GRANAL cps mol 100x1 µg (fľ.HDPE+PP uzáver)

spojená s nízkymi hladinami 1,2-dihydroxyvitamínu D3 a je možné ju korigovať nízkymi, najlepšie fyziologickými perorálnymi dávkami alfakalcidolu (0,5 μg denne). Zlepšená absorpcia vápnika je spojená s vyšším obsahom vápnika v moči, ktorého dosiahnutá hladina závisí od dávky alfakalcidolu a od denného príjmu vápnika v potrave. Suplementácia vápnika sa preto odporúča pacientom
s osteoporózou len v prípade zjavného nedostatku vápnika v potrave. Pre väčšinu pacientov je lepšie titrovať dávku alfakalcidolu pri dodržaní pravidelného denného príjmu vápnika.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Skúsenosti s použitím alfakalcidolu u pacientov s poruchou funkcie pečene sú obmedzené.
Konverzia alfakalcidolu môže byť ovplyvnená poruchou funkcie pečene, neexistujú však žiadne údaje, ktoré by naznačovali odlišné odporúčania pre dávkovanie.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Skúsenosti s použitím alfakalcidolu u pacientov s poruchou funkcie obličiek sú obmedzené.
Po podaní alfakalcidolu bola u uremických pacientov hlásená o 57 % nižšia rýchlosť metabolického klírensu 1,25(OH)2D3. Neexistujú však žiadne údaje, ktoré by naznačovali odlišné odporúčania
pre dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

 Spôsob podávani a  Perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie Hyperkalciémia. Metastatická kalcifikácia.
Precitlivenosť na liečivo, podzemnicový olej (arašidový olej) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas liečby alfakalcidolom sa musia pravidelne monitorovať hladiny vápnika a fosfátu v sére a súčin hladiny vápnika, fosfátu a parathormónu (PTH), najmä u detí, u pacientov s poruchou funkcie obličiek a u pacientov, ktorí užívajú vysoké dávky.

Alfakalcidol sa má používať s opatrnosťou u:
· pacientov liečených srdcovými glykozidmi napr. digoxínom, pretože hyperkalciémia môže viesť
u takýchto pacientov k arytmii,
· pacientov s nefrolitiázou,
· pacientov s kalcifikáciou, hyperkalciúriou, hypermagneziémiou, hyperfosfatémiou,
· pacientov s alkalózou, litiázou, nefrokalcinózou.

U pacientov liečených alfakalcidolom sa môže vyskytnúť hyperkalciémia, ktorej skoré príznaky sú nasledovné:
· polyúria,
· polydipsia,
· slabosť, bolesť hlavy, nauzea, zápcha,
· suchosť v ústach,
· bolesti svalov a kostí,
· kovová chuť.

V prípade hyperkalciémie sa musí liečba alfakalcidolom prerušiť, kým sa koncentrácie vápnika v sére nevrátia na normálnu hodnotu, obvykle asi za 1 týždeň. Liečba sa následne môže znova začať
s polovičnou dávkou v porovnaní s poslednou podanou dávkou.

Hyperkalciémia v spojení s hyperfosfatémiou zvyšuje riziko metastatických kalcifikácií.
Pri ochoreniach, pri ktorých sa môže vyskytnúť hyperfosfatémia, napríklad znížená funkcia obličiek, sa majú používať látky viažuce fosfáty.

Pacienti s relatívne vysokými počiatočnými hladinami vápnika v plazme môžu mať autonómnu hyperparatyreózu, ktorá často nereaguje na alfakalcidol. Môžu byť indikované ďalšie terapeutické opatrenia.

Dlhodobá hyperkalciémia môže zhoršiť aterosklerózu, sklerózu srdcovej chlopne alebo nefrolitiázu, preto je potrebné predísť dlhodobej hyperkalciémii u takýchto pacientov, ak sú liečení alfakalcidolom. Pozorovalo sa prechodné alebo dokonca dlhotrvajúce zhoršenie funkcie obličiek. Alfakalcidol sa má používať s opatrnosťou aj u pacientov s kalcifikáciou pľúcneho tkaniva, pretože to môže viesť
k ochoreniu srdca.
Alfakalcidol sa má používať s opatrnosťou u pacientov s granulomatóznymi ochoreniami, ako je sarkoidóza, kedy je zvýšená citlivosť na vitamín D v dôsledku zvýšenej hydroxylačnej aktivity.

 Podzemni cový  ol ej
GRANAL obsahuje podzemnicový olej (arašidový olej) (pozri časť 4.3).

Sorbitol
Tento liek obsahuje 10 mg sorbitolu v jednej kapsule.
Musí sa vziať do úvahy aditívny účinok súbežne podávaných liekov obsahujúcich sorbitol (alebo fruktózu) a príjem sorbitolu (alebo fruktózy) v strave. Obsah sorbitolu v liekoch na perorálne použitie
môže ovplyvniť biologickú dostupnosť iných liekov na perorálne použitie podávaných súbežne.

Etanol
Tento liek obsahuje 1 mg etanolu (alkohol) v jednej kapsule.
Množstvo v jednej kapsule tohto lieku zodpovedá menej ako 1 ml piva alebo 1 ml vína. Malé množstvo alkoholu v tomto lieku nemá žiadny pozorovateľný vplyv.

4.5 Liekové a iné interakcie

U pacientov užívajúcich lieky s obsahom srdcových glykozidov môže hyperkalciémia vyvolať srdcové
arytmie. Riziko hyperkalciémie sa zvyšuje, ak sa súbežne podávajú prípravky s obsahom vápnika alebo tiazidy. Preto, ak sa súbežne s alfakalcidolom podávajú lieky s obsahom srdcových glykozidov
alebo tiazidové diuretiká alebo prípravky s obsahom vápnika, majú sa u týchto pacientov monitorovať
hladiny vápnika, EKG a hladiny srdcových glykozidov.

Pacienti užívajúci barbituráty alebo antikonvulzíva môžu v dôsledku indukcie pečeňových detoxifikačných enzýmov potrebovať na dosiahnutie požadovaného účinku vyššie dávky alfakalcidolu.

Súbežná liečba alfakalcidolu s antiepileptikami môže na dosiahnutie požadovaného účinku vyžadovať podávanie vyšších dávok alfakalcidolu.
Súbežné podávanie cholestyramínu môže interferovať so vstrebávaním alfakalcidolu v čreve.

Používajte s opatrnosťou u pacientov liečených tiazidovými diuretikami, pretože môžu mať zvýšené
riziko vzniku hyperkalciémie.

Absorpcia antacíd obsahujúcich horčík môže byť zosilnená alfakalcidolom, čím sa zvyšuje riziko vzniku hypermagneziémie.

Súbežné užívanie iných prípravkov s obsahom vitamínu D a vápnika je možné, pretože účinok závisí
od dávky, avšak je potrebná opatrnosť a pacient musí byť dôsledne sledovaný.

menopauzy.

Lieky s obsahom hliníka: súbežné použitie je možné, ale pacienta je potrebné sledovať a postupovať
opatrne.

Orlistat môže spôsobiť zníženie absorpcie alfakalcidolu, čo vedie k zníženiu koncentrácie alfakalcidolu v sére a potenciálne k zníženiu účinnosti. Preto môže byť pri súbežnom podaní potrebná úprava dávky alfakalcidolu.

Danazol môže zvýšiť hyperkalcemické účinky alfakalcidolu, preto môže byť pri súbežnom podaní potrebná úprava dávky alfakalcidolu.

Lieky s obsahom kortikosteroidov, ako je prednizón, môžu zhoršiť metabolizmus vitamínu D a môžu znížiť hladiny vitamínu D.

Súbežné užívanie s liekmi zvyšujúcimi hladiny fosfátov môže viesť k ďalšiemu zvýšeniu hladín fosfátov a tieto je potrebné u pacientov monitorovať.

Sekvestranty žlčových kyselín:
Súbežné perorálne podávanie sekvestrantov žlčových kyselín, ako je cholestyramín, môže zhoršiť črevnú absorpciu perorálnych liekových foriem alfakalcidolu. Alfakalcidol sa má podávať najmenej
1 hodinu pred alebo 4 až 6 hodín po užití sekvestrantu žlčových kyselín, aby sa minimalizovalo
potenciálne riziko interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Údaje o používaní alfakalcidolu u tehotných žien sú veľmi obmedzené. Pri štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Potenciálne riziká pre ľudí nie
sú známe. Pri predpisovaní tehotným ženám je potrebná opatrnosť, pretože hyperkalciémia počas tehotenstva môže spôsobiť vrodené poruchy plodu.

Alfakalcidol sa nesmie používať v tehotenstve, pokiaľ to nie je jednoznačne potrebné.

 Doj če ni e
Predpokladá sa, že alfakalcidol sa vylučuje do materského mlieka. Pri vysokých dávkach nemožno
u dojčaťa vylúčiť hyperkalciémiu. Z dôvodu nedostupnosti dostatočných údajov sa dojčenie počas liečby alfalkalcidolom neodporúča.

Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje o účinku užívania alfakalcidolu na fertilitu u ľudí. Účinky alfakalcidolu
na fertilitu boli sledované na zvieratách (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alfakalcidol nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacienti však majú byť informovaní, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty alebo únava. Toto treba vziať do úvahy pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Odhad frekvencie nežiaducich účinkov je založený na súhrnnej analýze údajov z klinických štúdií
a spontánneho hlásenia.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami sú rôzne kožné reakcie, ako je pruritus a vyrážka,
hyperkalciémia, gastrointestinálna bolesť/diskomfort a hyperfosfatémia.

Po uvedení alfakalcidolu na trh bolo hlásené zlyhanie obličiek.

Nežiaduce účinky sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA (SOC –System Organ Class) a jednotlivé nežiaduce účinky sú uvedené v poradí od najčastejšie hlásených. V rámci každej frekvenčnej skupiny sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Veľmi časté ≥ 1/10
Časté ≥ 1/100 až <1/10
Menej časté ≥ 1/1 000 až <1/100
Zriedkavé ≥ 1/10 000 až <1/1 000
Veľmi zriedkavé < 1/10 000

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté:	Hyperkalciémia Hyperfosfatémia
Psychické poruchy
Menej časté:	Stav zmätenosti
Poruchy nervového systému
Menej časté:	Bolesť hlavy
Zriedkavé:	Závrat
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté:	Brušná bolesť a diskomfort
Menej časté:	Hnačka Vracanie Zápcha Nauzea
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté:	Vyrážka* Pruritus *Boli hlásené rôzne typy vyrážok, ako je erytematózna, makulopapulárna a pustulárna.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté:	Myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté:	Hyperkalciúria
Menej časté:	Porucha funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) Nefrolitiáza/nefrokalcinóza
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté:	Únava/asténia/malátnosť Kalcinóza
Poruchy očí
Veľmi zriedkavé:	Kalcifikácia rohovky
Cievne poruchy
Veľmi zriedkavé:	Kalcifikácia ciev

 Pedi atrická populácia
Pozorovaný bezpečnostný profil je podobný v pediatrickej populácii a u dospelých.

 Hl ás eni e  podozr ení  na  nežiaduc e  r ea kcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hyperkalciémia sa lieči prerušením podávania alfakalcidolu.

Pri závažných prípadoch hyperkalciémie je potrebné vykonať všeobecné podporné opatrenia. Udržiavajte pacienta dobre hydratovaného intravenóznou infúziou fyziologického roztoku (nútená diuréza), sledujte hladiny elektrolytov, vápnika a indikátory funkcie obličiek; vyhodnoťte elektrokardiografické abnormality, najmä u pacientov užívajúcich lieky s obsahom srdcových glykozidov. Podľa potreby treba zvážiť liečbu glukokortikosteroidmi, kľučkovými diuretikami, bisfosfonátmi, kalcitonínom a prípadne hemodialýzu s nízkym obsahom vápnika.

V prípade akútneho predávkovania môže včasný výplach žalúdka a/alebo podanie minerálneho oleja
znížiť absorpciu a podporiť vylučovanie stolicou.'



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Vitamíny; Vitamín D a analógy. ATC kód: A11CC03

 Me chani zmus úč i nku  a farma kodyna mi cké úč i nky
Alfakalcidol podlieha rýchlej pečeňovej konverzii na 1,25-dihydroxyvitamín D3, metabolit vitamínu
D3, ktorý pôsobí ako regulátor metabolizmu vápnika a fosfátu. Vzhľadom na túto rýchlu konverziu sú terapeutické prínosy alfa D3 (alfakalcidolu) prakticky rovnaké ako terapeutické účinky 1,25-
dihydroxyvitamínu D3. Hlavnými účinkami je zvýšenie hladín 1,25-dihydroxyvitamínu D3 v obehu,
a tým zvýšenie črevnej absorpcie vápnika a fosfátu, podpora mineralizácie kostí, zníženie hladín parathormónu v plazme, ako aj zníženie kostnej resorpcie, čo vedie k úľave od bolesti kostí a svalov.

Zhoršená 1α-hydroxylácia v obličkách znižuje endogénnu tvorbu 1,25-dihydroxyvitamínu D. To prispieva k narušeniu metabolizmu minerálov, ku ktorému dochádza pri niektorých poruchách,
vrátane renálneho ochorenia kostí, hypoparatyreózy a rachitídy závislej od vitamínu D. Tieto poruchy, na ktorých korekciu sú potrebné vysoké dávky pôvodného vitamínu D, budú reagovať na malé dávky alfakalcidolu.

Alfakalcidol zvyšuje sérové hladiny vápnika stimuláciou črevnej absorpcie vápnika, reabsorpcie vápnika z kostí a pravdepodobne aj renálnej reabsorpcie vápnika. Mierne tiež podporuje vstrebávanie fosforu v čreve.

Liečba alfakalcidolom tiež vyrovnáva negatívnu rovnováhu vápnika u pacientov s intestinálnou malabsorpciou vápnika pri postmenopauzálnej alebo senilnej osteoporóze alebo pri liečbe glukokortikoidmi.
Pozitívnejšia rovnováha vápnika dosiahnutá alfakalcidolom znižuje úbytok kostného tkaniva a výskyt zlomenín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Alfakalcidol sa vstrebáva pasívne a takmer úplne v tenkom čreve.

Cmax po podaní jednorazovej dávky 1,5 µg je 45 pg/ml a po podaní 4 µg približne 70 pg/ml. Podanie jednej dávky 4 µg zdravým dobrovoľníkom viedlo k tmax medzi 6 a 12 hodinami
a po 24 hodinách koncentrácia dosiahla východiskové hodnoty.
Biologická dostupnosť 1,25(OH)2D3 po perorálnom podaní lα-(OH)D3 bola 43 ± 9,2 %.

Štúdia biologickej dostupnosti na 22 dobrovoľníkoch s alfakalcidolom 1 μg v porovnaní
s referenčným prípravkom.

Tabuľka: Farmakokinetika alfakalcidolu 1µg v porovnaní s referenčným prípravkom.

	Testovaný prípravok*	Referenčný prípravok
Maximálna plazmatická koncentrácia Cmax (pg/mL):	67,492 ± 21,68	71,901 ± 20,63
Čas maximálnej plazmatickej koncentrácie tmax (h):	15,897 ± 22,76	7,501 ± 3,38
Plocha pod krivkou koncentrácia-čas AUC (pg.h/ml)	3296,928 ± 772,38	3247,523 ± 1047,29

*Testovaný bol iný prípravok od iného výrobcu.
Hodnoty uvedené ako priemerné a štandardné odchýlky.

 Di str i búcia
Alfakalcidol je vysoko rozpustný v tukoch, ľahko sa viaže na špecifické alfa-globulíny v krvi a rýchlo sa distribuuje do celého tela, kde je asi 50 % hydroxylovaného na aktívny 1,25-dihydroxyvitamín D3 (kalcitriol).

Biotransf or mác ia
Alfakalcidol sa v pečeni rýchlo konvertuje na 1,25-dihydroxyvitamín D. Keďže je táto konverzia rýchla, klinické účinky alfakalcidolu a 1,25-dihydroxyvitamínu D sú veľmi podobné.

 Eli mi náci a
Biologický polčas alfakalcidolu uvádzaný v literatúre je 3-47 hodín. Klírens u zdravých dobrovoľníkov po jednorazovom podaní 4 μg 1,25(OH)2D3 (IV) je 23,5±4,3 ml/min.

Vitamín D je metabolizovaný na niekoľko neaktívnych metabolitov a vylučuje sa primárne žlčou.

 Far mako ki net i ka v  špe ci ál nych popul áci ách

Porucha funkcie obličiek
Alfakalcidol podávaný uremickým pacientom viedol k maximálnemu zvýšeniu 1,25(OH)2D3
v plazme o 147,0±17 pg/ml po 3,5±0,6 hodinách a o 73,0±12,5 pg/ml po 7,6±1,4 hodinách
po intravenóznom a perorálnom podaní, čo je výrazne viac ako u zdravých dobrovoľníkov. Biologická dostupnosť 1,25(OH)2D3 po intravenóznom podaní alfakalcidolu bola 42,0 ± 2,0 % a 29,7 ± 3,1 %
a po perorálnom podaní alfakalcidolu a nelíšila sa od zdravých dobrovoľníkov.

Medzi zdravými dobrovoľníkmi a uremickými pacientmi došlo k výraznému zníženiu klírensu
1,25(OH)2D3 (o 57 %). t1/2 1,25(OH)2D3 bol 36,7±6,7 po intravenóznom a 29,2±5,2 hodín
po perorálnom podaní alfakalcidolu, čo sa významne nelíšilo od zdravých dobrovoľníkov. Čas potrebný na zníženie maximálnej koncentrácie 1,25(OH)2D3 v plazme o 50 % bol 14,3 ± 3,5 hodín a 32,1 ± 5,6 hodín, v uvedenom poradí, výrazne rýchlejšie ako u zdravých dobrovoľníkom.

Porucha funkcie pečene
Dostupné údaje o použití alfakalcidolu u pacientov s poruchou funkcie pečene sú obmedzené. Konverzia alfakalcidolu mohla byť ovplyvnená poruchou funkcie pečene, ale nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by naznačovali odlišné odporúčania pre dávkovanie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Chronická toxicita:
Predklinická toxicita alfakalcidolu sa pripisuje známemu účinku vitamínu D kalcitriolu na homeostázu vápnika, ktorý je charakterizovaný hyperkalciémiou, hyperkalciúriou a prípadne kalcifikáciou mäkkého tkaniva.

Genotoxicita:
Alfakalcidol nie je genotoxický.

Reprodukčná toxicita:
V štúdiách vývinu embrya a plodu u potkanov a králikov bola pozorovaná fetálna toxicita (postimplantačná strata, nižšia početnosť vrhu a nižšia hmotnosť mláďat) v dávkach dostatočne vysokých na to, aby spôsobili toxicitu u matiek. Je známe, že vysoké dávky vitamínu D sú
u pokusných zvierat teratogénne. V predklinickej štúdii bola toxicita na rodičovských potkanoch evidentná pri dávkach vyšších alebo rovných 0,5 μg/kg telesnej hmotnosti/deň a boli pozorované
nežiaduce účinky na párenie, čo viedlo k zníženiu počtov gravidity.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:
Kyselina citrónová, bezvodá (E330)
All-rac-α-tokoferol (E307)
Propylgalát (E310)
Etanol, bezvodý
Podzemnicový olej, rafinovaný

Obal kapsuly obsahuje: Želatína (E441) Glycerol (E422)
Sorbitol, čiastočne dehydratovaný roztok (E420) Čistená voda
Triacylglyceroly, so stredne dlhým reťazcom
Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Balenie s 30 alebo 50 kapsulami: 3 roky. Balenie s 90 alebo 100 kapsulami: 2 roky.

GRANAL sa má spotrebovať v priebehu 90 dní od otvorenia fľaše.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

GRANAL sa dodáva na trh v:
- bielej nepriehľadnej HDPE fľaši s bielym nepriehľadným HDPE skrutkovacím uzáverom
a indukčným tesnením: 30 a 50 kapsúl,
- bielej nepriehľadnej HDPE fľaši s bielym nepriehľadným PP skrutkovacím uzáverom
a indukčným tesnením: 90 a 100 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

CANDE s.r.o.
E. Belluša 6752/4
921 01 Piešťany
Slovenská republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

86/0053/23-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

02/2023