si úpravu dávky, ale denná dávka klaritromycínu nemá prekročiť 1 g. U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa má zvážiť zníženie dávky. U pacientov s klírensom kreatinínu 30 až 60 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 50% a s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75%.

Podobná úprava dávkovania sa má zvážiť u pacientov so zníženou funkciou obličiek, keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky s inými inhibítormi HIV proteázy vrátane atazanaviru a sachinaviru (pozri časť uvedenú nižšie, „Obojsmerné liekové interakcie“).


Interakcie pri eradikačnej liečbe H.pylori
Hoci plazmatické koncentrácie klaritromycínu a omeprazolu sa môžu zvýšiť pri ich súbežnom podávaní, nie je potrebná úprava dávkovania. Pri odporúčaných dávkach nedochádza ku klinicky významnej interakcii medzi klaritromycínom a lansoprazolom. Zvýšené plazmatické koncentrácie klaritromycínu sa môžu tiež objaviť, ak sa podáva súbežne s antacidami alebo ranitidínom. Nie je potrebná úprava dávkovania. Nedochádza k farmakokinetickým interakciám s antibiotikami, ktoré sa používajú na eradikačnú liečbu H.pylori.

Účinok klaritromycínu na iné liečivá

Interakcie založené na CYP3A
Súbežné podávanie klaritromycínu, o ktorom je známe, že inhibuje CYP3A, s liečivami metabolizovanými prevažne prostredníctvom CYP3A, sa môže spájať so zvýšením koncentrácií liečiv, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť terapeutické účinky, ako aj nežiaduce účinky súbežne podávaného liečiva. Klaritromycín sa má u pacientov liečených inými liečivami, o ktorých je známe, že sú substrátmi enzýmu CYP3A, používať opatrne, najmä ak má substrát CYP3A úzky bezpečnostný profil (napr. karbamazepín) a/alebo, ak je substrát týmto enzýmom značne metabolizovaný.

Môže byť potrebné zvážiť úpravu dávkovania a ak je to možné, treba u pacientov súbežne liečených klaritromycínom pozorne sledovať sérové koncentrácie liečiv metabolizovaných prevažne prostredníctvom enzýmu CYP3A.

O nasledujúcich liečivách alebo skupinách liečiv je známe alebo existuje podozrenie, že sú metabolizované rovnakým izoenzýmom CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepín, cilostazol, cisaprid, cyklosporín, dizopyramid, ergotové alkaloidy, lovastatín, metylprednizolón, midazolam, omeprazol, perorálne antikoagulanciá (napr. warfarín), pimozid, chinidín, rifabutín, sildenafil, simvastatín, sirolimus, takrolimus, terfenadín, triazolam a vinblastín. Podobný mechanizmus interakcií, na ktorom sa zúčastňujú iné izoenzýmy systému cytochrómu P450, sa uplatňuje u fenytoínu, teofylínu a valproátu.

Antiarytmiká
U pacientov, u ktorých sa klaritromycín súbežne podával s chinidínom alebo dyzopyramidom sa hlásili prípady torsades de pointes. Týmto kombináciám sa preto treba vyhnúť alebo sa majú starostlivo sledovať plazmatické hladiny chinidínu alebo dyzopyramidu, aby bolo možné upraviť dávku. Počas súbežného podávania klaritromycínu s týmito liečivami sa má sledovať elektrokardiogram z dôvodu predĺženia QT intervalu. Ak sa klaritromycín podáva pacientom, ktorí užívajú iné lieky, ktoré môžu predĺžiť QT interval, je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Cyklosporín, takrolimus a sirolimus
Súbežné podávanie perorálneho klaritromycínu a cyklosporínu alebo takrolimu viedlo k viac ako 2-násobnému zvýšeniu C_min hladín cyklosporínu a takrolimu. Podobné účinky sa očakávajú aj pre sirolimus. Na začiatku liečby klaritromycínom u pacientov, ktorí už užívajú niektorý z týchto imunosupresívnych liečiv, plazmatické hladiny cyklosporíu, takrolimu alebo sirolimu sa musia podrobne sledovať a ich dávky sa v prípade potreby musia znížiť. Ak sa u týchto pacientov podávanie klaritromycínu ukončí, podrobné sledovanie plazmatických hladín cyklosporínu, takrolimu alebo sirolimu je opäť potrebné na úpravu dávky.

Warfarín
Užívanie klaritromycínu u pacientov užívajúcich warfarín môže viesť k zosilneniu účinkov warfarínu. U týchto pacientov sa má častejšie sledovať protrombínový čas (pozri časť 4.4 a 4.8).

Omeprazol
Zdravým dospelým jedincom bol podávaný klaritromycín (500 mg každých 8 hodín) v kombinácii s omeprazolom (40 mg denne). Pri súbežnom podávaní klaritromycínu boli plazmatické koncentrácie omeprazolu v rovnovážnom stave zvýšené (C_max o 30 %, AUC_0-24 o 89 % a t_1/2 o 34 %). Priemerné hodnoty pH v žalúdku počas 24 hodín boli pri podávaní samotného omeprazolu 5,2 a pri súbežnom podávaní omeprazolu s klaritromycínom 5,7.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil
Každý z týchto inhibítorov fosfodiesterázy je metabolizovaný, aspoň čiastočne, prostredníctvom CYP3A a CYP3A môže byť súbežným podávaním klaritromycínu inhibovaný. Súbežné podávanie klaritromycínu so sildenafilom, tadalafilom alebo vardenafilom pravdepodobne spôsobuje zvýšenie expozície inhibítora fosfodiesterázy. Pri súbežnom podávaní s klaritromycínom treba zvážiť zníženie dávok sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.

Teofylín, karbamazepín
Výsledky klinických štúdií preukázali mierne, ale štatisticky významné (p≤ 0,05) zvýšenie cirkulujúcich hladín teofylínu alebo karbamazepínu, ak sa niektoré z týchto liečiv podávalo súbežne s klaritromycínom. Môže byť potrebné zvážiť zníženie dávky.

Tolterodín
Primárna cesta metabolizmu tolterodínu je sprostredkovaná izoformou 2D6 cytochrómu P450 (CYP2D6). Avšak u podskupiny populácie, ktorej chýba CYP2D6, bol zistený metabolizmus cestou CYP3A. U tejto podskupiny populácie vedie inhibícia CYP3A k významne vyšším sérovým koncentráciám tolterodínu. Zníženie dávkovania tolterodínu môže byť potrebné v prítomnosti inhibítorov CYP3A, ako je klaritromycín v populácii slabých CYP2D6 metabolizérov.

Triazolbenzodiazepíny (napr. alprazolam, midazolam, triazolam)
Pri súbežnom podávaní midazolamu a klaritromycínu vo forme tabliet (250 mg dvakrát denne) sa hodnota AUC midazolamu zvýšila 2,7-násobne po intravenóznom podaní midazolamu a 7-násobne po jeho perorálnom podaní. Súbežnému podávaniu midazolamu a klaritromycínu vo forme tabliet je nutné sa vyhnúť. Pri intravenóznom podávaní midazolamu a klaritromycínu musí byť pacient starostlivo sledovaný, aby bolo možné upraviť dávkovanie. Rovnaké opatrenia majú platiť aj pre iné benzodiazepíny, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, najmä triazolam, ale aj alprazolam. Pre benzodiazepíny, ktoré nie sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam) je interakcia s klaritromycínom nepravdepodobná.
Po uvedení lieku na trh sa pri súbežnom užívaní klaritromycínu a triazolamu hlásili liekové interakcie a účinky na centrálny nervový systém (CNS) (napr. somnolencia a zmätenosť). Odporúča sa sledovanie pacienta kvôli zvýšeným farmakologickým účinkom na CNS.

Iné liekové interakcie

Kolchicín
Kolchicín je substrátom pre CYP3A aj pre efluxový transportér P-glykoproteín (Pgp). Klaritromycín a iné makrolidy sú známe inhibítory CYP3A a Pgp. Ak sa klaritromycín a kolchicín podávajú súbežne, inhibícia Pgp a/alebo CYP3A klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii kolchicínu. Pacientov je potrebné sledovať kvôli klinickým prejavom toxicity kolchicínu (pozri časť 4.4).

Digoxín a iné liečivá transportované P-glykoproteínom
Klaritromycín je silný inhibítor transportného proteínu P-glykoproteínu (Pgp). Toto môže vyvolať zvýšenie plazmatických koncentrácií liečiv, ktoré sú transportované týmto transportérom a môže tiež zvýšiť distribúciu týchto liečiv do orgánov, ktorým slúži PgP ako distribučná bariéra, napr. CNS. Koncentrácia substrátu PgP digoxínu sa môže pri súbežnom užívaní s klaritromycínom zvýšiť. V postmarketingovom sledovaní boli hlásené zvýšené sérové koncentrácie digoxínu u pacientov, ktorí užívali klaritromycín súbežne s digoxínom. U niektorých pacientov sa prejavili klinické znaky zodpovedajúce toxicite digoxínu, vrátane potencionálne fatálnych arytmií. Sérové koncentrácie digoxínu sa majú starostlivo sledovať, pokiaľ pacienti užívajú digoxín súbežne s klaritromycínom.



Zidovudín
Súbežné perorálne podávanie tabliet klaritromycínu a zidovudínu dospelým pacientom s HIV infekciou môže spôsobiť zníženie koncentrácií zidovudínu v rovnovážnom stave. Nakoľko sa zdá, že klaritromycín interferuje s absorpciou súbežne podávaného perorálneho zidovudínu, tejto interakcii sa dá do značnej miery vyhnúť rozložením dávok klaritromycínu a zidovudínu tak, aby sa medzi jednotlivými podaniami dodržal 4-hodinový interval. Táto interakcia sa zrejme nevyskytuje u pediatrických pacientov s HIV infekciou, ktorí užívajú suspenziu klaritromycínu spolu so zidovudínom alebo dideoxyinozínom. Táto interakcia je nepravdepodobná, keď sa klaritromycín podáva intravenóznou infúziou.

Fenytoín a valproát
Vyskytli sa spontánne alebo publikované hlásenia interakcií CYP3A inhibítorov, vrátane klaritromycínu, s liečivami, u ktorých sa nepredpokladá metabolizmus prostredníctvom CYP3A (napr. fenytoín a valproát). Ak sa tieto liečivá podávajú súbežne s klaritromycínom, odporúča sa stanovenie sérových hladín. Zaznamenali sa zvýšené sérové hladiny.

Obojsmerné liekové interakcie

Atazanavir
Klaritromycín aj atazanavir sú substrátmi a inhibítormi CYP3A a existuje dôkaz o obojsmernej liekovej interakcii. Súbežné podávanie klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) s atazanavirom (400 mg jedenkrát denne) viedlo k 2-násobnému zvýšeniu expozície klaritromycínu a 70 % zníženiu expozície 14-OH-klaritromycínu s 28 % zvýšením hodnoty AUC atazanaviru. Kvôli širokému terapeutickému oknu klaritromycínu nie je u pacientov s normálnou funkciou obličiek potrebné zníženie dávok. U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 60 ml/min) sa majú dávky klaritromycínu znížiť o 50 %. U pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75 % s použitím vhodnej liekovej formy klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1000 mg denne sa nemajú podávať s inhibítormi proteázy.

Itrakonazol
Klaritromycín aj itrakonazol sú substrátmi a inhibítormi CYP3A, čo vedie k obojsmernej liekovej interakcii. Klaritromycín môže zvyšovať plazmatické hladiny itrakonazolu, kým itrakonazol môže zvyšovať plazmatické hladiny klaritromycínu. Pacientov, ktorí súbežne užívajú itrakonazol a klaritromycín, je potrebné starostlivo sledovať kvôli znakom alebo príznakom zosilneného alebo predĺženého farmakologického účinku.

Sachinavir
Klaritromycín aj sachinavir sú substrátmi a inhibítormi CYP3A a existuje dôkaz o obojsmernej liekovej interakcii. Pri súbežnom podávaní klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) a sachinaviru (mäkké želatínové kapsuly, 1200 mg trikrát denne) 12 zdravým dobrovoľníkom boli hodnoty AUC sachinaviru v rovnovážnom stave o 177 % vyššie a hodnoty C_max sachinaviru v rovnovážnom stave o 187 % vyššie ako tie, ktoré sa pozorovali pri podávaní samotného sachinaviru. Hodnoty AUC a C_max klaritromycínu boli približne o 40 % vyššie ako tie, ktoré sa pozorovali pri podávaní samotného klaritromycínu. Ak sa oba lieky podávajú súbežne obmedzenú dobu a v sledovaných dávkach/liekových formách, nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií s mäkkými želatínovými kapsulami nemusia zodpovedať účinkom, ktoré sa pozorujú pri užívaní sachinaviru vo forme tvrdých želatínových kapsúl. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií so samotným sachinavirom nemusia zodpovedať účinkom pozorovaným pri liečbe sachinavirom/ritonavirom. Pri súbežnom podávaní sachinaviru s ritonavirom je potrebné zvážiť možné účinky ritonaviru na klaritromycín.

Verapamil
U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín a verapamil sa pozorovala hypotenzia, bradyarytmie a laktátová acidóza.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Údaje o použití klaritromycínu počas prvého trimestra u viac ako 200 gravidných žien neukázali jasné teratogénne účinky alebo nežiaduce účinky na zdravie novorodenca. Údaje z obmedzeného počtu gravidných žien, ktoré boli vystavené klaritromycínu počas prvého trimestra naznačujú možné zvýšené riziko potratov. Doposiaľ nie sú dostupné iné relevantné epidemiologické údaje.
Údaje zo štúdií u zvierat preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Riziko pre ľudí nie je známe. Klaritromycín sa u gravidných žien môže podávať len po starostlivom zhodnotení prínosu/ rizika.

Laktácia
Klaritromycín a jeho aktívny metabolit sa vylučujú do materského mlieka. Preto sa môže u dojčených detí objaviť hnačka a hubové infekcie slizničných membrán. Môže byť potrebné dojčenie prerušiť. Je potrebné mať na mysli možný vznik senzibilizácie. Prínos liečby pre matku sa má zvážiť oproti možnému riziku pre dojča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch klaritromycínu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pri vykonávaní týchto činností sa musí vziať to do úvahy možný výskyt nežiaducich účinkov ako sú závraty, vertigo, zmätenosť a dezorientácia.

4.8 Nežiaduce účinky

a. Súhrn profilu bezpečnosti

Najčastejšie sa bežne vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou klaritromycínom u dospelých aj pediatrických pacientov sú abdominálna bolesť, hnačka, nauzea, vracanie a zmeny vnímania chute. Tieto nežiaduce účinky sú zvyčajne mierne a zodpovedajú známemu profilu bezpečnosti makrolidových antibiotík (pozri odstavec b. v časti 4.8).

Počas klinických štúdií nebol medzi pacientami s existujúcou mykobakteriálnou infekciou alebo bez nej žiadny signifikantný rozdiel vo výskyte týchto gastrointestinálnych nežiaducich reakcií.

b. Súhrn nežiaducich účinkov v tabulárnej forme
V tejto časti sú nežiaduce účinky definované nasledovne:

Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)
Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)

Infekcie a nákazy
Časté: Perorálna kandidóza
Menej časté: Kandidóza, infekcia, vaginálna infekcia
Neznáme: Eryzipel, erytrazma
Tak ako pri iných antibiotikách, dlhodobé užívanie môže viesť k nadmernému rastu necitlivých mikroorganizmov.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: Leukopénia, trombocytémia
Veľmi zriedkavé: Trombocytopénia
Neznáme: Agranulocytóza

Poruchy imunitného systému
Menej časté: Alergické reakcie od žihľavky a miernych erupcií kože až po anafylaxiu

Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: Anorexia, znížená chuť do jedla

Psychické poruchy
Časté: Insomnia
Menej časté: Úzkosť, nervozita, jačanie
Veľmi zriedkavé: Halucinácie, psychóza, dezorientácia, depersonalizácia, zlé sny, stav zmätenosti
Neznáme: Depresia

Poruchy nervového systému
Časté: Bolesť hlavy, zmena vnímania vône, zmena vnímania chute, porucha chute
Menej časté: Závrat, trasenie
Veľmi zriedkavé: Parestézia, kŕče
Neznáme: Strata chuti, porucha čuchu, strata čuchu

Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: Vertigo, porucha sluchu, tinitus
Veľmi zriedkavé: Reverzibilná strata sluchu
Neznáme: Hluchota

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: Palpitácie
Veľmi zriedkavé: Predĺženie QT intervalu, komorová tachykardia a torsades de pointes

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Nauzea, hnačka, vracanie, bolesť brucha, dyspepsia, stomatitída, glositída, reverzibilné sfarbenie zubov a jazyka
Menej časté: Gastritída, zápcha, sucho v ústach, grganie, nadúvanie
Veľmi zriedkavé: Pankreatitída. Pri užívaní klaritromycínu sa veľmi zriedkavo hlásila pseudomembranózna kolitída a môže mať rozsah závažnosti od miernej až po život ohrozujúcu.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: Pečeňová dysfunkcia, ktorá je zvyčajne prechodného charakteru a reverzibilná, hepatitída a cholestáza so žltačkou alebo bez nej
Veľmi zriedkavé: Fatálne pečeňové zlyhaniesa hlásilo najmä u pacientov s existujúcim ochorením pečene alebo u tých, ktorí užívali iné hepatotoxické lieky

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: Vyrážka, nadmerné potenie
Menej časté: Svrbenie, žihľavka, makulo-papulárna vyrážka
Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza
Neznáme: Lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), akné

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: Artralgia, myalgia, svalové kŕče
Neznáme: Myopatia

Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi zriedkavé: Intersticiálna nefritída, renálne zlyhanie

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: Horúčka, telesná slabosť

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: Zvýšenie dusíka močoviny v krvi, abnormálna funkcia pečeňových testov
Menej časté: Predĺženie protrombínového času, zvýšený sérový kreatinín, zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty aspartátaminotransferázy
Veľmi zriedkavé: Hypoglykémia sa pozorovala najmä po súbežnom podaní s antidiabetikami a inzulínom
Neznáme: Abnormálne zafarbenie moča

c. Popis vybraných nežiaducich reakcií

Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa zaznamenalo zlyhanie pečene s fatálnymi následkami a zvyčajne bolo spojené so závažným základným ochorením a/alebo súbežnou liečbou (pozri časť 4.4).

Osobitnú pozornosť je potrebné venovať hnačke, keďže hnačka spojená s baktériou Clostridium difficile (CDAD) sa zaznamenala pri užívaní takmer všetkých antibakteriálnych liečiv vrátane klaritromycínu a môže byť v rozsahu závažnosti od miernej hnačky až po kolitídu so smrteľnými následkami (pozri časť 4.4).

Pri podávaní takmer všetkých antibakteriálnych liečiv, vrátane klaritromycínu, sa zaznamenala pseudomembranózna kolitída, ktorá môže byť v rozsahu závažnosti od miernej až po život ohrozujúcu. Preto je dôležité myslieť na túto diagnózu u pacientov, u ktorých sa po podaní antibakteriálnych liečiv objaví hnačka (pozri časť 4.4).

Pri výskyte závažných akútnych hypersenzitívnych reakcii, ako je anafylaxia, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, sa má liečba klaritromycínom ihneď prerušiť a má sa ihneď začať vhodná liečba (pozri časť 4.4).

Tak ako pri iných makrolidoch, pri podávaní klaritromycínu sa zriedkavo hlásilo predĺženie QT intervalu, ventrikulárna tachykardia a torsades de pointes (pozri časti 4.4 a 4.5).

V niektorých prípadoch rabdomyolýzy bol klaritromycín podávaný súbežne so statínmi, fibrátmi, kolchicínom alebo alopurinolom (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a kolchicínu sa v rámci postmarketingového sledovania hlásila toxicita kolchicínu, a to najmä u starších pacientov a/alebo pacientov s insuficienciou obličiek, niektoré mali fatálne následky (pozri časti 4.4 a 4.5).

Zriedkavo sa zaznamenali prípady hypoglykémie, niektoré z nich sa objavili u pacientov súbežne užívajúcich perorálne hypoglykemiká alebo inzulín (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolamu sa v rámci postmarketingového sledovania hlásili liekové interakcie a účinky na centrálny nervový systém (CNS) (napr. somnolencia a zmätenosť). Odporúča sa sledovanie pacienta kvôli zosilneným farmakologickým účinkom na CNS (pozri časť 4.5).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu s warfarínom existuje riziko závažného krvácania a výrazného zvýšenia INR a protrombínového času. Kým sú pacienti liečení klaritromycínom a perorálnymi antikoagulanciami, je potrebné časté sledovanie INR a protrombínového času (pozri časti 4.4 a 4.5).

Osobitné skupiny pacientov: Nežiaduce účinky u pacientov s oslabeným imunitným systémom (pozri odstavec e).

d. Pediatrická populácia

Klinické štúdie sa uskutočnili u detí vo veku 6 mesiacov až 12 rokov, ktorým sa podával klaritromycín vo forme pediatrickej suspenzie. Preto deti mladšie ako 12 rokov majú užívať klaritromycín vo forme pediatrickej suspenzie.

Predpokladá sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí bude podobná ako u dospelých pacientov.

e. Iné osobitné skupiny pacientov

Pacienti s oslabeným imunitným systémom
U pacientov s AIDS alebo iných pacientov s oslabeným imunitným systémom dlhodobo liečených vyššími dávkami klaritromycínu z dôvodu mykobakteriálnej infekcie bolo často náročné rozlíšiť nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace s podávaním klaritromycínu od príznakov základného ochorenia vyvolaného vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) alebo pridruženého ochorenia.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u dospelých pacientov liečených celkovými dennými dávkami 1000 mg a 2000 mg klaritromycínu boli: nauzea, vracanie, zmeny vnímania chute, abdominálna bolesť, hnačka, vyrážka, plynatosť, bolesť hlavy, zápcha, poruchy sluchu, zvýšenia hladín AST (SGOT) a ALT (SGPT). Ďalšie udalosti objavujúce sa s nízkou frekvenciou zahŕňali dyspnoe, insomniu a sucho v ústach. Výskyt bol porovnateľný ako u pacientov liečených dávkami 1000 mg a 2000 mg, avšak bol zvyčajne 3- až 4-násobne častejší u tých pacientov, ktorí dostávali celkové denné dávky klaritromycínu 4000 mg.

U týchto pacientov s oslabeným imunitným systémom boli robené hodnotenia laboratórnych výsledkov analyzovaním týchto hodnôt mimo závažne abnormálnej hladiny (t.j. najvyššia a najnižšia hraničná hodnota) pre stanovený test. Na základe týchto kritérií asi 2 % až 3 % týchto pacientov, ktorí dostávali 1000 mg alebo 2000 mg klaritromycínu denne, mali závažne abnormálne zvýšené hladiny AST (SGOT) a ALT (SGPT), abnormálne nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek. Nízke percento pacientov v týchto dvoch skupinách dávkovania malo tiež zvýšené hladiny dusíka močoviny v krvi. Mierne zvýšený výskyt abnormálnych hladín všetkých parametrov, s výnimkou bielych krviniek, sa pozoroval u pacientov, ktorí užívali 4000 mg denne.

4.9 Predávkovanie

Príznaky intoxikácie:
Bolo hlásené, že pri požití nadmerného množstva klaritromycínu možno očakávať vznik gastrointestinálnych príznakov. Príznaky predávkovania môžu vo väčšej miere zodpovedať profilu nežiaducich reakcií. U jedného pacienta s bipolárnou poruchou v anamnéze, ktorý užil 8 g klaritromycínu, sa objavila zmena duševného stavu, paranoidné správanie, hypokaliémia a hypoxémia.

Liečba intoxikácie:
Nie je známe špecifické antidotum pri predávkovaní. Sérové hladiny klaritromycínu nie je možné znížiť hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.

Nežiaduce účinky sprevádzajúce predávkovanie sa majú liečiť výplachom žalúdka a podpornými opatreniami. Veľmi zriedkavo možno pozorovať závažné akútne alergické reakcie, napr. anafylaktický šok. Pri prvých príznakoch hypersenzitívnych reakcií sa musí liečba klaritromycínom prerušiť a okamžite sa musia zahájiť vhodné opatrenia.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: makrolidy, ATC kód: J01FA09

Mechanizmus účinku:
Klaritromycín je semisyntetický derivát erytromycínu a jeho antibakteriálny účinok spočíva vo väzbe na 50S ribozomálnu podjednotku citlivých baktérií a potlačení syntézy proteínov. Je vysoko účinný proti širokému spektru aeróbnych a anaeróbnych grampozitívnych a gramnegatívnych organizmov. Minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) klaritromycínu sú zvyčajne dvojnásobne nižšie ako MIC erytromycínu.
14-hydroxy metabolit klaritromycínu má tiež antimikrobiálnu aktivitu. MIC tohto metabolitu je rovnaká alebo dvakrát vyššia ako MIC materskej zlúčeniny, s výnimkou Haemophilus influenzae, kde 14-hydroxy metabolit je dvojnásobne aktívnejší ako materská zlúčenina.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Klaritromycín je v značnej miere distribuovaný do tkanív a telesných tekutín. Z dôvodu vysokého prieniku do tkanív sú intracelulárne koncentrácie vyššie ako sérové koncentrácie. Najdôležitejšie farmakodynamické parametre na určenie aktivity makrolidov nie sú jednoznačne stanovené. Čas, po ktorý sérová koncentrácia zotrváva nad MIC (T/MIC) môže korelovať s najlepšou účinnosťou klaritromycínu, avšak i keď koncentrácie klaritromycínu dosiahnuté v tkanivách respiračného traktu a tekutinách epitelovej výstelky prekračujú koncentrácie v plazme, použitie parametrov založených na plazmatických koncentráciách môže viesť k nesprávnemu určeniu presnej odpovede na infekcie respiračného traktu.

Mechanizmus rezistencie:
Medzi mechanizmy spôsobujúce vznik rezistencie voči makrolidovým antibiotikám patrí zmena cieľového miesta antibiotika alebo modifikácia a/alebo aktívny eflux antibiotika.'
Vznik rezistencie môže byť sprostredkovaný chromozómami alebo plazmidmi, rezistencia môže byť indukovaná alebo konštitutívna. Baktérie rezistentné na makrolidy vytvárajú enzýmy, ktoré spôsobujú metyláciu adenínového zvyšku ribozomálnej RNA, čo následne vedie k inhibícii väzby antibiotika na ribozóm.
Mikroorganizmy rezistentné na makrolidy sú spravidla skrížene rezistentné na linkozamidy a streptogramín B v dôsledku metylácie väzbového miesta na ribozóme. Klaritromycín tiež patrí medzi silné induktory tohto enzýmu. Okrem toho majú makrolidy v dôsledku inhibície peptidyltransferázy ribozómov bakteriostatický účinok.
Medzi klaritromycínom, erytromycínom a azitromycínom existuje úplná skrížená rezistencia. Stafylokoky rezistentné na meticilín a oxacilín a Streptococcus pneumoniae rezistentný na penicilín sú rezistentné na všetky v súčasnosti dostupné betalaktámové antibiotiká a makrolidy, ako je klaritromycín.

Hraničné hodnoty citlivosti
Podľa EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) boli dňa 20.12.2010 stanovené nasledovné hraničné hodnoty citlivosti pre klaritromycín, oddeľujúce citlivé miroorganizmy od rezistentných (v.1.2) :

	Hraničné koncentrácie klaritromycínu v súvislosti s druhom B,C
Patogény	Citlivé £ (mg/L)	Rezistentné > (mg/L)
Enterobacteriaceae	-	-
Pseudomonas spp.	-	-
Acinetobacter spp.	-	-
Staphylococcus spp.	1	2
Enterococcus spp.	-	-
Streptococcus groups A, B, C, G	0,25	0,5
Streptococcus pneumoniae D	0,25	0,5
Iné streptokoky	Nedostatočne preukázané	Nedostatočne preukázané
Haemophilus influenzae	1	32
Moraxella catarrhalis	0,25	0,5
Neisseria gonorrhoeae	-	-
Neisseria meningitidis	-	-
Grampozitívne anaeróbne mikroorganizmy (okrem Clostridium difficile)	-	-
Gramnegatívne anaeróbne mikroorganizmy	-	-
Hraničné koncentrácie, ktoré nesúvisia s druhomA	Nedostatočne preukázané	Nedostatočne preukázané

A. Hraničné hodnoty citlivosti, ktoré nesúvisia s druhom sú stanovené prevažne na základe údajov podľa vzťahu medzi farmakokinetikou a farmakodynamikou a sú nezávislé od distribúcie MIC špecifických druhov. Používajú sa len pri druhoch, ktoré nie sú uvedené v tabuľke alebo v poznámkach pod tabuľkou. Avšak farmakodynamické údaje pre stanovenie hraničných hodnôt citlivosti, ktoré nesúvisia s druhom,pre makrolidy, linkozamidy a streptogramíny nie sú rozsiahle a preto sa označujú ako nedostatočne preukázané.
B. Erytromycín sa môže použiť na stanovenie citlivosti uvedených baktérií na iné makrolidy ako je azitromycín, klaritromycín a roxitromycín.
C. Klaritromycín sa používa na eradikáciu H. pylori (MIC ≤0,25 mg/l pre izoláty divokého typu).
D. Korelácia medzi MIC makrolidov pre H. influenzae a klinickým výsledkom je slabá. Preto sú hraničné hodnoty citlivosti pre makrolidy a príbuzné antibiotiká nastavené na divoké typy H. influenzae.

„Nedostatatočne preukázané“ znamená, že nie je dostatočne preukázané, že daný druh je dobrým cieľom pre liečbu liekom.

Klaritromycín sa používa na eradikáciu H. pylori;minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) ≤0,25 µg/ml bola stanovená ako hraničná hodnota citlivosti Inštitútom pre klinické a laboratórne štandardy (CLSI).

Citlivosť:
Výskyt získanej rezistencie u vybraných druhov môže byť rozdielny v závislosti od geografickej polohy a času a najmä pri liečbe závažných infekcií je vhodné sledovať lokálne informácie o rezistencii. Ak je lokálny výskyt rezistencie taký, že prospešnosť liečiva je prinajmenšom u niektorých typov infekcií sporná, je potrebné sa poradiť s odborníkom.

Patogény, pre ktoré môže byť problémom získaná rezistencia: výskyt rezistencie je rovný alebo väčší ako 10% aspoň v jednej krajine Európskej únie.

Bežne citlivé druhy

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Corynebacterium diphteriae

Streptococcus skupiny F

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Bordetella pertussis

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Anaeróbne mikroorganizmy

Clostridum spp. iné ako C. difficile

Iné mikroorganizmy

Chlamydia trachomatis

Chlamydia pneumoniae

Clamydophila psitacci

Mycobacterium spp.

Mycoplasma pneumoniae

Druhy, pri ktorých môže byť problémom získaná rezistencia

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Enterococcus spp.+

Staphylococcus aureus (meticilín-citlivé a meticilín-rezistentné+)

Staphylococcus epidermidis+

Streptococcus skupiny A*, B, C, G

Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae*+

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Haemophilus infuenzae§

Helicobacter pylori

Anaeróbne mikroorganizmy

Bacteroides spp.

Peptococcus / Peptostreptococcus spp.

Prirodzene rezistentné mikroorganizmy

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Acinetobacter

Enterobacteriacea

Pseudomonas aeruginosa

Anaeróbne mikroorganizmy

Fusobacterium spp.

Iné mikroorganizmy

Mycobacterium tuberculosis

# ≥ ako 10% rezistencia aspoň v jednej krajine Európskej únie
* Druhy, proti ktorým bola dokázaná účinnosť počas klinických testovaní (ak sú citlivé)
+ Uvedené druhy, pri ktorých sa pozoroval vysoký stupeň rezistencie (to znamená vyšší ako 50%) v jednej alebo viacerých oblastiach/krajine/regióne (regiónoch) Európskej únie
§ Hraničné hodnoty citlivosti pre makrolidy a príbuzné antibiotiká sú nastavené na divoké typy H. influenzae.

Ďalšie informácie
Citlivosť a rezistencia Streptococcus pneumoniae a Streptococcus spp. na klaritromycín sa môže určiť testovaním erytromycínu.
Najdostupnejšia klinická skúsenosť z kontrolovaných randomizovaných klinických skúšok naznačuje, že pri podávaní klaritromycínu v dávke 500 mg dvakrát denne v kombinácii s iným antibiotikom, napr. amoxicilínom alebo metronidazolom a napr. omeprazolom (podávaným v schválených dávkach) počas 7 dní sa dosiahol > 80% pomer eradikácie H. pylori u pacientov s gastroduodenálnymi vredmi. Tak ako sa očakávalo, signifikantne nižšie pomery eradikácie sa pozorovali u pacientov s východiskovými izolátmi H. pylori rezistentnými na metronidazol. Preto sa pri výbere vhodnej kombinovanej liečby na eradikáciu H.pylori musí vziať do úvahy lokálna informácia o výskyte rezistencie a lokálnych terapeutických nariadeniach. Okrem toho sa u pacientov s perzistentnou infekciou, potenciálnym rozvojom sekundárnej rezistencie na antimikrobiálne agens (u pacientov s primárne citlivými kmeňmi) musí zvážiť nová terapeutická liečebná schéma.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Klaritromycín sa rýchlo a dobre absorbuje z gastrointestinálneho traktu - primárne v jejúne - ale po perorálnom podaní podlieha rozsiahlemu „first pass“ metabolizmu. Absolútna biologická dostupnosť po podaní 250 mg tablety klaritromycínu je približne 50%. Biologická dostupnosť suspenzie je rovnaká alebo mierne vyššia ako biologická dostupnosť tabliet. Farmakokinetický profil suspenzie u detí zodpovedá farmakokinetickému profilu suspenzie u dospelých. Potrava môže mierne spomaliť absorpciu, ale neovplyvňuje mieru biologickej dostupnosti. Preto sa klaritromycín môže podávať bez ohľadu na príjem potravy. Kvôli jeho chemickej štruktúre (6-O-metylerytromycín) je klaritromycín úplne rezistentný k degradácii v žalúdočnej kyseline. Maximálne plazmatické hladiny 1-2 μg/ml klaritromycínu sa pozorovali u dospelých po perorálnom podaní 250 mg dvakrát denne. Po podaní 500 mg klaritromycínu dvakrát denne bola maximálna plazmatická hladina 2,8 μg/ml. U detí sa pozorovali po deviatej dávke dávkovacej schémy 7,5 mg/kg dvakrát denne nasledovné parametre klaritromycínu v rovnovážnom stave: C_max 4,60 µg/ml, AUC 15,7 µg.hod/ml a T_max 2,8 hodín. Zodpovedajúce priemerné hodnoty pre 14-OH metabolit boli C_max 1,64 µg/ml, AUC 6,69 µg.hod/ml a T_max 2,7 hodín.

Po podaní klaritromycínu 250 mg dvakrát denne mikrobiologicky účinný 14-hydroxymetabolit dosahoval maximálne plazmatické koncentrácie 0,6 μg/ml. Rovnovážny stav sa dosiahne do 2 dní po podávaní.

Distribúcia
Klaritromycín dobre vstupuje do mnohých orgánov, pričom dosahuje distribučný objem 200-400 l. Klaritromycín dosahuje v niektorých tkanivách koncentrácie, ktoré sú niekoľkonásobne vyššie ako hladiny liečiva v obehu. Zvýšené hladiny možno pozorovať v tonzilárnom a pľúcnom tkanive. Klaritromycín tiež preniká do žalúdočnej sliznice.

Klaritromycín sa pri terapeutických dávkach približne zo 70% viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia a eliminácia
Klaritromycín sa rýchlo a extenzívne metabolizuje v pečeni. Metabolizmus v pečeni zahŕňa systém cytochrómu P450. Sú popísane tri metabolity: N-demetylklaritromycín, dekladinozylklaritromycín a 14-hydroxyklaritromycín.

Farmakokinetika klaritromycínu je nelineárna z dôvodu saturácie pečeňového metabolizmu pri vysokých dávkach. Eliminačný polčas sa zvyšuje z 2-4 hodín po podaní 250 mg klaritromycínu dvakrát denne na 5 hodín po podaní 500 mg klaritromycínu dvakrát denne. Pri dávke 250 mg podávaných každých 12 hodín polčas aktívneho 14-hydroxymetabolitu je v rozmedzí 5-6 hodín po podaní 250 mg klaritromycínu dvakrát denne.

Približne 20-40% klaritromycínu sa vylúči v nezmenej forme močom. Tento podiel narastá so zvyšovaním dávky. Okrem toho, 10%-15% sa vylúči močom vo forme 14-hydroxymetabolitu. Zvyšok sa vylúči stolicou. Pri insuficiencii obličiek sú plazmatické hladiny klaritromycínu zvýšené, ak sa dávka nezníži.
Celkový plazmatický klírens sa stanovil približne na 700 ml/min (11,7 ml/s) s renálnym klírensom približne 170 ml/min (2,8 ml/s).

Špeciálne skupiny pacientov
Poškodenie obličiek: znížená funkcia obličiek pri renálnej insuficiencii spôsobuje zvýšené plazmatické hladiny klaritromycínu a aktívneho metabolitu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V 4-týždňových štúdiách na zvieratách sa zistilo, že toxicita klaritromycínu závisí od dávky a dĺžky liečby. U všetkých druhov sa prvé znaky toxicity pozorovali v pečeni, kde sa po 14 dňoch u psov a opíc pozorovali lézie. Systémové hladiny liečiva, ktoré viedli k tejto toxicite nie sú detailne známe, ale toxické dávky (300 mg/kg/deň) boli zreteľne vyššie ako sú odporúčané terapeutické dávky pre ľudí. Ďalšie postihnuté tkanivá sa týkajú žalúdka, stítnej žľazy a iných lymfoidných tkanív, ako aj obličiek. Pri podobných terapeutických dávkach sa začervenanie spojiviek a slzenie objavili len u psov. Pri dávke 400 mg/kg/deň sa u niektorých psov a opíc vyskytol zákal rohovky a/alebo edém.
In vitro a in vivo štúdie nepreukázali genotoxický potenciál klaritromycínu.
Štúdie reprodukčnej toxicity ukázali, že podávanie klaritromycínu v 2-násobných
klinických dávkach králikom (i.v.) a 10-násobných klinických dávkach opiciam (p.o.) spôsobilo
zvýšený výskyt spontánnych potratov. Tieto dávky súviseli s toxicitou pre matku. Žiadne
embryotoxické ani teratogénne účinky sa vo všeobecnosti nezistili v štúdiách u potkanov. Kardiovaskulárne malformácie sa však pozorovali v dvoch štúdiách u potkanov liečených dávkami 150 mg/kg/deň. U myší pri 70-násobných klinických dávkach sa vyskytol rázštep podnebia s rôznou incidenciou (3-30%).

Klaritromycín bol dokázaný v mlieku dojčiacich zvierat.
U 3-dňových myší a potkanov hodnoty LD₅₀ dosiahli približne polovicu hodnôt u dospelých zvierat. U mláďat sa prejavil podobný profil toxicity ako u dospelých zvierat, hoci v niektorých štúdiách bola hlásená zvýšená nefrotoxicita u novorodencov potkanov. U mláďat sa tiež zistilo mierne zníženie počtu erytrocytov, krvných doštičiek a leukocytov.
Klaritromycín nebol testovaný na karcinogenicitu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Poloxamér 188
Povidón K 30 (E1201)
Hypromelóza (E464)
Makrogol 6000
Oxid titaničitý (E171)
Kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu 1:1
Trietylcitrát (E1505)
Glycerolmonostearát
Polysorbát 80 (E433)
Sacharóza
Maltodextrín
Káliumsorbát (E202)
Koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551)
Xantánová guma (E415)
Ovocná punčová aróma (prírodné a umelé aromatické látky ako je maltodextrín, modifikovaný škrob a maltol).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky
Po rekonštitúcii 14 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.
Po rekonštitúcii: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

60 ml, 120 ml a 240 ml HDPE fľaše s polypropylénovým skrutkovacím detským bezpečnostným uzáverom a PE/PP odmernou striekačkou (5 ml) s označením 2,5 ml, 3,75 ml a 5 ml a PE/PP odmernou lyžičkou s označením 1,25 ml, 2,5 ml a 5 ml.

Veľkosti balenia:
1 fľaša obsahuje 34,1g granulátu na perorálnu suspenziu na prípravu 50 ml suspenzie na použitie (požadované množstvo vody: 29,5 g) alebo
41,0 g granulátu na perorálnu suspenziu na prípravu 60 ml suspenzie na použitie (požadované množstvo vody: 35,4 ml) alebo
54,6 g granulátu na perorálnu suspenziu na prípravu 80 ml suspenzie na použitie (požadované množstvo vody: 47,2 ml) alebo
68,3 g granulátu na perorálnu suspenziu na prípravu 100 ml suspenzie na použitie (požadované množstvo vody: 59,0 ml) alebo
81,9 g granulátu na perorálnu suspenziu na prípravu 120 ml suspenzie na použitie (požadované množstvo vody: 70,8 ml).

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Fľaša sa má naplniť do dvoch tretín celkového požadovaného množstva vody, dôkladne pretrepať a doplniť vodou po značku a opäť pretrepať. Fľaša sa má dôkladne pretrepať pred každým použitím.

Výsledkom rekonštitúcie lieku s vodou je biela až béžová suspenzia.

Ak sa má dávka podať s použitím perorálnej dávkovacej striekačky, do hrdla fľaše sa má vložiť adaptér na striekačku.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0732/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2011