FOXIEMO 7,5 MG sol iru 1x0,200 ml/7,5 mg (striek.inj.skl.napl.s ihlou)

Dávka sa má zvyšovať podľa potreby, ale vo všeobecnosti nemá presiahnuť maximálnu odporúčanú dávku 25 mg. V niektorých osobitných prípadoch môže byť vyššia dávka zdôvodniteľná, ale nemá presiahnuť maximálnu týždennú dávku 30 mg metotrexátu, pretože toxicita značne narastá.

 Dá vkova ni e u  pacientov s Crohnovou chorobou
- Úvodná liečba:
25 mg/týždeň podávaných subkutánne.
Odpoveď na liečbu možno očakávať približne po 8 až 12 týždňoch.
- Udržiavacia liečba:
15 mg/týždeň podávaných subkutánne.

Nie sú dostatočné skúsenosti s pediatrickou populáciou, aby bolo možné odporučiť
FOXIEMO injekčný roztok na liečbu Crohnovej choroby v tejto populácii.

Pacienti s por uchou  funkc i e obl ič i ek
Metotrexát sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Dávka má
byť upravená nasledovne:
Klírens kreatinínu > 50 ml/min 100 %
Klírens kreatinínu 20 – 50 ml/min 50 %
Klírens kreatinínu ˂ 20 ml/min FOXIEMO sa nesmie použiť. Pozri časť 4.3.

Pacienti s por uchou  funkc i e  p eč ene
Metotrexát sa má podávať s veľkou opatrnosťou, ak vôbec, u pacientov s výrazným prebiehajúcim ochorením pečene alebo s takýmto ochorením v anamnéze, zvlášť ak je spôsobené alkoholom. Ak je bilirubín > 5 mg/dl (85,5 μmol/l), metotrexát je kontraindikovaný.
Pozri tiež časť 4.3.

 P oužit ie u st ar ších pa ci ent ov
U starších pacientov sa má zvážiť zníženie dávky pre zníženú funkciu pečene a obličiek, ako aj pre znížené zásoby folátu, k čomu dochádza so stúpajúcim vekom.

 P oužit i e u  pa ci ent ov s  t r et í m dist r ibuč ným pr i est or om ( pl eur á lne efúz i e,  ascites)
U pacientov, ktorí majú tretí distribučný priestor, sa môže polčas metotrexátu predĺžiť štvornásobne v porovnaní s normálnou dĺžkou, preto sa môže vyžadovať zníženie dávky alebo v niektorých prípadoch ukončenie podávania metotrexátu (pozri časti 4.4 a 5.2).

 S pôsob  podá va nia
Liek je určený len na jednorazové použitie.
FOXIEMO injekčný roztok sa má podávať len subkutánne, pretože injekčná striekačka má zabudovanú s. c. ihlu.
O celkovej dĺžke liečby rozhodne lekár.

Poznámka:
Pri prechode z perorálneho spôsobu podávania na parenterálny môže byť potrebné zníženie
dávky z dôvodu premenlivej biologickej dostupnosti metotrexátu po perorálnom podaní.

V súlade so súčasnými liečebnými postupmi sa môže zvážiť suplementácia kyselinou listovou.

4.3 Kontraindikácie

FOXIEMO injekčný roztok je kontraindikovaný v prípade:

– precitlivenosti na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti
6.1,
– závažnej poruchy funkcie pečene (pozri časť 4.2),
– alkoholovej závislosti,
– závažnej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 20 ml/min, pozri časti
4.2 a 4.4),
– už existujúcej krvnej dyskrázie, ako je hypoplázia kostnej drene, leukopénia,
trombocytopénia alebo významná anémia,
– závažných, akútnych alebo chronických infekcií, ako sú tuberkulóza, HIV alebo iné syndrómy imunodeficiencie,
– vredov ústnej dutiny a známej aktívnej gastrointestinálnej vredovej choroby,
– tehotenstva, dojčenia (pozri časť 4.6),
– očkovania živými vakcínami v rovnakom čase.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti majú byť jasne informovaní, že liečba sa podáva jedenkrát týždenne, nie každý deň. Liečení pacienti majú byť pod primeraným dohľadom, aby sa príznaky možných toxických účinkov alebo nežiaducich reakcií mohli určiť a stanoviť s minimálnym zdržaním. Preto má metotrexát podávať len lekár alebo sa má podávať len pod dohľadom lekárov, ktorých vedomosti a skúsenosti zahŕňajú použitie liečby antimetabolitmi. Kvôli možnosti závažných alebo až fatálnych toxických reakcií má lekár pacienta plne informovať o rizikách, ktoré
liečba zahŕňa, a o odporúčaných bezpečnostných opatreniach.

 P edia t r ic ká  populá cia
Použitie u detí mladších ako 3 roky sa neodporúča, keďže sú dostupné iba nedostatočné údaje
o účinnosti a bezpečnosti v tejto populácii (pozri časť 4.2).

Odporúčané vyšetrenia a bezpečnostné opatrenia

 P r ed za ča t í m a l eb o opä t ovným za ča t í m l i ečb y  met ot r ex á t om po pr est á vke:
Kompletný krvný obraz vrátane krvných doštičiek s diferenciálnym rozpočtom leukocytov, testy pečeňových enzýmov, bilirubínu, albumínu v sére, RTG hrudníka a testy obličkových funkcií. Ak je to klinicky indikované, vylúčenie tuberkulózy a hepatitídy.

 P oča s  li ečby ( na j menej r a z  mesa čne p oča s  pr výc h ši est i ch  mesia c ov a  pot om  ka ždé  t r i
mesiace):
Pri zvýšení dávky treba uvažovať aj o zvýšení frekvencie monitorovania.
1. Vyšetrenie úst a hrdla pre zmeny na slizniciach.
2. Kompletný krvný obraz vrátane krvných doštičiek s diferenciálnym rozpočtom
leukocytov. Hemopoetická supresia spôsobená metotrexátom sa môže objaviť neočakávane a pri zdanlivo bezpečných dávkach. Akékoľvek prudké poklesy v počte bielych krviniek alebo doštičiek indikujú okamžité ukončenie podávania lieku a vhodnú podpornú liečbu. Pacientov treba poučiť, aby nahlásili všetky prejavy a príznaky naznačujúce infekciu. U pacientov súbežne užívajúcich hematotoxické lieky (napr. leflunomid) sa má dôsledne sledovať krvný obraz a krvné doštičky.
3. Testy pečeňových funkcií: Osobitnú pozornosť treba venovať objaveniu sa pečeňovej
toxicity. Ak je prítomná alebo ak sa počas liečby vyvinie akákoľvek anomália testov pečeňových funkcií alebo biopsie pečene, liečba sa nemá začať alebo sa má prerušiť. Takéto anomálie by sa mali vrátiť do normálu v priebehu dvoch týždňov, po ktorých možno liečbu obnoviť podľa rozhodnutia lekára. Neexistuje dôkaz, ktorý by podporoval použitie biopsie pečene na monitorovanie hepatotoxicity pri reumatologických indikáciách.

U pacientov so psoriázou je potreba biopsie pečene pred liečbou alebo počas nej kontroverzná. Je potrebný ďalší výskum na stanovenie, či séria pečeňových chemických testov alebo propeptidu kolagénu typu III môžu dostatočne zistiť hepatotoxicitu.
V jednotlivých prípadoch sa má vykonať hodnotenie a diferencovať medzi pacientmi so žiadnymi rizikovými faktormi a pacientmi s rizikovými faktormi, akými sú predošlá vysoká konzumácia alkoholu, pretrvávajúce zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov, anamnéza ochorenia pečene, rodinná anamnéza dedičného ochorenia pečene, diabetes mellitus, obezita, anamnéza významnej expozície hepatotoxickým liečivám alebo chemikáliám a dlhodobá liečba metotrexátom alebo kumulatívne dávky 1,5 g alebo vyššie.
Kontrola pečeňových enzýmov v sére: Prechodné zvýšenia hodnôt transamináz dvoj- až trojnásobne oproti hornej hranici normálnych hodnôt boli pacientmi hlásené vo frekvencii 13 – 20 %. V prípade trvalého zvýšenia hodnôt pečeňových enzýmov sa má zvážiť redukcia dávky alebo ukončenie liečby.
Kvôli možnému toxickému účinku na pečeň sa počas liečby metotrexátom nemajú používať ďalšie hepatotoxické lieky, okrem jednoznačne nevyhnutných prípadov, a má sa vyhnúť konzumácii alkoholu alebo sa má konzumácia alkoholu výrazne znížiť (pozri časť 4.5). Bližšie monitorovanie pečeňových enzýmov sa má vykonať u pacientov užívajúcich súbežne iné hepatotoxické lieky (napr. leflunomid). Rovnaké fakty treba vziať do úvahy pri simultánnom podávaní hematotoxických liekov (napr. leflunomid).
4. Obličkové funkcie sa majú sledovať pomocou testov obličkových funkcií a rozboru moču (pozri časti 4.2 a 4.3).
Keďže sa metotrexát vylučuje najmä obličkami, očakávajú sa zvýšené koncentrácie v
sére v prípade poruchy funkcie obličiek, ktoré môžu viesť k závažným nežiaducim účinkom.
V prípade poruchy funkcie obličiek (napr. u starších pacientov), monitorovanie sa má uskutočniť častejšie. Toto platí hlavne vtedy, ak sú súbežne podávané lieky pôsobiace na vylučovanie metotrexátu a spôsobujú poškodenie obličiek (napr. nesteroidné protizápalové lieky) alebo môžu potenciálne viesť k poruche krvotvorby. Dehydratácia môže tiež zvýšiť intenzitu toxicity metotrexátu.
5. Vyšetrenie respiračného systému: pozorné sledovanie príznakov poruchy funkcie pľúc,
a ak je to nevyhnutné, test pľúcnych funkcií. Poškodenie pľúc vyžaduje rýchlu diagnózu a vysadenie metotrexátu. Pulmonálne príznaky (najmä suchý, neproduktívny kašeľ) alebo nešpecifická pneumonitída, ktoré sa objavujú počas liečby metotrexátom, môžu byť indikátorom potenciálne nebezpečnej lézie a vyžadujú prerušenie liečby a
starostlivé vyšetrenie. Vyskytnúť sa môže akútna alebo chronická intersticiálna pneumonitída, často spojená s eozinofíliou, a hlásené boli úmrtia. Hoci je to klinicky premenlivé, u typického pacienta sa ochorenie pľúc indukované metotrexátom prejavuje horúčkou, kašľom, dyspnoe, hypoxémiou a infiltrátmi na RTG hrudníka, je potrebné vylúčiť infekciu. Poškodenie pľúc vyžaduje rýchlu diagnózu a ukončenie liečby metotrexátom. Lézia sa môže objaviť pri všetkých dávkach.
Okrem toho bolo hlásené krvácanie v pľúcnych alveolách pri používaní metotrexátu v reumatologických a súvisiacich indikáciách. Táto príhoda môže tiež súvisieť s vaskulitídou a inými komorbiditami. Pri podozrení na krvácanie v pľúcnych alveolách je potrebné zvážiť rýchle vyšetrenie na potvrdenie diagnózy.
6. Metotrexát môže, kvôli jeho účinku na imunitný systém, zhoršiť odpoveď na vakcináciu a ovplyvniť výsledky imunologických testov. Osobitná pozornosť je tiež potrebná, ak sú prítomné inaktívne, chronické infekcie (napr. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitída B alebo C), z dôvodu možnej aktivácie. Počas liečby metotrexátom sa nesmie očkovať živými vakcínami.

U pacientov liečených nízkou dávkou metotrexátu sa môžu vyskytnúť malígne lymfómy, vtedy musí byť liečba ukončená. Ak nedôjde k prejavom spontánneho ústupu lymfómu, je

Bolo hlásené, že súbežné podávanie antagonistov folátu, ako je trimetoprim/sulfametoxazol,
spôsobuje v zriedkavých prípadoch akútnu megaloblastickú pancytopéniu.

Pri liečbe metotrexátom sa môže znovu objaviť dermatitída indukovaná radiáciou a spálenie slnkom (tzv. „recall“ reakcia). Psoriatické ložiská sa môžu zhoršiť počas expozície UV žiareniu a súbežného podávania metotrexátu.

Vylučovanie metotrexátu je znížené u pacientov s tretím distribučným priestorom (ascites, pleurálne efúzie). Takíto pacienti vyžadujú zvlášť obozretné monitorovanie toxicity a vyžadujú zníženie dávky alebo v niektorých prípadoch ukončenie podávania metotrexátu. Pleurálne efúzie a ascites sa majú drenážou odviesť pred začatím liečby metotrexátom (pozri časť 5.2).

Toxickými účinkami môžu byť hnačka a ulcerózna stomatitída a vyžadujú prerušenie liečby, inak sa môže objaviť hemoragická enteritída a úmrtie z dôvodu perforácie čreva.

Vitamíny a iné doplnky obsahujúce kyselinu listovú, kyselinu folínovú alebo ich deriváty môžu znížiť účinnosť metotrexátu.

Pri liečbe psoriázy má byť podávanie metotrexátu obmedzené len na liečbu závažnej nezvládnuteľnej invalidizujúcej psoriázy, ktorá neodpovedá adekvátne na iné formy liečby, ale len keď je diagnóza určená biopsiou a/alebo po konzultácii s dermatológom.

Encefalopatia/leukoencefalopatia boli hlásené u onkologických pacientov liečených metotrexátom a nemožno ich vylúčiť v prípade liečby metotrexátom pri neonkologických indikáciách.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v ml, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Fertilita a reprodukcia
Fertilita
Bolo hlásené, že počas liečby a krátko po jej ukončení metotrexát spôsobuje u ľudí oligospermiu, menštruačnú dysfunkciu a amenoreu a počas obdobia jeho podávania takisto zníženú plodnosť, čím ovplyvňuje spermatogenézu a oogenézu – tieto účinky bývajú po prerušení liečby reverzibilné.

Teratogenita –  r epr odu kč né r iz i k o
Metotrexát spôsobuje u ľudí embryotoxicitu, potraty a fetálne malformácie. Možné riziká účinkov na reprodukciu, potraty a vrodené malformácie sa preto majú prediskutovať
s pacientkami v plodnom veku (pozri časť 4.6). Pred použitím FOXIEMA injekčného roztoku sa musí potvrdiť, že žena nie je tehotná. Ak liečbu podstupujú ženy vo veku pohlavnej zrelosti, počas liečby a aspoň šesť mesiacov po nej sa musí používať účinná antikoncepcia.

Pre poradenstvo v oblasti antikoncepcie pre mužov pozri časť 4.6.

4.5 Liekové a iné interakcie

 Oxid dusný
Používanie oxidu dusného predstavuje možné riziko účinku metotrexátu na folátový metabolizmus, vyvolávajúc zvýšenú toxicitu, ako napr. závažnú nepredvídateľnú myelosupresiu a stomatitídu. Hoci je tento účinok možné znížiť podaním folinátu vápenatého,
súbežnému užívaniu oxidu dusného a metotrexátu sa treba vyhýbať.

 Alkohol,  hepatotoxické  lieky,  hematotoxické  lieky

Možnosť, že metotrexát preukáže hepatotoxický účinok, sa zvyšuje pri pravidelnej konzumácii alkoholu a keď sa v rovnakom čase používajú iné hepatotoxické lieky (pozri časť 4.4). Pacienti súbežne užívajúci iné hepatotoxické lieky (napr. leflunomid) majú byť
monitorovaní s osobitnou starostlivosťou. To isté treba vziať do úvahy pri súbežnom podávaní hematotoxických liekov (napr. leflunomid, azatioprin, retinoidy, sulfasalazín). Výskyt pancytopénie a hepatotoxicity sa môže zvýšiť, keď je leflunomid kombinovaný s metotrexátom.

Kombinovaná liečba metotrexátom a retinoidmi, ako acitretín alebo etretinát, zvyšuje riziko
hepatotoxicity.

 P er or á lne  a nt ibi ot i ká
Perorálne antibiotiká, ako tetracyklíny, chloramfenikol a neabsorbovateľné širokospektrálne
antibiotiká, môžu interferovať s enterohepatálnou cirkuláciou prostredníctvom inhibície črevnej flóry alebo supresiou bakteriálneho metabolizmu.

 Ant ib i ot i ká
Antibiotiká, ako penicilíny, glykopeptidy, sulfónamidy, ciprofloxacín a cefalotín, môžu v jednotlivých prípadoch znížiť renálny klírens metotrexátu, a tak sa môžu objaviť zvýšené koncentrácie metotrexátu v sére so súbežnou hematologickou a gastrointestinálnou toxicitou.

 Lieky  s  vys okou  vä zb ou  na  pla z ma t ic ké  bi el kovi ny
Metotrexát sa viaže na plazmatické bielkoviny a môže byť vytesnený inými liečivami, ktoré sa
viažu na proteíny, ako sú salicyláty, hypoglykemiká, diuretiká, sulfónamidy, difenylhydantoíny, tetracyklíny, chloramfenikol a kyselina p-aminobenzoová a kyslé protizápalové liečivá, čo môže viesť k zvýšenej toxicite, ak sa užívajú súbežne.

 P r obeneci d,  sla bé or ga nic ké kys eli ny,  pyr a zol y a  nest er oi dné pr ot izá pa lové l i eč i vá  Probenecid, slabé organické kyseliny, ako sú kľučkové diuretiká a pyrazoly (fenylbutazón), môžu znížiť vylučovanie metotrexátu a možno predpokladať zvýšené sérové koncentrácie, ktoré indukujú zvýšenú hematologickú toxicitu. Existuje aj možnosť zvýšenej toxicity, keď sa kombinujú nízke dávky metotrexátu s nesteroidnými protizápalovými liekmi alebo
salicylátmi.

Lieky  s  než ia duc i mi  úč i nka mi  na  kost nú  dr eň
V prípade liečby liekmi, ktoré môžu mať nežiaduce reakcie na kostnú dreň (napr. sulfónamidy, trimetoprim-sulfametoxazol, chloramfenikol, pyrimetamín), má byť venovaná pozornosť možnosti závažnej poruchy krvotvorby.

 Lieky,  kt or é  spôs obujú  nedost a t ok  f olá t ov
Súbežné podávanie liekov, ktoré spôsobujú nedostatok folátov (napr. sulfónamidy, trimetoprim-sulfametoxazol), môže viesť k zvýšenej toxicite metotrexátu. Osobitná starostlivosť sa preto odporúča v prípade existujúceho nedostatku kyseliny listovej.

Doplnky obsa hujú c e  kys el i nu  l ist ovú  a l eb o  kys el inu  f ol í novú
Vitamíny alebo iné doplnky obsahujúce kyselinu listovú, kyselinu folínovú alebo ich deriváty môžu znížiť účinnosť metotrexátu.

 Iné  a nt ir eu ma t ic ké  l i eky
Zvýšenie toxických účinkov metotrexátu sa vo všeobecnosti neočakáva, keď sa FOXIEMO
injekčný roztok podáva súbežne s inými antireumatickými liekmi (napr. zlúčeniny zlata, penicilamín, hydroxychlorochín, sulfasalazín, azatioprin, cyklosporín).

 S ulfa sa la zín

Hoci kombinácia metotrexátu a sulfasalazínu môže spôsobiť zvýšenie účinnosti metotrexátu a výsledne viac nežiaducich účinkov z dôvodu inhibície syntézy kyseliny listovej sulfasalazínom, takéto nežiaduce účinky boli pozorované len v zriedkavých jednotlivých prípadoch v priebehu niekoľkých štúdií.

 Mer ka pt opur í n
Metotrexát zvyšuje plazmatické koncentrácie merkaptopurínu. Kombinácia metotrexátu a
merkaptopurínu preto môže vyžadovať úpravu dávky.

 Inhibít or y  pr ot ónovej  pu mp y
Súbežné podávanie inhibítorov protónovej pumpy, ako omeprazol alebo pantoprazol, môže viesť k interakciám: súbežné podávanie metotrexátu a omeprazolu viedlo k oneskorenému vylučovaniu metotrexátu obličkami. V kombinácii s pantoprazolom bolo v jednom prípade hlásené oneskorené vylučovanie metabolitu 7-hydroxymetotrexátu obličkami s myalgiou a triaškou.

 T eofyl í n
Metotrexát môže znížiť klírens teofylínu. Koncentrácie teofylínu majú byť sledované, ak sa užíva súbežne s metotrexátom.

 Ná poj e  s  obsa hom  kof eí nu  a l eb o  t eof yl í nu
Počas liečby metotrexátom je potrebné vyhýbať sa nadmernej konzumácii nápojov s obsahom kofeínu alebo teofylínu (káva, nealkoholické nápoje s obsahom kofeínu, čierny čaj).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

 Ženy  vo  f er t i l nom  veku/ antikoncepcia u žien
Ženy nesmú počas liečby metotrexátom otehotnieť a musia počas liečby metotrexátom a
aspoň 6 mesiacov po liečbe používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.4). Ženy vo fertilnom veku je pred začatím liečby potrebné informovať o rizikách malformácií spojených s metotrexátom a prijatím vhodných opatrení sa musí s istotou vylúčiť gravidita, napr. tehotenským testom. Tehotenské testy sa počas liečby musia opakovať, ak je to klinicky požadované (napr. po vynechaní antikoncepcie). Pacientkam v reprodukčnom veku sa musí poskytnúť poradenstvo v oblasti prevencie a plánovania tehotenstva.

Antikoncepcia u muž ov
Nie je známe, či môže byť metotrexát prítomný v semene. V štúdiách na zvieratách sa
ukázalo, že metotrexát je genotoxický do takej miery, že riziko genotoxických účinkov na spermie sa nedá úplne vylúčiť. Limitované klinické dôkazy nenaznačujú zvýšené riziko malformácií alebo potratov po expozícii nízkym dávkam metotrexátu u otca (menej ako
30 mg/týždeň). V prípade vyšších dávok neexistujú dostatočné údaje, na základe ktorých by bolo možné odhadnúť riziko malformácií alebo potratov po expozícii u otca.

V rámci preventívnych opatrení sa sexuálne aktívnym pacientom alebo ich partnerkám odporúča používať spoľahlivú antikoncepciu počas liečby pacienta alebo aspoň 6 mesiacov po ukončení liečby metotrexátom. Počas liečby alebo 6 mesiacov po prerušení liečby metotrexátom sa mužom neodporúča darovať spermie.

Gravidita
Metotrexát je počas tehotenstva kontraindikovaný v neonkologických indikáciách (pozri
časť 4.3). Ak žena počas liečby metotrexátom a do šiestich mesiacov po nej otehotnie, lekár má pacientku informovať o riziku škodlivých účinkov na dieťa súvisiacich s liečbou a je potrebné vykonať ultrasonografické vyšetrenia na potvrdenie normálneho vývinu plodu.

V štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita metotrexátu, najmä počas prvého trimestra (pozri časť 5.3). Preukázalo sa, že metotrexát je pre ľudí teratogénny; bolo hlásené, že spôsobuje smrť plodu, potraty a/alebo vrodené chyby (napr. týkajúce sa kraniofaciálnej, kardiovaskulárnej, centrálnej nervovej sústavy a končatín).

Metotrexát je silný ľudský teratogén, ktorý je v prípade expozície počas tehotenstva sprevádzaný zvýšeným rizikom potratov, obmedzením vnútromaternicového rastu a vrodenými malformáciami.

• Spontánne potraty boli hlásené v 42,5 % prípadov tehotných žien, ktoré boli vystavené liečbe metotrexátom v nízkych dávkach (menej ako 30 mg/týždeň), v porovnaní s hlásenou mierou 22,5 % u pacientok s rovnakým ochorením, ktoré boli liečené inými liečivami ako metotrexátom.

• Závažné vrodené chyby sa vyskytli u 6,6 % živonarodených detí žien vystavených liečbe metotrexátom v nízkych dávkach (menej ako 30 mg/týždeň) počas tehotenstva v porovnaní s približne 4 % živonarodených detí u pacientok s rovnakým ochorením, ktoré boli liečené iným liečivom ako metotrexátom.

Pokiaľ ide o expozíciu metotrexátu počas tehotenstva v dávke viac ako 30 mg/týždeň, údaje sú nedostatočné; očakáva sa však vyšší výskyt spontánnych potratov a vrodených malformácií.

Ak sa metotrexát prestal užívať pred počatím, boli hlásené normálne tehotenstvá.

 Dojč eni e
Metotrexát sa vylučuje do materského mlieka. Z dôvodu možných závažných nežiaducich
reakcií u dojčiat je metotrexát kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3). Dojčenie sa preto musí pred podávaním a počas podávania prerušiť.

Fertilita
Metotrexát ovplyvňuje spermatogenézu a oogenézu a môže znižovať plodnosť. Bolo hlásené, že metotrexát u ľudí spôsobuje oligospermiu, menštruačnú dysfunkciu a amenoreu. Tieto účinky bývajú vo väčšine prípadov po prerušení liečby reverzibilné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby sa môžu objaviť centrálne nervové príznaky, ako je únava (často) a závrat (menej často). FOXIEMO injekčný roztok má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pacienti majú byť poučení, aby boli opatrní na začiatku liečby FOXIEMOM injekčným roztokom a aby sa vyhýbali rizikovým činnostiam, ako je vedenie vozidla a obsluha strojov, v prípade, že ich schopnosti sú týmto liekom ovplyvnené.

4.8 Nežiaduce účinky

Najvýznamnejšie nežiaduce účinky metotrexátu sú supresia krvotvorného systému a poruchy
gastrointestinálneho traktu.

Nasledovné označenia sa používajú na zoradenie nežiaducich účinkov podľa frekvencie: Veľmi časté (³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov)

 B enígne a  ma lí gne ná dor y,  vr á t a ne nešp ec if i kova nýc h  novot va r ov (c yst y a  polypy)

Veľmi zriedkavé: boli hlásené individuálne prípady lymfómu, ktorý ustúpil vo viacerých prípadoch po ukončení liečby metotrexátom. V nedávnej štúdii sa nedalo potvrdiť, že liečba metotrexátom zvyšuje výskyt lymfómov.

 P or uchy  kr vi  a  lymfa t ic kého  syst ému
Časté: leukopénia, anémia, trombocytopénia. Menej časté: pancytopénia.
Veľmi zriedkavé: agranulocytóza, závažné stavy útlmu kostnej drene, lymfoproliferatívne ochorenia (pozri „opis“ nižšie).'

 P or uchy  met a bol iz mu  a  výž i vy  Menej časté: zhoršenie diabetu.

 P or uchy  ner vového  s yst ému
Časté: bolesť hlavy, únava, ospalosť. Menej časté: závrat, zmätenosť, depresia.
Veľmi zriedkavé: porucha videnia, bolesť, muskulárna asténia alebo parestézie/hypestézia,
zmeny vnímania chuti (kovová pachuť), kŕče, meningizmus, paralýza. Neznáme: leukoencefalopatia.

Poruchy oka
Zriedkavé: poruchy videnia.
Veľmi zriedkavé: retinopatia.

 P or uchy  sr dca  a sr dcovej  č i nnost i
Zriedkavé: perikarditída, perikardiálny výpotok, perikardiálna tamponáda.

Poruchy ciev
Zriedkavé: hypotenzia, tromboembolické príhody.

 P or uchy  dýc ha c ej  sús t a vy,  hr udníka  a  media st ína
Časté: pneumónia, intersticiálna alveolitída/pneumonitída často spojená s eozinofíliou. Príznaky poukazujúce na možné závažné poškodenie pľúc (intersticiálna pneumonitída) sú: suchý, neproduktívny kašeľ, dyspnoe a horúčka.
Zriedkavé: fibróza pľúc, pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii, dýchavičnosť a bronchiálna astma, pleurálny výpotok.
Neznáme: krvácanie v pľúcnych alveolách.

 P or uchy  ga st r oi nt est i ná l neho  t r a kt u
Veľmi časté: stomatitída, dyspepsia, nauzea, strata chuti do jedla.
Časté: vredy v ústach, hnačka.
Menej časté: faryngitída, enteritída, vracanie. Zriedkavé: gastrointestinálne vredy.
Veľmi zriedkavé: hemateméza, hematorea, toxický megakolón.

 P or uchy peč ene a  žlč ov ýc h c i est  (pozr i ča sť  4.4)
Veľmi časté: zvýšené hodnoty transamináz.
Menej časté: cirhóza, fibróza a tuková degenerácia pečene, zníženie hladín albumínu v sére. Zriedkavé: akútna hepatitída.
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

 P or uchy kož e a  podkož ného t ka n iva
Časté: exantém, erytém, pruritus.
Menej časté: fotosenzibilizácia, vypadávanie vlasov, zvýšenie počtu reumatických uzlíkov,
herpes zoster, vaskulitída, herpetiformné vyrážky na koži, urtikária.

Zriedkavé: zvýšená pigmentácia, akné, ekchymóza.
Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm), zvýšené pigmentačné zmeny na nechtoch, akútna paronychia, furunkulóza, telangiektázia.
Neznáme: odlupovanie kože/exfoliatívna dermatitída.

Poruchy kostrovej a svalovej súst a vy a  spoji vového t ka ni va  Menej časté: artralgia, myalgia, osteoporóza.
Neznáme: osteonekróza čeľuste (sekundárny stav po lymfoproliferatívnych ochoreniach).

 P or uchy ob li č i ek a  moč ov ýc h ciest
Menej časté: zápal a vredy močového mechúra, poruchy funkcie obličiek, poruchy močenia. Zriedkavé: zlyhanie obličiek, oligúria, anúria, poruchy elektrolytov.

 P or uchy r epr odu kč ného syst ému  a  pr sní kov  Menej časté: zápal a vredy vagíny.
Veľmi zriedkavé: strata libida, impotencia, gynekomastia, oligospermia, menštruačné
poruchy, vaginálny výtok.

 C el kové  p or uchy  a  r ea kc i e  v  mi est e  p oda nia
Zriedkavé: alergické reakcie, anafylaktický šok, alergická vaskulitída, horúčka, konjunktivitída, infekcia, sepsa, zhoršenie hojenia rán, hypogamaglobulinémia.
Veľmi zriedkavé: miestne poškodenie (tvorba sterilného abscesu, lipodystrofia) v mieste
podania injekcie po subkutánnom podaní. Neznáme: opuch.

Výskyt a stupeň závažnosti nežiaducich účinkov závisia od dávky a frekvencie podávania. Keďže sa však závažné nežiaduce účinky môžu objaviť aj pri nižších dávkach, je potrebné, aby lekár sledoval pacientov pravidelne v krátkych intervaloch.

Subkutánne podávanie metotrexátu je lokálne dobre tolerované. Boli pozorované iba mierne lokálne kožné reakcie, ktoré počas liečby slabli.

Opis vybraných nežiaducich účinkov
Lymfóm/lymfoproliferatívne ochorenia: boli hlásené individuálne prípady výskytu lymfómu a iných lymfoproliferatívnych ochorení, ktoré vo viacerých prípadoch ustúpili po ukončení liečby metotrexátom.

 Hlá seni e p odozr ení na  než ia duce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na  ná r od né c ent r u m hlá s enia  uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

 P r ízna ky  pr edá vkova nia
Toxicita metotrexátu postihuje najmä krvotvorný systém.

 Lieč eb né  opa t r enia  v  pr ípa de  pr edá vkova nia
Folinát vápenatý je špecifické antidotum na neutralizáciu toxických nežiaducich účinkov metotrexátu.

V prípade neúmyselného predávkovania je potrebné do jednej hodiny intravenózne alebo intramuskulárne podať folinát vápenatý v rovnakom alebo vyššom množstve, ako bola toxická

dávka metotrexátu, a pokračovať v dávkovaní dovtedy, kým sérové koncentrácie metotrexátu poklesnú pod 10-7 mol/l.

V prípade výrazného predávkovania môže byť nevyhnutná hydratácia a alkalizácia moču, aby sa zabránilo precipitácii metotrexátu a/alebo jeho metabolitov v obličkových tubuloch. Hemodialýza ani peritoneálna dialýza nepreukázali zlepšenie vylučovania metotrexátu. Efektívny klírens metotrexátu bol hlásený pri akútnej, intermitentnej hemodialýze použitím dialyzačného prístroja s vysokoprietokovými membránami.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné imunosupresíva, ATC kód: L04AX03.
Antireumatikum na liečbu chronických, zápalových reumatických ochorení a polyartritických foriem juvenilnej idiopatickej artritídy. Imunomodulačné a protizápalové liečivo na liečbu Crohnovej choroby.

 Mec ha ni z mus  úči nku
Metotrexát je antagonistom kyseliny listovej, ktorý patrí do skupiny cytostatík známych ako antimetabolity. Pôsobí kompetitívnou inhibíciou enzýmu dihydrofolátreduktázy, a tak inhibuje syntézu DNA a RNA. Doteraz nebolo objasnené, či účinnosť metotrexátu v liečbe psoriázy, psoriatickej artritídy, chronickej polyartritídy a Crohnovej choroby je spôsobená protizápalovým alebo imunosupresívnym účinkom a v akom rozsahu prispieva k týmto účinkom metotrexátom vyvolané zvýšenie koncentrácie extracelulárneho adenozínu v
miestach zápalu.

Medzinárodné klinické odporúčania popisujú používanie metotrexátu ako alternatívnej voľby pre pacientov s Crohnovou chorobou, ktorí netolerujú alebo nereagovali na imunomodulačné liečivá prvej línie, ako napríklad azatioprín (AZA) alebo 6-merkaptopurín (6-MP).

Nežiaduce účinky pozorované v štúdiách vykonaných s metotrexátom pri liečbe Crohnovej
choroby s kumulatívnymi dávkami nepreukázali odlišný bezpečnostný profil metotrexátu
v porovnaní s profilom, ktorý je už známy. Preto sa musia pri používaní metotrexátu na liečbu Crohnovej choroby vykonať podobné opatrenia ako pri iných reumatických a nereumatických indikáciách metotrexátu (pozri časti 4.4 a 4.6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Biologická dostupnosť subkutánnej injekcie je takmer 100 %.

Dist r ibúcia
Približne 50 % metotrexátu sa viaže na bielkoviny v sére. Bezprostredne po distribúcii do telových tkanív boli zistené vysoké koncentrácie vo forme polyglutamátov najmä v pečeni, obličkách a slezine, ktoré sa môžu udržať týždne alebo mesiace. Pri podávaní v nízkych dávkach prechádza metotrexát do mozgovomiechového moku v minimálnych množstvách.

 Bi ot r a nsfor má c ia
Približne 10 % podanej dávky metotrexátu sa metabolizuje intrahepatálne. Hlavným
metabolitom je 7-hydroxymetotrexát.

 Eli mi ná c ia

Metotrexát sa vylučuje hlavne v nezmenenej forme, prevažne obličkami, glomerulárnou filtráciou a aktívnou sekréciou v proximálnych tubuloch.
Asi 5 – 20 % metotrexátu a 1 – 5 % 7-hydroxymetotrexátu sa vylučuje žlčou. Existuje
významná enterohepatálna cirkulácia.

Terminálny polčas je v priemere 6 – 7 hodín a vyznačuje sa značnou variabilitou (3 –
17 hodín). Polčas sa môže predĺžiť na štvornásobok normálnej dĺžky u pacientov, ktorí majú
tretí distribučný priestor (pleurálny výpotok, ascites).

V prípade poruchy obličiek je vylučovanie významne spomalené. V súvislosti s poruchou funkcie pečene nie je známe zhoršenie vylučovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie na zvieratách ukázali, že metotrexát zhoršuje fertilitu, je embryo- a fetotoxický a teratogénny. Metotrexát je mutagénny in vivo a in vitro. Keďže sa nevykonali konvenčné štúdie karcinogenity a údaje zo štúdií chronickej toxicity u potkanov sú sporné, metotrexát nie je klasifikovaný z hľadiska karcinogenity u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný hydroxid sodný
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke. Uchovávajte naplnené injekčné striekačky vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnená injekčná striekačka z číreho skla (typ I) s objemom 1 ml s piestom z chlórbutylovej gumy vybaveným bezpečnostným systémom obsahujúcim tyčinku piesta z polypropylénu.

FOXIEMO injekčný roztok sa dodáva v baleniach s 1 naplnenou injekčnou striekačkou so vsadenou s. c. ihlou s bezpečnostným systémom. V tabuľke nižšie sú uvedené plniace objemy pre každú silu:

Sila	Objem	Farebný kód
7,5 mg	0,200 ml	červená
10 mg	0,267 ml	zelená
15 mg	0,400 ml	fialová

20 mg	0,533 ml	vínovočervená
25 mg	0,667 ml	tmavomodrá

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie s liekom a likvidácia musia byť v súlade s národnými požiadavkami pre cytotoxické látky. Tehotné zdravotnícke pracovníčky nesmú s FOXIEMOM injekčným roztokom manipulovať a/alebo ho podávať.

Metotrexát nesmie prísť do kontaktu s kožou alebo sliznicou. V prípade kontaminácie sa musí postihnuté miesto ihneď opláchnuť dostatočným množstvom vody.

Len na jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami pre cytotoxické látky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

easyMed s. r. o.
Štěrboholská 1404/104
102 00 Praha 10
Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

FOXIEMO 7,5 mg: 29/0070/21-S FOXIEMO 10 mg: 29/0071/21-S FOXIEMO 15 mg: 29/0072/21-S FOXIEMO 20 mg: 29/0073/21-S FOXIEMO 25 mg: 29/0074/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

03/2021