EVICEL ROZTOKY NA TKANIVOVÉ LEPIDLO sol gtv 1x2 ml/100-180 mg (liek.inj.skl.)+1x2 ml/1600-2400 UI (liek.inj.skl.)

Pri použití prídavných špičiek k tomuto lieku sa má dodržiavať návod na použitie špičky.

Pred podaním EVICELU sa musí dbať na to, aby časti tela mimo požadovanej plochy aplikácie boli dostatočne chránené (kryté), aby sa zabránilo prilepeniu tkaniva na nežiaduce miesta.

EVICEL sa má aplikovať v tenkej vrstve. Nadmerná hrúbka zrazeniny môže negatívne ovplyvniť účinnosť lieku a proces hojenia rán.

Nie súk dispozícii dostatočné údaje, ktoré by potvrdzovali možnosť použitia tohto lieku na lepenie tkanív, použitia cez flexibilný endoskop na liečbu krvácania alebo pri gastrointestinálnych anastomózach.

Tak, ako pri iných proteínových liekoch, môže dôjsť k reakciám precitlivenosti alergického typu.
K prejavom reakcií precitlivenosti patria žihľavka, generalizovaná žihľavka, tlak na hrudníku, chripot, nízky krvný tlak a anafylaxia. Ak sa tieto symptómy vyskytnú, podávanie sa má okamžite prerušiť.

V prípade šoku sa má zaviesť štandardná liečba šoku.

V klinických štúdiách nebolo hodnotené súčasné použitie EVICELU na utesnenie durálneho šitia s implantátmi zo syntetických materiálov alebo durálnymi záplatami.

Nebolo ani hodnotené použitie EVICELU u pacientov podstupujúcich rádioterapiu v priebehu 7 dní po chirurgickom zákroku. Či by rádioterapia mohla ovplyvniť účinnosť fibrínového tkanivového lepidla použitého na utesnenie šitia pri zatvorení dura mater, nie je známe.

Pred aplikáciou EVICELU na utesnenie durálneho šitia by mala byť zabezpečená úplná hemostáza.

Použitie EVICELU ako tkanivového lepidla pri transsfenoidálnych a otoneurochirurgických zákrokoch sa neštudovalo.
Medzi štandardné opatrenia na zabránenie infekcií z použitia liekov pripravených z ľudskej krvi alebo plazmy patrí výber darcov, vyšetrenie jednotlivej darovanej krvi a zmesí plazmy, či neobsahujú špecifické markery infekcie, a zaradenie efektívnych výrobných krokov na inaktiváciu/odstránenie vírusov. Napriek tomu sa možnosť prenosu pôvodcov infekcie pri podávaní liekov pripravených
z ľudskej krvi alebo plazmy nedá úplne vylúčiť. Týka sa to aj neznámych alebo nových vírusov a iných patogénov.

Prijaté opatrenia sa považujú za účinné pre obalené vírusy, ako napr. HIV, vírus hepatitídy C a vírus hepatitídy B a tiež aj pre neobalený vírus hepatitídy A. Prijaté opatrenia nemusia byť dostačujúce proti neobaleným vírusom, ako je parvovírus B19.Infekcia parvovírusom B19 môže byť závažná pre gravidné ženy (infekcia plodu) a pre jednotlivcov s nedostatočnou imunitou alebo zvýšenou erytropoézou (napr. hemolytická anémia).

Dôrazne odporúčame, aby bol pri každom podaní EVICELU pacientovi zaznamenaný názov a číslo
výrobnej šarže lieku s cieľom vytvoriť prepojenie medzi pacientom a šaržou prípravku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Podobne, ako u porovnateľných liekov alebo roztokov trombínu, liek sa môže denaturovať po expozícii roztokom s obsahom alkoholu, jódu alebo ťažkých kovov (napr. antiseptické roztoky).Také látky majú byť v maximálnej možnej miere pred podávaním lieku odstránené.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Bezpečnosť použitia fibrínových tkanivových lepidiel/hemostatík počas gravidity u žien alebo počas dojčenia nebola v kontrolovaných klinických skúškach preukázaná. Experimentálne štúdie na zvieratách nepostačujú na hodnotenie bezpečnosti vzhľadom na reprodukciu, vývoj embrya alebo plodu, priebeh gravidity a perinatálny a postnatálny vývoj. Preto sa liek má podávať gravidným
a dojčiacim ženám len v nevyhnutných prípadoch.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichavú bolesť
v mieste použitia, bronchospazmus, zimnicu, návaly horúčavy, generalizovanú žihľavku, bolesť hlavy, vyrážky, nízky tlak, letargiu, nevoľnosť, nepokoj, tachykardiu, tlak na hrudníku, mravčenie, vracanie, dýchavičnosť) sa môžu vyskytovať v ojedinelých prípadoch u pacientov liečených fibrínovými tkanivovými lepidlami/hemostatikami. V ojedinelých prípadoch sa tieto reakcie vyvinuli do ťažkej anafylaxie. Takéto reakcie je možné pozorovať predovšetkým vtedy, ak sa liek aplikuje opakovane alebo sa podáva pacientom, ktorí sú precitlivení na zložky lieku.
V zriedkavých prípadoch sa môžu vyskytnúť protilátky proti zložkám prípravkov fibrínových
tkanivových lepidiel/hemostatík.

Náhodné intravaskulárne podanie by mohlo spôsobiť tromboembolickú príhodu a diseminovanú intravaskulárnu koaguláciu (disseminated intravascular coagulation, DIC) a existuje tiež riziko anafylaktickej reakcie (pozri časť 4.4).

Pri použití rozprašovačov využívajúcich regulátor tlaku pri podávaní EVICELU sa vyskytla život ohrozujúca vzduchová alebo plynová embólia. Táto udalosť zrejme súvisí s použitím rozprašovača s vyšším ako odporúčaným tlakom a/alebo v tesnej blízkosti k povrchu tkaniva.
Pre bezpečnostné opatrenia v súvislosti s prenosnými látkami pozri časť 4.4. Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Ďalej uvedená tabuľka je v súlade s klasifikáciou systémových orgánov podľa slovníka MedDRA
(trieda orgánových systémov SOC a preferovaná úroveň terminológie).
Frekvencie boli hodnotené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až
<1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé
(<1/10 000), neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).
Nasledovné nežiaduce reakcie v retroperitoneálnej alebo intraabdominálnej chirurgii a neurochirurgii boli časté (definované ako ≥1/100 až <1/10). Frekvencia nežiaducich reakcií v cievnej chirurgii bola menej častá (definovaná ako ≥1/1 000 až <1/100).

Triedy systémových orgánov
podľa MedDRA


Preferovaný názov Frekvencia

Nežiaduce reakcie v retroperitoneálnych alebo intraabdominálnych chirurgických štúdiách

Infekcie a nákazy Brušný absces Časté

Nežiaduce reakcie v cievnej chirurgickej štúdii

Infekcie a nákazy Infekcia štepu, stafylokoková infekcia


Menej časté

Poruchy ciev Hematóm Menej časté

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Laboratórne a funkčné
vyšetrenia


Periférny edém Menej časté


Znížený hemoglobín Menej časté

Úrazy, otravy a komplikácie
liečebného postupu


Hemorágia v mieste rezu Oklúzia cievneho štepu Rana
Hematóm po ukončení liečebného
postupu
Pooperačné komplikácie rany


Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté

Menej časté

Nežiaduce reakcie v neurochirurgickej štúdii
Infekcie a nákazy Meningitída Časté

Poruchy nervového systému Intrakraniálna hypotenzia (únik cerebrospinálneho moku)
Rinorea cerebrospinálneho moku
Bolesti hlavy Hydrocefalus Subdurálny hygróm


Časté

Časté Časté Časté Časté

Poruchy ciev Hematóm Časté



Popis vybraných nežiaducich reakcií
Pomer nežiaducich reakcií v retroperitoneálnych alebo intraabdominálnych chirurgických štúdiách

Medzi 135 pacientmi, ktorí podstúpili retroperitoneálny a intraabdominálny chirurgický zákrok (67 pacientov bolo liečených EVICELom a 68 pacientov bolo v kontrolnej skupine), sa žiadne nežiaduce udalosti nepovažovali za udalosti, ktoré majú podľa hodnotení skúšajúceho kauzálny vzťah
so skúmanou liečbou. Tri závažné nežiaduce udalosti (SAE) (jeden abdominálny absces v skupine liečenej EVICELom a jeden abdominálny a jeden panvový absces v kontrolnej skupine) boli podľa zadávateľa považované za pravdepodobne súvisiace so skúmanou liečbou.

Nežiaduce reakcie – cievna chirurgia

V kontrolovanej štúdii so zapojením 147 pacientov, ktorí podstúpili cievne transplantácie
(75 liečených EVICELom, 72 pacientov v kontrolnej skupine), bola počas doby štúdie celkovo u 16 pacientov hlásená trombóza/oklúzia štepu. Tieto udalosti boli rovnomerne distribuované v rámci liečebných ramien, 8 sa ich vyskytlo v ramene s EVICELom a 8 v kontrolných skupinách.

Bola uskutočnená neintervenčná poregistračná štúdia bezpečnosti, ktorá zahŕňala 300 pacientov podstupujúcich vaskulárny chirurgický zákrok, počas ktorého bol použitý EVICEL. Monitorovanie bezpečnosti bolo zamerané na konkrétne nežiaduce reakcie týkajúce sa priechodnosti štepu, trombotických príhod a krvácavých príhod. Počas tejto štúdie neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie.

Nežiaduce reakcie – neurochirurgia

V kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala 139 pacientov podstupujúcich voliteľný neurochirurgický zákrok (89 bolo ošetrených pomocou EVICELU a 50 tvorilo kontrolu), spolu 7 osôb ošetrených EVICELom zaznamenalo deväť nežiaducich účinkov, ktoré sa považovali za potenciálne súvisiace
s produktom štúdie. Medzi nežiaduce účinky patrila intrakraniálna hypotenzia (únik cerebrospinálneho moku), rinorea cerebrospinálneho moku, meningitída, bolesti hlavy, hydrocefalus, subdurálny hygróm a hematóm.

Výskyt úniku cerebrospinálneho moku a výskyt infekcií v mieste chirurgického zákroku boli v štúdii monitorované ako bezpečnostné ukazovatele. 30 dní po operácii bol výskyt infekcií v mieste chirurgického zákroku podobný u oboch ošetrovaných skupín. Pooperačný únik cerebrospinálneho moku sa do 30 dní od ošetrenia vyskytol u 4 z 89 osôb (4,5%) ošetrených EVICELom (2 prípady úniku cerebrospinálneho moku pri zhoršenom hojení rany a 2 prípady rinorea) a u 1 z 50 osôb (2%) ošetrených len ďalším šitím.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lokálne hemostatiká, ATC kód:B02BC30 kombinácie

Mechanizmus účinku
Systém adhézie fibrínu spúšťa poslednú fázu fyziologického zrážania krvi. Konverzia fibrinogénu na fibrín prebieha štiepením fibrinogénu na monoméry fibrínu a fibrinopeptidy. Monoméry fibrínu sa zhlukujú a tvoria fibrínovú zrazeninu. Faktor XIIIa, ktorý je aktivovaný z faktora XIII trombínom, vytvára fibrínové siete. Pre konverziu fibrinogénu aj zosieťovanie fibrínu sú potrebné ióny vápnika. Ako hojenie rany pokračuje, je plazmínom vyvolaná zvýšená fibrinolytická aktivita a spúšťa sa rozklad fibrínu na rozkladné produkty fibrínu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinické štúdie preukazujúce hemostázu a podporu šitia boli vykonané na celkovom počte 147 pacientov (75 s EVICELom, 72 pacientov v kontrolnej skupine), ktorí podstúpili cievny chirurgický zákrok so štepmi PTFE, a na celkovom počte 135 pacientov (66 s EVICELom, 69 s kontrolnou liečbou), ktorí podstúpili retroperitoneálny chirurgický zákrok a intraabdominálny chirurgický zákrok.

Účinnosť EVICELU na utesnenie šitia pri zatváraní dura mater bola ukázaná u 139 pacientov (89 bolo ošetrených EVICELom a 50 tvorilo kontrolu), ktorí podstúpili kraniotómické/kraniektómické zákroky.

Pediatrická populácia
Údaje sú príliš obmedzené na to, aby mohli podporiť bezpečnosť a účinnosť EVICELU u detí. Zo 135
pacientov, ktorí podstúpili retroperitoneálny chirurgický zákrok a intraabdominálny chirurgický
zákrok a ktorí boli zahrnutí do kontrolnej štúdie EVICELU, boli 4 pacienti vo veku 16 rokov a mladší. Z týchto boli 2 deti vo veku 2 a 5 rokov a 2 boli 16-roční dospievajúci. V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje o deťoch mladších ako 2 roky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

EVICEL je určený len na epiléziové použitie. Intravaskulárne podávanie je kontraindikované. V dôsledku toho neboli u ľudí vykonané žiadne intravaskulárne farmakokinetické štúdie.

U králikov boli vykonané štúdie na zhodnotenie absorpcie a eliminácie trombínu pri aplikácii na povrchový rez pečene po čiastočnej hepatektómii. Pomocou 125I-trombínu bolo preukázané, že prebehla pomalá absorpcia biologicky neaktívnych peptidov pochádzajúcich z rozpadu trombínu, čím sa Cmax v plazme dosiahlo po 6 – 8 hodinách. Plazmové koncentrácie pri Cmax predstavovali len 1 –
2 % použitej dávky.

Fibrínové tkanivové lepidlá/hemostatiká sú metabolizované rovnakým spôsobom ako endogénny fibrín: fibrinolýzou a fagocytózou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie vykonané u baktérií na určenie mutagenity boli negatívne pre samotný trombín, biologicky účinnú zložku (obsahujúcu fibrinogén, citrát, glycín, kyselinu tranexamovú a arginínhydrochlorid), samotný TnBP a samotný Triton X-100 vo všetkých stanovovaných koncentráciách. Všetky koncentrácie kombinácie TnBP a látky Triton X-100 boli tiež stanovené ako negatívne v stanoveniach vykonaných na určenie mutagenity cicavčích buniek, chromozomálnych aberácií a vyvolania mikrojadier.

Po lokálnej aplikácii je absorpcia trombínu do plazmy pomalá a spočíva hlavne z degradačných
produktov trombínu, ktoré sa eliminujú.
'
Nepredpokladajú sa žiadne toxikologické účinky spôsobené rozpúšťadlovými detergentnými činidlami
(TnBP a Triton X-100) použitými pri inaktivácii vírusov, lebo reziduálne hladiny sú nižšie ako
5 µg/ml.

Štúdie neurotoxicity vykonané s EVICELom potvrdili, že subdurálne podávanie u králikov nebolo spojené so žiadnym dôkazom neurotoxicity. Neurobehaviorálne pozorovania počas 14 ± 1 dní neukázali žiadne abnormálne nálezy. Neboli pozorované žiadne makroskopické znaky lokálnej intolerancie ani žiadne makroskopické nálezy spojené s liečbou. Analýza cerebrospinálnej tekutiny neodhalila výrazné znaky zápalu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Injekčná liekovka s ľudským fibrinogénom:
Arginínhydrochlorid
Glycín
Chlorid sodný Citrát sodný Chlorid vápenatý Voda na injekcie

Injekčná liekovka s ľudským trombínom:
Chlorid vápenatý Ľudský albumín Manitol
Octan sodný
Voda na injekcie

Každý ml obsahuje 11,6 – 12,9 mg sodíka.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Schválená doba použitia EVICELU je 24 mesiacov pri uskladnení pri teplote ≤ -18 °C.
V rámci 24-mesačnej doby použitia po rozmrazení možno neotvorené injekčné liekovky uskladniť pri teplote 2 °C – 8 °C a chránené pred svetlom maximálne 30 dní. Injekčné liekovky možno uchovávať pri izbovej teplote maximálne 24 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Injekčné liekovky sa musia uchovávať vo vzpriamenej polohe.

Uchovávajte v mrazničke pri teplote -18 °C alebo nižšej. Injekčné liekovky uchovávajte v škatuľke na ochranu pred svetlom. Opätovne nezmrazujte.

Po rozmrazení sa neotvorené injekčné liekovky môžu uchovávať pri teplote 2 – 8 °C a chránené pred svetlom až 30 dní bez toho, aby sa počas tejto doby opätovne zmrazili. Na škatuľku treba napísať nový dátum exspirácie vzťahujúci sa na uchovávanie pri teplote Na konci tejto doby sa liek musí použiť alebo zlikvidovať.

Fibrinogénové a trombínové zložky sú stabilné pri izbovej teplote až 24 hodín. Keď už raz EVICEL dosiahol izbovú teplotu, nevkladajte ho znova do chladničky. Po natiahnutí do aplikačnej pomôcky sa musia použiť okamžite.

Nepoužitý liek s izbovou teplotou znehodnoťte po 24 hodinách.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

EVICEL sa dodáva ako balenie s obsahom dvoch osobitných injekčných liekoviek (sklo typu I)
s gumenými zátkami (typ I) a každá obsahuje 1 ml, 2 ml alebo 5 ml roztoku ľudského fibrinogénu
a ľudského trombínu.

Aplikačná pomôcka a príslušné prídavné špičky sa dodávajú osobitne. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Návod na použitie je opísaný aj v písomnej informácii pre používateľov, v časti pre zdravotníckych
pracovníkov.

Roztoky sú číre alebo slabo opalizujúce. Nemajú sa používať zakalené roztoky alebo roztoky s usadeninami.

§ Rozmrazovanie:

Injekčné liekovky sa majú rozmraziť jedným z týchto spôsobov:
2 – 8 °C (chladnička):injekčné liekovky sa rozmrazia do 1 dňa, alebo
20 – 25 °C (izbová teplota):injekčné liekovky sa rozmrazia do 1 hodiny, alebo
37 °C(napr. vodný kúpeľ pomocou aseptickej techniky alebo zahriatím injekčných liekoviek v ruke):injekčné liekovky sa majú rozmraziť do 10 minút a nesmú sa pri tejto teplote ponechať dlhšie ako 10 minút alebo až do úplného rozmrazenia. Teplota nesmie prekročiť 37 °C.

Pred použitím musí mať liek teplotu 20 – 30 °C.

EVICEL sa má používať len pomocou aplikačnej pomôcky EVICELU s označením CE a môžete sa rozhodnúť, či s pomôckou použijete prídavné špičky. Písomné informácie poskytujúce podrobný návod na použitie EVICELU spolu s aplikačnou pomôckou a voliteľnými prídavnými špičkami sa nachádzajú v balení aplikačnej pomôcky a prídavných špičiek. Prídavné špičky môžu používať iba osoby adekvátne zaškolené do laparoskopických, asistovaných laparoskopických alebo otvorených chirurgických zákrokov.

Obsah dvoch injekčných liekoviek natiahnite do aplikačnej pomôcky podľa návodu na použitie na obale pomôcky. Obe injekčné striekačky sa majú naplniť rovnakým objemom a nemajú obsahovať vzduchové bubliny. Na prípravu EVICELU na podanie sa nevyžadujú žiadne ihly.

§ Nanášanie kvapkaním

Držte špičku aplikátora čo najbližšie k povrchu tkaniva, ale bez toho aby sa počas aplikácie dotkla dotyku tkaniva, aplikujte jednotlivé kvapky na ošetrovanú plochu. Ak sa špička aplikátora upchá, špička katétra sa môže skracovať po 0,5 cm.

§ Nanášanie rozprašovačom

Aby nevzniklo riziko potenciálne život ohrozujúcej vzduchovej alebo plynovej embólie, má sa
EVICEL rozprašovať iba pomocou stlačeného plynu CO2 (pozri nižšie uvedenú tabuľku). . Regulátor tlaku sa má používať v súlade s pokynmi výrobcu.
Pripojte krátku trubicu aplikačnej pomôcky k zasúvaciemu koncu luer-lock dlhej plynovej trubice.Samičku uzáveru luer-lock plynovej hadičky (s 0,2 μm bakteriostatickým filtrom) pripojte k regulátoru tlaku.

Pri aplikácii EVICELU pomocou rozprašovača sa musí zabezpečiť, aby tlak a vzdialenosť od tkaniva
boli v rozsahoch odporúčaných držiteľom rozhodnutia o registrácii tohto lieku, ako sa uvádza v nasledujúcej tabuľke:

Chirurgický
z á krok






Otvorený chirurgický

Súprava
rozprašovača, ktorý sa má použiť

Špičky
aplikátora, ktoré sa majú použiť
6cm ohybná
špička

35cm pevná

Regulátor
tlaku, ktorý sa má použiť

Odporúčaná
vzdialenosť od cieľového tkaniva





10 – 15 cm

Odporúčaný
tlak rozprašovania





20 – 25 psi
(1,4 – 1,7 bar)

zákrok Aplikátor
EVICEL

špička
45cm ohybná
špička

Regulátor
tlaku
Omrix

Laparoskopic-
ké zákroky

35cm pevná
špička 4 – 10 cm

15 – 20 psi
(1,0 – 1,4 bar)

45cm ohybná
špička

20 psi
(1,4 bar)

Liek sa má rozprašovať na povrch tkaniva krátkymi dávkami (0,1– 0,2 ml), aby sa vytvárala tenká
rovnomerná vrstva. EVICEL tvorí na aplikovanom povrchu priehľadný film.

Pri rozprašovaní EVICELU je potrebné monitorovať zmeny krvného tlaku, pulzu, saturácie kyslíka a
hladiny CO2 na konci výdychu vzhľadom na možnosť vzniku plynovej embólie.

Pri použití prídavných špičiek k tomuto lieku sa má dodržiavať návod na použitie špičiek.

§ Likvidácia

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Omrix Biopharmaceuticals N.V. Leonardo Da VinciLaan 15
B-1831 Diegem
Belgicko
Tel:+ 32 2 746 30 00
Fax:+ 32 2 746 30 01



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/08/473/001
EU/1/08/473/002
EU/1/08/473/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 06 október 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 06 október 2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.