KINERET 100 MG/0,67 ML INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 7x0,67 ml /100 mg (striek.inj.napl.skl.)

Nie je známe, či sa anakinra/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť. Laktácia sa má počas liečby Kineretom ukončiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

4.8 Nežiaduce účinky

Vo všetkých placebom kontrolovaných štúdiách bola najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou Kineretu reakcia v mieste vpichu (RMV); u väčšiny pacientov miernej až strednej povahy. Najčastejšou príčinou odstúpenia od štúdií u pacientov liečených Kineretom bola reakcia v mieste vpichu. Výskyt závažných nežiaducich reakcií u pacientov užívajúcich odporúčanú dávku Kineretu (100 mg/deň) bol porovnateľný s pacientmi užívajúcimi placebo (7,1 % v porovnaní so 6,5 % v skupine s placebom). Výskyt závažných infekcií bol vyšší v skupine pacientov liečených Kineretom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (1,8 % oproti 0,7 %). Pokles počtu neutrofilov sa vyskytoval častejšie u pacientov užívajúcich Kineret v porovnaní s placebom.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Orgánové systémy podľa MedDRA	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Infekcie a nákazy	Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Závažné infekcie vyžadujúce hospitalizáciu
Poruchy krvi a lymfatického systému	Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Neutropénia
Poruchy imunitného systému	Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)	Alergické reakcie zahŕňajúce anafylaktické reakcie, angioedémy, žihľavku a pruritus.
Poruchy nervového systému	Veľmi časté (≥ 1/10)	Bolesť hlavy
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté (≥ 1/10)	Reakcia v mieste vpichu
	Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)	Vyrážka

Závažnéinfekcie

V štúdiách uskutočnených s odporúčanou dávkou (100 mg/deň) bol výskyt závažných infekcií 1,8 % u
pacientov liečených Kineretom a 0,7 % u pacientov užívajúcich placebo. Pri pozorovaniach
do 3 rokov bola intenzita závažnej infekcie stabilná po celý čas. Pozorované infekcie pozostávali primárne z bakteriálnych udalostí, napr. zápal bunkových tkanív, pneumónia a kostné a kĺbové
infekcie. Väčšina pacientov pokračovala v liekovej štúdii po uplynutí infekcie. Počas štúdie neboli
zaznamenané žiadne úmrtia spôsobené závažnými infekčnými udalosťami.

V klinických štúdiách a postmarketingovej praxi sa pozorovali zriedkavé prípady oportúnnych infekcií a zahŕňali hubové, mykobakteriálne, bakteriálne a vírusové patogény. Infekcie sa zaznamenali vo všetkých orgánových systémoch a vyskytli sa u pacientov užívajúcich samotný Kineret alebo
v kombinácii s imunosupresívnymi liekmi.

Neutropénia

V placebom-kontrolovaných štúdiách s Kineretom bola liečba spojená s nízkou redukciou stredných
hodnôt celkového počtu bielych krviniek a absolútneho počtu neutrofilov (APN). Neutropénia (APN

< 1,5 x 109/l) bola hlásená u 2,4 % pacientov, ktorí dostávali Kineret v porovnaní s 0,4 % pacientov s placebom.

Malígne ochorenia

U pacientov s reumatoidnou artritídou (RA) môže byť vyššie riziko (2 až 3-krát v priemere) rozvoja
lymfómu. V klinických štúdiách bol u pacientov liečených Kineretom zaznamený vyšší výskyt lymfómu ako bol očakávaný u bežnej populácie, ale tento zvýšený výskyt sa zhodoval s hláseniami
zaznamenanými u pacientov s RA.

V klinických štúdiách bol približný stupeň výskytu malígnych ochorení rovnaký u pacientov liečených Kineretom a u tých, ktorým bolo podané placebo a neodlišoval sa od výskytu pozorovaného u bežnej populácie. Okrem toho celkový výskyt malignít sa nezvýšil počas 3 rokov, kedy pacienti boli
vystavení účinkom Kineretu.

Alergické reakcie

Menej často boli hlásené alergické reakcie zahŕňajúce anafylaktické reakcie, angioedém, žihľavku,
vyrážku a pruritus.

Imunogenicita

V klinických štúdiách až 3 % dospelých pacientov bolo testovaných séropozitívne aspoň raz
v priebehu štúdie na protilátky schopné neutralizovať biologické účinky anakinry. Výskyt protilátok bol zvyčajne prechodný a nebol spájaný s výskytom klinických nežiaducich účinkov alebo znížením účinnosti.
Navyše, v klinických štúdiách bolo 6 % pediatrických pacientov testovaných séropozitívne aspoň raz v priebehu štúdie na protilátky schopné neutralizovať biologické účinky anakinry.

Reakcie v mieste vpichu

Najčastejšie a jednotne uvádzané nežiaduce účinky spojené s liečbou Kineretom boli RMV. Väčšina
(95 %) hlásených RMV bola mierneho až stredne závažného charakteru. Tieto boli typicky charakterizované 1 alebo viacerými z nasledovných príznakov: erytém, echymóza, zápal a bolesť. Pri dávke 100 mg/deň, 71 % pacientov vyvinulo RMV v porovnaní s 28 % pacientov, ktorým bolo podané placebo. Tieto reakcie boli typicky hlásené počas prvých 4 týždňov terapie. Stredná hodnota trvania hore uvedených typických symptómov bola 14 až 28 dní. Vývoj RMV u pacientov, ktorí nemali predchádzajúce skúsenosti s RMV, bol menej častý po prvom mesiaci terapie.

4.9 Predávkovanie

Počas klinických štúdií s pacientmi s rematoidnou artridídou neboli pozorované žiadne dávku obmedzujúce toxicity.

V štúdiách s pacientmi so sepsou dostalo 1015 pacientov Kineret v dávkach až do 2 mg/kg/hod
v časovom úseku 72 hodín. Profil nežiaducich účinkov pozorovaný v týchto štúdiách nevykazuje žiadne celkové rozdiely v porovnaní s tými, ktoré boli pozorované v štúdiách s reumatoidnou artritídou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívum, inhibítory interleukínu, ATC kód: L04AC03

Anakinra neutralizuje biologickú aktivitu interleukínu-1α (IL-1α) a interleukínu-1β (IL-1β) tak, že kompetitívne inhibuje ich väzbu na interleukín-1 typ I receptor (IL-1RI). Interleukín-1 (IL-1) predstavuje kľúčový pro-zápalový cytokín sprostredkujúci množstvo bunkových odpovedí vrátane tých, ktoré sú dôležité pre synoviálny zápal.

IL-1 sa nachádza v plazme a v synoviálnej tekutine pacientov s reumatoidnou artritídou a korelácia medzi koncentráciou IL-1 v plazme a aktivitou ochorenia bola potvrdená. Anakinra inhibuje odpovede dosiahnuté IL-1 in vitro, vrátane indukcie oxidu dusného a prostaglandínu E2 a/alebo produkcie kolagenázy synoviálnymi bunkami, fibroblastmi a chondrocytmi.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť anakinry v kombinácii s metotrexátom boli popísané u pacientov s rôznymi
stupňami závažnosti ochorenia.

Vo všeobecnosti sa klinická odpoveď na anakinru dostavila do 2 týždňov od začatia liečby
a pretrvávala s pokračujúcim podávaním anakinry. Maximálna klinická odpoveď sa spravidla objavila do 12 týždňov po začatí liečby.

Kombinovaná liečba anakinrou a metotrexátom demonštruje štatisticky a klinicky signifikantné zníženie závažnosti príznakov a symptómov reumatoidnej artritídy u pacientov, ktorí vykazovali neadekvátnu odpoveď na samotný metotrexát (38 % oproti 22 % respondentov; merané podľa ACR20 kritérií). Signifikantné zlepšenie sa týka bolestivosti, početnosti krehkých kĺbov, telesných funkcií (skóre HAQ), reaktantov akútnej fázy a v pacientovom a lekárovom celkovom hodnotení.

Vyšetrenia RTG-žiarením sa uskutočnili v jednej klinickej štúdii s anakinrou. Tieto neukázali žiadne škodlivé vplyvy na kĺbové chrupavky.

Imunogenicita

Pozri časť 4.8.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absolútna biologická dostupnosť anakinry po podaní 70 mg s.c. bolusovou injekciou zdravým osobám (n = 11) je 95 %. Absorpčný proces je rýchlosť-limitujúcim faktorom pre vymiznutie anakinry z plazmy po podaní s.c. injekcie. U osôb s reumatoidnou artritídou (RA) bola maximálna koncentrácia anakinry v plazme dosiahnutá 3 až 7 hodín po s.c. podaní anakinry v klinicky relevantných dávkach
(1 až 2 mg/kg; n = 18); terminálny eliminačný polčas sa pohyboval v rozpätí 4 až 6 hodín. U pacientov s RA sa nepozorovala žiadna neočakávaná akumulácia anakinry po dennom podaní s.c. dávok po dobu
až 24 týždňov.

Vplyv demografických rozdielov na farmakokinetiku anakinry sa študoval pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy zahŕňajúcej 341 pacientov, ktorí denne dostávali s.c. injekciu anakinry v dávkach 30, 75, a 150 mg po dobu až 24 týždňov. Odhadovaný klírens anakinry sa zvyšoval s narastajúcim klírensom kreatinínu a telesnou hmotnosťou. Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že hodnota priemerného plazmatického klírensu po bolusovom s.c. podaní bola približne
o 14 % vyššia u mužov ako u žien a približne o 10 % vyššia u osôb mladších ako 65 rokov ako u osôb vo veku alebo starších ako 65 rokov. Avšak po úprave kreatinínového klírensu vzhľadom na telesnú hmotnosť, nepredstavovali už pohlavie a vek faktory signifikantné pre priemerný plazmatický klírens.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U anakinry sa nepozorovali vplyvy na plodnosť, skorý vývoj, embryonálno-fetálny vývoj, alebo pôrod a postnatálny vývoj potkanov v dávkach až 100- násobne vyšších ako u ľudí. Nepozorovali sa žiadne vplyvy na embryonálno-fetálny vývoj zajacov v dávkach 100- násobne vyšších ako u ľudí.

V štandardnom súbore testov zostavených pre identifikáciu rizika pre DNA, anakinra neindukovala génové mutácie v bunkách baktérií a cicavcov. Anakinra taktiež nezvyšovala výskyt chromozomálnych abnormalít alebo mikrojadier v bunkách kostnej drene myší. Dlhodobé štúdie za účelom hodnotenia karcinogénneho potenciálu anakinry neboli uskutočnené. Údaje získané od myší s nadmernou expresiou IL-1ra a IL-1ra mutantných „knock-out“ myší neindikovali zvýšené riziko vývoja tumorov.

Oficiálna toxikologická a toxikokinetická interakčná štúdia s potkanmi nepotvrdila žiadne Kineretom zapríčinené zmeny v toxikologickom alebo farmakokinetickom profile metotrexátu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Citrónan sodný Chlorid sodný Etyléndiamíntetraoctan dvojsodný Polysorbát 80
Hydroxid sodný
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 ºC – 8 ºC). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Pre ambulantné použitie môže byť Kineret premiestnený z chladničky do prostredia s teplotou neprevyšujúcou 25 ºC, a to maximálne na 12 hodín, nie však po dátume exspirácie. Po uplynutí tejto doby sa nespotrebovaný liek nesmie umiestniť späť do chladničky, ale musí byť zlikvidovaný.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

0,67 ml injekčného roztoku v naplnenej injekčnej striekačke (zo skla typu I) s piestovým uzáverom
(brombutylová guma) v balení po 1, 7 alebo 28 injekčných striekačiek.

Kryt ihly naplnenej striekačky obsahuje sušený prírodný kaučuk (derivát latexu). Pozri časť 4.4. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kineret je sterilný nekonzervovaný roztok. Len na jednorazové použitie.

Nepretrepávajte. Pred podaním zabezpečte, aby naplnená injekčná striekačka dosiahla izbovú teplotu.

Pred podaním roztok vizuálne skontrolujte na prítomnosť častíc a zmenu sfarbenia. Podať je možné iba číre, bezfarebné až biele roztoky, ktoré môžu obsahovať niekoľko priesvitných až bielych amorfných liekových častíc.

Prítomnosť týchto častíc neovplyvňuje kvalitu lieku.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/02/203/001 – balenie: 1 striekačka EU/1/02/203/002 – balenie: 7 striekačiek EU/1/02/203/003 – balenie: 28 striekačiek



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8. marec 2002
Dátum posledného predĺženia: 20. marec 2007



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

06/2012



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Kineret 100 mg/0,67 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kalibrovaná naplnená injekčná striekačka obsahuje 100 mg anakinry* na 0,67 ml (150 mg/ml).

* Receptorový antagonista ľudského interleukínu-1 (r-metHuIL-1ra) produkovaný v bunkách
Escherichia coli technológiou rekombinantnej DNA. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia).

Číry, bezfarebný až biely injekčný roztok, ktorý môže obsahovať priesvitné až biele amorfné liekové častice.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kineret je indikovaný u dospelých na liečbu príznakov a symptómov reumatoidnej artritídy (RA) v kombinácii s metotrexátom v prípade neprimeranej odpovede na monoterapiu metotrexátom.

Kineret je indikovaný u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku 8 mesiacov a starších s telesnou hmotnosťou 10 kg alebo vyššou na liečbu periodických syndrómov asociovaných s kryopyrínom (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes, CAPS) vrátane týchto syndrómov:

- multisystémová zápalová choroba novorodencov (Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease, NOMID) / chronický detský neurologický, kožný, kĺbový syndróm (Chronic Infantile Neurological, Cutaneous, Articular Syndrome, CINCA),
- Muckleov-Wellsov Syndróm (MWS),
- familiárny chladový autozápalový syndróm (FCAS).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Kineretom má byť iniciovaná a vedená pod dohľadom odborných lekárov skúsených v oblasti diagnostiky a liečby reumatoidnej artritídy, resp. CAPS.

Dávkovanie

RA:Dospelí
Odporúčaná dávka Kineretu je 100 mg podávaná raz denne cestou subkutánnej injekcie. Dávka má byť podaná každý deň v približne rovnakom čase.

CAPS:Dospelí,dospievajúci,detiadojčatávoveku8mesiacovastaršiestelesnouhmotnosťou10kgalebovyššou

Počiatočná dávka:
Odporúčaná počiatočná dávka pri všetkých podtypoch CAPS je 1 - 2 mg/kg/deň cestou subkutánnej injekcie. Reakcia na liečbu sa v prvom rade prejaví redukciou klinických symptómov, ako sú horúčka,

vyrážka, bolesť kĺbov a bolesť hlavy, ale aj na sérových hladinách zápalových markerov (hladiny
CRP/SAA) alebo výskyte začervenania.

Udržiavacia dávka pri miernych CAPS (FCAS, mierny MWS):
Stav pacientov je obvykle dostatočne regulovaný pri zachovaní odporúčanej počiatočnej dávky
(1 - 2 mg/kg/deň).

Udržiavacia dávka pri závažných CAPS (MWS a NOMID/CINCA):
V priebehu 1 až 2 mesiacov môže byť potrebné zvýšenie dávky na základe reakcie na liečbu. Obvyklá udržiavacia dávka pri závažných CAPS je 3 - 4 mg/kg/deň, pričom ju možno upraviť maximálne na
8 mg/kg/deň.
Okrem toho sa po úvodných 3 mesiacoch liečby a následne každých 6 mesiacov, kým sa nestanoví účinná liečebná dávka, odporúčajú vyšetrenia klinických príznakov a zápalových markerov pri
závažných CAPS a vyšetrenia zápalu CNS vrátane vnútorného ucha (MRI alebo CT, lumbálna punkcia a audiológia) a očí (oftalmologické vyšetrenia). Pri dostatočnej regulácii pacientov možno
vyšetrenie CNS a oftalmologické monitorovanie vykonávať raz za rok.

Staršiapopulácia(≥65rokov)
U pacientov s RA sa nevyžaduje úprava dávkovania. Dávkovanie a podávanie sú rovnaké ako u dospelých vo veku 18 až 64 rokov.

Údaje o starších pacientoch s CAPS sú obmedzené. Neočakáva sa žiadna potreba úpravy dávky.

Pediatrickápopulácia(<18rokov)
RA: Účinnosť Kineretu u detí s RA (JIA) vo veku 0 až 18 rokov nebola stanovená.

CAPS: Dávkovanie a podávanie u detí a dojčiat vo veku 8 mesiacov a starších s telesnou hmotnosťou
10 kg alebo vyššou sú rovnaké ako u dospelých pacientov s CAPS, pričom základom je telesná hmotnosť. K dispozícii nie sú žiadne údaje u detí vo veku menej ako 8 mesiacov.

Poruchafunkciepečene
Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (stadium B podľa
Childovej-Pughovej klasifikácie). Kineret sa má používať opatrne u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene.

Poruchafunkcieobličiek
Kineret sa nesmie podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLKr < 30 ml/min) (pozri časť 4.3). U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CLKr 50 až 80 ml/min) nie je potrebná úprava dávky. V prípade nedostatku adekvátnych údajov sa má u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLKr 30 až 50 ml/min) postupovať pri používaní Kineretu opatrne.

Spôsobpodávania
Kineret sa podáva subkutánnou injekciou.

Kineret sa dodáva pripravený na použitie v kalibrovanej naplnenej injekčnej striekačke. Kalibrovaná naplnená injekčná striekačka umožňuje podanie 20 až 100 mg. Minimálna dávka je 20 mg, a preto nie je injekčná striekačka vhodná pre pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 10 kg. Naplnená injekčná striekačka sa nemá pretrepávať. Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom sú uvedené v časti 6.6.

Odporúča sa striedať miesto vpichu, aby sa predišlo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Chladenie miesta vpichu, zahriatie tekutiny v injekčnej striekačke, použitie chladiacich vreciek (pred podaním injekcie a po ňom) a použitie lokálnych kortikosteroidov a antihistaminík po podaní injekcie môže zmierniť prejavy a príznaky reakcií v mieste vpichu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na proteíny pochádzajúce z E. coli.

Kineret sa nesmie podávať pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLKr < 30 ml/min) (pozri časť 4.2).

Liečba Kineretom sa nesmie začať u pacientov s neutropéniou (APN < 1,5 x 109/l) (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Alergickéreakcie
Menej často boli hlásené alergické reakcie vrátane anafylaktických reakcií a angioedému. Väčšinu týchto reakcií predstavovali makulopapulárne alebo urtikárne vyrážky.
Ak sa objavia závažné alergické reakcie, je nutné podávanie Kineretu prerušiť a začať vhodnú liečbu. Vnútorný kryt ihly naplnenej striekačky obsahuje sušený prírodný kaučuk (derivát latexu), ktorý môže
vyvolať závažné alergické reakcie.

Hepatálneudalosti
V klinických štúdiách u pacientov s RA a CAPS boli menej často pozorované prechodné zvýšenia hladín pečeňových enzýmov. Nebola stanovená súvislosť týchto zvýšení s prejavmi alebo príznakmi
hepatocelulárneho poškodenia. Počas postmarketingového používania boli hlásené izolované prípady
indikujúce neinfekčnú hepatitídu. Hepatálne udalosti počas postmarketingového používania boli hlásené najmä u pacientov s predispozičnými faktormi, napr. so zvýšenými hladinami transaminázy v anamnéze pred liečbou Kineretom.
Účinnosť a bezpečnosť Kineretu u pacientov s AST/ALT ≥1,5-násobok hornej hranice normálu neboli hodnotené.

Závažnéinfekcie
Podávanie Kineretu bolo u pacientov s RA spojené so zvýšeným výskytom závažných infekcií (1,8 %) v porovnaní s placebom (0,7 %). U malého počtu pacientov s astmou bol výskyt závažnej infekcie vyšší u pacientov liečených Kineretom (4,5 %) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (0 %), pričom tieto infekcie súviseli najmä s respiračným traktom.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Kineretom u pacientov s chronickými a závažnými infekciami neboli hodnotené.

Liečba Kineretom sa nemá začať u pacientov s aktívnymi infekciami. Liečba Kineretom sa má
prerušiť u pacientov s RA pri rozvinutí závažnej infekcie. U pacientov s CAPS liečených Kineretom je riziko vypuknutia choroby pri prerušení liečby Kineretom. Táto skutočnosť sa má vziať do úvahy pri rozhodovaní o prerušení liečby Kineretom počas závažnej infekcie.

Lekári majú postupovať opatrne pri podávaní Kineretu pacientom s opakujúcimi sa infekciami v anamnéze alebo pacientom, ktorých zdravotný stav môže zvyšovať ich náchylnosť k infekciám.

Bezpečnosť Kineretu u pacientov s latentnou tuberkulózou nie je známa. Bola hlásená tuberkulóza u pacientov s viacerými režimami biologickej protizápalovej liečby. Pred začatím podávania Kineretu sa majú pacienti vyšetriť na latentnú tuberkulózu. Majú sa vziať do úvahy aj dostupné lekárske usmernenia.

Iné typy antireumatickej liečby sa spájali reaktiváciou hepatitídy B. Pred začatím liečby Kineretom sa má preto vykonať vyšetrenie na vírusovú hepatitídu v súlade so zverejnenými usmerneniami.

N eutropénia
V placebom kontrolovaných štúdiách bol Kineret u pacientov s RA obvykle spojený s neutropéniou (APN < 1,5 x 109/l) a u pacientov s CAPS boli pozorované prípady neutropénie. Ďalšie informácie o neutropénii, pozri časť 4.8.

Liečba Kineretom sa nemá začať u pacientov s neutropéniou (APN < 1,5 x 109/l). Počet neutrofilov sa odporúča stanoviť pred začiatkom a počas liečby Kineretom, mesačne v priebehu prvých 6 mesiacov liečby a následne každý štvrťrok. U pacientov, ktorí začnú byť neutropenickí (APN < 1,5 x 109/l), je nutné dôkladne monitorovať APN a prerušiť liečbu Kineretom. Bezpečnosť a účinnosť Kineretu u pacientov s neutropéniou neboli hodnotené.

Imunosupresia
Vplyv liečby Kineretom na existujúce malignity sa neskúmal. Preto sa použitie Kineretu u pacientov s existujúcimi malignitami neodporúča.

Vakcinácia
V placebom kontrolovanom klinickom skúšaní (n = 126) sa nezistili žiadne rozdiely pri odpovedi na protitetanovú protilátku medzi skupinami liečenými Kineretom a placebom, ak sa vakcína s tetanovým
alebo difterickým toxoidom podala súbežne s Kineretom. Nie sú k dispozícii dostupné údaje o účinkoch na vakcináciu s ostatnými inaktívnymi antigénmi u pacientov dostávajúcich Kineret.

Nie sú k dispozícii dostupné údaje o účinkoch živých vakcín alebo sekundárnej transmisii infekcie živými vakcínami u pacientov dostávajúcich Kineret. Živé vakcíny sa preto nemajú podávať súbežne s Kineretom.

Staršiapopulácia(≥65rokov)
V klinických skúšaniach bolo pozorovaných celkom 752 pacientov s RA vo veku ≥ 65 rokov vrátane
163 pacientov vo veku ≥ 75 rokov. Neboli pozorované žiadne rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti medzi týmito a mladšími pacientmi. Skúsenosti s liečbou starších pacientov s CAPS sú obmedzené.
U staršej populácie je vo všeobecnosti vyšší výskyt infekcií, a preto sa má pri liečbe starších pacientov
postupovať opatrne.

SúčasnáliečbaKineretomaantagonistamiTNF
U pacientov s RA bola pri porovnaní s monoterapiou etanerceptom stanovená súvislosť súbežného podávania Kineretu a etanerceptu so zvýšeným rizikom závažných infekcií a neutropénie. Táto
liečebná kombinácia nepreukázala zvýšený klinický prínos.

Súbežné podávanie Kineretu a etanerceptu alebo iných antagonistov TNF sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na 100 mg dávku, t. j. je v podstate „bez obsahu sodíka“.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie medzi Kineretom a inými liekmi neboli vo formálnych štúdiách skúmané. V klinických skúšaniach neboli pozorované interakcie medzi Kineretom a inými liekmi (vrátane nesteroidných protizápalových liekov, kortikosteroidov a antireumatík modifikujúcich ochorenie (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD)).

SúbežnáliečbaKineretomaantagonistomTNF
V klinických štúdiách s pacientmi s RA, ktorým bol pôvodne podávaný metotrexát, bola u pacientov liečených Kineretom a etanerceptom pozorovaná miera závažných infekcií (7 %) a neutropénie, ktorá
bola vyššia ako u pacientov liečených iba samotným etanerceptom a vyššia, ako bola pozorovaná v
predchádzajúcich skúšaniach, keď bol Kineret podávaný samostatne. Súbežná liečba Kineretom a etanerceptom nepreukázala zvýšenie klinického prínosu.

Súbežné podávanie Kineretu a etanerceptu alebo iných antagonistov TNF sa neodporúča (pozri časť 4.4).

SubstrátycytochrómuP450
Počas chronického zápalu je vytváranie enzýmov CYP450 potlačené zvýšenou hladinou cytokínov
(napr. IL-1). Preto možno očakávať, že v prípade antagonistov receptora IL-1, ako je anakinra, sa tvorba enzýmov CYP450 počas liečby môže znormalizovať. Tento výsledok by bol klinicky relevantný pre substráty CYP450 s úzkym terapeutickým indexom (napr. warfarín a fenytoín). Pri začatí alebo ukončení liečby Kineretom u pacientov s týmito typmi liekov môže byť relevantné zvážiť terapeutické monitorovanie účinku alebo koncentrácie týchto liekov a môže byť potrebné upraviť jednotlivé dávky liekov.

Informácie o vakcinácii, pozri časť 4.4.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Je iba obmedzené množstvo údajov o použití anakinry u gravidných žien. Boli však vykonané reprodukčné štúdie s Kineretom na potkanoch a králikoch s dávkami 100-krát vyššími ako je dávka u ľudí s RA a nebol objavený žiaden dôkaz o narušenej fertilite alebo poškodení plodu.

Kineret sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Nie je známe, či sa anakinra/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť. Laktácia sa má počas liečby Kineretom ukončiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

4.8 Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s RA boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami Kineretu reakcie v mieste vpichu (RMV), u väčšiny pacientov miernej až strednej povahy. Najčastejšou príčinou odstúpenia zo štúdií u pacientov s RA liečených Kineretom bola reakcia v mieste vpichu. Výskyt závažných nežiaducich reakcií v štúdiách u pacientov s RA užívajúcich odporúčanú dávku Kineretu (100 mg/deň) bol porovnateľný s pacientmi užívajúcimi placebo (7,1 %
v porovnaní so 6,5 % v skupine s placebom). Výskyt závažných infekcií bol vyšší v skupine pacientov liečených Kineretom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (1,8 % v porovnaní s 0,7 %).
Pokles počtu neutrofilov sa vyskytoval častejšie u pacientov užívajúcich Kineret v porovnaní s
placebom.

Údaje o nežiaducich reakciách u pacientov s CAPS vychádzajú z otvorenej štúdie 43 pacientov s NOMID/CINCA liečených Kineretom počas 5 rokov s celkovou expozíciou Kineretu 159,8 pacientskych rokov. Počas 5-ročnej štúdie 14 pacientov (32,6 %) sa hlásilo 24 závažných udalostí. Jedenásť závažných udalostí u 4 (9,3 %) pacientov sa považovalo za súvisiace s Kineretom. Žiaden
z pacientov neukončil liečbu Kineretom z dôvodu nežiaducich reakcií. Neexistujú žiadne indikácie, či už v tejto štúdii alebo v postmarketingových hláseniach nežiaducich reakcií, že celkový bezpečnostný
profil u pacientov s CAPS je iný ako u pacientov s RA. Tabuľka nežiaducich reakcií uvedená nižšie sa
preto vzťahuje na liečbu Kineretom u pacientov s RA aj CAPS.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (<
1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

O rgánové systémy podľa MedDRA	F r ekvencia	N ežiaduci účinok
Infekcie a nákazy	Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Závažné infekcie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Neutropénia
Poruchy imunitného systému	Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)	Alergické reakcie vrátane anafylaktických reakcií, angioedému, žihľavky a pruritu
Poruchy nervového systému	Veľmi časté (≥ 1/10)	Bolesť hlavy
Poruchy pečene a žlčových ciest	Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)	Zvýšená hladina pečeňových enzýmov
	Neznáme (z dostupných údajov)	Neinfekčná hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté (≥ 1/10)	Reakcia v mieste vpichu
	Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)	Vyrážka

Z á v ažné i nfekcie
V štúdiách pacientov s RA uskutočnených s odporúčanou dávkou (100 mg/deň) bol výskyt závažných infekcií 1,8 % u pacientov liečených Kineretom a 0,7 % u pacientov užívajúcich placebo. Pri pozorovaniach do 3 rokov bola intenzita závažnej infekcie stabilná po celý čas. Pozorované infekcie pozostávali primárne z bakteriálnych udalostí, ako je zápal bunkových tkanív, pneumónia a kostné a kĺbové infekcie. Väčšina pacientov po odznení infekcie pokračovala v liekovej štúdii.

U 43 pacientov s CAPS sledovaných do 5 rokov bola frekvencia závažných infekcií 0,1/rok, pričom najčastejšia bola pneumónia a gastroenteritída. Podávanie Kineretu bolo dočasne zastavené u jedného pacienta, všetci ostatní pacienti pokračovali počas infekcie v liečbe Kineretom.
V štúdiách u pacientov s RA alebo CAPS sa nevyskytli žiadne úmrtia v dôsledku závažných infekcií. V klinických štúdiách u pacientov s RA a postmarketingovej praxi boli pozorované zriedkavé prípady
oportúnnych infekcií a zahŕňali hubové, mykobakteriálne, bakteriálne a vírusové patogény. Infekcie sa
zaznamenali vo všetkých orgánových systémoch a vyskytli sa u pacientov užívajúcich samotný
Kineret alebo v kombinácii s imunosupresívnymi liekmi.

Neutropénia
V placebom kontrolovaných štúdiách RA s Kineretom bola liečba spojená s nízkou redukciou stredných hodnôt celkového počtu bielych krviniek a absolútneho počtu neutrofilov (APN).
Neutropénia (APN < 1,5 x 109/l) bola hlásená u 2,4 % pacientov, ktorí dostávali Kineret v porovnaní s
0,4 % pacientov s placebom. Ani u jedného z týchto pacientov sa nevyskytli závažné infekcie spojené s neutropéniou.

U 43 pacientov s CAPS sledovaných do 5 rokov bola u 2 pacientov hlásená neutropénia. Obe epizódy neutropénie v priebehu času odzneli pri pokračujúcej liečbe Kineretom.

Malígneochorenia
U pacientov s RA môže byť vyššie riziko (v priemere 2- - 3-násobnét) rozvoja lymfómu. V klinických skúšaniach bol u pacientov liečených Kineretom zaznamenaný vyšší výskyt lymfómu ako bol'
očakávaný u bežnej populácie, ale tento zvýšený výskyt sa zhodoval so všeobecnými hláseniami
zaznamenanými u pacientov s RA.

V klinických skúšaniach bol približný stupeň výskytu malígnych ochorení rovnaký u pacientov liečených Kineretom a u tých, ktorým bolo podané placebo a neodlišoval sa od výskytu pozorovaného u bežnej populácie. Okrem toho celkový výskyt malignít sa nezvýšil počas 3 rokov, kedy boli pacienti vystavení účinkom Kineretu.

Alergickéreakcie
Menej často boli pri liečbe Kineretom hlásené alergické reakcie zahŕňajúce anafylaktické reakcie, angioedém, žihľavku, vyrážku a pruritus. Väčšinu týchto reakcií predstavovali makulopapulárne alebo
urtikárne vyrážky.

U 43 pacientov s CAPS sledovaných do 5 rokov nebola žiadna alergická udalosť závažná a žiadna udalosť si nevyžiadala prerušenie liečby Kineretom.

Imunogenicita
V klinických skúšaniach u pacientov s RA až 3 % dospelých pacientov boli aspoň raz v priebehu
štúdie testované séropozitívne na protilátky schopné neutralizovať biologické účinky anakinry. Výskyt protilátok bol zvyčajne prechodný a nebol spájaný s výskytom klinických nežiaducich reakcií ani znížením účinnosti. V klinických skúšaniach bolo okrem toho 6 % pediatrických pacientov aspoň raz
v priebehu štúdie testovaných séropozitívne na protilátky schopné neutralizovať biologické účinky anakinry.

U väčšiny pacientov s CAPS v štúdii 03-AR-0298 sa vyvinuli protilátky proti liečivu anakinra. Toto nesúviselo so žiadnym klinicky významným účinkom na farmakokinetiku, účinnosť ani bezpečnosť.

Hepatálneudalosti
V klinických štúdiách u pacientov s RA a CAPS boli menej často pozorované prechodné zvýšenia hladín pečeňových enzýmov. Nebola stanovená súvislosť týchto zvýšení s prejavmi alebo príznakmi hepatocelulárneho poškodenia. Počas postmarketingového používania boli hlásené izolované prípady indikujúce neinfekčnú hepatitídu. Hepatálne udalosti počas postmarketingového používania boli hlásené najmä u pacientov s predispozičnými faktormi, napr. so zvýšením hladín transaminázy v anamnéze pred liečbou Kineretom.

Reakcievmiestevpichu
Najčastejšie a jednotne uvádzané nežiaduce reakcie spojené s liečbou Kineretom u pacientov s RA
boli RMV. Väčšina (95 %) hlásených RMV bola mierneho až stredne závažného charakteru. Tieto boli typicky charakterizované 1 alebo viacerými z nasledujúcich príznakov: erytém, ekchymóza, zápal a
bolesť. Pri dávke 100 mg/deň sa RMV vyvinula u 71 % pacientov s RA v porovnaní s 28 %
pacientov dostávajúcich placebo. U 43 pacientov s CAPS sledovaných do 5 rokov žiadny pacient neprerušil trvalo ani dočasne liečbu Kineretom v dôsledku reakcií v mieste vpichu.
RMV sa obvykle vyskytujú počas 2 týždňov liečby a vymiznú počas 4 - 6 týždňov. Vývoj RMV u
pacientov, u ktorých sa predtým nevyskytli RMV, bol menej častý po prvom mesiaci liečby.

Pediatrickápopulácia
Kineret sa skúšal u 36 pacientov s CAPS vo veku 8 mesiacov až < 18 rokov počas 5 rokov.
S výnimkou infekcií a súvisiacich príznakov, ktoré boli častejšie hlásené u pacientov vo veku
< 2 roky, bol bezpečnostný profil podobný vo všetkých skupinách pediatrických pacientov. Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov bol podobný ako profil zaznamenaný u dospelých populácií a neboli pozorované žiadne klinicky významné nové nežiaduce reakcie.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Počas klinických skúšaní u pacientov s RA alebo CAPS neboli pozorované žiadne dávku obmedzujúce toxicity.
V štúdiách u pacientov so sepsou dostalo 1 015 pacientov Kineret intravenózne v dávkach až
do 2 mg/kg/h (~35-násobok odporúčanej dávky pri RA) počas 72 hodín liečby. Profil nežiaducich udalostí pozorovaný v týchto štúdiách nevykazuje žiadne celkové rozdiely v porovnaní s tými, ktoré boli pozorované v štúdiách s reumatoidnou artritídou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívum, inhibítory interleukínu, ATC kód: L04AC03

Anakinra neutralizuje biologickú aktivitu interleukínu-1α (IL-1α) a interleukínu-1β (IL-1β) tak, že kompetitívne inhibuje ich väzbu na interleukín-1 typ I receptor (IL-1RI). Interleukín1(IL1) predstavuje kľúčový prozápalový cytokín sprostredkujúci množstvo bunkových odpovedí vrátane tých, ktoré sú dôležité pre synoviálny zápal.

IL-1 sa nachádza v plazme a v synoviálnej tekutine pacientov s reumatoidnou artritídou a korelácia medzi koncentráciou IL-1 v plazme a aktivitou ochorenia bola potvrdená.
Anakinra inhibuje odpovede dosiahnuté IL-1 in vitro, vrátane indukcie oxidu dusného a
prostaglandínu E2 a/alebo produkcie kolagenázy synoviálnymi bunkami, fibroblastmi a chondrocytmi.

U väčšiny pacientov s CAPS boli identifikované spontánne mutácie v géne CIAS1/NLRP3. CIAS1/NLRP3 je kódovanie pre kryopyrín, komponent inflamazómu. Aktivovaný inflamazóm viedol k proteolytickému dozrievaniu a sekrécii IL-1β, ktorý má širokú škálu účinkov vrátane systémového
zápalu. U neliečených pacientov s CAPS bolo charakteristické zvýšenie CRP, SAA a IL-6 v porovnaní s bežnými hladinami v sére. Podávanie Kineretu viedlo k zníženiu reaktantov akútnej fázy a bolo zaznamenané zníženie hladiny expresie IL-6. Počas prvých týždňov liečby bolo zaznamenané zníženie hladiny proteínov v akútnej fáze.

KlinickáúčinnosťabezpečnosťpriRA
Bezpečnosť a účinnosť anakinry v kombinácii s metotrexátom boli preukázané u 1790 pacientov s RA
vo veku ≥ 18 rokov s rôznymi stupňami závažnosti ochorenia.

Vo všeobecnosti sa klinická odpoveď na anakinru dostavila do 2 týždňov od začatia liečby
a pretrvávala s pokračujúcim podávaním anakinry. Maximálna klinická odpoveď sa spravidla objavila do 12 týždňov po začatí liečby.

Kombinovaná liečba anakinrou a metotrexátom demonštruje štatisticky a klinicky signifikantné zníženie závažnosti príznakov a symptómov reumatoidnej artritídy u pacientov, ktorí vykazovali neadekvátnu odpoveď na samotný metotrexát (38 % oproti 22 % respondentov; merané podľa kritérií ACR20). Signifikantné zlepšenie sa týka bolestivosti, početnosti krehkých kĺbov, telesných funkcií (skóre HAQ), reaktantov akútnej fázy a pacientovho a lekárovho celkového hodnotenia.

Vyšetrenia RTG. žiarením sa uskutočnili v jednej klinickej štúdii s anakinrou. Tieto neukázali žiadne škodlivé vplyvy na kĺbové chrupavky.

KlinickáúčinnosťabezpečnosťpriCAPS
Bezpečnosť a účinnosť Kineretu bola preukázaná u pacientov s CAPS s rôznymi stupňami závažnosti ochorenia. V klinickej štúdii zahŕňajúcej 43 dospelých a pediatrických pacientov (36 pacientov vo veku 8 mesiacov až < 18 rokov) so závažnými CAPS (NOMID/CINCA a MWS) bola u všetkých pacientov pozorovaná klinická odpoveď na anakinru do 10 dní po začatí liečby a pretrvávala počas
5 rokov pri pokračujúcom podávaní Kineretu.

Liečba Kineretom výrazne znížila prejavy CAPS vrátane zníženia výskytu často sa prejavujúcich príznakov, ako je horúčka, vyrážka, bolesť kĺbov, bolesť hlavy, únava a začervenanie očí. Bolo zaznamenané rýchle a udržateľné zníženie hladín zápalových biomarkerov, amyloidu A v sére (serum amyloid A, SAA), C-reaktívneho proteínu (CRP) a miery sedimentácie erytrocov (erythrocyte sedimentation rate, ESR) a normalizácia zápalových hematologických zmien. Pri závažných formách CAPS dlhodobá liečba zlepšuje orgánové prejavy systémového zápalu v prípade očí, vnútorného ucha a CNS. Ostrosť sluchu a zraku sa počas liečby anakinrou ďalej neznižuje.

Analýza nežiaducich udalostí klasifikovaných prítomnosťou mutácie CIAS1, ktoré sa vyskytli počas liečby, ukázala, že neexistujú žiadne podstatné rozdiely medzi skupinami s CIAS1 a bez CIAS1
v celkovej miere hlásenia nežiaducich udalostí, resp. mierou 7,4 a 9,2. Podobná miera výskytu sa dosiahla v skupinách na úrovni triedy orgánových systémov (system organ class, SOC), okrem porúch oka s 55 nežiaducimi udalosťami (miera 0,5), z ktorý bolo 35 prípadov okulárnej hyperémie (ktorá
mohla byť aj príznakom CAPS) v skupine s CIAS1 a 4 nežiaducimi udalosťami v skupine bez CIAS1 (miera 0,1).

Pediatrickápopulácia
Profil účinnosť a bezpečnosti Kineretu u dospelých a pediatrických pacientov s CAPS je porovnateľný.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Kineretom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre CAPS a RA (JIA) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

BezpečnosťupediatrickýchpacientovsRA(JIA)
Kineret bol skúšaný v rámci samostatného randomizovaného zaslepeného multicentrického skúšania u
86 pacientov s polyartikulárnym priebehom juvenilnej reumatoidnej artritídy (JRA; vo veku 2 -
17 rokov), ktorým bola podávaná subkutánne denná dávka 1 mg/kg, maximálna dávka 100 mg.
50 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď po 12 týždňoch otvorenej liečby, bolo randomizovaných na Kineret (25 pacientov) alebo placebo (25 pacientov) podávaný denne ďalších 16 týždňov.
Podskupina týchto pacientov pokračovala v otvorenej liečbe Kineretom počas 1 roka v súbežnej predĺženej štúdii. V týchto štúdiách bol zaznamenaný profil nežiaducich udalostí podobný profilu
u dospelých pacientov s RA. Údaje z týchto štúdií nie sú dostatočné na preukázanie účinnosti, a preto sa neodporúča používanie Kineretu u pediatrických pacientov s juvenilnou reumatoidnou artritídou.

Imunogenicita
Pozri časť 4.8.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absolútna biologická dostupnosť anakinry po subkutánnom podaní 70 mg bolusovou injekciou zdravým osobám (n = 11) je 95 %. Absorpčný proces je rýchlosť limitujúcim faktorom pre vymiznutie anakinry z plazmy po subkutánnom injekčnom podaní. U jedincov s RA bola maximálna koncentrácia anakinry v plazme dosiahnutá 3 až 7 hodín po subkutánnom podaní anakinry v klinicky relevantných dávkach (1 až 2 mg/kg; n = 18). Koncentrácia v plazme sa znížila bez rozpoznateľnej fázy distribúcie
a terminálny eliminačný polčas sa pohyboval v rozpätí 4 až 6 hodín. U pacientov s RA sa nepozorovala žiadna neočakávaná akumulácia anakinry po dennom subkutánnom podaní dávok počas
24 týždňov. Priemerné (SD) odhady klírensu (CL/F) a objemu distribúcie (Vd/F) na základe analýzy údajov populácií z dvoch štúdií PK u 35 pacientov s RA boli 105(27) ml/min a 18,5(11) l. Údaje
o ľuďoch a zvieratách preukázali, že oblička je hlavný orgán zodpovedný za elimináciu anakinry.
Klírens anakinry u pacientov s RA sa zvýšil so zvyšujúcim sa klírensom kreatinínu.

Vplyv demografických rozdielov na farmakokinetiku anakinry sa študoval pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy zahŕňajúcej 341 pacientov, ktorí denne dostávali subkutánne injekciu anakinry v dávkach 30, 75 a 150 mg počas 24 týždňov. Odhadovaný klírens anakinry sa zvyšoval s narastajúcim klírensom kreatinínu a telesnou hmotnosťou. Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že hodnota priemerného plazmatického klírensu po bolusovom subkutánnom podaní bola

približne o 14 % vyššia u mužov ako u žien a približne o 10 % vyššia u osôb vo veku < 65 rokov ako u osôb vo veku ≥ 65 rokov. Po úprave kreatinínového klírensu vzhľadom na telesnú hmotnosť však nepredstavovali už pohlavie a vek faktory signifikantné pre priemerný plazmatický klírens. Nie je potrebná úprava dávky na základe veku ani pohlavia.

Farmakokinetika u pacientov s CAPS je vo všeobecnosti podobná ako u pacientov s RA. U pacientov s CAPS bola zaznamenaná približná linearita dávok s miernou tendenciou k vyššiemu ako proporčnému nárastu. Farmakokinetické údaje u detí vo veku < 4 roky chýbajú, ale sú k dispozícii klinické skúsenosti vo veku od 8 mesiacov a pri začatí s odporúčanou dennou dávkou 1 - 2 mg/kg, neboli identifikované žiadne problémy s bezpečnosťou. Farmakokinetické údaje o starších pacientoch s CAPS chýbajú. Bola preukázaná distribúcia do cerebrospinálnej tekutiny.

Poruchafunkciepečene
V štúdii zahŕňajúcej 12 pacientov s dysfunkciou pečene (štádium B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) sa podávala intravenózne jedna dávka 1 mg/kg. Farmakokinetické parametre neboli podstatne iné ako u zdravých dobrovoľníkov, okrem poklesu klírensu približne o 30 % v porovnaní s údajmi zo štúdie so zdravými dobrovoľníkmi. V populácii so zlyhaním pečene bol zaznamenaný zodpovedajúci pokles klírensu kreatinínu. Pokles klírensu na základe toho možno s najväčšou
pravdepodobnosťou vysvetliť poklesom funkčnosti obličiek v tejto populácii. Tieto údaje podporujú záver, že nie je potrebná úprava dávky u pacientov s dysfunkciou pečene v štádiu B podľa Childovej- Pughovej klasifikácie. Pozri časť 4.2.

Poruchafunkcieobličiek
Priemerný plazmatický klírens pri podávaní Kineretu jedincom s miernou (klírens kreatinínu
50 - 80 ml/min) a strednou (klírens kreatinínu 30 až 49 ml/min) renálnou insuficienciou sa znížil
o 16 %, resp. 50 %. Pri závažnej renálnej insuficiencii a ochorení obličiek v konečnom štádiu (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa stredný plazmatický klírens znížil o 70 %, resp. 75 %. Menej ako 2,5 % podanej dávky Kineretu bolo odstránené hemodialýzou alebo priebežnou ambulantnou peritoneálnou dialýzou. Tieto údaje podporujú záver, že nie je potrebná úprava dávky u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CLKr 50 až 80 ml/min). Pozri časť 4.2.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U anakinry sa nepozorovali účinky na plodnosť, skorý vývoj, embryonálno-fetálny vývoj alebo pôrod a postnatálny vývoj potkanov v dávkach 100-násobne vyšších ako u ľudí. Nepozorovali sa žiadne účinky na embryonálno-fetálny vývoj králikov v dávkach 100-násobne vyšších ako u ľudí.

V štandardnom súbore testov zostavených pre identifikáciu rizika pre DNA, anakinra neindukovala génové mutácie v bunkách baktérií alebo cicavcov. Anakinra taktiež nezvyšovala výskyt chromozomálnych abnormalít alebo mikrojadier v bunkách kostnej drene myší. Dlhodobé štúdie za účelom hodnotenia karcinogénneho potenciálu anakinry neboli uskutočnené. Údaje získané od myší s nadmernou expresiou IL-1ra a IL-1ra mutantných „knock out“ myší neindikovali zvýšené riziko vývoja tumorov.

Formálna toxikologická a toxikokinetická interakčná štúdia na potkanoch nepotvrdila žiadne
Kineretom zapríčinené zmeny v toxikologickom alebo farmakokinetickom profile metotrexátu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Bezvodá kyselina citrónová
Chlorid sodný
Dihydrát edetátu disodného
Polysorbát 80

Hydroxid sodný
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 ºC – 8 ºC). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Na ambulantné použitie môže byť Kineret premiestnený z chladničky do prostredia s teplotou neprevyšujúcou 25 ºC, a to maximálne na 12 hodín, nie však po dátume exspirácie. Po uplynutí tejto doby sa nespotrebovaný liek nesmie umiestniť späť do chladničky, ale musí byť zlikvidovaný.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

0,67 ml injekčného roztoku v kalibrovanej naplnenej injekčnej striekačke (zo skla typu I) s piestovým uzáverom (brombutylová guma) Naplnená injekčná striekačka má k sivému vnútornému krytu ihly pripojený vonkajší pevný plastový kryt ihly. Vnútorný kryt ihly obsahuje sušený prírodný kaučuk (derivát latexu). Pozri časť 4.4.



Balenia po 1, 7 alebo 28 kusoch (veľké balenie obsahuje 4 balenia po 7 naplnených striekačkách). Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kineret je sterilný nekonzervovaný roztok. Len na jednorazové použitie.
Nepretrepávajte. Pred podaním zabezpečte, aby naplnená injekčná striekačka dosiahla izbovú teplotu. Pred podaním roztok vizuálne skontrolujte, či v ňom nie sú častice a nezmenilo sa sfarbenie. Podať sa
majú iba číre, bezfarebné až biele roztoky, ktoré môžu obsahovať niekoľko priesvitných až bielych amorfných liekových častíc.

Prítomnosť týchto častíc neovplyvňuje kvalitu lieku.

Naplnená injekčná striekačka je určená len na jedno použitie. Nepoužitý liek zlikvidujte. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/02/203/005 – balenie: 1 striekačka EU/1/02/203/006 – balenie: 7 striekačiek EU/1/02/203/007 – balenie: 28 striekačiek



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8. marec 2002
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. marec 2007



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu