z nosa
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
nauzea
|
vracanie, bolesť
brucha (vrátane bolesti v nadbrušku), dyspepsia
|
|
gastrointestinálne
krvácanie, hemoragická kolitída
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
|
|
zvýšené pečeňové
enzýmy
|
fulminantná hepatitída, zlyhanie pečene,
hepatitída
|
Poruchy kože
a podkožného tkaniva
|
|
|
ekzém, dermatitída,
vyrážka, urtikária
|
angioneurotický edém, multiformný erytém,
Stevensov- Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
|
bolesť, závrat
(vrátane vertiga), únava, pyrexia, bolesť v končatinách
|
|
|
Liečba a prevencia chrípky u detí:
V klinických štúdiách s oseltamivirom podávaným na liečbu chrípky sa zúčastnilo celkovo 1 473 detí (vrátane inak zdravých detí vo veku 1-12 rokov a astmatických detí vo veku 6-12 rokov). Z nich 851 detí užívalo liečbu suspenziou oseltamiviru. Celkovo 158 detí užívalo odporúčanú dávku oseltamiviru jedenkrát denne v štúdii zameranej na profylaxiu po expozícii v domácnostiach (n = 99)
a v 6-týždňovej štúdii u detí zameranej na sezónnu profylaxiu (n = 49) a 12-týždňovej štúdii u detí zameranej na sezónnu profylaxiu u imunokompromitovaných pacientov (n = 10).
V tabuľke 2 sú uvedené najčastejšie hlásené ARs z pediatrických klinických štúdií.
Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie v štúdiách skúmajúcich oseltamivir na liečbu a prevenciu chrípky u detí (dávkovanie na základe veku/hmotnosti [30 mg až 75 mg jedenkrát denne])Trieda orgánových systémov (SOC)
| Nežiaduce reakcie vzhľadom na frekvenciu
|
Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Zriedkavé
|
Infekcie a nákazy
|
| zápal stredného
ucha
|
|
|
Poruchy nervového systému
|
| bolesť hlavy
|
|
|
Poruchy oka
|
| konjunktivitída
(vrátane sčervenania očí, výtoku z očí
a bolesti očí)
|
|
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
| bolesť ucha
| porucha tympanickej
membrány
|
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
| kašeľ,
upchaný nos
| výtok z nosa
|
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
vracanie
|
bolesť brucha
(vrátane bolesti v nadbrušku), dyspepsia, nauzea
|
|
|
Poruchy kože
a podkožného tkaniva
|
|
|
dermatitída
(vrátane alergickej a atopickej dermatitídy)
|
|
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Psychické poruchy a poruchy nervového systému
Chrípka môže byť spojená s rôznymi neurologickými a behaviorálnymi symptómami, ktoré môžu zahŕňať udalosti ako sú halucinácie, delírium a nezvyčajné správanie, v niektorých prípadoch vedúcich k fatálnym následkom. Tieto udalosti môžu nastať v rámci rozvoja encefalitídy alebo encefalopatie, môžu sa však vyskytnúť aj bez viditeľného závažného ochorenia.
U pacientov s chrípkou, ktorí užívali oseltamivir, existujú po uvedení lieku na trh hlásenia o kŕčoch a delíriu (vrátane symptómov ako zmenená hladina vedomia, zmätenosť, nezvyčajné správanie, preludy, halucinácie, agitácia, úzkosť, nočné mory), ktoré veľmi zriedkavo vedú k sebapoškodzovaniu alebo k fatálnym následkom. Tieto udalosti sa zaznamenali predovšetkým u pediatrických
a dospievajúcich pacientov a často mali náhly nástup a rýchly rozvoj. Podiel oseltamiviru na týchto udalostiach nie je známy. Podobné neuropsychiatrické udalosti sa tiež zaznamenali u pacientov
s chrípkou, ktorí neužívali oseltamivir.
Poruchy pečene a žlčových ciestOchorenia pečene a žlčových ciest vrátane hepatitídy a zvýšených hladín pečeňových enzýmov u pacientov s ochorením podobným chrípke. Tieto prípady zahŕňajú smrteľnú fulminantnú
hepatitídu/zlyhanie pečene.
Osobitné skupiny pacientovPediatrická populácia (dojčatá mladšie ako 1 rok)Dostupné informácie o bezpečnosti podávania oseltamiviru na liečbu chrípky dojčatám mladším ako jeden rok, získané z prospektívnych a retrospektívnych pozorovacích klinických štúdii (ktorých sa zúčastnilo viac než 2 400 dojčiat tejto vekovej kategórie), ako aj z preskúmania epidemiologickej databázy a hlásení po uvedení lieku na trh naznačujú, že bezpečnostný profil u dojčiat mladších ako jeden rok je podobný stanovenému bezpečnostnému profilu u detí vo veku od jedného roka.
Starší pacienti a pacienti s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením Populácia zaradená do štúdií zameraných na liečbu chrípky pozostáva z inak zdravých dospelých/dospievajúcich a „rizikových“ pacientov (pacienti s vysokým rizikom rozvoja komplikácií súvisiacich s chrípkou, napr. starší pacienti a pacienti s chronickým srdcovým alebo respiračným ochorením). Profil bezpečnosti bol u „rizikových“ pacientov vo všeobecnosti kvantitatívne podobný ako profil u inak zdravých dospelých/dospievajúcich.
Pacienti s oslabeným imunitným systémomV 12-týždňovej štúdii zameranej na profylaxiu u 475 pacientov, vrátane 18 detí vo veku 1 až 12 rokov a starších s oslabeným imunitným systémom, sa profil bezpečnosti u 238 pacientov, ktorí dostávali
oseltamivir, zhodoval s profilom pozorovaným v minulosti v klinických štúdiách zameraných na
profylaxiu oseltamivirom.
Deti s pre-existujúcou bronchiálnou astmou
Profil nežiaducich reakcií bol u detí s pre-existujúcou bronchiálnou astmou vo všeobecnosti kvalitatívne podobný ako profil u inak zdravých detí.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Prípady predávkovania oseltamivirom boli hlásené z klinických štúdií a po uvedení lieku na trh. Väčšina prípadov hlásení predávkovania neobsahovala žiadne nežiaduce účinky.
Nežiaduce účinky hlásené v prípadoch predávkovania oseltamivirom boli podobné ako pri štandardných terapeutických dávkach, opísaných v časti 4.8 Nežiaduce účinky.
Nie je známe žiadne špecifické antidotum. Pediatrická populácia
Predávkovanie bolo hlásené častejšie u detí ako u dospelých a dospievajúcich. Zvýšená opatrnosť je
potrebná pri príprave perorálnej suspenzie oseltamiviru pri podávaní oseltamiviru deťom.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, inhibítory neuraminidázy, ATC
kód: J05AH02
Oseltamivirfosfát je pro-drug aktívneho metabolitu (oseltamivirkarboxylátu). Aktívny metabolit je selektívny inhibítor neuraminidázových enzýmov vírusu chrípky, ktorými sú glykoproteíny nachádzajúce sa na povrchu viriónu. Enzymatická aktivita vírusovej neuraminidázy je dôležitá ako pre prienik vírusu do nepostihnutých buniek, tak aj pre uvoľnenie skôr vytvorených vírusových častíc
z infikovaných buniek a pre následné rozšírenie vírusovej infekcie v tele.
Oseltamivirkarboxylát inhibuje in vitro neuraminidázy chrípkového vírusu A a B. Oseltamivirfosfát inhibuje in vitro infekciu spôsobenú vírusom chrípky a jeho replikáciu. Oseltamivir podávaný perorálne inhibuje replikáciu chrípkového vírusu A a B a patogenicita in vivo v živočíšnych modeloch chrípkovej infekcie pri antivírusových expozíciách je podobná expozícii dosiahnutej u človeka pri dávke 75 mg užívanej dvakrát denne.
Experimentálne štúdie, vykonané na zdravých dobrovoľníkoch, dokázali antivírusovú aktivitu oseltamiviru voči vírusu chrípky A a B.
Hodnoty IC50 neuraminidázy pre oseltamivir pre klinicky izolovaný vírus chrípky A sa pohybovali v rozpätí od 0,1 nM do 1,3 nM a pre vírus chrípky B bola táto hodnota 2,6 nM. V publikovaných štúdiách sa pozorovali vyššie hodnoty IC50 pre vírus chrípky B v priemere až do 8,5 nM.
Klinické štúdie
Liečba chrípkovej infekcie
Oseltamivir je účinný len voči ochoreniam spôsobeným chrípkovým vírusom. Štatistické analýzy sú preto prezentované len vzhľadom na pacientov infikovaných vírusom chrípky. Na základe štúdie liečby zameranej na populáciu, ktorá zahŕňala ľudí nakazených chrípkovým vírusom a nenakazených ľudí
(ITT), bola primárna účinnosť znížená úmerne k počtu jednotlivcov, ktorí neboli nakazení chrípkovým vírusom. V celkovej populácii, ktorá podstúpila liečbu, sa infekcia chrípkovým vírusom potvrdila
u 67 % (v rozsahu od 46 % do 74 %) pacientov. Zo starších pacientov bolo 64 % nakazených chrípkovým vírusom a z pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením bolo 62 % nakazených chrípkovým vírusom. V III. fáze všetkých štúdií, zameraných na liečbu, boli pacienti skúmaní len počas obdobia chrípkovej nákazy v okolí.
Dospelí a dospievajúci vo veku 13 rokov a starší: Pacienti prichádzali do úvahy pre výskum, ak do 36 hodín po objavení symptómov mali teplotu ≥ 37,8 ºC sprevádzanú najmenej jedným respiračným symptómom (kašeľ, nazálne symptómy alebo zapálené hrdlo) a najmenej jedným systémovým symptómom (bolesť svalov, triaška/potenie, nevoľnosť, únava alebo bolesti hlavy). Na základe spoločnej analýzy všetkých dospelých a dospievajúcich nakazených chrípkovým vírusom (N = 2 413), ktorí sa zúčastnili štúdie o liečbe oseltamivirom v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, sa zistila redukcia priemernej dĺžky chrípkového ochorenia približne o jeden deň z 5,2 dňa (95 % CI 4,9 - 5,5 dní) v skupine dostávajúcej placebo na 4,2 dňa (95 % CI 4,0 - 4,4 dní; p ≤ 0,0001).
Percento pacientov, u ktorých sa rozvinuli špecifické komplikácie dolných dýchacích ciest (najmä bronchitída) a ktorí boli liečení antibiotikami, sa znížilo z 12,7 % (135/1 063) v skupine dostávajúcej placebo na 8,6 % (116/1 350) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0012).
Liečba chrípky u pacientov s vysokým rizikom: Priemerná dĺžka chrípkového ochorenia u starších pacientov (≥ 65 rokov) a u pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí dostávali oseltamivir v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, nebola významne redukovaná. Celkové trvanie horúčky bolo znížené o jeden deň v skupinách liečených oseltamivirom. U starších pacientov nakazených vírusom chrípky, ktorí boli liečení antibiotikami, oseltamivir významne znížil výskyt špecifických komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) z 19 % (52/268) v skupine dostávajúcej placebo na 12 % (29/250) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0156).
U pacientov nakazených chrípkovým vírusom s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí boli liečení antibiotikami, bol kombinovaný výskyt komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) 17 % (22/133) v skupine dostávajúcej placebo a 14 % (16/118) v populácii pacientov liečených oseltamivirom (p = 0,5976).
Liečba chrípky u detí: V štúdii zameranej na inak zdravé deti (65 % bolo nakazených chrípkovým vírusom) vo veku od 1 do 12 rokov (priemerný vek 5,3 roka), ktoré mali horúčku (≥ 37,8 ºC) a kašeľ alebo nádchu, bolo 67 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom A a 33 % pacientov bolo nakazených chrípkovým vírusom B. Liečba oseltamivirom, ktorá sa začala do 48 hodín od objavenia symptómov, významne znížila dĺžku ochorenia (definovaná ako návrat k zdraviu a aktivite a ustúpenie horúčky, kašľa a nádchy) o 1,5 dňa (95 % CI 0,6 - 2,2 dní; p < 0,0001) v porovnaní s placebom. Oseltamivir znížil výskyt akútneho zápalu stredného ucha z 26,5 % (53/200) v skupine dostávajúcej placebo na 16 % (29/183) u detí liečených oseltamivirom (p = 0,013).
Druhá štúdia bola vykonaná u 334 astmatických detí vo veku od 6 do 12 rokov, z ktorých 53,6 % bolo nakazených chrípkovým vírusom. V skupine liečenej oseltamivirom priemerná dĺžka ochorenia nebola významne zredukovaná. Na 6. deň (posledný deň liečby) hodnota FEV1 sa zvýšila o 10,8 % v skupine liečenej oseltamivirom v porovnaní so 4,7 % v prípade placeba (p = 0,0148) v tejto populácii.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s oseltamivirom vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie na liečbu chrípky (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Liečba infekcie spôsobenej chrípkovým vírusom B: Celkovo bolo z nakazenej populácie 15 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom B, v jednotlivých štúdiách v rozsahu 1 až 33 %. Priemerná dĺžka ochorenia u pacientov nakazených chrípkovým vírusom B sa významne nelíšila medzi skupinami liečenými v jednotlivých štúdiách. Pre analýzu boli použité údaje od 504 pacientov nakazených chrípkovým vírusom B zo všetkých štúdií. Oseltamivir zredukoval čas ustúpenia všetkých symptómov
o 0,7 dňa (95 % CI 0,1 – 1,6 dňa; p = 0,022) a trvanie horúčky (≥ 37,8ºC), kašľa a nádchy o jeden deň
(95 % CI 0,4 - 1,7 dňa; p < 0,001) v porovnaní s placebom.
Prevencia chrípky
Účinnosť oseltamiviru pri prevencii prirodzene získanej chrípky bola demonštrovaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach a v dvoch štúdiách sezónnej prevencie. Parametrom primárnej účinnosti pre všetky tieto štúdie bol výskyt laboratórne potvrdenej chrípky. Virulencia chrípkovej epidémie sa nedá predvídať a mení sa v závislosti od regiónu a sezóny, a preto počet pacientov, ktorí potrebujú liečbu (NNT), aby sa u nich zabránilo chrípkovému ochoreniu, sa
mení.
Prevencia po expozícii: V štúdii (12,6 % pacientov bolo zaočkovaných proti chrípke), zameranej na kontakty s prípadmi chrípky, sa oseltamivir v dávke 75 mg raz denne začal podávať do 2 dní po objavení symptómov a liečba pokračovala 7 dní. Chrípka bola potvrdená u 163 pacientov z 377 prípadov. Oseltamivir významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia vyskytujúceho sa pri kontakte s potvrdenými chrípkovými prípadmi z 24/200 (12 %) v skupine dostávajúcej placebo na
2/205 (1 %) v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 6 - 16; p ≤ 0,0001]). Počet potrebný liečiť (NNT), pri kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky, bol 10 (95 % CI 9 - 12) a 16 (95
% CI 15 - 19) v celej populácii (ITT) bez ohľadu na infekčný stav kontaktnej osoby.
Účinnosť oseltamiviru v prevencii prirodzene sa vyskytujúcej chrípky bola preukázaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach, ktorá zahŕňala dospelých, dospievajúcich a deti vo veku od 1 do 12 rokov, ako prípady aj ako kontakty v rodine. Parametrom primárnej účinnosti pre túto štúdiu bol výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky v domácnostiach. Profylaxia oseltamivirom trvala 10 dní. V celej populácii sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky v domácnostiach z 20 % (27/136) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 7 % (10/135) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (62,7 % zníženie [95 % CI 26,0 - 81,2; p =
0,0042]). V domácnostiach s prípadmi chrípky sa znížil jej výskyt z 26 % (23/89) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 11 % (9/84) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (58,5 % zníženie [95 % CI 15,6 - 79,6; p = 0,0114]). V súlade s analýzou podskupiny detí vo veku 1 až
12 rokov výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky u detí sa signifikantne znížil z 19 % (21/111) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 7 % (7/104) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (64,4 % zníženie [95 % CI 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). V skupine detí, ktoré na začiatku liečby ešte nešírili vírus, sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky z 21 % (15/70) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 4 % (2/47) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (80,1 % zníženie [95 % CI 22,0 - 94,9; p=0,0206]). Hodnota NNT pre celkovú
pediatrickú populáciu bola 9 (95 % CI 7 - 24), zatiaľ čo v celej populácii (ITT) a v pediatrickej
skupine, ktorá bola v priamom kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky (ITTII), bola 8 (95 % CI 6, horný limit neodhadnuteľný).
Prevencia počas chrípkovej epidémie v okolí: Na základe spoločnej analýzy dvoch ďalších štúdií, ktoré sa vykonali u nezaočkovaných, inak zdravých dospelých jedincov, sa zistilo, že oseltamivir, podávaný
v dávke 75 mg raz denne počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 25/519 (4,8 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 6/520 (1,2 %), v skupine liečenej oseltamivirom (76 % zníženie [95 % CI 1,6 - 5,7; p = 0,0006]) počas prepuknutia chrípky v okolí. Hodnota NNT
v tejto štúdii bola 28 (95 % CI 24 - 50). Štúdia vykonaná u starších jedincov v sanatóriách, kde 80 %
účastníkov dostalo vakcínu počas štúdie, oseltamivir v dávke 75 mg raz denne, podávaný počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 12/272 (4,4 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 1/276 (0,4 %), v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 1,5-6,6); p = 0,0015]). Hodnota NNT v tejto štúdii bola 25 (95 % CI 23 - 62).
Profylaxia chrípky u pacientov s oslabeným imunitným systémom: Bola uskutočnená dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia na sezónnu profylaxiu chrípky u 475 pacientov
s oslabeným imunitným systémom (388 pacientov s transplantáciou solídnych orgánov [195 placebo;
193 oseltamivir], 87 pacientov s transplantáciou hemopoetických kmeňových buniek [43 placebo; 44 oseltamivir], žiadni iní pacienti s inými imunosupresívnymi stavmi neboli zaradení), vrátane 18 detí vo veku od 1 do 12 rokov. Primárnym cieľovým ukazovateľom v tejto štúdii bol výskyt laboratórne
potvrdenej klinickej chrípky podľa zistenej vírusovej kultúry a/alebo štvornásobného vzostupu protilátok HAI. Výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky bol 2,9 % (7/238) v placebovej skupine a 2,1 % (5/237) v skupine liečenej oseltamivirom (95 % CI -2,3 % – 4,1 %; p = 0,772).
Nevykonali sa špecifické štúdie na stanovenie zníženia rizika komplikácií.
Rezistencia na oseltamivirKlinické štúdie: Bolo skúmané riziko zníženej vnímavosti vírusov chrípky alebo klinicky zistenej rezistencie na oseltamivir v priebehu klinických štúdií sponzorovaných spoločnosťou Roche. Všetci
pacienti, u ktorých sa dokázalo nosičstvo vírusu rezistentného na oseltamivir, boli dočasnými nosičmi
a prekonali infekciu normálne a bez klinického zhoršenia.
Populácia pacientov
| Pacienti s rezistentnými mutáciami (%)
|
Fenotyp*
| Geno- a fenotyp*
|
Dospelí a dospievajúci
| 4/1 245 (0,32 %)
| 5/1 245 (0,4 %)
|
Deti (1 - 12 rokov)
| 19/464 (4,1 %)
| 25/464 (5,4 %)
|
* Vo všetkých štúdiách sa neuskutočnila úplná genotypizácia.
V doteraz vykonaných klinických štúdiách s použitím oseltamiviru zameraných na prevenciu chrípky, sa nedokázal vznik rezistencie voči lieku po expozícii (7 dní), po expozícii v rámci skupín
v domácnosti (10 dní) a sezónnu prevenciu chrípky (42 dní) u pacientov s normálnym imunitným systémom. Nepozorovala sa žiadna rezistencia počas 12-týždňovej profylaktickej štúdie u pacientov s oslabeným imunitným systémom.
Klinické údaje a údaje zo sledovaní:U pacientov, ktorí neboli vystavení oseltamiviru, boli izolované prirodzené mutácie vírusu chrípky A a B, ktoré sa spájajú so zníženou vnímavosťou na oseltamivir
in vitro. Boli izolované rezistentné kmene u pacientov s normálnym imunitným systémom a taktiež
u pacientov s oslabeným imunitným systémom liečených oseltamivirom. Pacienti s oslabeným imunitným systémom a malé deti sú vystavené počas terapie väčšiemu riziku vzniku vírusu rezistentného na oseltamivir.
Vírusy rezistentné na oseltamivir boli izolované od pacientov liečených oseltamivirom a boli nájdené laboratórne kmene vírusov chrípky rezistentné na oseltamivir obsahujúce mutácie neuraminidázy subtypu N1 a N2. Rezistentné mutácie majú tendenciu byť špecifickým subtypom vírusu. Od roku
2007 rezistencia spojená s mutáciou H275Y u sezónnych H1N1 kmeňov je veľmi rozšírená. Zdá sa, že rozsah zníženia vnímavosti na oseltamivir a prevalencia takých vírusov sa mení sezónne
a geograficky. V roku 2008 bol H275Y zistený u > 99 % cirkulujúcich chrípkových izolátov v Európe. V roku 2009 bol vírus chrípky H1N1 („prasacia chrípka“) takmer jednotne citlivý na oseltamivir, len
s ojedinelými hláseniami rezistencie v súvislosti s terapeutickým, ako aj profylaktickým dávkovaním.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiVšeobecné informácieAbsorpciaOseltamivir sa ľahko absorbuje z gastrointestinálneho traktu po perorálnom podaní oseltamivirfosfátu (pro-drug) a je do veľkej miery konvertovaný prevažne pečeňovými esterázami na aktívny metabolit (oseltamivirkarboxylát). Najmenej 75 % perorálnej dávky sa dostáva do systémového obehu ako aktívny metabolit. Expozícia pro-drug je menej ako 5 % vzhľadom na aktívny metabolit. Plazmatické koncentrácie pro-drug a aktívneho metabolitu sú úmerné dávke a nie sú ovplyvnené potravou.
DistribúciaPriemerný distribučný objem v stabilnom stave oseltamivirkarboxylátu je u ľudí približne 23 litrov, čo je objem ekvivalentný extracelulárnej telesnej tekutine. Keďže aktivita neuraminidázy je extracelulárna, oseltamivirkarboxylát sa distribuuje na všetky miesta, kde sa šíri chrípkový vírus.
Väzba oseltamivirkarboxylátu na proteín ľudskej plazmy je zanedbateľná (približne 3 %).
Biotransformácia
Oseltamivir sa vo veľkej miere konvertuje na oseltamivirkarboxylát pomocou esteráz, ktoré sú lokalizované predovšetkým v pečeni. In vitro štúdie demonštrovali, že ani oseltamivir ani aktívny
metabolit nie je substrátom alebo inhibítorom izoforiem hlavného cytochrómu P450. In vivo sa nezistilo, že by sa fáza 2 konjugovala s oboma zlúčeninami.
Eliminácia
Absorbovaný oseltamivir je primárne (> 90 %) eliminovaný konverziou na oseltamivirkarboxylát.
Ďalej sa už nemetabolizuje a vylučuje sa močom. Maximálne plazmatické koncentrácie oseltamivirkarboxylátu vo väčšine prípadov klesajú s polčasom od 6 do 10 hodín. Aktívny metabolit sa úplne vylúči renálnou exkréciou. Renálny klírens (18,8 l/h) prevyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie (7,5 l/h), čo naznačuje, že okrem glomerulárnej filtrácie sa vyskytuje aj tubulárna sekrécia. Menej ako 20 % perorálnej rádioaktívne značenej dávky sa vylúči stolicou.
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Dojčatá mladšie ako 1 rok: Získali sa obmedzené farmakokinetické údaje a údaje o bezpečnosti pri liečbe detí mladších ako 1 rok. S použitím týchto údajov spolu s údajmi z klinických štúdií s účasťou
dospelých a detí vo veku 1 rok alebo starších bolo realizované farmakokinetické modelovanie. Výsledky potvrdzujú, že dávkovanie 3 mg/kg dvakrát denne pre dojčatá vo veku 3 až 12 mesiacov a dávkovanie 2,5 mg/kg dvakrát denne pre dojčatá vo veku 1 až 3 mesiace zabezpečuje expozíciu lieku podobnú expozícii, ktorá sa ukázala ako klinicky účinná u dospelých a detí vo veku 1 rok alebo starších (pozri časť 4.1 a 4.2). V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití oseltamiviru
u dojčiat mladších ako 1 mesiac.
Deti vo veku 1 rok alebo staršie: Farmakokinetika oseltamiviru bola vyhodnotená vo farmakokinetických štúdiách u detí a dospievajúcich vo veku od 1 do 16 rokov, ktorým bola podaná jedna dávka lieku. Farmakokinetika viacnásobných dávok bola študovaná u malého počtu detí, ktoré
sa zúčastnili na štúdii klinickej účinnosti. U mladších detí sa pro-drug a jeho aktívny metabolit vylúčili rýchlejšie ako u dospelých, čo malo za následok nižšiu expozíciu podanej dávke v mg/kg. Dávky
2 mg/kg majú expozície oseltamivirkarboxylátu porovnateľné s expozíciami u dospelých, ktorí dostali jednu 75 mg dávku (približne 1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamiviru u detí a dospievajúcich vo veku
12 rokov alebo starších je podobná ako farmakokinetika u dospelých.
Staršie osoby
Expozícia aktívnemu metabolitu v stabilnom stave bola o 25 až 35 % vyššia u starších pacientov
(od 65 do 78 rokov) v porovnaní s dospelými jedincami mladšími ako 65 rokov, ktorým boli podávané porovnateľné dávky oseltamiviru. Polčasy pozorované u starších pacientov boli podobné ako polčasy
u mladých dospelých jedincov. Na základe expozície lieku a znášanlivosti nie je potrebné upraviť dávkovanie u starších pacientov, ak nie je náznak stredne ťažkého alebo ťažkého poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 60 ml/min) (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Podanie 100 mg oseltamivirfosfátu dvakrát denne počas 5 dní pacientom s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek ukázalo, že expozícia oseltamivirkarboxylátu je nepriamo úmerná zhoršeniu funkcie
obličiek. Dávkovanie, pozri časť 4.2.
Porucha funkcie pečene
Na základe in vitro štúdií sa neočakáva, že by sa expozícia oseltamiviru významne zvýšila, ani že by sa expozícia aktívnemu metabolitu významne znížila u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri
časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Výsledky konvenčných štúdií o karcinogenicite u hlodavcov ukázali v závislosti od dávky trend nárastu výskytu niektorých nádorov, ktoré sú typické pre skúmané rody hlodavcov. Vzhľadom na rozpätia expozície vo vzťahu k očakávanej expozícii pri použití u ľudí tieto zistenia nemenia úžitok a riziká oseltamiviru v prijatých terapeutických indikáciách.
Teratologické štúdie sa vykonali u potkanov a králikov v dávkach do 1 500 mg/kg/deň
a 500 mg/kg/deň. Nepozorovali sa žiadne účinky na vývoj plodu. V štúdii plodnosti u potkanov pri dávke 1 500 mg/kg/deň sa neprejavili žiadne nežiaduce reakcie ani na jedno pohlavie. V štúdiách zameraných na pre- a postnatálny vývoj u potkanov sa pri dávke 1 500 mg/kg/deň pozoroval dlhotrvajúci pôrod: bezpečnostné rozpätie medzi expozíciou u ľudí a najvyššou dávkou bez účinku (500 mg/kg/deň) u potkanov je 480-násobok pre oseltamivir a 44-násobok pre aktívny metabolit. Expozícia plodu u potkanov a králikov bola približne od 15 do 20 % expozície matky.
U dojčiacich potkanov sa oseltamivir a aktívny metabolit vylučujú do mlieka. Obmedzené údaje naznačujú, že oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do ľudského mlieka. Extrapolácia údajov o zvieratách predstavuje odhady 0,01 mg/deň a 0,3 mg/deň pre príslušné zlúčeniny.
V teste „maximalizácie“ na morčatách sa pozoroval potenciál zvýšenia citlivosti pokožky voči oseltamiviru. Približne u 50 % indukovaných zvierat, liečených liečivom, sa objavil erytém. Zistilo sa tiež reverzibilné podráždenie očí u králikov.
Zatiaľ čo veľmi vysoké jednotlivé perorálne dávky oseltamivirfosfátu, až do najvyššej testovanej
dávky (1 310 mg/kg), nemali nežiaduce reakcie na dospelých potkanov, takéto dávky mali za následok toxicitu u 7-dňových mláďat potkanov, vrátane smrti. Tieto reakcie sa pozorovali pri dávkach od
657 mg/kg a vyšších. Pri dávke 500 mg/kg sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie vrátane
chronickej liečby (500 mg/kg/deň podávané od 7 do 21 dní po pôrode).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly
predželatínový škrob (derivát kukuričného škrobu)
mastenec
povidón (K-29/32)
sodná soľ kroskarmelózy stearylfumarát sodný
Obal 30 mg kapsuly želatína
žltý oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
Tlačiarenský atrament
prírodný šelak 45 % (20 % esterifikovaný)
čierny oxid železitý (E172) propylénglykol (E1520) hydroxid amónny 28 % (E527)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
Uchovávanie suspenzie pripravenej v lekárni
Čas použiteľnosti je 3 týždne, ak sa uchováva pri teplote do 25 °C.
Čas použiteľnosti je 6 týždňov, ak sa uchováva pri teplote 2 °C – 8 °C.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie suspenzie pripravenej v lekárni, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PE/PVdC/Al blistroch alebo HDPE obaloch s LDPE uzáverom (a vysušovadlom). Veľkosť balenia: 10 kapsúl
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne. Núdzová príprava
Ak nie je dostupný oseltamivir prášok na perorálnu suspenziu
Ak nie je dostupný komerčne vyrábaný oseltamivir prášok na perorálnu suspenziu, môžu pacienti, ktorí nie sú schopní prehĺtať kapsuly, dostávať zodpovedajúce dávky Ebilfuminu pripravené v lekárni alebo doma.
Pre dojčatá vo veku do 1 roka sa uprednostňuje príprava lekárnikom pred prípravou doma. Podrobné informácie na prípravu doma nájdete v Písomnej informácii pre používateľa Ebilfuminu v časti
„Príprava suspenzie Ebilfuminu doma“.
Na prípravu suspenzie v lekárni alebo doma sa majú zabezpečiť striekačky vhodného objemu s vhodnou stupnicou V oboch prípadoch majú byť podľa možností na striekačke vyznačené požadované objemy.
Príprava v lekárni
Príprava suspenzie v lekárni s koncentráciou 6 mg/ml z kapsúl
Dospelí, dospievajúci a deti vo veku 1 rok alebo staršie, ktorí nie sú schopní prehltnúťneporušenékapsuly
Tento postup opisuje prípravu suspenzie s koncentráciou 6 mg/ml, čo zabezpečí dostatočné množstvo lieku pre jedného pacienta na 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie.
Lekárnik môže pripraviť suspenziu 6 mg/ml z kapsúl Ebilfuminu 30 mg, 45 mg alebo 75 mg
s použitím vody obsahujúcej 0,05% m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.
Po prvé, vypočítajte celkový objem, ktorý treba pripraviť a vydať, aby sa zabezpečil 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie pre jednotlivého pacienta. Požadovaný celkový objem sa určuje telesnou hmotnosťou jednotlivého pacienta podľa odporúčania v nasledujúcej tabuľke. Aby sa dal odobrať presný objem potrebný na získanie až 10 dávok (2 dávky denne sa odoberú počas 5 dní), je potrebné vziať do úvahy aj stĺpec zobrazujúci straty počas odmeriavania množstva pri príprave suspenzie.
Objem v lekárni pripravovanej suspenzie (6 mg/ml) podľa telesnej hmotnosti pacienta
Telesná hmotnosť
(kg)
| Celkový objem na prípravu suspenzie podľa telesnej hmotnosti
pacienta
(ml)
Straty pri meraní nie sú zahrnuté
| Celkový objem na prípravu suspenzie podľa telesnej hmotnosti
pacienta
(ml)
|
10 kg až 15 kg
| 50 ml
| 60 ml alebo 75 ml*
|
> 15 kg až 23 kg
| 75 ml
| 90 ml alebo 100 ml*
|
> 23 kg až 40 kg
| 100 ml
| 125 ml
|
> 40 kg
| 125 ml
| 137,5 ml (alebo 150 ml)*
|
* Záleží na použitej sile kapsuly.
Po druhé, určite počet kapsúl a množstvo vehikula (voda obsahujúca 0,05 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka), ktoré je potrebné na prípravu celkového objemu (vypočítaného podľa vyššie uvedenej tabuľky) suspenzie 6 mg/ml, tak ako to uvádza nasledujúca tabuľka:
Počet kapsúl a množstvo vehikula potrebného na lekárenskú prípravu celkového objemu suspenzie 6 mg/mlCelkový objem suspenzie, ktorý treba pripraviť
| Požadované množstvo kapsúl Ebilfuminu
(mg oseltamiviru)
|
Požadovaný objem vehikula
|
75 mg
| 45 mg
| 30 mg
|
50 ml
| 4 kapsuly
(300 mg)
| Prosím, použite
inú silu*
kapsuly
| 10 kapsúl
(300 mg)
| 49,5 ml
|
60 ml
| Prosím,
použite inú silu* kapsuly
| 8 kapsúl
(360 mg)
| 12 kapsúl
(360 mg)
| 59,5 ml
|
75 ml
| 6 kapsúl
(450 mg)
| 10 kapsúl
(450 mg)
| 15 kapsúl
(450 mg)
| 74 ml
|
90 ml
| Prosím, použite inú
silu* kapsuly
| 12 kapsúl
(540 mg)
| 18 kapsúl
(540 mg)
| 89 ml
|
100 ml
| 8 kapsúl
(600 mg)
| Prosím, použite inú silu*
kapsuly
| 20 kapsúl
(600 mg)
| 98,5 ml
|
125 ml
| 10 kapsúl
(750 mg)
| Prosím, použite
inú silu*
kapsuly
| 25 kapsúl
(750 mg)
| 123,5 ml
|
137,5 ml
| 11 kapsúl
(825 mg)
| Prosím, použite
inú silu*
kapsuly
| Prosím,
použite inú silu* kapsuly
| 136 ml
|
*Neexistuje žiadna kombinácia kapsúl s takýmto obsahom liečiva na dosiahnutie cieľovej
koncentrácie; z tohto dôvodu použite, prosím, inú silu kapsuly.
Po tretie, dodržiavajte nižšie uvedený postup na prípravu suspenzie 6 mg/ml z kapsúl Ebilfuminu:
1. Do skleneného pohára primeranej veľkosti nalejte potrebné množstvo vody obsahujúcej 0,05 %
m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.
2. Otvorte uvedené množstvo kapsúl Ebilfuminu a obsah každej kapsuly vysypte priamo do vody s konzervačnou látkou v sklenenom pohári.
3. Vhodným miešadlom miešajte 2 minúty.
(Poznámka: Liečivo, oseltamivirfosfát, sa vo vode rýchlo rozpúšťa. Vznik suspenzie spôsobujú niektoré pomocné látky kapsúl Ebilfuminu, ktoré nie sú rozpustné.)
4. Prelejte suspenziu do sklenej nádobky jantárovej farby alebo polyetyléntereftalátovej (PET)
liekovky jantárovej farby. Aby sa zabránilo rozliatiu, možno použiť lievik.
5. Uzatvorte liekovku uzáverom s detskou poistkou.
6. Nalepte doplnkový štítok na liekovku s označením „Pred použitím jemne pretrepte”. (Poznámka: pripravená suspenzia sa má pred podaním jemne pretrepať, aby sa minimalizovala tendencia k pohlcovaniu vzduchu).
7. Upozornite rodiča alebo opatrovateľa, že po skončení liečby sa všetok nespotrebovaný materiál musí zlikvidovať. Odporúča sa, aby sa táto informácia sprostredkovala, buď nalepením doplnkového štítku na liekovku, alebo doplnením informácie k pokynom na lekárenskom štítku.
8. Umiestnite príslušný štítok s dátumom exspirácie podľa podmienok na uchovávanie (uvedené v časti 6.3).
Umiestnite na liekovku lekárenský štítok, na ktorom bude meno pacienta, pokyny na dávkovanie, použitie do určitého dátumu, názov lieku a všetky ďalšie požadované informácie, aby boli v súlade s miestnymi smernicami pre lekárne. Použite nižšie uvedenú tabuľku pokynov na správne dávkovanie.
Dávkovacia schéma suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni z kapsúl Ebilfuminu pre deti vo veku 1 rok alebo staršieTelesná
hmotnosť
(kg)
|
Dávka
(mg)
| Objem na jednu
dávku
6 mg/ml
|
Liečebná dávka
(na 5 dní)
|
Preventívna dávka
(na 10 dní)
|
10 kg až 15 kg
| 30 mg
| 5 ml
| 5 ml dvakrát denne
| 5 ml jedenkrát denne
|
> 15 kg až 23 kg
| 45 mg
| 7,5 ml
| 7,5 ml dvakrát denne
| 7,5 ml jedenkrát
denne
|
> 23 kg až 40 kg
| 60 mg
| 10 ml
| 10 ml dvakrát denne
| 10 ml jedenkrát
denne
|
> 40 kg
| 75 mg
| 12,5 ml
| 12,5 ml dvakrát denne
| 12,5 ml jedenkrát
denne
|
Suspenziu vydávajte s kalibrovanou perorálnou striekačkou na odmeranie malého množstva suspenzie.
Ak je to možné, vyznačte alebo zvýraznite kalibrovanie zodpovedajúce príslušnej dávke (podľa dávkovacej tabuľky uvedenej vyššie) na perorálnej striekačke pre každého pacienta.
Je nutné, aby príslušnú dávku opatrovateľ zmiešal s rovnakým množstvom sladkého tekutého pokrmu ako ocukrená voda, čokoládový sirup, čerešňový sirup, dezertné polevy (ako karamel alebo fondánová poleva) na prekrytie horkej chuti.
Dojčatá mladšie ako 1 rokTento postup opisuje prípravu suspenzie s koncentráciou 6 mg/ml, čo zabezpečí dostatočné množstvo lieku pre jedného pacienta na 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie.
Lekárnik môže pripraviť suspenziu s koncentráciou 6 mg/ml z kapsúl Ebilfuminu 30 mg, 45 mg alebo
75 mg s použitím vody obsahujúcej 0,05 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.
Po prvé, vypočítajte celkový objem, ktorý treba pripraviť a vydať pre jednotlivého pacienta. Požadovaný celkový objem sa určuje telesnou hmotnosťou jednotlivého pacienta na základe odporučenia v tabuľke nižšie. Aby sa dal odobrať presný objem potrebný na získanie až 10 dávok
(2 dávky denne sa odoberú počas 5 dní), je potrebné vziať do úvahy aj stĺpec zobrazujúci straty počas odmeriavania množstva pri príprave suspenzie:
Objem v lekárni pripravovanej suspenzie 6 mg/ml podľa telesnej hmotnosti pacientaTelesná hmotnosť
(kg)
| Celkový objem na prípravu suspenzie podľa telesnej hmotnosti pacienta
(ml)
Straty pri meraní nie sú zahrnuté
| Celkový objem na prípravu suspenzie podľa telesnej hmotnosti pacienta
(ml)
Straty pri meraní sú zahrnuté
|
≤ 7 kg
| až 40 ml
| 50 ml
|
> 7 kg až 10 kg
| 50 ml
| 60 ml alebo 75 ml*
|
* Záleží na použitej sile kapsuly.
Po druhé, určite počet kapsúl a množstvo vehikula (voda obsahujúcej 0,05 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka), ktoré je potrebné na prípravu celkového objemu (vypočítaného podľa vyššie uvedenej tabuľky) suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni, tak ako to uvádza nasledujúca tabuľka:
Počet kapsúl a množstvo vehikula potrebné na lekárenskú prípravu celkového objemu suspenzie6 mg/mlCelkový objem suspenzie, ktorý treba pripraviť
| Požadované množstvo kapsúl Ebilfuminu
(mg oseltamiviru)
|
Požadovaný objem vehikula
|
75 mg
| 45 mg
| 30 mg
|
30 ml
| Prosím, použite inú
silu* kapsuly
| 4 kapsuly
(180 mg)
| 6 kapsúl
(180 mg)
| 29,5 ml
|
50 ml
| 4 kapsuly
(300 mg)
| Prosím, použite
inú silu*
kapsuly
| 10 kapsúl
(300 mg)
| 49,5 ml
|
60 ml
| Prosím,
použite inú silu kapsuly
| 8 kapsúl
(360 mg)
| 12 kapsúl
(360 mg)
| 59,5 ml
|
75 ml
| 6 kapsúl
(450 mg)
| 10 kapsúl
(450 mg)
| 15 kapsúl
(450 mg)
| 74 ml
|
*Neexistuje žiadna kombinácia kapsúl s takýmto obsahom liečiva na dosiahnutie cieľovej
koncentrácie; z tohto dôvodu použite, prosím, inú silu kapsuly.
Po tretie, dodržiavajte nižšie uvedený postup na prípravu suspenzie 6 mg/ml z kapsúl Ebilfuminu:
1. Do skleneného pohára primeranej veľkosti nalejte potrebné množstvo vody obsahujúcej 0,05 %
m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.
2. Otvorte uvedené množstvo kapsúl Ebilfuminu a obsah každej kapsuly vysypte priamo do vody s konzervačnou látkou v sklenenom pohári.
3. Vhodným miešadlom miešajte 2 minúty.
(Poznámka: Liečivo, oseltamivirfosfát, sa vo vode rýchlo rozpúšťa. Vznik suspenzie spôsobujú niektoré pomocné látky kapsúl Ebilfuminu, ktoré nie sú rozpustné.)
4. Prelejte suspenziu do sklenej nádobky jantárovej farby alebo polyetyléntereftalátovej (PET)
liekovky jantárovej farby. Aby sa zabránilo rozliatiu, možno použiť lievik.
5. Uzatvorte liekovku uzáverom s detskou poistkou.
6. Nalepte doplnkový štítok na liekovku s označením „Pred použitím jemne pretrepte”. (Poznámka: Pripravená suspenzia sa má pred podaním jemne pretrepať, aby sa minimalizovala tendencia k pohlcovaniu vzduchu)
7. Upozornite rodiča alebo opatrovateľa, že po skončení liečby sa všetok nespotrebovaný materiál musí zlikvidovať. Odporúča sa, aby sa táto informácia sprostredkovala, buď nalepením doplnkového štítku na liekovku, alebo doplnením informácie k pokynom na lekárenskom štítku.
8. Umiestnite príslušný štítok s dátumom exspirácie podľa podmienok na uchovávanie (uvedené v časti 6.3).
Umiestnite na liekovku lekárenský štítok, na ktorom bude meno pacienta, pokyny na dávkovanie, použitie do určitého dátumu, názov lieku a všetky ďalšie požadované informácie, aby boli v súlade
s miestnymi smernicami pre lekárne. Použite nižšie uvedenú tabuľku pokynov na správne dávkovanie.
Dávkovacia schéma suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni z kapsúl Ebilfuminu pre dojčatá vo veku 0 až 30 dní (do 1 mesiaca)Telesná hmotnosť (zaokrúhlené
na najbliž-
ších 0,5 kg)
|
Dávka
(mg)
|
Objem na jednu dávku
(6 mg/ml)
|
Liečebná dávka
(na 5 dní)
|
Preventívna dávka (na 10 dní)
|
Veľkosť použitého dávkovača (delenie po 0,1 ml)
|
3 kg
| 6 mg
| 1,0 ml
| 1,0 ml dvakrát
denne
| 1,0 ml jedenkrát
denne
| 1,0 ml (alebo 2,0 ml)
|
3,5 kg
| 7 mg
| 1,2 ml
| 1,2 ml dvakrát
denne
| 1,2 ml jedenkrát
denne
| 2,0 ml
|
4 kg
| 8 mg
| 1,3 ml
| 1,3 ml dvakrát
denne
| 1,3 jedenkrát
denne
| 2,0 ml
|
4,5 kg
| 9 mg
| 1,5 ml
| 1,5 ml dvakrát
denne
| 1,5 ml jedenkrát
denne
| 2,0 ml
|
Dávkovacia schéma suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni z kapsúl Ebilfuminu pre dojčatá voveku 31 až 90 dní (vo veku viac ako jeden mesiac až 3 mesiace)Telesná hmotnosť
(zaokrúhlené
na najbližších
0,5 kg)
|
Dávka
(mg)
|
Objem na jednu dávku
(6 mg/ml)
|
Liečebná dávka
(na 5 dní)
|
Preventívna dávka
(na 10 dní)
| Veľkosť
použitého dávkovača (delenie po
0,1 ml)
|
4 kg
|
10 mg
|
1,7 ml
|
1,7 ml dvakrát denne
| 1,7 ml jedenkrát
denne
| 2,0 ml (alebo
3,0 ml)
|
4,5 kg
|
11,25 mg
|
1,9 ml
|
1,9 ml dvakrát denne
| 1,9 ml jedenkrát
denne
| 2,0 ml (alebo
3,0 ml)
|
5 kg
|
12,5 mg
|
2,1 ml
|
2,1 ml dvakrát denne
| 2,1 ml jedenkrát
denne
|
3,0 ml
|
5,5 kg
|
13,75 mg
|
2,3 ml
|
2,3 ml dvakrát denne
| 2,3 ml jedenkrát
denne
|
3,0 ml
|
6 kg
|
15 mg
|
2,5 ml
|
2,5 ml dvakrát denne
| 2,5 ml jedenkrát
denne
|
3,0 ml
|
6,5 kg
|
16,25 mg
|
2,7 ml
|
2,7 ml dvakrát denne
| 2,7 ml jedenkrát
denne
|
3,0 ml
|
Dávkovacia schéma suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni z kapsúl Ebilfuminu pre dojčatá vo veku 91 dní až menej ako 365 dní (vo veku viac ako tri mesiace až dvanásť mesiacov)
Telesná hmotnosť
(zaokrúhlené na najbližších
0,5 kg)
|
Dávka
(mg)
|
Objem na jednu dávku
(6 mg/ml)
|
Liečebná dávka
(na 5 dní)
|
Preventívna dávka
(na 10 dní)
|
Veľkosť
použitého dávkovača (delenie po
0,1 ml)
|
6 kg
|
18 mg
|
3,0 ml
|
3,0 ml dvakrát denne
|
3,0 ml jedenkrát
denne
|
3,0 ml (alebo
5,0 ml)
|
6,5 kg
|
19,5 mg
|
3,3 ml
|
3,3 ml dvakrát denne
|
3,3 ml jedenkrát
denne
|
5,0 ml
|
7 kg
|
21 mg
|
3,5 ml
|
3,5 ml dvakrát denne
|
3,5 ml jedenkrát
denne
|
5,0 ml
|
7,5 kg
|
22,5 mg
|
3,8 ml
|
3,8 ml dvakrát denne
|
3,8 ml jedenkrát
denne
|
5,0 ml
|
8 kg
|
24 mg
|
4,0 ml
|
4,0 ml dvakrát denne
|
4,0 ml jedenkrát
denne
|
5,0 ml
|
8,5 kg
|
25,5 mg
|
4,3 ml
|
4,3 ml dvakrát denne
|
4,3 ml jedenkrát denne
|
5,0 ml
|
9 kg
|
27 mg
|
4,5 ml
|
4,5 ml dvakrát denne
|
4,5 ml jedenkrát denne
|
5,0 ml
|
9,5 kg
|
28,5 mg
|
4,8 ml
|
4,8 ml dvakrát denne
|
4,8 ml jedenkrát denne
|
5,0 ml
|
10 kg
|
30 mg
|
5,0 ml
|
5,0 ml dvakrát denne
|
5,0 ml jedenkrát denne
|
5,0 ml
|
Suspenziu pripravenú v lekárni vydávajte s kalibrovanou perorálnou striekačkou na odmeranie malého
množstva suspenzie. Ak je to možné, vyznačte alebo zvýraznite kalibrovanie zodpovedajúce príslušnej dávke (podľa vyššie uvedených dávkovacích tabuliek) na perorálnej striekačke pre každého pacienta.
Je nutné, aby príslušnú dávku opatrovateľ zmiešal s rovnakým množstvom sladkého tekutého pokrmu ako ocukrená voda, čokoládový sirup, čerešňový sirup, dezertné polevy (ako karamel alebo fondánová poleva) na prekrytie horkej chuti.
Príprava domaAk nie je dostupná komerčne vyrábaná perorálna suspenzia oseltamiviru, môže sa použiť v lekárni
pripravená suspenziu z kapsúl Ebilfuminu (podrobný návod v časti vyššie). Ak nie je možná ani príprava suspenzie v lekárni, suspenziu oseltamiviru je možné pripraviť doma. Príprava suspenzie v lekárni sa uprednostňuje u dojčiat vo veku do 1 roka.
Ak je k dispozícii vhodná sila kapsuly, potrebná dávka sa pripraví po otvorení kapsuly zmiešaním obsahu s vhodným množstvom, nie viac ako 1 čajová lyžička, sladeného pokrmu. Horká chuť sa môže prekryť cukrovou vodou, čokoládovým sirupom, čerešňovým sirupom, dezertnými polevami (ako karamel alebo fondánová poleva). Zmes treba premiešať a celý obsah podať pacientovi. Zmes sa musí užiť ihneď po príprave.
Ak nie sú dostupné 30 mg alebo 45 mg kapsuly, je možné použiť 75 mg kapsuly na prípravu suspenzie Ebilfuminu, čo si vyžaduje ďalšie kroky. Podrobné pokyny ďalších krokov prípravy suspenzie Ebilfuminu je možné nájsť v Písomnej informácii pre používateľa pre Ebilfumin v časti “Príprava suspenzie Ebilfuminu doma”.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
Island
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/14/915/001 (10 tvrdých kapsúl v blistri) EU/1/14/915/002 (10 tvrdých kapsúl v obale)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Ebilfumin 45 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje oseltamivirfosfát ekvivalentný 45 mg oseltamiviru. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula
Tvrdá kapsula pozostáva z bieleho nepriehľadného tela a čiapočky s čiernou potlačou „OS 45“. Veľkosť kapsuly: 4.
Kapsula obsahuje biely granulovaný prášok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba chrípky
U pacientov od jedného roka, u ktorých sa prejavujú symptómy typické pre chrípku, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí. Účinnosť lieku sa prejavila, keď sa s liečbou začalo do dvoch dní od prejavenia prvých symptómov. Táto indikácia je založená na klinických štúdiách prirodzene sa vyskytujúcej chrípky, pričom prevažnou infekciou bola chrípka typu A (pozri časť 5.1).
V prípade vypuknutia pandémie chrípky je Ebilfumin indikovaný na liečbu dojčiat vo veku do 1 roka (pozri časť 5.2). Lekár má vziať do úvahy patogenicitu kmeňa cirkulujúceho vírusu a základný zdravotný stav pacienta s potenciálnym prospechom liečby pre dieťa.
Prevencia chrípky
- Prevencia po expozícii u jedincov vo veku 1 rok alebo starších po kontakte s jedincom, u ktorého bola klinicky diagnostikovaná chrípka, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí.
- Vhodné použitie Ebilfuminu na prevenciu chrípky sa určuje v závislosti od prípadu na základe okolností a populácie, ktorá potrebuje ochranu pred chrípkou. Vo výnimočných situáciách (napr. ak kmeň cirkulujúceho vírusu nezodpovedá kmeňu vo vakcíne a v prípade pandémie) sa má sezónna prevencia zvážiť u jedincov od jedného roka.
- V prípade vypuknutia pandémie chrípky je Ebilfumin indikovaný na prevenciu u dojčiat vo veku do 1 roka po expozícii vírusu chrípky (pozri časť 5.2).
Ebilfumin nie je náhrada za vakcináciu proti chrípke.
Použitie antivírusových liekov na liečbu a prevenciu chrípky sa má určiť na základe oficiálnych
odporúčaní. Pri rozhodnutiach, týkajúcich sa použitia oseltamiviru na liečbu a profylaxiu, sa má brať
do úvahy, čo je známe o charakteristikách cirkulujúcich vírusov chrípky, dostupné informácie
o citlivosti lieku proti chrípke pre každé obdobie a vplyv ochorenia v rôznych geografických oblastiach a populáciách pacientov (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Tvrdé kapsuly Ebilfuminu sú bioekvivalentné. 75 mg dávky sa môžu podávať buď:
- ako jedna 75 mg kapsula alebo
- ako jedna 30 mg kapsula a jedna 45 mg kapsula
Dospelí, dospievajúci alebo deti (vo veku 1 rok alebo staršie), ktorí nie sú schopní prehltnúť kapsuly, pozri časť 6.6.
Dospelí a dospievajúci vo veku 13 rokov a staršíLiečba: Odporúčaná perorálna dávka 75 mg oseltamiviru pre dospievajúcich (13 až 17 rokov)
a dospelých je dvakrát denne počas 5 dní.
Telesná hmotnosť
| Odporúčaná dávka na 5 dní
|
> 40 kg
| 75 mg dvakrát denne
|
Liečba sa má začať čo najskôr v priebehu dvoch dní po objavení symptómov chrípky.
Prevencia po expozícii: Odporúčaná dávka na prevenciu chrípky po úzkom kontakte s infikovanou osobou je 75 mg oseltamiviru jedenkrát denne počas 10 dní pre dospievajúcich (13 až 17 rokov)
a dospelých.
Telesná hmotnosť
| Odporúčaná dávka na 10 dní
|
> 40 kg
| 75 mg jedenkrát denne
|
Liečba sa má začať čo najskôr v priebehu dvoch dní od expozície infikovanej osobe.
Prevencia počas epidémie chrípky v okolí:Odporúčaná dávka na prevenciu chrípky počas vypuknutia epidémie v okolí je 75 mg oseltamiviru jedenkrát denne počas 6 týždňov.
Deti vo veku 1 až 12 rokov30 mg, 45 mg a 75 mg kapsuly Ebilfuminu sú dostupné pre deti vo veku 1 rok alebo staršie.
Liečba: Odporúča sa nasledujúci dávkovací režim v závislosti od telesnej hmotnosti pre deti vo veku
1 rok alebo staršie:
Telesná hmotnosť
| Odporúčaná dávka na 5 dní
|
10 kg až 15 kg
| 30 mg dvakrát denne
|
> 15 kg až 23 kg
| 45 mg dvakrát denne
|
> 23 kg až 40 kg
| 60 mg dvakrát denne
|
> 40 kg
| 75 mg dvakrát denne
|
Liečba sa má začať čo najskôr počas dvoch dní po objavení symptómov chrípky.
Prevencia po expozícii: Odporúčaná dávka Ebilfuminu na prevenciu po expozícii je:
Telesná hmotnosť
| Odporúčaná dávka na 10 dní
|
10 kg až 15 kg
| 30 mg jedenkrát denne
|
> 15 kg až 23 kg
| 45 mg jedenkrát denne
|
> 23 kg až 40 kg
| 60 mg jedenkrát denne
|
> 40 kg
| 75 mg jedenkrát denne
|
Prevencia počas epidémie chrípky v okolí:Prevencia chrípky počas vypuknutia epidémie sa
nesledovala u detí do 12 rokov.
Dojčatá mladšie ako 1 rok
Ak nie je dostupná vhodná lieková forma, má sa uprednostniť príprava v lekárni (pozri časť 6.6).
Liečba: Odporúčaná liečebná dávka pre dojčatá vo veku do 1 roka je 2 až 3 mg/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne počas vypuknutia pandémie chrípky. Dávkovanie vychádza z obmedzených farmakokinetických údajov a bezpečnosti, ktoré naznačujú, že tieto dávky zabezpečujú u väčšiny pacientov podobnú plazmatickú expozíciu lieku, aká sa potvrdila ako klinicky účinná u starších detí
a u dospelých (pozri časť 5.2). Na liečbu dojčiat do 1 roka sa odporúčajú nasledujúce dávkovacie režimy upravené podľa veku:
Vek
| Odporúčaná dávka na 5 dní
|
0 až 1 mesiac*
| 2 mg/kg dvakrát denne
|
> 1 mesiac až 3 mesiace
| 2,5 mg/kg dvakrát denne
|
> 3 mesiace až 12 mesiacov
| 3 mg/kg dvakrát denne
|
* O podávaní oseltamiviru dojčatám mladším ako jeden mesiac nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Liečba sa má začať čo najskôr v priebehu dvoch dní po objavení symptómov chrípky.
Tieto odporúčania dávkovania na základe veku nie sú určené pre predčasne narodené deti, t.j. u ktorých je postmenštruačný vek menej ako 37 týždňov. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre pacientov,
u ktorých kvôli nezrelosti fyziologických funkcií môže byť potrebné odlišné dávkovanie.
Prevencia po expozícii: Odporúčaná dávka na prevenciu pre dojčatá vo veku do 1 roka počas vypuknutia pandémie chrípky je polovica dennej liečebnej dávky. Dávkovanie vychádza z klinických údajov u detí vo veku 1 rok alebo starších a u dospelých, ktoré ukazujú, že preventívna dávka rovnajúca sa polovici dennej liečebnej dávky je pri prevencii chrípky klinicky účinná. Na prevenciu chrípky u dojčiat do 1 roka sa odporúčajú nasledujúce dávkovacie režimy upravené na telesnú hmotnosť:
Vek
| Odporúčaná dávka na 10 dní
|
0 až 1 mesiac*
| 2 mg/kg jedenkrát denne
|
> 1 mesiac až 3 mesiace
| 2,5 mg/kg jedenkrát denne
|
> 3 mesiace až 12 mesiacov
| 3 mg/kg jedenkrát denne
|
* O podávaní oseltamiviru dojčatám mladším ako jeden mesiac nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Tieto odporúčania dávkovania na základe veku nie sú určené pre predčasne narodené deti, t.j. u ktorých je postmenštruačný vek menej ako 37 týždňov. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre pacientov,
u ktorých kvôli nezrelosti fyziologických funkcií môže byť potrebné odlišné dávkovanie.
Pokyny na prípravu núdzovej formy lieku, pozri časť 6.6.
Osobitné skupiny pacientovPorucha funkcie pečeneU pacientov s dysfunkciou pečene nie je potrebné upraviť dávkovanie na liečbu, ani na prevenciu. Neuskutočnili sa žiadne štúdie u pediatrických pacientov s poruchou funkcie pečene.
Porucha funkcie obličiekLiečba chrípky: U dospelých a dospievajúcich (13 až 17 rokov) jedincov so stredne ťažkým alebo
ťažkým poškodením obličiek sa odporúča upraviť dávkovanie. Odporúčané dávky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Klírens kreatinínu
| Odporučená dávka na liečbu
|
> 60 (ml/min)
| 75 mg dvakrát denne
|
> 30 až 60 (ml/min)
| 30 mg dvakrát denne
|
> 10 až 30 (ml/min)
| 30 mg jedenkrát denne
|
≤ 10 (ml/min)
| Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)
|
Hemodialyzovaní pacienti
|
30 mg po každej hemodialýze
|
Pacienti na peritoneálnej dialýze*
|
30 mg jedna dávka
|
* Údaje získané zo štúdií pacientov na kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze (CAPD); je
predpoklad že klírens oseltamivirkarboxylátu bude vyšší, ak sa používa automatizovaná peritoneálna dialýza (APD). Ak je to nevyhnutné, nefrológ môže zmeniť liečbu z APD na CAPD.
Prevencia chrípky: U dospelých a dospievajúcich (13 až 17 rokov) so stredne ťažkým alebo s ťažkým poškodením obličiek sa odporúča upraviť dávkovanie podľa nasledujúcej tabuľky.
Klírens kreatinínu
| Odporučená dávka na prevenciu
|
> 60 (ml/min)
| 75 mg jedenkrát denne
|
> 30 až 60 (ml/min)
| 30 mg jedenkrát denne
|
> 10 až 30 (ml/min)
| 30 mg každý druhý deň
|
≤ 10 (ml/min))
| Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)
|
Hemodialyzovaní pacienti
| 30 mg po každej druhej hemodialýze
|
Pacienti na peritoneálnej dialýze*
| 30 mg jedenkrát týždenne
|
* Údaje získané zo štúdií pacientov na kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze (CAPD), je
predpoklad že klírens oseltamivirkarboxylátu bude vyšší, ak sa používa automatizovaná peritoneálna dialýza (APD). Ak je to nevyhnutné, nefrológ môže zmeniť liečbu z APD na CAPD.
Nie sú dostupné dostatočné klinické údaje u dojčiat a detí (vo veku 12 rokov a mladšie) s poškodením obličiek, ktoré by umožnili určiť odporúčané dávkovanie.
Starší ľudiaAk nie je náznak ťažkého alebo stredne ťažkého poškodenia obličiek, nie je potrebné upraviť
dávkovanie.
Pacienti s oslabeným imunitným systémomDlhšie trvanie sezónnej profylaxie, až do 12 týždňov, bolo vyhodnotené u pacientov s oslabeným imunitným systémom (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).
Spôsob podávaniaNa perorálne použitie.
Dospelí, dospievajúci (13 až 17 rokov) alebo deti (vo veku 1 rok alebo staršie), ktoré nie sú schopné prehĺtať kapsuly, môžu užívať vhodnú núdzovú formu, pozri pokyny na prípravu v časti 6.6.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníOseltamivir je účinný len proti chorobe spôsobenej chrípkovými vírusmi. Neexistuje žiadny dôkaz pre účinnosť oseltamiviru pri akejkoľvek chorobe spôsobenej inými agensmi ako sú chrípkové vírusy (pozri časť 5.1).
Ebilfumin nie je náhrada za vakcináciu chrípky.
Použitie oseltamiviru nesmie ovplyvniť posúdenie každoročnej vakcinácie proti chrípke u jednotlivcov. Ochrana proti chrípke trvá len dovtedy, kým sa podáva oseltamivir. Oseltamivir sa používa na liečbu
a prevenciu chrípky, len keď spoľahlivé epidemiologické údaje naznačujú, že vírus chrípky cirkuluje v okolí. Citlivosť cirkulujúceho kmeňa vírusu chrípky na oseltamivir sa ukázala byť veľmi variabilná (pozri časť 5.1). Preto predpisujúci lekári majú brať do úvahy posledné dostupné informácie o citlivosti aktuálne cirkulujúcich kmeňov na oseltamivir, keď zvažujú, či použiť oseltamivir.
Konkomitantné závažné stavyNie sú dostupné žiadne informácie o bezpečnosti a účinnosti oseltamiviru u pacientov s akýmkoľvek
dostatočne závažným alebo nestabilným klinickým stavom, s hroziacim rizikom hospitalizácie.
Pacienti s oslabeným imunitným systémom
Účinnosť oseltamiviru, či už v liečbe alebo v profylaxii chrípky u pacientov s oslabeným imunitným
systémom, nebola jednoznačne stanovená (pozri časť 5.1).
Srdcové/respiračné ochorenie
Účinnosť oseltamiviru pri liečbe pacientov s chronickým srdcovým ochorením a/alebo respiračným
ochorením nebola stanovená. V tejto populácii sa nezistil žiadny rozdiel vo výskyte komplikácií medzi skupinou liečenou oseltamivirom a skupinou, ktorá dostávala placebo (pozri časť 5.1).
Pediatrická populácia
V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by umožnili stanoviť odporúčanie na dávkovanie pre
predčasne narodené deti (postmenštruačný vek < 37 týždňov*).
* Čas medzi prvým dňom poslednej normálnej menštruácie a dňom, ku ktorému vek predčasne narodeného dieťaťa určujeme, gestačný vek plus postnatálny vek.
Ťažké poškodením obličiek
Úprava dávkovania sa odporúča pri liečbe a prevencii u dospievajúcich (13 až 17 rokov) a dospelých
s ťažkým poškodením obličiek. Nie sú dostupné dostatočné klinické údaje u detí (vo veku 1 rok a staršie) s poškodením obličiek, ktoré by umožnili určiť odporúčané dávkovanie (pozri časti 4.2 a 5.2).
Neuropsychiatrické príhody
U pacientov s chrípkou, najmä u detí a dospievajúcich, boli počas podávania oseltamiviru hlásené
neuropsychiatrické prejavy. Takéto udalosti sa vyskytujú aj u pacientov s chrípkou, ktorí neužívali oseltamivir. Pacientov je potrebné starostlivo sledovať so zreteľom na zmeny správania a takisto je potrebné dôkladne zvážiť prospech a riziko pokračujúcej liečby u každého jednotlivého pacienta (pozri časť 4.8).
4.5 Liekové a iné interakcie
Farmakokinetické vlastnosti oseltamiviru, napríklad nízka proteínová väzba a metabolizmus nezávislý od CYP450 a glukuronidázových systémov (pozri časť 5.2) naznačujú, že klinicky významné liekové interakcie prostredníctvom týchto mechanizmov sú nepravdepodobné.
Probenecid
Nie je potrebné upraviť dávkovanie, keď sa liek podáva spolu s probenecidom u pacientov s normálnou
funkciou obličiek. Súbežné podávanie probenecidu, silného inhibítora aniónovej dráhy renálnej tubulárnej sekrécie, má za následok približne 2-násobné zvýšenie expozície aktívnemu metabolitu oseltamiviru.
Amoxicilín
Oseltamivir nemá žiadnu kinetickú interakciu s amoxicilínom, ktorý sa eliminuje prostredníctvom
rovnakej dráhy, čo naznačuje, že interakcia oseltamiviru s touto dráhou je slabá.
Renálna eliminácia
Klinicky významné liekové interakcie, zahŕňajúce súťaženie o renálnu tubulárnu sekréciu, sú
nepravdepodobné v dôsledku známeho bezpečnostného rozpätia pre väčšinu týchto látok, charakteristík vylučovania aktívneho metabolitu (glomerulárna filtrácia a aniónová tubulárna sekrécia) a exkrečnej kapacity týchto dráh. Avšak je potrebná opatrnosť, keď sa oseltamivir predpisuje pacientom, ktorí
užívajú spoločne vylučované lieky s úzkym terapeutickým rozpätím (napr. chlórpropamid, metotrexát, fenylbutazón).
Ďalšie informácie
Nepozorovali sa žiadne farmakokinetické interakcie medzi oseltamivirom alebo jeho hlavným
metabolitom, keď sa oseltamivir podával súbežne s paracetamolom, kyselinou acetylsalicylovou, cimetidínom, antacídami (hydroxidy horčíka a hliníka a uhličitany vápnika), rimantadínom alebo warfarínom (u pacientov stabilizovaných na warfaríne a bez chrípky).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Keďže sa zatiaľ neuskutočnili žiadne kontrolované klinické štúdie s použitím oseltamiviru
u gravidných žien, sú k dispozícii len obmedzené údaje z hlásení po uvedení lieku na trh
a z retrospektívnych pozorovacích (dohľadových) hlásení. Tieto údaje spolu s údajmi zo štúdií na zvieratách nenaznačujú priamy ani nepriamy škodlivý vplyv na graviditu, embryonálny, fetálny
a postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Tehotné ženy môžu užívať oseltamivir po zvážení dostupnej informácie o bezpečnosti, patogenity cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a po zvážení základného zdravotného stavu tehotnej pacientky.
Laktácia
Oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do mlieka dojčiacich samíc potkanov. Sú dostupné len
veľmi obmedzené informácie o dojčených deťoch, ktorých matky užívali oseltamivir, a o vylučovaní oseltamiviru do materského mlieka. Obmedzené údaje dokazujú, že sa zistila prítomnosť oseltamiviru aj aktívneho metabolitu v materskom mlieku, avšak ich hladiny boli nízke, čo by znamenalo subterapeutickú dávku pre dojčené dieťa. Berúc do úvahy tieto informácie, patogenitu cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a základný zdravotný stav dojčiacej pacientky, možno zvážiť
podávanie oseltamiviru v prípadoch, kde je zrejmý možný prospech pre dojčiacu matku.
Fertilita
Na základe predklinických údajov neexistuje dôkaz, že by oseltamivir mal vplyv na fertilitu mužov
alebo žien (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Oseltamivir nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Celkový bezpečnostný profil oseltamiviru je založený na údajoch od 6 049 dospelých/dospievajúcich
a 1 473 pediatrických pacientov užívajúcich oseltamivir alebo placebo na liečbu chrípky a na údajoch od 3 990 dospelých/dospievajúcich a 253 pediatrických pacientov užívajúcich oseltamivir alebo placebo/bez liečby na prevenciu chrípky v klinických štúdiách. Navyše 475 pacientov s oslabeným imunitným systémom (vrátane 18 detí, z toho 10 užívalo oseltamivir a 8 placebo) dostávalo oseltamivir alebo placebo na profylaxiu chrípky.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (ARs ) u dospelých/ dospievajúcich v štúdiách zameraných na liečbu boli nauzea a vracanie a v štúdiách zameraných na prevenciu nauzea. Väčšina týchto ARs bola hlásená ako jedna udalosť buď prvý alebo druhý deň liečby a spontánne odznela
v priebehu 1 - 2 dní. Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou u detí bolo vracanie. U väčšiny pacientov tieto ARs neviedli k vysadeniu oseltamiviru.
Po uvedení oseltamiviru na trh boli zriedkavo pozorované nasledujúce závažné nežiaduce reakcie: anafylaktické a anafylaktoidné reakcie, poškodenie pečene (fulminantná hepatitída, poruchy pečeňových funkcií a žltačka), angioneurotický edém, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, gastrointestinálne krvácanie a neuropsychiatrické poruchy (Neuropsychiatrické poruchy, pozri časť 4.4)
Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľkeARs, ktoré sú nižšie uvedené v tabuľke, sú zaradené do nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥
1/10),časté (≥
1/100 až <
1/10), menej časté (≥
1/1 000 až <
1/100), zriedkavé (≥
1/10 000 až <
1/1 000)
a veľmi zriedkavé (<
1/10 000). ARs sú zaradené do príslušnej kategórie v tabuľkách podľa súhrnných analýz z klinických štúdií.
Liečba a prevencia chrípky u dospelých a dospievajúcich:
V štúdiách zameraných na liečbu a prevenciu u dospelých/dospievajúcich sú ARs, ktoré sa vyskytovali najčastejšie pri odporúčanej dávke (liečba: 75 mg dvakrát denne po dobu 5 dní a profylaxia: 75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov) a sú uvedené v tabuľke 1.
Profil bezpečnosti zaznamenaný u osôb, ktoré dostávali odporúčanú dávku oseltamiviru na profylaxiu (75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov), bol kvalitatívne rovnaký ako profil pozorovaný v štúdiách zameraných na liečbu, napriek dlhšiemu trvaniu podávania dávky v štúdiách zameraných na profylaxiu.
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie v štúdiách skúmajúcich oseltamivir na liečbu a prevenciu chrípky u dospelých a dospievajúcich alebo po uvedení na trhTrieda orgánových systémov (SOC)
| Nežiaduce reakcie vzhľadom na frekvenciu
|
Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Zriedkavé
|
Infekcie a nákazy
|
| bronchitída, herpes simplex,
nazofaringitída,
infekcie horných dýchacích ciest, sínusitída
|
|
|
Poruchy krvi
a lymfatického systému
|
|
|
| trombocytopénia
|
Poruchy imunitného systému
|
|
| hypersenzitív-
na reakcia
| anafylaktické reakcie,
anafylaktoidné reakcie
|
Psychické poruchy
|
|
|
| agitácia, nezvyčajné správanie, úzkosť,
zmätenosť, bludy,
delírium, halucinácie, nočné mory, sebapoškodzovanie
|
Poruchy nervového systému
| bolesť hlavy
| insomnia
| zmenená hladina
vedomia, kŕče
|
|
Poruchy oka
|
|
|
| porucha videnia
|
Poruchy srdca
a srdcovej činnosti
|
|
| srdcová arytmia
|
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
|
kašeľ, bolesť hrdla,
výtok z nosa
|
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
nauzea
|
vracanie, bolesť
brucha (vrátane bolesti v nadbrušku), dyspepsia
|
|
gastrointestinálne
krvácanie, hemoragická kolitída
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
|
|
zvýšené pečeňové
enzýmy
|
fulminantná hepatitída, zlyhanie pečene,
hepatitída
|
Poruchy kože
a podkožného tkaniva
|
|
|
ekzém, dermatitída,
vyrážka, urtikária
|
angioneurotický edém, multiformný erytém,
Stevensov- Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
|
bolesť, závrat
(vrátane vertiga), únava, pyrexia, bolesť v končatinách
|
|
|
Liečba a prevencia chrípky u detí:
V klinických štúdiách s oseltamivirom podávaným na liečbu chrípky sa zúčastnilo celkovo 1 473 detí (vrátane inak zdravých detí vo veku 1-12 rokov a astmatických detí vo veku 6-12 rokov). Z nich 851 detí užívalo liečbu suspenziou oseltamiviru. Celkovo 158 detí užívalo odporúčanú dávku oseltamiviru jedenkrát denne v štúdii zameranej na profylaxiu po expozícii v domácnostiach (n = 99)
a v 6-týždňovej štúdii u detí zameranej na sezónnu profylaxiu (n = 49) a 12-týždňovej štúdii u detí zameranej na sezónnu profylaxiu u imunokompromitovaných pacientov (n = 10).
V tabuľke 2 sú uvedené najčastejšie hlásené ARs z pediatrických klinických štúdií.
Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie v štúdiách skúmajúcich oseltamivir na liečbu a prevenciu chrípky u detí (dávkovanie na základe veku/hmotnosti [30 mg až 75 mg jedenkrát denne])Trieda orgánových systémov (SOC)
| Nežiaduce reakcie vzhľadom na frekvenciu
|
Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Zriedkavé
|
Infekcie a nákazy
|
| zápal stredného
ucha
|
|
|
Poruchy nervového systému
|
| bolesť hlavy
|
|
|
Poruchy oka
|
| konjunktivitída
(vrátane sčervenania očí, výtoku z očí
a bolesti očí)
|
|
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
| bolesť ucha
| porucha tympanickej
membrány
|
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
| kašeľ,
upchaný nos
| výtok z nosa
|
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
vracanie
|
bolesť brucha
(vrátane bolesti v nadbrušku), dyspepsia, nauzea
|
|
|
Poruchy kože
a podkožného tkaniva
|
|
|
dermatitída
(vrátane alergickej a atopickej dermatitídy)
|
|
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Psychické poruchy a poruchy nervového systému
Chrípka môže byť spojená s rôznymi neurologickými a behaviorálnymi symptómami, ktoré môžu zahŕňať udalosti ako sú halucinácie, delírium a nezvyčajné správanie, v niektorých prípadoch vedúcich k fatálnym následkom. Tieto udalosti môžu nastať v rámci rozvoja encefalitídy alebo encefalopatie, môžu sa však vyskytnúť aj bez viditeľného závažného ochorenia.
U pacientov s chrípkou, ktorí užívali oseltamivir, existujú po uvedení lieku na trh hlásenia o kŕčoch a delíriu (vrátane symptómov ako zmenená hladina vedomia, zmätenosť, nezvyčajné správanie, preludy, halucinácie, agitácia, úzkosť, nočné mory), ktoré veľmi zriedkavo vedú k sebapoškodzovaniu alebo k fatálnym následkom. Tieto udalosti sa zaznamenali predovšetkým u pediatrických
a dospievajúcich pacientov a často mali náhly nástup a rýchly rozvoj. Podiel oseltamiviru na týchto udalostiach nie je známy. Podobné neuropsychiatrické udalosti sa tiež zaznamenali u pacientov
s chrípkou, ktorí neužívali oseltamivir.
Poruchy pečene a žlčových ciestOchorenia pečene a žlčových ciest vrátane hepatitídy a zvýšených hladín pečeňových enzýmov u pacientov s ochorením podobným chrípke. Tieto prípady zahŕňajú smrteľnú fulminantnú
hepatitídu/zlyhanie pečene.
Osobitné skupiny pacientovPediatrická populácia (dojčatá mladšie ako 1 rok)Dostupné informácie o bezpečnosti podávania oseltamiviru na liečbu chrípky dojčatám mladším ako jeden rok, získané z prospektívnych a retrospektívnych pozorovacích klinických štúdii (ktorých sa zúčastnilo viac než 2 400 dojčiat tejto vekovej kategórie), ako aj z preskúmania epidemiologickej databázy a hlásení po uvedení lieku na trh naznačujú, že bezpečnostný profil u dojčiat mladších ako jeden rok je podobný stanovenému bezpečnostnému profilu u detí vo veku od jedného roka.
Starší pacienti a pacienti s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením Populácia zaradená do štúdií zameraných na liečbu chrípky pozostáva z inak zdravých dospelých/dospievajúcich a „rizikových“ pacientov (pacienti s vysokým rizikom rozvoja komplikácií súvisiacich s chrípkou, napr. starší pacienti a pacienti s chronickým srdcovým alebo respiračným ochorením). Profil bezpečnosti bol u „rizikových“ pacientov vo všeobecnosti kvantitatívne podobný ako profil u inak zdravých dospelých/dospievajúcich.
Pacienti s oslabeným imunitným systémomV 12-týždňovej štúdii zameranej na profylaxiu u 475 pacientov, vrátane 18 detí vo veku 1 až 12 rokov a starších s oslabeným imunitným systémom, sa profil bezpečnosti u 238 pacientov, ktorí dostávali
oseltamivir, zhodoval s profilom pozorovaným v minulosti v klinických štúdiách zameraných na
profylaxiu oseltamivirom.
Deti s pre-existujúcou bronchiálnou astmou
Profil nežiaducich reakcií bol u detí s pre-existujúcou bronchiálnou astmou vo všeobecnosti kvalitatívne podobný ako profil u inak zdravých detí.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Prípady predávkovania oseltamivirom boli hlásené z klinických štúdií a po uvedení lieku na trh. Väčšina prípadov hlásení predávkovania neobsahovala žiadne nežiaduce účinky.
Nežiaduce účinky hlásené v prípadoch predávkovania oseltamivirom boli podobné ako pri štandardných terapeutických dávkach, opísaných v časti 4.8 Nežiaduce účinky.
Nie je známe žiadne špecifické antidotum. Pediatrická populácia
Predávkovanie bolo hlásené častejšie u detí ako u dospelých a dospievajúcich. Zvýšená opatrnosť je
potrebná pri príprave perorálnej suspenzie oseltamiviru pri podávaní oseltamiviru deťom.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, inhibítory neuraminidázy, ATC
kód: J05AH02
Oseltamivirfosfát je pro-drug aktívneho metabolitu (oseltamivirkarboxylátu). Aktívny metabolit je selektívny inhibítor neuraminidázových enzýmov vírusu chrípky, ktorými sú glykoproteíny nachádzajúce sa na povrchu viriónu. Enzymatická aktivita vírusovej neuraminidázy je dôležitá ako pre prienik vírusu do nepostihnutých buniek, tak aj pre uvoľnenie skôr vytvorených vírusových častíc
z infikovaných buniek a pre následné rozšírenie vírusovej infekcie v tele.
Oseltamivirkarboxylát inhibuje in vitro neuraminidázy chrípkového vírusu A a B. Oseltamivirfosfát inhibuje in vitro infekciu spôsobenú vírusom chrípky a jeho replikáciu. Oseltamivir podávaný perorálne inhibuje replikáciu chrípkového vírusu A a B a patogenicita in vivo v živočíšnych modeloch chrípkovej infekcie pri antivírusových expozíciách je podobná expozícii dosiahnutej u človeka pri dávke 75 mg užívanej dvakrát denne.
Experimentálne štúdie, vykonané na zdravých dobrovoľníkoch, dokázali antivírusovú aktivitu oseltamiviru voči vírusu chrípky A a B.
Hodnoty IC50 neuraminidázy pre oseltamivir pre klinicky izolovaný vírus chrípky A sa pohybovali v rozpätí od 0,1 nM do 1,3 nM a pre vírus chrípky B bola táto hodnota 2,6 nM. V publikovaných štúdiách sa pozorovali vyššie hodnoty IC50 pre vírus chrípky B v priemere až do 8,5 nM.
Klinické štúdie
Liečba chrípkovej infekcie
Oseltamivir je účinný len voči ochoreniam spôsobeným chrípkovým vírusom. Štatistické analýzy sú preto prezentované len vzhľadom na pacientov infikovaných vírusom chrípky. Na základe štúdie liečby zameranej na populáciu, ktorá zahŕňala ľudí nakazených chrípkovým vírusom a nenakazených ľudí
(ITT), bola primárna účinnosť znížená úmerne k počtu jednotlivcov, ktorí neboli nakazení chrípkovým vírusom. V celkovej populácii, ktorá podstúpila liečbu, sa infekcia chrípkovým vírusom potvrdila
u 67 % (v rozsahu od 46 % do 74 %) pacientov. Zo starších pacientov bolo 64 % nakazených chrípkovým vírusom a z pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením bolo 62 % nakazených chrípkovým vírusom. V III. fáze všetkých štúdií, zameraných na liečbu, boli pacienti skúmaní len počas obdobia chrípkovej nákazy v okolí.
Dospelí a dospievajúci vo veku 13 rokov a starší: Pacienti prichádzali do úvahy pre výskum, ak do 36 hodín po objavení symptómov mali teplotu ≥ 37,8 ºC sprevádzanú najmenej jedným respiračným symptómom (kašeľ, nazálne symptómy alebo zapálené hrdlo) a najmenej jedným systémovým symptómom (bolesť svalov, triaška/potenie, nevoľnosť, únava alebo bolesti hlavy). Na základe spoločnej analýzy všetkých dospelých a dospievajúcich nakazených chrípkovým vírusom (N = 2 413), ktorí sa zúčastnili štúdie o liečbe oseltamivirom v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, sa zistila redukcia priemernej dĺžky chrípkového ochorenia približne o jeden deň z 5,2 dňa (95 % CI 4,9 - 5,5 dní) v skupine dostávajúcej placebo na 4,2 dňa (95 % CI 4,0 - 4,4 dní; p ≤ 0,0001).
Percento pacientov, u ktorých sa rozvinuli špecifické komplikácie dolných dýchacích ciest (najmä bronchitída) a ktorí boli liečení antibiotikami, sa znížilo z 12,7 % (135/1 063) v skupine dostávajúcej placebo na 8,6 % (116/1 350) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0012).
Liečba chrípky u pacientov s vysokým rizikom: Priemerná dĺžka chrípkového ochorenia u starších pacientov (≥ 65 rokov) a u pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí dostávali oseltamivir v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, nebola významne redukovaná. Celkové trvanie horúčky bolo znížené o jeden deň v skupinách liečených oseltamivirom. U starších pacientov nakazených vírusom chrípky, ktorí boli liečení antibiotikami, oseltamivir významne znížil výskyt špecifických komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) z 19 % (52/268) v skupine dostávajúcej placebo na 12 % (29/250) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0156).
U pacientov nakazených chrípkovým vírusom s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí boli liečení antibiotikami, bol kombinovaný výskyt komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) 17 % (22/133) v skupine dostávajúcej placebo a 14 % (16/118) v populácii pacientov liečených oseltamivirom (p = 0,5976).
Liečba chrípky u detí: V štúdii zameranej na inak zdravé deti (65 % bolo nakazených chrípkovým vírusom) vo veku od 1 do 12 rokov (priemerný vek 5,3 roka), ktoré mali horúčku (≥ 37,8 ºC) a kašeľ alebo nádchu, bolo 67 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom A a 33 % pacientov bolo nakazených chrípkovým vírusom B. Liečba oseltamivirom, ktorá sa začala do 48 hodín od objavenia symptómov, významne znížila dĺžku ochorenia (definovaná ako návrat k zdraviu a aktivite a ustúpenie horúčky, kašľa a nádchy) o 1,5 dňa (95 % CI 0,6 - 2,2 dní; p < 0,0001) v porovnaní s placebom. Oseltamivir znížil výskyt akútneho zápalu stredného ucha z 26,5 % (53/200) v skupine dostávajúcej placebo na 16 % (29/183) u detí liečených oseltamivirom (p = 0,013).
Druhá štúdia bola vykonaná u 334 astmatických detí vo veku od 6 do 12 rokov, z ktorých 53,6 % bolo nakazených chrípkovým vírusom. V skupine liečenej oseltamivirom priemerná dĺžka ochorenia nebola významne zredukovaná. Na 6. deň (posledný deň liečby) hodnota FEV1 sa zvýšila o 10,8 % v skupine liečenej oseltamivirom v porovnaní so 4,7 % v prípade placeba (p = 0,0148) v tejto populácii.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s oseltamivirom vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie na liečbu chrípky (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Liečba infekcie spôsobenej chrípkovým vírusom B: Celkovo bolo z nakazenej populácie 15 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom B, v jednotlivých štúdiách v rozsahu 1 až 33 %. Priemerná dĺžka ochorenia u pacientov nakazených chrípkovým vírusom B sa významne nelíšila medzi skupinami liečenými v jednotlivých štúdiách. Pre analýzu boli použité údaje od 504 pacientov nakazených chrípkovým vírusom B zo všetkých štúdií. Oseltamivir zredukoval čas ustúpenia všetkých symptómov
o 0,7 dňa (95 % CI 0,1 – 1,6 dňa; p = 0,022) a trvanie horúčky (≥ 37,8ºC), kašľa a nádchy o jeden deň
(95 % CI 0,4 - 1,7 dňa; p < 0,001) v porovnaní s placebom.
Prevencia chrípky
Účinnosť oseltamiviru pri prevencii prirodzene získanej chrípky bola demonštrovaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach a v dvoch štúdiách sezónnej prevencie. Parametrom primárnej účinnosti pre všetky tieto štúdie bol výskyt laboratórne potvrdenej chrípky. Virulencia chrípkovej epidémie sa nedá predvídať a mení sa v závislosti od regiónu a sezóny, a preto počet pacientov, ktorí potrebujú liečbu (NNT), aby sa u nich zabránilo chrípkovému ochoreniu, sa
mení.
Prevencia po expozícii: V štúdii (12,6 % pacientov bolo zaočkovaných proti chrípke), zameranej na kontakty s prípadmi chrípky, sa oseltamivir v dávke 75 mg raz denne začal podávať do 2 dní po objavení symptómov a liečba pokračovala 7 dní. Chrípka bola potvrdená u 163 pacientov z 377 prípadov. Oseltamivir významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia vyskytujúceho sa pri kontakte s potvrdenými chrípkovými prípadmi z 24/200 (12 %) v skupine dostávajúcej placebo na
2/205 (1 %) v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 6 - 16; p ≤ 0,0001]). Počet potrebný liečiť (NNT), pri kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky, bol 10 (95 % CI 9 - 12) a 16 (95
% CI 15 - 19) v celej populácii (ITT) bez ohľadu na infekčný stav kontaktnej osoby.
Účinnosť oseltamiviru v prevencii prirodzene sa vyskytujúcej chrípky bola preukázaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach, ktorá zahŕňala dospelých, dospievajúcich a deti vo veku od 1 do 12 rokov, ako prípady aj ako kontakty v rodine. Parametrom primárnej účinnosti pre túto štúdiu bol výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky v domácnostiach. Profylaxia oseltamivirom trvala 10 dní. V celej populácii sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky v domácnostiach z 20 % (27/136) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 7 % (10/135) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (62,7 % zníženie [95 % CI 26,0 - 81,2; p =
0,0042]). V domácnostiach s prípadmi chrípky sa znížil jej výskyt z 26 % (23/89) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 11 % (9/84) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (58,5 % zníženie [95 % CI 15,6 - 79,6; p = 0,0114]). V súlade s analýzou podskupiny detí vo veku 1 až
12 rokov výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky u detí sa signifikantne znížil z 19 % (21/111) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 7 % (7/104) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (64,4 % zníženie [95 % CI 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). V skupine detí, ktoré na začiatku liečby ešte nešírili vírus, sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky z 21 % (15/70) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 4 % (2/47) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (80,1 % zníženie [95 % CI 22,0 - 94,9; p=0,0206]). Hodnota NNT pre celkovú
pediatrickú populáciu bola 9 (95 % CI 7 - 24), zatiaľ čo v celej populácii (ITT) a v pediatrickej
skupine, ktorá bola v priamom kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky (ITTII), bola 8 (95 % CI 6, horný limit neodhadnuteľný).
Prevencia počas chrípkovej epidémie v okolí: Na základe spoločnej analýzy dvoch ďalších štúdií, ktoré sa vykonali u nezaočkovaných, inak zdravých dospelých jedincov, sa zistilo, že oseltamivir, podávaný
v dávke 75 mg raz denne počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 25/519 (4,8 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 6/520 (1,2 %), v skupine liečenej oseltamivirom (76 % zníženie [95 % CI 1,6 - 5,7; p = 0,0006]) počas prepuknutia chrípky v okolí. Hodnota NNT
v tejto štúdii bola 28 (95 % CI 24 - 50). Štúdia vykonaná u starších jedincov v sanatóriách, kde 80 %
účastníkov dostalo vakcínu počas štúdie, oseltamivir v dávke 75 mg raz denne, podávaný počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 12/272 (4,4 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 1/276 (0,4 %), v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 1,5-6,6); p = 0,0015]). Hodnota NNT v tejto štúdii bola 25 (95 % CI 23 - 62).
Profylaxia chrípky u pacientov s oslabeným imunitným systémom: Bola uskutočnená dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia na sezónnu profylaxiu chrípky u 475 pacientov
s oslabeným imunitným systémom (388 pacientov s transplantáciou solídnych orgánov [195 placebo;
193 oseltamivir], 87 pacientov s transplantáciou hemopoetických kmeňových buniek [43 placebo; 44 oseltamivir], žiadni iní pacienti s inými imunosupresívnymi stavmi neboli zaradení), vrátane 18 detí vo veku od 1 do 12 rokov. Primárnym cieľovým ukazovateľom v tejto štúdii bol výskyt laboratórne
potvrdenej klinickej chrípky podľa zistenej vírusovej kultúry a/alebo štvornásobného vzostupu protilátok HAI. Výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky bol 2,9 % (7/238) v placebovej skupine a 2,1 % (5/237) v skupine liečenej oseltamivirom (95 % CI -2,3 % – 4,1 %; p = 0,772).
Nevykonali sa špecifické štúdie na stanovenie zníženia rizika komplikácií.
Rezistencia na oseltamivirKlinické štúdie: Bolo skúmané riziko zníženej vnímavosti vírusov chrípky alebo klinicky zistenej rezistencie na oseltamivir v priebehu klinických štúdií sponzorovaných spoločnosťou Roche. Všetci
pacienti, u ktorých sa dokázalo nosičstvo vírusu rezistentného na oseltamivir, boli dočasnými nosičmi
a prekonali infekciu normálne a bez klinického zhoršenia.
Populácia pacientov
| Pacienti s rezistentnými mutáciami (%)
|
Fenotyp*
| Geno- a fenotyp*
|
Dospelí a dospievajúci
| 4/1 245 (0,32 %)
| 5/1 245 (0,4 %)
|
Deti (1 - 12 rokov)
| 19/464 (4,1 %)
| 25/464 (5,4 %)
|
* Vo všetkých štúdiách sa neuskutočnila úplná genotypizácia.
V doteraz vykonaných klinických štúdiách s použitím oseltamiviru zameraných na prevenciu chrípky, sa nedokázal vznik rezistencie voči lieku po expozícii (7 dní), po expozícii v rámci skupín
v domácnosti (10 dní) a sezónnu prevenciu chrípky (42 dní) u pacientov s normálnym imunitným systémom. Nepozorovala sa žiadna rezistencia počas 12-týždňovej profylaktickej štúdie u pacientov s oslabeným imunitným systémom.
Klinické údaje a údaje zo sledovaní:U pacientov, ktorí neboli vystavení oseltamiviru, boli izolované prirodzené mutácie vírusu chrípky A a B, ktoré sa spájajú so zníženou vnímavosťou na oseltamivir
in vitro. Boli izolované rezistentné kmene u pacientov s normálnym imunitným systémom a taktiež
u pacientov s oslabeným imunitným systémom liečených oseltamivirom. Pacienti s oslabeným imunitným systémom a malé deti sú vystavené počas terapie väčšiemu riziku vzniku vírusu rezistentného na oseltamivir.
Vírusy rezistentné na oseltamivir boli izolované od pacientov liečených oseltamivirom a boli nájdené laboratórne kmene vírusov chrípky rezistentné na oseltamivir obsahujúce mutácie neuraminidázy subtypu N1 a N2. Rezistentné mutácie majú tendenciu byť špecifickým subtypom vírusu. Od roku
2007 rezistencia spojená s mutáciou H275Y u sezónnych H1N1 kmeňov je veľmi rozšírená. Zdá sa, že rozsah zníženia vnímavosti na oseltamivir a prevalencia takých vírusov sa mení sezónne
a geograficky. V roku 2008 bol H275Y zistený u > 99 % cirkulujúcich chrípkových izolátov v Európe. V roku 2009 bol vírus chrípky H1N1 („prasacia chrípka“) takmer jednotne citlivý na oseltamivir, len
s ojedinelými hláseniami rezistencie v súvislosti s terapeutickým, ako aj profylaktickým dávkovaním.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiVšeobecné informácieAbsorpciaOseltamivir sa ľahko absorbuje z gastrointestinálneho traktu po perorálnom podaní oseltamivirfosfátu (pro-drug) a je do veľkej miery konvertovaný prevažne pečeňovými esterázami na aktívny metabolit (oseltamivirkarboxylát). Najmenej 75 % perorálnej dávky sa dostáva do systémového obehu ako aktívny metabolit. Expozícia pro-drug je menej ako 5 % vzhľadom na aktívny metabolit. Plazmatické koncentrácie pro-drug a aktívneho metabolitu sú úmerné dávke a nie sú ovplyvnené potravou.
DistribúciaPriemerný distribučný objem v stabilnom stave oseltamivirkarboxylátu je u ľudí približne 23 litrov, čo je objem ekvivalentný extracelulárnej telesnej tekutine. Keďže aktivita neuraminidázy je extracelulárna, oseltamivirkarboxylát sa distribuuje na všetky miesta, kde sa šíri chrípkový vírus.
Väzba oseltamivirkarboxylátu na proteín ľudskej plazmy je zanedbateľná (približne 3 %).
Biotransformácia
Oseltamivir sa vo veľkej miere konvertuje na oseltamivirkarboxylát pomocou esteráz, ktoré sú lokalizované predovšetkým v pečeni. In vitro štúdie demonštrovali, že ani oseltamivir ani aktívny
metabolit nie je substrátom alebo inhibítorom izoforiem hlavného cytochrómu P450. In vivo sa nezistilo, že by sa fáza 2 konjugovala s oboma zlúčeninami.
Eliminácia
Absorbovaný oseltamivir je primárne (> 90 %) eliminovaný konverziou na oseltamivirkarboxylát.
Ďalej sa už nemetabolizuje a vylučuje sa močom. Maximálne plazmatické koncentrácie oseltamivirkarboxylátu vo väčšine prípadov klesajú s polčasom od 6 do 10 hodín. Aktívny metabolit sa úplne vylúči renálnou exkréciou. Renálny klírens (18,8 l/h) prevyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie (7,5 l/h), čo naznačuje, že okrem glomerulárnej filtrácie sa vyskytuje aj tubulárna sekrécia. Menej ako 20 % perorálnej rádioaktívne značenej dávky sa vylúči stolicou.
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Dojčatá mladšie ako 1 rok: Získali sa obmedzené farmakokinetické údaje a údaje o bezpečnosti pri liečbe detí mladších ako 1 rok. S použitím týchto údajov spolu s údajmi z klinických štúdií s účasťou
dospelých a detí vo veku 1 rok alebo starších bolo realizované farmakokinetické modelovanie. Výsledky potvrdzujú, že dávkovanie 3 mg/kg dvakrát denne pre dojčatá vo veku 3 až 12 mesiacov a dávkovanie 2,5 mg/kg dvakrát denne pre dojčatá vo veku 1 až 3 mesiace zabezpečuje expozíciu lieku podobnú expozícii, ktorá sa ukázala ako klinicky účinná u dospelých a detí vo veku 1 rok alebo starších (pozri časť 4.1 a 4.2). V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití oseltamiviru
u dojčiat mladších ako 1 mesiac.
Deti vo veku 1 rok alebo staršie: Farmakokinetika oseltamiviru bola vyhodnotená vo farmakokinetických štúdiách u detí a dospievajúcich vo veku od 1 do 16 rokov, ktorým bola podaná jedna dávka lieku. Farmakokinetika viacnásobných dávok bola študovaná u malého počtu detí, ktoré
sa zúčastnili na štúdii klinickej účinnosti. U mladších detí sa pro-drug a jeho aktívny metabolit vylúčili rýchlejšie ako u dospelých, čo malo za následok nižšiu expozíciu podanej dávke v mg/kg. Dávky
2 mg/kg majú expozície oseltamivirkarboxylátu porovnateľné s expozíciami u dospelých, ktorí dostali jednu 75 mg dávku (približne 1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamiviru u detí a dospievajúcich vo veku
12 rokov alebo starších je podobná ako farmakokinetika u dospelých.
Staršie osoby
Expozícia aktívnemu metabolitu v stabilnom stave bola o 25 až 35 % vyššia u starších pacientov
(od 65 do 78 rokov) v porovnaní s dospelými jedincami mladšími ako 65 rokov, ktorým boli podávané porovnateľné dávky oseltamiviru. Polčasy pozorované u starších pacientov boli podobné ako polčasy
u mladých dospelých jedincov. Na základe expozície lieku a znášanlivosti nie je potrebné upraviť dávkovanie u starších pacientov, ak nie je náznak stredne ťažkého alebo ťažkého poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 60 ml/min) (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Podanie 100 mg oseltamivirfosfátu dvakrát denne počas 5 dní pacientom s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek ukázalo, že expozícia oseltamivirkarboxylátu je nepriamo úmerná zhoršeniu funkcie
obličiek. Dávkovanie, pozri časť 4.2.
Porucha funkcie pečene
Na základe in vitro štúdií sa neočakáva, že by sa expozícia oseltamiviru významne zvýšila, ani že by sa expozícia aktívnemu metabolitu významne znížila u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri
časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Výsledky konvenčných štúdií o karcinogenicite u hlodavcov ukázali v závislosti od dávky trend nárastu výskytu niektorých nádorov, ktoré sú typické pre skúmané rody hlodavcov. Vzhľadom na rozpätia expozície vo vzťahu k očakávanej expozícii pri použití u ľudí tieto zistenia nemenia úžitok a riziká oseltamiviru v prijatých terapeutických indikáciách.
Teratologické štúdie sa vykonali u potkanov a králikov v dávkach do 1 500 mg/kg/deň
a 500 mg/kg/deň. Nepozorovali sa žiadne účinky na vývoj plodu. V štúdii plodnosti u potkanov pri dávke 1 500 mg/kg/deň sa neprejavili žiadne nežiaduce reakcie ani na jedno pohlavie. V štúdiách zameraných na pre- a postnatálny vývoj u potkanov sa pri dávke 1 500 mg/kg/deň pozoroval dlhotrvajúci pôrod: bezpečnostné rozpätie medzi expozíciou u ľudí a najvyššou dávkou bez účinku (500 mg/kg/deň) u potkanov je 480-násobok pre oseltamivir a 44-násobok pre aktívny metabolit. Expozícia plodu u potkanov a králikov bola približne od 15 do 20 % expozície matky.
U dojčiacich potkanov sa oseltamivir a aktívny metabolit vylučujú do mlieka. Obmedzené údaje naznačujú, že oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do ľudského mlieka. Extrapolácia údajov o zvieratách predstavuje odhady 0,01 mg/deň a 0,3 mg/deň pre príslušné zlúčeniny.
V teste „maximalizácie“ na morčatách sa pozoroval potenciál zvýšenia citlivosti pokožky voči oseltamiviru. Približne u 50 % indukovaných zvierat, liečených liečivom, sa objavil erytém. Zistilo sa tiež reverzibilné podráždenie očí u králikov.
Zatiaľ čo veľmi vysoké jednotlivé perorálne dávky oseltamivirfosfátu, až do najvyššej testovanej
dávky (1 310 mg/kg), nemali nežiaduce reakcie na dospelých potkanov, takéto dávky mali za následok toxicitu u 7-dňových mláďat potkanov, vrátane smrti. Tieto reakcie sa pozorovali pri dávkach od
657 mg/kg a vyšších. Pri dávke 500 mg/kg sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie vrátane
chronickej liečby (500 mg/kg/deň podávané od 7 do 21 dní po pôrode).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly
predželatínový škrob (derivát kukuričného škrobu)
mastenec
povidón (K-29/32)
sodná soľ kroskarmelózy stearylfumarát sodný
Obal 45 mg kapsuly želatína
oxid titaničitý (E171)
Tlačiarenský atrament
prírodný šelak 45 % (20 % esterifikovaný)
čierny oxid železitý (E172) propylénglykol (E1520) hydroxid amónny 28 % (E527)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
Uchovávanie suspenzie pripravenej v lekárni
Čas použiteľnosti je 3 týždne, ak sa uchováva pri teplote do 25 °C.
Čas použiteľnosti je 6 týždňov, ak sa uchováva pri teplote 2 °C – 8 °C.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie suspenzie pripravenej v lekárni, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PE/PVdC/Al blistroch alebo HDPE obaloch s LDPE uzáverom (a vysušovadlom). Veľkosť balenia: 10 kapsúl
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne. Núdzová príprava
Ak nie je dostupný oseltamivir prášok na perorálnu suspenziu
Ak nie je dostupný komerčne vyrábaný oseltamivir prášok na perorálnu suspenziu, môžu pacienti, ktorí nie sú schopní prehĺtať kapsuly, dostávať zodpovedajúce dávky Ebilfuminu pripravené v lekárni
alebo doma.
Pre dojčatá vo veku do 1 roka sa uprednostňuje príprava lekárnikom pred prípravou doma. Podrobné informácie na prípravu doma nájdete v Písomnej informácii pre používateľa Ebilfuminu v časti
„Príprava suspenzie Ebilfuminu doma“.
Na prípravu suspenzie v lekárni alebo doma sa majú zabezpečiť striekačky vhodného objemu s vhodnou stupnicou V oboch prípadoch majú byť podľa možností na striekačke vyznačené požadované objemy.
Príprava v lekárni
Príprava suspenzie v lekárni s koncentráciou 6 mg/ml z kapsúl
Dospelí, dospievajúci a deti vo veku 1 rok alebo staršie, ktorí nie sú schopní prehltnúťneporušenékapsuly
Tento postup opisuje prípravu suspenzie s koncentráciou 6 mg/ml, čo zabezpečí dostatočné množstvo
lieku pre jedného pacienta na 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie.
Lekárnik môže pripraviť suspenziu 6 mg/ml z kapsúl Ebilfuminu 30 mg, 45 mg alebo 75 mg
s použitím vody obsahujúcej 0,05% m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.
Po prvé, vypočítajte celkový objem, ktorý treba pripraviť a vydať, aby sa zabezpečil 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie pre jednotlivého pacienta. Požadovaný celkový objem sa určuje telesnou hmotnosťou jednotlivého pacienta podľa odporúčania v nasledujúcej tabuľke. Aby sa dal odobrať presný objem potrebný na získanie až 10 dávok (2 dávky denne sa odoberú počas 5 dní), je potrebné vziať do úvahy aj stĺpec zobrazujúci straty počas odmeriavania množstva pri príprave suspenzie.
Objem v lekárni pripravovanej suspenzie (6 mg/ml) podľa telesnej hmotnosti pacienta
Telesná hmotnosť
(kg)
| Celkový objem na prípravu suspenzie podľa telesnej hmotnosti
pacienta
(ml)
Straty pri meraní nie sú zahrnuté
| Celkový objem na prípravu suspenzie podľa telesnej hmotnosti
pacienta
(ml)
Straty pri meraní sú zahrnuté
|
10 kg až 15 kg
| 50 ml
| 60 ml alebo 75 ml*
|
> 15 kg až 23 kg
| 75 ml
| 90 ml alebo 100 ml*
|
> 23 kg až 40 kg
| 100 ml
| 125 ml
|
> 40 kg
| 125 ml
| 137,5 ml (alebo 150 ml)*
|
* Záleží na použitej sile kapsuly.
Po druhé, určite počet kapsúl a množstvo vehikula (voda obsahujúca 0,05 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka), ktoré je potrebné na prípravu celkového objemu (vypočítaného podľa vyššie uvedenej tabuľky) suspenzie 6 mg/ml, tak ako to uvádza nasledujúca tabuľka:
Počet kapsúl a množstvo vehikula potrebného na lekárenskú prípravu celkového objemu suspenzie 6 mg/mlCelkový objem suspenzie, ktorý treba pripraviť
| Požadované množstvo kapsúl Ebilfuminu
(mg oseltamiviru)
|
Požadovaný objem vehikula
|
75 mg
| 45 mg
| 30 mg
|
50 ml
| 4 kapsuly
(300 mg)
| Prosím, použite
inú silu*
kapsuly
| 10 kapsúl
(300 mg)
| 49,5 ml
|
60 ml
| Prosím,
použite inú silu* kapsuly
| 8 kapsúl
(360 mg)
| 12 kapsúl
(360 mg)
| 59,5 ml
|
75 ml
| 6 kapsúl
(450 mg)
| 10 kapsúl
(450 mg)
| 15 kapsúl
(450 mg)
| 74 ml
|
90 ml
| Prosím, použite inú
silu* kapsuly
| 12 kapsúl
(540 mg)
| 18 kapsúl
(540 mg)
| 89 ml
|
100 ml
| 8 kapsúl
(600 mg)
| Prosím, použite inú silu*
kapsuly
| 20 kapsúl
(600 mg)
| 98,5 ml
|
125 ml
| 10 kapsúl
(750 mg)
| Prosím, použite
inú silu*
kapsuly
| 25 kapsúl
(750 mg)
| 123,5 ml
|
137,5 ml
| 11 kapsúl
(825 mg)
| Prosím, použite
inú silu*
kapsuly
| Prosím,
použite inú silu* kapsuly
| 136 ml
|
*Neexistuje žiadna kombinácia kapsúl s takýmto obsahom liečiva na dosiahnutie cieľovej
koncentrácie; z tohto dôvodu použite, prosím, inú silu kapsuly.
Po tretie, dodržiavajte nižšie uvedený postup na prípravu suspenzie 6 mg/ml z kapsúl Ebilfuminu:
1. Do skleneného pohára primeranej veľkosti nalejte potrebné množstvo vody obsahujúcej 0,05 %
m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.
2. Otvorte uvedené množstvo kapsúl Ebilfuminu a obsah každej kapsuly vysypte priamo do vody s konzervačnou látkou v sklenenom pohári.
3. Vhodným miešadlom miešajte 2 minúty.
(Poznámka: Liečivo, oseltamivirfosfát, sa vo vode rýchlo rozpúšťa. Vznik suspenzie spôsobujú niektoré pomocné látky kapsúl Ebilfuminu, ktoré nie sú rozpustné.)
4. Prelejte suspenziu do sklenej nádobky jantárovej farby alebo polyetyléntereftalátovej (PET)
liekovky jantárovej farby. Aby sa zabránilo rozliatiu, možno použiť lievik.
5. Uzatvorte liekovku uzáverom s detskou poistkou.
6. Nalepte doplnkový štítok na liekovku s označením „Pred použitím jemne pretrepte”. (Poznámka: pripravená suspenzia sa má pred podaním jemne pretrepať, aby sa minimalizovala tendencia k pohlcovaniu vzduchu).
7. Upozornite rodiča alebo opatrovateľa, že po skončení liečby sa všetok nespotrebovaný materiál musí zlikvidovať. Odporúča sa, aby sa táto informácia sprostredkovala, buď nalepením doplnkového štítku na liekovku, alebo doplnením informácie k pokynom na lekárenskom štítku.
8. Umiestnite príslušný štítok s dátumom exspirácie podľa podmienok na uchovávanie (uvedené v časti 6.3).
Umiestnite na liekovku lekárenský štítok, na ktorom bude meno pacienta, pokyny na dávkovanie, použitie do určitého dátumu, názov lieku a všetky ďalšie požadované informácie, aby boli v súlade s miestnymi smernicami pre lekárne. Použite nižšie uvedenú tabuľku pokynov na správne dávkovanie.
Dávkovacia schéma suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni z kapsúl Ebilfuminu pre deti vo veku 1 rok alebo staršieTelesná
hmotnosť
(kg)
|
Dávka
(mg)
| Objem na jednu
dávku
6 mg/ml
|
Liečebná dávka
(na 5 dní)
|
Preventívna dávka
(na 10 dní)
|
10 kg až 15 kg
| 30 mg
| 5 ml
| 5 ml dvakrát denne
| 5 ml jedenkrát denne
|
> 15 kg až 23 kg
| 45 mg
| 7,5 ml
| 7,5 ml dvakrát denne
| 7,5 ml jedenkrát
denne
|
> 23 kg až 40 kg
| 60 mg
| 10 ml
| 10 ml dvakrát denne
| 10 ml jedenkrát
denne
|
> 40 kg
| 75 mg
| 12,5 ml
| 12,5 ml dvakrát denne
| 12,5 ml jedenkrát
denne
|
Suspenziu vydávajte s kalibrovanou perorálnou striekačkou na odmeranie malého množstva suspenzie.
Ak je to možné, vyznačte alebo zvýraznite kalibrovanie zodpovedajúce príslušnej dávke (podľa dávkovacej tabuľky uvedenej vyššie) na perorálnej striekačke pre každého pacienta.
Je nutné, aby príslušnú dávku opatrovateľ zmiešal s rovnakým množstvom sladkého tekutého pokrmu ako ocukrená voda, čokoládový sirup, čerešňový sirup, dezertné polevy (ako karamel alebo fondánová poleva) na prekrytie horkej chuti.
Dojčatá mladšie ako 1 rokTento postup opisuje prípravu suspenzie s koncentráciou 6 mg/ml, čo zabezpečí dostatočné množstvo lieku pre jedného pacienta na 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie.
Lekárnik môže pripraviť suspenziu s koncentráciou 6 mg/ml z kapsúl Ebilfuminu 30 mg, 45 mg alebo
75 mg s použitím vody obsahujúcej 0,05 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.
Po prvé, vypočítajte celkový objem, ktorý treba pripraviť a vydať pre jednotlivého pacienta. Požadovaný celkový objem sa určuje telesnou hmotnosťou jednotlivého pacienta na základe odporučenia v tabuľke nižšie. Aby sa dal odobrať presný objem potrebný na získanie až 10 dávok
(2 dávky denne sa odoberú počas 5 dní), je potrebné vziať do úvahy aj stĺpec zobrazujúci straty počas odmeriavania množstva pri príprave suspenzie:
Objem v lekárni pripravovanej suspenzie 6 mg/ml podľa telesnej hmotnosti pacientaTelesná hmotnosť
(kg)
| Celkový objem na prípravu suspenzie podľa telesnej hmotnosti pacienta
(ml)
Straty pri meraní nie sú zahrnuté
| Celkový objem na prípravu suspenzie podľa telesnej hmotnosti pacienta
(ml)
Straty pri meraní sú zahrnuté
|
≤ 7 kg
| až 40 ml
| 50 ml
|
> 7 kg až 10 kg
| 50 ml
| 60 ml alebo 75 ml*
|
* Záleží na použitej sile kapsuly.
Po druhé, určite počet kapsúl a množstvo vehikula (voda obsahujúcej 0,05 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka), ktoré je potrebné na prípravu celkového objemu (vypočítaného podľa vyššie uvedenej tabuľky) suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni, tak ako to uvádza nasledujúca tabuľka:
Počet kapsúl a množstvo vehikula potrebné na lekárenskú prípravu celkového objemu suspenzie6 mg/mlCelkový objem suspenzie, ktorý treba pripraviť
| Požadované množstvo kapsúl Ebilfuminu
(mg oseltamiviru)
|
Požadovaný objem vehikula
|
75 mg
| 45 mg
| 30 mg
|
30 ml
| Prosím, použite inú
silu* kapsuly
| 4 kapsuly
(180 mg)
| 6 kapsúl
(180 mg)
| 29,5 ml
|
50 ml
| 4 kapsuly
(300 mg)
| Prosím, použite
inú silu*
kapsuly
| 10 kapsúl
(300 mg)
| 49,5 ml
|
60 ml
| Prosím,
použite inú silu kapsuly
| 8 kapsúl
(360 mg)
| 12 kapsúl
(360 mg)
| 59,5 ml
|
75 ml
| 6 kapsúl
(450 mg)
| 10 kapsúl
(450 mg)
| 15 kapsúl
(450 mg)
| 74 ml
|
*Neexistuje žiadna kombinácia kapsúl s takýmto obsahom liečiva na dosiahnutie cieľovej
koncentrácie; z tohto dôvodu použite, prosím, inú silu kapsuly.
Po tretie, dodržiavajte nižšie uvedený postup na prípravu suspenzie 6 mg/ml z kapsúl Ebilfuminu:
1. Do skleneného pohára primeranej veľkosti nalejte potrebné množstvo vody obsahujúcej 0,05 %
m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.
2. Otvorte uvedené množstvo kapsúl Ebilfuminu a obsah každej kapsuly vysypte priamo do vody s konzervačnou látkou v sklenenom pohári.
3. Vhodným miešadlom miešajte 2 minúty.
(Poznámka: Liečivo, oseltamivirfosfát, sa vo vode rýchlo rozpúšťa. Vznik suspenzie spôsobujú niektoré pomocné látky kapsúl Ebilfuminu, ktoré nie sú rozpustné.)
4. Prelejte suspenziu do sklenej nádobky jantárovej farby alebo polyetyléntereftalátovej (PET)
liekovky jantárovej farby. Aby sa zabránilo rozliatiu, možno použiť lievik.
5. Uzatvorte liekovku uzáverom s detskou poistkou.
6. Nalepte doplnkový štítok na liekovku s označením „Pred použitím jemne pretrepte”. (Poznámka: Pripravená suspenzia sa má pred podaním jemne pretrepať, aby sa minimalizovala tendencia k pohlcovaniu vzduchu)
7. Upozornite rodiča alebo opatrovateľa, že po skončení liečby sa všetok nespotrebovaný materiál musí zlikvidovať. Odporúča sa, aby sa táto informácia sprostredkovala, buď nalepením doplnkového štítku na liekovku, alebo doplnením informácie k pokynom na lekárenskom štítku.
8. Umiestnite príslušný štítok s dátumom exspirácie podľa podmienok na uchovávanie (uvedené v časti 6.3).
Umiestnite na liekovku lekárenský štítok, na ktorom bude meno pacienta, pokyny na dávkovanie, použitie do určitého dátumu, názov lieku a všetky ďalšie požadované informácie, aby boli v súlade
s miestnymi smernicami pre lekárne. Použite nižšie uvedenú tabuľku pokynov na správne dávkovanie.
Dávkovacia schéma suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni z kapsúl Ebilfuminu pre dojčatá vo veku 0 až 30 dní (do 1 mesiaca)Telesná hmotnosť (zaokrúhlené
na najbliž-
ších 0,5 kg)
|
Dávka
(mg)
|
Objem na jednu dávku
(6 mg/ml)
|
Liečebná dávka
(na 5 dní)
|
Preventívna dávka (na 10 dní)
|
Veľkosť použitého dávkovača (delenie po 0,1 ml)
|
3 kg
| 6 mg
| 1,0 ml
| 1,0 ml dvakrát
denne
| 1,0 ml jedenkrát
denne
| 1,0 ml (alebo 2,0 ml)
|
3,5 kg
| 7 mg
| 1,2 ml
| 1,2 ml dvakrát
denne
| 1,2 ml jedenkrát
denne
| 2,0 ml
|
4 kg
| 8 mg
| 1,3 ml
| 1,3 ml dvakrát
denne
| 1,3 jedenkrát
denne
| 2,0 ml
|
4,5 kg
| 9 mg
| 1,5 ml
| 1,5 ml dvakrát
denne
| 1,5 ml jedenkrát
denne
| 2,0 ml
|
Dávkovacia schéma suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni z kapsúl Ebilfuminu pre dojčatá voveku 31 až 90 dní (vo veku viac ako jeden mesiac až 3 mesiace)Telesná hmotnosť
(zaokrúhlené
na najbližších
0,5 kg)
|
Dávka
(mg)
|
Objem na jednu dávku
(6 mg/ml)
|
Liečebná dávka
(na 5 dní)
|
Preventívna dávka
(na 10 dní)
| Veľkosť
použitého dávkovača (delenie po
0,1 ml)
|
4 kg
|
10 mg
|
1,7 ml
|
1,7 ml dvakrát denne
| 1,7 ml jedenkrát
denne
| 2,0 ml (alebo
3,0 ml)
|
4,5 kg
|
11,25 mg
|
1,9 ml
|
1,9 ml dvakrát denne
| 1,9 ml jedenkrát
denne
| 2,0 ml (alebo
3,0 ml)
|
5 kg
|
12,5 mg
|
2,1 ml
|
2,1 ml dvakrát denne
| 2,1 ml jedenkrát
denne
|
3,0 ml
|
5,5 kg
|
13,75 mg
|
2,3 ml
|
2,3 ml dvakrát denne
| 2,3 ml jedenkrát
denne
|
3,0 ml
|
6 kg
|
15 mg
|
2,5 ml
|
2,5 ml dvakrát denne
| 2,5 ml jedenkrát
denne
|
3,0 ml
|
6,5 kg
|
16,25 mg
|
2,7 ml
|
2,7 ml dvakrát denne
| 2,7 ml jedenkrát
denne
|
3,0 ml
|
Dávkovacia schéma suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni z kapsúl Ebilfuminu pre dojčatá vo veku 91 dní až menej ako 365 dní (vo veku viac ako tri mesiace až dvanásť mesiacov)
Telesná hmotnosť
(zaokrúhlené na najbližších
0,5 kg)
|
Dávka
(mg)
|
Objem na jednu dávku
(6 mg/ml)
|
Liečebná dávka
(na 5 dní)
|
Preventívna dávka
(na 10 dní)
|
Veľkosť
použitého dávkovača (delenie po
0,1 ml)
|
6 kg
|
18 mg
|
3,0 ml
|
3,0 ml dvakrát denne
|
3,0 ml jedenkrát
denne
|
3,0 ml (alebo
5,0 ml)
|
6,5 kg
|
19,5 mg
|
3,3 ml
|
3,3 ml dvakrát denne
|
3,3 ml jedenkrát
denne
|
5,0 ml
|
7 kg
|
21 mg
|
3,5 ml
|
3,5 ml dvakrát denne
|
3,5 ml jedenkrát
denne
|
5,0 ml
|
7,5 kg
|
22,5 mg
|
3,8 ml
|
3,8 ml dvakrát denne
|
3,8 ml jedenkrát
denne
|
5,0 ml
|
8 kg
|
24 mg
|
4,0 ml
|
4,0 ml dvakrát denne
|
4,0 ml jedenkrát
denne
|
5,0 ml
|
8,5 kg
|
25,5 mg
|
4,3 ml
|
4,3 ml dvakrát denne
|
4,3 ml jedenkrát denne
|
5,0 ml
|
9 kg
|
27 mg
|
4,5 ml
|
4,5 ml dvakrát denne
|
4,5 ml jedenkrát denne
|
5,0 ml
|
9,5 kg
|
28,5 mg
|
4,8 ml
|
4,8 ml dvakrát denne
|
4,8 ml jedenkrát denne
|
5,0 ml
|
10 kg
|
30 mg
|
5,0 ml
|
5,0 ml dvakrát denne
|
5,0 ml jedenkrát denne
|
5,0 ml
|
Suspenziu pripravenú v lekárni vydávajte s kalibrovanou perorálnou striekačkou na odmeranie malého
množstva suspenzie. Ak je to možné, vyznačte alebo zvýraznite kalibrovanie zodpovedajúce príslušnej dávke (podľa vyššie uvedených dávkovacích tabuliek) na perorálnej striekačke pre každého pacienta.
Je nutné, aby príslušnú dávku opatrovateľ zmiešal s rovnakým množstvom sladkého tekutého pokrmu ako ocukrená voda, čokoládový sirup, čerešňový sirup, dezertné polevy (ako karamel alebo fondánová poleva) na prekrytie horkej chuti.
Príprava domaAk nie je dostupná komerčne vyrábaná perorálna suspenzia oseltamiviru, môže sa použiť v lekárni
pripravená suspenziu z kapsúl Ebilfuminu (podrobný návod v časti vyššie). Ak nie je možná ani príprava suspenzie v lekárni, suspenziu oseltamiviru je možné pripraviť doma. Príprava suspenzie v lekárni sa uprednostňuje u dojčiat vo veku do 1 roka.
Ak je k dispozícii vhodná sila kapsuly, potrebná dávka sa pripraví po otvorení kapsuly zmiešaním obsahu s vhodným množstvom, nie viac ako 1 čajová lyžička, sladeného pokrmu. Horká chuť sa môže prekryť cukrovou vodou, čokoládovým sirupom, čerešňovým sirupom, dezertnými polevami (ako karamel alebo fondánová poleva). Zmes treba premiešať a celý obsah podať pacientovi. Zmes sa musí užiť ihneď po príprave.
Ak nie sú dostupné 30 mg alebo 45 mg kapsuly, je možné použiť 75 mg kapsuly na prípravu suspenzie Ebilfuminu, čo si vyžaduje ďalšie kroky. Podrobné pokyny ďalších krokov prípravy suspenzie Ebilfuminu je možné nájsť v Písomnej informácii pre používateľa pre Ebilfumin v časti “Príprava suspenzie Ebilfuminu doma”.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
Island
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/14/915/003 (10 tvrdých kapsúl v obale) EU/1/14/915/004 (10 tvrdých kapsúl v blistri)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Ebilfumin 75 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje oseltamivirfosfát ekvivalentný 75 mg oseltamiviru. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula
Tvrdá kapsula pozostáva z bieleho nepriehľadného tela a tmavožltej čiapočky s čiernou potlačou
„OS 75“. Veľkosť kapsuly: 2.
Kapsula obsahuje biely granulovaný prášok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba chrípky
U pacientov od jedného roka, u ktorých sa prejavujú symptómy typické pre chrípku, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí. Účinnosť lieku sa prejavila, keď sa s liečbou začalo do dvoch dní od prejavenia prvých symptómov. Táto indikácia je založená na klinických štúdiách prirodzene sa vyskytujúcej
chrípky, pričom prevažnou infekciou bola chrípka typu A (pozri časť 5.1).
V prípade vypuknutia pandémie chrípky je Ebilfumin indikovaný na liečbu dojčiat vo veku do 1 roka (pozri časť 5.2). Lekár má vziať do úvahy patogenicitu kmeňa cirkulujúceho vírusu a základný zdravotný stav pacienta s potenciálnym prospechom liečby pre dieťa.
Prevencia chrípky
- Prevencia po expozícii u jedincov vo veku 1 rok alebo starších po kontakte s jedincom, u ktorého bola klinicky diagnostikovaná chrípka, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí.
- Vhodné použitie Ebilfuminu na prevenciu chrípky sa určuje v závislosti od prípadu na základe okolností a populácie, ktorá potrebuje ochranu pred chrípkou. Vo výnimočných situáciách (napr. ak kmeň cirkulujúceho vírusu nezodpovedá kmeňu vo vakcíne a v prípade pandémie) sa má sezónna prevencia zvážiť u jedincov od jedného roka.
- V prípade vypuknutia pandémie chrípky je Ebilfumin indikovaný na prevenciu u dojčiat vo veku do 1 roka po expozícii vírusu chrípky (pozri časť 5.2).
Ebilfumin nie je náhrada za vakcináciu proti chrípke.
Použitie antivírusových liekov na liečbu a prevenciu chrípky sa má určiť na základe oficiálnych
odporúčaní. Pri rozhodnutiach, týkajúcich sa použitia oseltamiviru na liečbu a profylaxiu, sa má brať
do úvahy, čo je známe o charakteristikách cirkulujúcich vírusov chrípky, dostupné informácie
o citlivosti lieku proti chrípke pre každé obdobie a vplyv ochorenia v rôznych geografických oblastiach a populáciách pacientov (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Tvrdé kapsuly Ebilfuminu sú bioekvivalentné. 75 mg dávky sa môžu podávať buď:
- ako jedna 75 mg kapsula alebo
- ako jedna 30 mg kapsula a jedna 45 mg kapsula
Dospelí, dospievajúci alebo deti (vo veku 1 rok alebo staršie), ktorí nie sú schopní prehltnúť kapsuly, pozri časť 6.6.
Dospelí a dospievajúci vo veku 13 rokov a staršíLiečba: Odporúčaná perorálna dávka 75 mg oseltamiviru pre dospievajúcich (13 až 17 rokov)
a dospelých je dvakrát denne počas 5 dní.
Telesná hmotnosť
| Odporúčaná dávka na 5 dní
|
> 40 kg
| 75 mg dvakrát denne
|
Liečba sa má začať čo najskôr v priebehu dvoch dní po objavení symptómov chrípky.
Prevencia po expozícii: Odporúčaná dávka na prevenciu chrípky po úzkom kontakte s infikovanou osobou je 75 mg oseltamiviru jedenkrát denne počas 10 dní pre dospievajúcich (13 až 17 rokov)
a dospelých.
Telesná hmotnosť
| Odporúčaná dávka na 10 dní
|
> 40 kg
| 75 mg jedenkrát denne
|
Liečba sa má začať čo najskôr v priebehu dvoch dní od expozície infikovanej osobe.
Prevencia počas epidémie chrípky v okolí:Odporúčaná dávka na prevenciu chrípky počas vypuknutia epidémie v okolí je 75 mg oseltamiviru jedenkrát denne počas 6 týždňov.
Deti vo veku 1 až 12 rokov30 mg, 45 mg a 75 mg kapsuly Ebilfuminu sú dostupné pre deti vo veku 1 rok alebo staršie.
Liečba: Odporúča sa nasledujúci dávkovací režim v závislosti od telesnej hmotnosti pre deti vo veku
1 rok alebo staršie:
Telesná hmotnosť
| Odporúčaná dávka na 5 dní
|
10 kg až 15 kg
| 30 mg dvakrát denne
|
> 15 kg až 23 kg
| 45 mg dvakrát denne
|
> 23 kg až 40 kg
| 60 mg dvakrát denne
|
> 40 kg
| 75 mg dvakrát denne
|
Liečba sa má začať čo najskôr počas dvoch dní po objavení symptómov chrípky.
Prevencia po expozícii: Odporúčaná dávka Ebilfuminu na prevenciu po expozícii je:
Telesná hmotnosť
| Odporúčaná dávka na 10 dní
|
10 kg až 15 kg
| 30 mg jedenkrát denne
|
> 15 kg až 23 kg
| 45 mg jedenkrát denne
|
> 23 kg až 40 kg
| 60 mg jedenkrát denne
|
> 40 kg
| 75 mg jedenkrát denne
|
Prevencia počas epidémie chrípky v okolí:Prevencia chrípky počas vypuknutia epidémie sa
nesledovala u detí do 12 rokov.
Dojčatá mladšie ako 1 rok
Ak nie je dostupná vhodná lieková forma, má sa uprednostniť príprava v lekárni (pozri časť 6.6).
Liečba: Odporúčaná liečebná dávka pre dojčatá vo veku do 1 roka je 2 až 3 mg/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne počas vypuknutia pandémie chrípky. Dávkovanie vychádza z obmedzených farmakokinetických údajov a bezpečnosti, ktoré naznačujú, že tieto dávky zabezpečujú u väčšiny pacientov podobnú plazmatickú expozíciu lieku, aká sa potvrdila ako klinicky účinná u starších detí
a u dospelých (pozri časť 5.2). Na liečbu dojčiat do 1 roka sa odporúčajú nasledujúce dávkovacie režimy upravené podľa veku:
Vek
| Odporúčaná dávka na 5 dní
|
0 až 1 mesiac*
| 2 mg/kg dvakrát denne
|
> 1 mesiac až 3 mesiace
| 2,5 mg/kg dvakrát denne
|
> 3 mesiace až 12 mesiacov
| 3 mg/kg dvakrát denne
|
* O podávaní oseltamiviru dojčatám mladším ako jeden mesiac nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Liečba sa má začať čo najskôr v priebehu dvoch dní po objavení symptómov chrípky.
Tieto odporúčania dávkovania na základe veku nie sú určené pre predčasne narodené deti, t.j. u ktorých je postmenštruačný vek menej ako 37 týždňov. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre pacientov,
u ktorých kvôli nezrelosti fyziologických funkcií môže byť potrebné odlišné dávkovanie.
Prevencia po expozícii: Odporúčaná dávka na prevenciu pre dojčatá vo veku do 1 roka počas vypuknutia pandémie chrípky je polovica dennej liečebnej dávky. Dávkovanie vychádza z klinických údajov u detí vo veku 1 rok alebo starších a u dospelých, ktoré ukazujú, že preventívna dávka rovnajúca sa polovici dennej liečebnej dávky je pri prevencii chrípky klinicky účinná. Na prevenciu chrípky u dojčiat do 1 roka sa odporúčajú nasledujúce dávkovacie režimy upravené na telesnú hmotnosť:
Vek'
| Odporúčaná dávka na 10 dní
|
0 až 1 mesiac*
| 2 mg/kg jedenkrát denne
|
> 1 mesiac až 3 mesiace
| 2,5 mg/kg jedenkrát denne
|
> 3 mesiace až 12 mesiacov
| 3 mg/kg jedenkrát denne
|
* O podávaní oseltamiviru dojčatám mladším ako jeden mesiac nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Tieto odporúčania dávkovania na základe veku nie sú určené pre predčasne narodené deti, t.j. u ktorých je postmenštruačný vek menej ako 37 týždňov. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre pacientov,
u ktorých kvôli nezrelosti fyziologických funkcií môže byť potrebné odlišné dávkovanie.
Pokyny na prípravu núdzovej formy lieku, pozri časť 6.6.
Osobitné skupiny pacientovPorucha funkcie pečeneU pacientov s dysfunkciou pečene nie je potrebné upraviť dávkovanie na liečbu, ani na prevenciu. Neuskutočnili sa žiadne štúdie u pediatrických pacientov s poruchou funkcie pečene.
Porucha funkcie obličiekLiečba chrípky: U dospelých a dospievajúcich (13 až 17 rokov) jedincov so stredne ťažkým alebo
ťažkým poškodením obličiek sa odporúča upraviť dávkovanie. Odporúčané dávky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Klírens kreatinínu
| Odporučená dávka na liečbu
|
> 60 (ml/min)
| 75 mg dvakrát denne
|
> 30 až 60 (ml/min)
| 30 mg dvakrát denne
|
> 10 až 30 (ml/min)
| 30 mg jedenkrát denne
|
≤ 10 (ml/min)
|
Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)
|
Hemodialyzovaní pacienti
|
30 mg po každej hemodialýze
|
Pacienti na peritoneálnej dialýze*
|
30 mg jedna dávka
|
* Údaje získané zo štúdií pacientov na kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze (CAPD); je
predpoklad že klírens oseltamivirkarboxylátu bude vyšší, ak sa používa automatizovaná peritoneálna dialýza (APD). Ak je to nevyhnutné, nefrológ môže zmeniť liečbu z APD na CAPD.
Prevencia chrípky: U dospelých a dospievajúcich (13 až 17 rokov) so stredne ťažkým alebo s ťažkým poškodením obličiek sa odporúča upraviť dávkovanie podľa nasledujúcej tabuľky.
Klírens kreatinínu
| Odporučená dávka na prevenciu
|
> 60 (ml/min)
| 75 mg jedenkrát denne
|
> 30 až 60 (ml/min)
| 30 mg jedenkrát denne
|
> 10 až 30 (ml/min)
| 30 mg každý druhý deň
|
≤ 10 (ml/min))
| Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)
|
Hemodialyzovaní pacienti
| 30 mg po každej druhej hemodialýze
|
Pacienti na peritoneálnej dialýze*
| 30 mg jedenkrát týždenne
|
* Údaje získané zo štúdií pacientov na kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze (CAPD), je
predpoklad že klírens oseltamivirkarboxylátu bude vyšší, ak sa používa automatizovaná peritoneálna dialýza (APD). Ak je to nevyhnutné, nefrológ môže zmeniť liečbu z APD na CAPD.
Nie sú dostupné dostatočné klinické údaje u dojčiat a detí (vo veku 12 rokov a mladšie) s poškodením obličiek, ktoré by umožnili určiť odporúčané dávkovanie.
Starší ľudiaAk nie je náznak ťažkého alebo stredne ťažkého poškodenia obličiek, nie je potrebné upraviť
dávkovanie.
Pacienti s oslabeným imunitným systémomDlhšie trvanie sezónnej profylaxie, až do 12 týždňov, bolo vyhodnotené u pacientov s oslabeným imunitným systémom (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).
Spôsob podávaniaNa perorálne použitie.
Dospelí, dospievajúci (13 až 17 rokov) alebo deti (vo veku 1 rok alebo staršie), ktoré nie sú schopné prehĺtať kapsuly, môžu užívať vhodnú núdzovú formu, pozri pokyny na prípravu v časti 6.6.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníOseltamivir je účinný len proti chorobe spôsobenej chrípkovými vírusmi. Neexistuje žiadny dôkaz pre účinnosť oseltamiviru pri akejkoľvek chorobe spôsobenej inými agensmi ako sú chrípkové vírusy (pozri časť 5.1).
Ebilfumin nie je náhrada za vakcináciu chrípky.
Použitie oseltamiviru nesmie ovplyvniť posúdenie každoročnej vakcinácie proti chrípke u jednotlivcov. Ochrana proti chrípke trvá len dovtedy, kým sa podáva oseltamivir. Oseltamivir sa používa na liečbu
a prevenciu chrípky, len keď spoľahlivé epidemiologické údaje naznačujú, že vírus chrípky cirkuluje v okolí. Citlivosť cirkulujúceho kmeňa vírusu chrípky na oseltamivir sa ukázala byť veľmi variabilná (pozri časť 5.1). Preto predpisujúci lekári majú brať do úvahy posledné dostupné informácie o citlivosti aktuálne cirkulujúcich kmeňov na oseltamivir, keď zvažujú, či použiť oseltamivir.
Konkomitantné závažné stavy
Nie sú dostupné žiadne informácie o bezpečnosti a účinnosti oseltamiviru u pacientov s akýmkoľvek dostatočne závažným alebo nestabilným klinickým stavom, s hroziacim rizikom hospitalizácie.
Pacienti s oslabeným imunitným systémom
Účinnosť oseltamiviru, či už v liečbe alebo v profylaxii chrípky u pacientov s oslabeným imunitným
systémom, nebola jednoznačne stanovená (pozri časť 5.1).
Srdcové/respiračné ochorenie
Účinnosť oseltamiviru pri liečbe pacientov s chronickým srdcovým ochorením a/alebo respiračným
ochorením nebola stanovená. V tejto populácii sa nezistil žiadny rozdiel vo výskyte komplikácií medzi skupinou liečenou oseltamivirom a skupinou, ktorá dostávala placebo (pozri časť 5.1).
Pediatrická populácia
V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by umožnili stanoviť odporúčanie na dávkovanie pre
predčasne narodené deti (postmenštruačný vek < 37 týždňov*).
* Čas medzi prvým dňom poslednej normálnej menštruácie a dňom, ku ktorému vek predčasne narodeného dieťaťa určujeme, gestačný vek plus postnatálny vek.
Ťažké poškodením obličiek
Úprava dávkovania sa odporúča pri liečbe a prevencii u dospievajúcich (13 až 17 rokov) a dospelých
s ťažkým poškodením obličiek. Nie sú dostupné dostatočné klinické údaje u detí (vo veku 1 rok a staršie) s poškodením obličiek, ktoré by umožnili určiť odporúčané dávkovanie (pozri časti 4.2 a 5.2).
Neuropsychiatrické príhody
U pacientov s chrípkou, najmä u detí a dospievajúcich, boli počas podávania oseltamiviru hlásené
neuropsychiatrické prejavy. Takéto udalosti sa vyskytujú aj u pacientov s chrípkou, ktorí neužívali oseltamivir. Pacientov je potrebné starostlivo sledovať so zreteľom na zmeny správania a takisto je potrebné dôkladne zvážiť prospech a riziko pokračujúcej liečby u každého jednotlivého pacienta (pozri časť 4.8).
4.5 Liekové a iné interakcie
Farmakokinetické vlastnosti oseltamiviru, napríklad nízka proteínová väzba a metabolizmus nezávislý od CYP450 a glukuronidázových systémov (pozri časť 5.2) naznačujú, že klinicky významné liekové interakcie prostredníctvom týchto mechanizmov sú nepravdepodobné.
Probenecid
Nie je potrebné upraviť dávkovanie, keď sa liek podáva spolu s probenecidom u pacientov s normálnou
funkciou obličiek. Súbežné podávanie probenecidu, silného inhibítora aniónovej dráhy renálnej tubulárnej sekrécie, má za následok približne 2-násobné zvýšenie expozície aktívnemu metabolitu oseltamiviru.
Amoxicilín
Oseltamivir nemá žiadnu kinetickú interakciu s amoxicilínom, ktorý sa eliminuje prostredníctvom
rovnakej dráhy, čo naznačuje, že interakcia oseltamiviru s touto dráhou je slabá.
Renálna eliminácia
Klinicky významné liekové interakcie, zahŕňajúce súťaženie o renálnu tubulárnu sekréciu, sú
nepravdepodobné v dôsledku známeho bezpečnostného rozpätia pre väčšinu týchto látok, charakteristík
vylučovania aktívneho metabolitu (glomerulárna filtrácia a aniónová tubulárna sekrécia) a exkrečnej kapacity týchto dráh. Avšak je potrebná opatrnosť, keď sa oseltamivir predpisuje pacientom, ktorí užívajú spoločne vylučované lieky s úzkym terapeutickým rozpätím (napr. chlórpropamid, metotrexát, fenylbutazón).
Ďalšie informácie
Nepozorovali sa žiadne farmakokinetické interakcie medzi oseltamivirom alebo jeho hlavným
metabolitom, keď sa oseltamivir podával súbežne s paracetamolom, kyselinou acetylsalicylovou, cimetidínom, antacídami (hydroxidy horčíka a hliníka a uhličitany vápnika), rimantadínom alebo warfarínom (u pacientov stabilizovaných na warfaríne a bez chrípky).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Keďže sa zatiaľ neuskutočnili žiadne kontrolované klinické štúdie s použitím oseltamiviru
u gravidných žien, sú k dispozícii len obmedzené údaje z hlásení po uvedení lieku na trh
a z retrospektívnych pozorovacích (dohľadových) hlásení. Tieto údaje spolu s údajmi zo štúdií na zvieratách nenaznačujú priamy ani nepriamy škodlivý vplyv na graviditu, embryonálny, fetálny
a postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Tehotné ženy môžu užívať oseltamivir po zvážení dostupnej informácie o bezpečnosti, patogenity cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a po zvážení základného zdravotného stavu tehotnej pacientky.
Laktácia
Oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do mlieka dojčiacich samíc potkanov. Sú dostupné len
veľmi obmedzené informácie o dojčených deťoch, ktorých matky užívali oseltamivir, a o vylučovaní oseltamiviru do materského mlieka. Obmedzené údaje dokazujú, že sa zistila prítomnosť oseltamiviru aj aktívneho metabolitu v materskom mlieku, avšak ich hladiny boli nízke, čo by znamenalo subterapeutickú dávku pre dojčené dieťa. Berúc do úvahy tieto informácie, patogenitu cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a základný zdravotný stav dojčiacej pacientky, možno zvážiť podávanie oseltamiviru v prípadoch, kde je zrejmý možný prospech pre dojčiacu matku.
Fertilita
Na základe predklinických údajov neexistuje dôkaz, že by oseltamivir mal vplyv na fertilitu mužov
alebo žien (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Oseltamivir nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Celkový bezpečnostný profil oseltamiviru je založený na údajoch od 6 049 dospelých/dospievajúcich
a 1 473 pediatrických pacientov užívajúcich oseltamivir alebo placebo na liečbu chrípky a na údajoch od 3 990 dospelých/dospievajúcich a 253 pediatrických pacientov užívajúcich oseltamivir alebo placebo/bez liečby na prevenciu chrípky v klinických štúdiách. Navyše 475 pacientov s oslabeným imunitným systémom (vrátane 18 detí, z toho 10 užívalo oseltamivir a 8 placebo) dostávalo oseltamivir alebo placebo na profylaxiu chrípky.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (ARs ) u dospelých/ dospievajúcich v štúdiách zameraných na liečbu boli nauzea a vracanie a v štúdiách zameraných na prevenciu nauzea. Väčšina týchto ARs bola hlásená ako jedna udalosť buď prvý alebo druhý deň liečby a spontánne odznela
v priebehu 1 - 2 dní. Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou u detí bolo vracanie. U väčšiny pacientov tieto ARs neviedli k vysadeniu oseltamiviru.
Po uvedení oseltamiviru na trh boli zriedkavo pozorované nasledujúce závažné nežiaduce reakcie: anafylaktické a anafylaktoidné reakcie, poškodenie pečene (fulminantná hepatitída, poruchy pečeňových funkcií a žltačka), angioneurotický edém, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, gastrointestinálne krvácanie a neuropsychiatrické poruchy (Neuropsychiatrické poruchy, pozri časť 4.4)
Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľkeARs, ktoré sú nižšie uvedené v tabuľke, sú zaradené do nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥
1/10),časté (≥
1/100 až <
1/10), menej časté (≥
1/1 000 až <
1/100), zriedkavé (≥
1/10 000 až <
1/1 000)
a veľmi zriedkavé (<
1/10 000). ARs sú zaradené do príslušnej kategórie v tabuľkách podľa súhrnných analýz z klinických štúdií.
Liečba a prevencia chrípky u dospelých a dospievajúcich:
V štúdiách zameraných na liečbu a prevenciu u dospelých/dospievajúcich sú ARs, ktoré sa vyskytovali najčastejšie pri odporúčanej dávke (liečba: 75 mg dvakrát denne po dobu 5 dní a profylaxia: 75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov) a sú uvedené v tabuľke 1.
Profil bezpečnosti zaznamenaný u osôb, ktoré dostávali odporúčanú dávku oseltamiviru na profylaxiu (75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov), bol kvalitatívne rovnaký ako profil pozorovaný v štúdiách zameraných na liečbu, napriek dlhšiemu trvaniu podávania dávky v štúdiách zameraných na profylaxiu.
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie v štúdiách skúmajúcich oseltamivir na liečbu a prevenciu chrípky u dospelých a dospievajúcich alebo po uvedení na trhTrieda orgánových systémov (SOC)
| Nežiaduce reakcie vzhľadom na frekvenciu
|
Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Zriedkavé
|
Infekcie a nákazy
|
| bronchitída, herpes
simplex, nazofaringitída, infekcie horných dýchacích ciest, sínusitída
|
|
|
Poruchy krvi
a lymfatického systému
|
|
|
| trombocytopénia
|
Poruchy imunitného systému
|
|
| hypersenzitív- na reakcia
| anafylaktické reakcie, anafylaktoidné reakcie
|
Psychické poruchy
|
|
|
| agitácia, nezvyčajné
správanie, úzkosť, zmätenosť, bludy, delírium, halucinácie, nočné mory, sebapoškodzovanie
|
Poruchy nervového systému
| bolesť hlavy
| insomnia
| zmenená hladina
vedomia, kŕče
|
|
Poruchy oka
|
|
|
| porucha videnia
|
Poruchy srdca
a srdcovej činnosti
|
|
| srdcová arytmia
|
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
|
kašeľ, bolesť hrdla,
výtok z nosa
|
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
nauzea
|
vracanie, bolesť
brucha (vrátane bolesti v nadbrušku), dyspepsia
|
|
gastrointestinálne
krvácanie, hemoragická kolitída
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
|
|
zvýšené pečeňové
enzýmy
|
fulminantná hepatitída, zlyhanie pečene,
hepatitída
|
Poruchy kože
a podkožného tkaniva
|
|
|
ekzém, dermatitída,
vyrážka, urtikária
|
angioneurotický edém, multiformný erytém,
Stevensov- Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
|
bolesť, závrat
(vrátane vertiga), únava, pyrexia, bolesť v končatinách
|
|
|
Liečba a prevencia chrípky u detí:
V klinických štúdiách s oseltamivirom podávaným na liečbu chrípky sa zúčastnilo celkovo 1 473 detí (vrátane inak zdravých detí vo veku 1-12 rokov a astmatických detí vo veku 6-12 rokov). Z nich 851 detí užívalo liečbu suspenziou oseltamiviru. Celkovo 158 detí užívalo odporúčanú dávku oseltamiviru jedenkrát denne v štúdii zameranej na profylaxiu po expozícii v domácnostiach (n = 99)
a v 6-týždňovej štúdii u detí zameranej na sezónnu profylaxiu (n = 49) a 12-týždňovej štúdii u detí zameranej na sezónnu profylaxiu u imunokompromitovaných pacientov (n = 10).
V tabuľke 2 sú uvedené najčastejšie hlásené ARs z pediatrických klinických štúdií.
Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie v štúdiách skúmajúcich oseltamivir na liečbu a prevenciu chrípky u detí (dávkovanie na základe veku/hmotnosti [30 mg až 75 mg jedenkrát denne])Trieda orgánových systémov (SOC)
| Nežiaduce reakcie vzhľadom na frekvenciu
|
Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Zriedkavé
|
Infekcie a nákazy
|
| zápal stredného
ucha
|
|
|
Poruchy nervového systému
|
| bolesť hlavy
|
|
|
Poruchy oka
|
| konjunktivitída
(vrátane sčervenania očí, výtoku z očí
a bolesti očí)
|
|
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
| bolesť ucha
| porucha tympanickej
membrány
|
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
| kašeľ,
upchaný nos
| výtok z nosa
|
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
vracanie
|
bolesť brucha
(vrátane bolesti v nadbrušku), dyspepsia, nauzea
|
|
|
Poruchy kože
a podkožného tkaniva
|
|
|
dermatitída
(vrátane alergickej a atopickej dermatitídy)
|
|
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Psychické poruchy a poruchy nervového systému
Chrípka môže byť spojená s rôznymi neurologickými a behaviorálnymi symptómami, ktoré môžu zahŕňať udalosti ako sú halucinácie, delírium a nezvyčajné správanie, v niektorých prípadoch vedúcich k fatálnym následkom. Tieto udalosti môžu nastať v rámci rozvoja encefalitídy alebo encefalopatie, môžu sa však vyskytnúť aj bez viditeľného závažného ochorenia.
U pacientov s chrípkou, ktorí užívali oseltamivir, existujú po uvedení lieku na trh hlásenia o kŕčoch a delíriu (vrátane symptómov ako zmenená hladina vedomia, zmätenosť, nezvyčajné správanie, preludy, halucinácie, agitácia, úzkosť, nočné mory), ktoré veľmi zriedkavo vedú k sebapoškodzovaniu alebo k fatálnym následkom. Tieto udalosti sa zaznamenali predovšetkým u pediatrických
a dospievajúcich pacientov a často mali náhly nástup a rýchly rozvoj. Podiel oseltamiviru na týchto udalostiach nie je známy. Podobné neuropsychiatrické udalosti sa tiež zaznamenali u pacientov
s chrípkou, ktorí neužívali oseltamivir.
Poruchy pečene a žlčových ciestOchorenia pečene a žlčových ciest vrátane hepatitídy a zvýšených hladín pečeňových enzýmov u pacientov s ochorením podobným chrípke. Tieto prípady zahŕňajú smrteľnú fulminantnú
hepatitídu/zlyhanie pečene.
Osobitné skupiny pacientovPediatrická populácia (dojčatá mladšie ako 1 rok)Dostupné informácie o bezpečnosti podávania oseltamiviru na liečbu chrípky dojčatám mladším ako jeden rok, získané z prospektívnych a retrospektívnych pozorovacích klinických štúdii (ktorých sa zúčastnilo viac než 2 400 dojčiat tejto vekovej kategórie), ako aj z preskúmania epidemiologickej databázy a hlásení po uvedení lieku na trh naznačujú, že bezpečnostný profil u dojčiat mladších ako jeden rok je podobný stanovenému bezpečnostnému profilu u detí vo veku od jedného roka.
Starší pacienti a pacienti s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením Populácia zaradená do štúdií zameraných na liečbu chrípky pozostáva z inak zdravých dospelých/dospievajúcich a „rizikových“ pacientov (pacienti s vysokým rizikom rozvoja komplikácií súvisiacich s chrípkou, napr. starší pacienti a pacienti s chronickým srdcovým alebo respiračným ochorením). Profil bezpečnosti bol u „rizikových“ pacientov vo všeobecnosti kvantitatívne podobný ako profil u inak zdravých dospelých/dospievajúcich.
Pacienti s oslabeným imunitným systémomV 12-týždňovej štúdii zameranej na profylaxiu u 475 pacientov, vrátane 18 detí vo veku 1 až 12 rokov a starších s oslabeným imunitným systémom, sa profil bezpečnosti u 238 pacientov, ktorí dostávali
oseltamivir, zhodoval s profilom pozorovaným v minulosti v klinických štúdiách zameraných na
profylaxiu oseltamivirom.
Deti s pre-existujúcou bronchiálnou astmou
Profil nežiaducich reakcií bol u detí s pre-existujúcou bronchiálnou astmou vo všeobecnosti kvalitatívne podobný ako profil u inak zdravých detí.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Prípady predávkovania oseltamivirom boli hlásené z klinických štúdií a po uvedení lieku na trh. Väčšina prípadov hlásení predávkovania neobsahovala žiadne nežiaduce účinky.
Nežiaduce účinky hlásené v prípadoch predávkovania oseltamivirom boli podobné ako pri štandardných terapeutických dávkach, opísaných v časti 4.8 Nežiaduce účinky.
Nie je známe žiadne špecifické antidotum. Pediatrická populácia
Predávkovanie bolo hlásené častejšie u detí ako u dospelých a dospievajúcich. Zvýšená opatrnosť je
potrebná pri príprave perorálnej suspenzie oseltamiviru pri podávaní oseltamiviru deťom.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, inhibítory neuraminidázy, ATC
kód: J05AH02
Oseltamivirfosfát je pro-drug aktívneho metabolitu (oseltamivirkarboxylátu). Aktívny metabolit je selektívny inhibítor neuraminidázových enzýmov vírusu chrípky, ktorými sú glykoproteíny nachádzajúce sa na povrchu viriónu. Enzymatická aktivita vírusovej neuraminidázy je dôležitá ako pre prienik vírusu do nepostihnutých buniek, tak aj pre uvoľnenie skôr vytvorených vírusových častíc
z infikovaných buniek a pre následné rozšírenie vírusovej infekcie v tele.
Oseltamivirkarboxylát inhibuje in vitro neuraminidázy chrípkového vírusu A a B. Oseltamivirfosfát inhibuje in vitro infekciu spôsobenú vírusom chrípky a jeho replikáciu. Oseltamivir podávaný perorálne inhibuje replikáciu chrípkového vírusu A a B a patogenicita in vivo v živočíšnych modeloch chrípkovej infekcie pri antivírusových expozíciách je podobná expozícii dosiahnutej u človeka pri dávke 75 mg užívanej dvakrát denne.
Experimentálne štúdie, vykonané na zdravých dobrovoľníkoch, dokázali antivírusovú aktivitu oseltamiviru voči vírusu chrípky A a B.
Hodnoty IC50 neuraminidázy pre oseltamivir pre klinicky izolovaný vírus chrípky A sa pohybovali v rozpätí od 0,1 nM do 1,3 nM a pre vírus chrípky B bola táto hodnota 2,6 nM. V publikovaných štúdiách sa pozorovali vyššie hodnoty IC50 pre vírus chrípky B v priemere až do 8,5 nM.
Klinické štúdie
Liečba chrípkovej infekcie
Oseltamivir je účinný len voči ochoreniam spôsobeným chrípkovým vírusom. Štatistické analýzy sú preto prezentované len vzhľadom na pacientov infikovaných vírusom chrípky. Na základe štúdie liečby zameranej na populáciu, ktorá zahŕňala ľudí nakazených chrípkovým vírusom a nenakazených ľudí
(ITT), bola primárna účinnosť znížená úmerne k počtu jednotlivcov, ktorí neboli nakazení chrípkovým vírusom. V celkovej populácii, ktorá podstúpila liečbu, sa infekcia chrípkovým vírusom potvrdila
u 67 % (v rozsahu od 46 % do 74 %) pacientov. Zo starších pacientov bolo 64 % nakazených chrípkovým vírusom a z pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením bolo 62 % nakazených chrípkovým vírusom. V III. fáze všetkých štúdií, zameraných na liečbu, boli pacienti skúmaní len počas obdobia chrípkovej nákazy v okolí.
Dospelí a dospievajúci vo veku 13 rokov a starší: Pacienti prichádzali do úvahy pre výskum, ak do 36 hodín po objavení symptómov mali teplotu ≥ 37,8 ºC sprevádzanú najmenej jedným respiračným symptómom (kašeľ, nazálne symptómy alebo zapálené hrdlo) a najmenej jedným systémovým symptómom (bolesť svalov, triaška/potenie, nevoľnosť, únava alebo bolesti hlavy). Na základe spoločnej analýzy všetkých dospelých a dospievajúcich nakazených chrípkovým vírusom (N = 2 413), ktorí sa zúčastnili štúdie o liečbe oseltamivirom v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, sa zistila redukcia priemernej dĺžky chrípkového ochorenia približne o jeden deň z 5,2 dňa (95 % CI 4,9 - 5,5 dní) v skupine dostávajúcej placebo na 4,2 dňa (95 % CI 4,0 - 4,4 dní; p ≤ 0,0001).
Percento pacientov, u ktorých sa rozvinuli špecifické komplikácie dolných dýchacích ciest (najmä bronchitída) a ktorí boli liečení antibiotikami, sa znížilo z 12,7 % (135/1 063) v skupine dostávajúcej placebo na 8,6 % (116/1 350) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0012).
Liečba chrípky u pacientov s vysokým rizikom: Priemerná dĺžka chrípkového ochorenia u starších pacientov (≥ 65 rokov) a u pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí dostávali oseltamivir v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, nebola významne redukovaná. Celkové trvanie horúčky bolo znížené o jeden deň v skupinách liečených oseltamivirom. U starších pacientov nakazených vírusom chrípky, ktorí boli liečení antibiotikami, oseltamivir významne znížil výskyt špecifických komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) z 19 % (52/268) v skupine dostávajúcej placebo na 12 % (29/250) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0156).
U pacientov nakazených chrípkovým vírusom s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí boli liečení antibiotikami, bol kombinovaný výskyt komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) 17 % (22/133) v skupine dostávajúcej placebo a 14 % (16/118) v populácii pacientov liečených oseltamivirom (p = 0,5976).
Liečba chrípky u detí: V štúdii zameranej na inak zdravé deti (65 % bolo nakazených chrípkovým vírusom) vo veku od 1 do 12 rokov (priemerný vek 5,3 roka), ktoré mali horúčku (≥ 37,8 ºC) a kašeľ alebo nádchu, bolo 67 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom A a 33 % pacientov bolo nakazených chrípkovým vírusom B. Liečba oseltamivirom, ktorá sa začala do 48 hodín od objavenia symptómov, významne znížila dĺžku ochorenia (definovaná ako návrat k zdraviu a aktivite a ustúpenie horúčky, kašľa a nádchy) o 1,5 dňa (95 % CI 0,6 - 2,2 dní; p < 0,0001) v porovnaní s placebom. Oseltamivir znížil výskyt akútneho zápalu stredného ucha z 26,5 % (53/200) v skupine dostávajúcej placebo na 16 % (29/183) u detí liečených oseltamivirom (p = 0,013).
Druhá štúdia bola vykonaná u 334 astmatických detí vo veku od 6 do 12 rokov, z ktorých 53,6 % bolo nakazených chrípkovým vírusom. V skupine liečenej oseltamivirom priemerná dĺžka ochorenia nebola významne zredukovaná. Na 6. deň (posledný deň liečby) hodnota FEV1 sa zvýšila o 10,8 % v skupine liečenej oseltamivirom v porovnaní so 4,7 % v prípade placeba (p = 0,0148) v tejto populácii.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s oseltamivirom vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie na liečbu chrípky (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Liečba infekcie spôsobenej chrípkovým vírusom B: Celkovo bolo z nakazenej populácie 15 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom B, v jednotlivých štúdiách v rozsahu 1 až 33 %. Priemerná dĺžka ochorenia u pacientov nakazených chrípkovým vírusom B sa významne nelíšila medzi skupinami liečenými v jednotlivých štúdiách. Pre analýzu boli použité údaje od 504 pacientov nakazených chrípkovým vírusom B zo všetkých štúdií. Oseltamivir zredukoval čas ustúpenia všetkých symptómov
o 0,7 dňa (95 % CI 0,1 – 1,6 dňa; p = 0,022) a trvanie horúčky (≥ 37,8ºC), kašľa a nádchy o jeden deň
(95 % CI 0,4 - 1,7 dňa; p < 0,001) v porovnaní s placebom.
Prevencia chrípky
Účinnosť oseltamiviru pri prevencii prirodzene získanej chrípky bola demonštrovaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach a v dvoch štúdiách sezónnej prevencie. Parametrom primárnej účinnosti pre všetky tieto štúdie bol výskyt laboratórne potvrdenej chrípky. Virulencia chrípkovej epidémie sa nedá predvídať a mení sa v závislosti od regiónu a sezóny, a preto počet pacientov, ktorí potrebujú liečbu (NNT), aby sa u nich zabránilo chrípkovému ochoreniu, sa
mení.
Prevencia po expozícii: V štúdii (12,6 % pacientov bolo zaočkovaných proti chrípke), zameranej na kontakty s prípadmi chrípky, sa oseltamivir v dávke 75 mg raz denne začal podávať do 2 dní po objavení symptómov a liečba pokračovala 7 dní. Chrípka bola potvrdená u 163 pacientov z 377 prípadov. Oseltamivir významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia vyskytujúceho sa pri kontakte s potvrdenými chrípkovými prípadmi z 24/200 (12 %) v skupine dostávajúcej placebo na
2/205 (1 %) v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 6 - 16; p ≤ 0,0001]). Počet potrebný liečiť (NNT), pri kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky, bol 10 (95 % CI 9 - 12) a 16 (95
% CI 15 - 19) v celej populácii (ITT) bez ohľadu na infekčný stav kontaktnej osoby.
Účinnosť oseltamiviru v prevencii prirodzene sa vyskytujúcej chrípky bola preukázaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach, ktorá zahŕňala dospelých, dospievajúcich a deti vo veku od 1 do 12 rokov, ako prípady aj ako kontakty v rodine. Parametrom primárnej účinnosti pre túto štúdiu bol výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky v domácnostiach. Profylaxia oseltamivirom trvala 10 dní. V celej populácii sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky v domácnostiach z 20 % (27/136) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 7 % (10/135) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (62,7 % zníženie [95 % CI 26,0 - 81,2; p =
0,0042]). V domácnostiach s prípadmi chrípky sa znížil jej výskyt z 26 % (23/89) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 11 % (9/84) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (58,5 % zníženie [95 % CI 15,6 - 79,6; p = 0,0114]). V súlade s analýzou podskupiny detí vo veku 1 až
12 rokov výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky u detí sa signifikantne znížil z 19 % (21/111) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 7 % (7/104) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (64,4 % zníženie [95 % CI 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). V skupine detí, ktoré na začiatku liečby ešte nešírili vírus, sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky z 21 % (15/70) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 4 % (2/47) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (80,1 % zníženie [95 % CI 22,0 - 94,9; p=0,0206]). Hodnota NNT pre celkovú
pediatrickú populáciu bola 9 (95 % CI 7 - 24), zatiaľ čo v celej populácii (ITT) a v pediatrickej
skupine, ktorá bola v priamom kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky (ITTII), bola 8 (95 % CI 6, horný limit neodhadnuteľný).
Prevencia počas chrípkovej epidémie v okolí: Na základe spoločnej analýzy dvoch ďalších štúdií, ktoré sa vykonali u nezaočkovaných, inak zdravých dospelých jedincov, sa zistilo, že oseltamivir, podávaný
v dávke 75 mg raz denne počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 25/519 (4,8 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 6/520 (1,2 %), v skupine liečenej oseltamivirom (76 % zníženie [95 % CI 1,6 - 5,7; p = 0,0006]) počas prepuknutia chrípky v okolí. Hodnota NNT
v tejto štúdii bola 28 (95 % CI 24 - 50). Štúdia vykonaná u starších jedincov v sanatóriách, kde 80 %
účastníkov dostalo vakcínu počas štúdie, oseltamivir v dávke 75 mg raz denne, podávaný počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 12/272 (4,4 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 1/276 (0,4 %), v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 1,5-6,6); p = 0,0015]). Hodnota NNT v tejto štúdii bola 25 (95 % CI 23 - 62).
Profylaxia chrípky u pacientov s oslabeným imunitným systémom: Bola uskutočnená dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia na sezónnu profylaxiu chrípky u 475 pacientov
s oslabeným imunitným systémom (388 pacientov s transplantáciou solídnych orgánov [195 placebo;
193 oseltamivir], 87 pacientov s transplantáciou hemopoetických kmeňových buniek [43 placebo; 44 oseltamivir], žiadni iní pacienti s inými imunosupresívnymi stavmi neboli zaradení), vrátane 18 detí vo veku od 1 do 12 rokov. Primárnym cieľovým ukazovateľom v tejto štúdii bol výskyt laboratórne
potvrdenej klinickej chrípky podľa zistenej vírusovej kultúry a/alebo štvornásobného vzostupu protilátok HAI. Výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky bol 2,9 % (7/238) v placebovej skupine a 2,1 % (5/237) v skupine liečenej oseltamivirom (95 % CI -2,3 % – 4,1 %; p = 0,772).
Nevykonali sa špecifické štúdie na stanovenie zníženia rizika komplikácií.
Rezistencia na oseltamivirKlinické štúdie: Bolo skúmané riziko zníženej vnímavosti vírusov chrípky alebo klinicky zistenej rezistencie na oseltamivir v priebehu klinických štúdií sponzorovaných spoločnosťou Roche. Všetci
pacienti, u ktorých sa dokázalo nosičstvo vírusu rezistentného na oseltamivir, boli dočasnými nosičmi
a prekonali infekciu normálne a bez klinického zhoršenia.
Populácia pacientov
| Pacienti s rezistentnými mutáciami (%)
|
Fenotyp*
| Geno- a fenotyp*
|
Dospelí a dospievajúci
| 4/1 245 (0,32 %)
| 5/1 245 (0,4 %)
|
Deti (1 - 12 rokov)
| 19/464 (4,1 %)
| 25/464 (5,4 %)
|
* Vo všetkých štúdiách sa neuskutočnila úplná genotypizácia.
V doteraz vykonaných klinických štúdiách s použitím oseltamiviru zameraných na prevenciu chrípky, sa nedokázal vznik rezistencie voči lieku po expozícii (7 dní), po expozícii v rámci skupín
v domácnosti (10 dní) a sezónnu prevenciu chrípky (42 dní) u pacientov s normálnym imunitným systémom. Nepozorovala sa žiadna rezistencia počas 12-týždňovej profylaktickej štúdie u pacientov s oslabeným imunitným systémom.
Klinické údaje a údaje zo sledovaní:U pacientov, ktorí neboli vystavení oseltamiviru, boli izolované prirodzené mutácie vírusu chrípky A a B, ktoré sa spájajú so zníženou vnímavosťou na oseltamivir
in vitro. Boli izolované rezistentné kmene u pacientov s normálnym imunitným systémom a taktiež
u pacientov s oslabeným imunitným systémom liečených oseltamivirom. Pacienti s oslabeným imunitným systémom a malé deti sú vystavené počas terapie väčšiemu riziku vzniku vírusu rezistentného na oseltamivir.
Vírusy rezistentné na oseltamivir boli izolované od pacientov liečených oseltamivirom a boli nájdené laboratórne kmene vírusov chrípky rezistentné na oseltamivir obsahujúce mutácie neuraminidázy subtypu N1 a N2. Rezistentné mutácie majú tendenciu byť špecifickým subtypom vírusu. Od roku
2007 rezistencia spojená s mutáciou H275Y u sezónnych H1N1 kmeňov je veľmi rozšírená. Zdá sa, že rozsah zníženia vnímavosti na oseltamivir a prevalencia takých vírusov sa mení sezónne
a geograficky. V roku 2008 bol H275Y zistený u > 99 % cirkulujúcich chrípkových izolátov v Európe. V roku 2009 bol vírus chrípky H1N1 („prasacia chrípka“) takmer jednotne citlivý na oseltamivir, len
s ojedinelými hláseniami rezistencie v súvislosti s terapeutickým, ako aj profylaktickým dávkovaním.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiVšeobecné informácieAbsorpciaOseltamivir sa ľahko absorbuje z gastrointestinálneho traktu po perorálnom podaní oseltamivirfosfátu (pro-drug) a je do veľkej miery konvertovaný prevažne pečeňovými esterázami na aktívny metabolit (oseltamivirkarboxylát). Najmenej 75 % perorálnej dávky sa dostáva do systémového obehu ako aktívny metabolit. Expozícia pro-drug je menej ako 5 % vzhľadom na aktívny metabolit. Plazmatické koncentrácie pro-drug a aktívneho metabolitu sú úmerné dávke a nie sú ovplyvnené potravou.
DistribúciaPriemerný distribučný objem v stabilnom stave oseltamivirkarboxylátu je u ľudí približne 23 litrov, čo je objem ekvivalentný extracelulárnej telesnej tekutine. Keďže aktivita neuraminidázy je extracelulárna, oseltamivirkarboxylát sa distribuuje na všetky miesta, kde sa šíri chrípkový vírus.
Väzba oseltamivirkarboxylátu na proteín ľudskej plazmy je zanedbateľná (približne 3 %).
Biotransformácia
Oseltamivir sa vo veľkej miere konvertuje na oseltamivirkarboxylát pomocou esteráz, ktoré sú lokalizované predovšetkým v pečeni. In vitro štúdie demonštrovali, že ani oseltamivir ani aktívny
metabolit nie je substrátom alebo inhibítorom izoforiem hlavného cytochrómu P450. In vivo sa nezistilo, že by sa fáza 2 konjugovala s oboma zlúčeninami.
Eliminácia
Absorbovaný oseltamivir je primárne (> 90 %) eliminovaný konverziou na oseltamivirkarboxylát.
Ďalej sa už nemetabolizuje a vylučuje sa močom. Maximálne plazmatické koncentrácie oseltamivirkarboxylátu vo väčšine prípadov klesajú s polčasom od 6 do 10 hodín. Aktívny metabolit sa úplne vylúči renálnou exkréciou. Renálny klírens (18,8 l/h) prevyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie (7,5 l/h), čo naznačuje, že okrem glomerulárnej filtrácie sa vyskytuje aj tubulárna sekrécia. Menej ako 20 % perorálnej rádioaktívne značenej dávky sa vylúči stolicou.
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Dojčatá mladšie ako 1 rok: Získali sa obmedzené farmakokinetické údaje a údaje o bezpečnosti pri liečbe detí mladších ako 1 rok. S použitím týchto údajov spolu s údajmi z klinických štúdií s účasťou
dospelých a detí vo veku 1 rok alebo starších bolo realizované farmakokinetické modelovanie. Výsledky potvrdzujú, že dávkovanie 3 mg/kg dvakrát denne pre dojčatá vo veku 3 až 12 mesiacov a dávkovanie 2,5 mg/kg dvakrát denne pre dojčatá vo veku 1 až 3 mesiace zabezpečuje expozíciu lieku podobnú expozícii, ktorá sa ukázala ako klinicky účinná u dospelých a detí vo veku 1 rok alebo starších (pozri časť 4.1 a 4.2). V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití oseltamiviru
u dojčiat mladších ako 1 mesiac.
Deti vo veku 1 rok alebo staršie: Farmakokinetika oseltamiviru bola vyhodnotená vo farmakokinetických štúdiách u detí a dospievajúcich vo veku od 1 do 16 rokov, ktorým bola podaná jedna dávka lieku. Farmakokinetika viacnásobných dávok bola študovaná u malého počtu detí, ktoré
sa zúčastnili na štúdii klinickej účinnosti. U mladších detí sa pro-drug a jeho aktívny metabolit vylúčili rýchlejšie ako u dospelých, čo malo za následok nižšiu expozíciu podanej dávke v mg/kg. Dávky
2 mg/kg majú expozície oseltamivirkarboxylátu porovnateľné s expozíciami u dospelých, ktorí dostali jednu 75 mg dávku (približne 1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamiviru u detí a dospievajúcich vo veku
12 rokov alebo starších je podobná ako farmakokinetika u dospelých.
Staršie osoby
Expozícia aktívnemu metabolitu v stabilnom stave bola o 25 až 35 % vyššia u starších pacientov
(od 65 do 78 rokov) v porovnaní s dospelými jedincami mladšími ako 65 rokov, ktorým boli podávané porovnateľné dávky oseltamiviru. Polčasy pozorované u starších pacientov boli podobné ako polčasy
u mladých dospelých jedincov. Na základe expozície lieku a znášanlivosti nie je potrebné upraviť dávkovanie u starších pacientov, ak nie je náznak stredne ťažkého alebo ťažkého poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 60 ml/min) (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Podanie 100 mg oseltamivirfosfátu dvakrát denne počas 5 dní pacientom s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek ukázalo, že expozícia oseltamivirkarboxylátu je nepriamo úmerná zhoršeniu funkcie
obličiek. Dávkovanie, pozri časť 4.2.
Porucha funkcie pečene
Na základe in vitro štúdií sa neočakáva, že by sa expozícia oseltamiviru významne zvýšila, ani že by sa expozícia aktívnemu metabolitu významne znížila u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri
časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Výsledky konvenčných štúdií o karcinogenicite u hlodavcov ukázali v závislosti od dávky trend nárastu výskytu niektorých nádorov, ktoré sú typické pre skúmané rody hlodavcov. Vzhľadom na rozpätia expozície vo vzťahu k očakávanej expozícii pri použití u ľudí tieto zistenia nemenia úžitok a riziká oseltamiviru v prijatých terapeutických indikáciách.
Teratologické štúdie sa vykonali u potkanov a králikov v dávkach do 1 500 mg/kg/deň
a 500 mg/kg/deň. Nepozorovali sa žiadne účinky na vývoj plodu. V štúdii plodnosti u potkanov pri dávke 1 500 mg/kg/deň sa neprejavili žiadne nežiaduce reakcie ani na jedno pohlavie. V štúdiách zameraných na pre- a postnatálny vývoj u potkanov sa pri dávke 1 500 mg/kg/deň pozoroval dlhotrvajúci pôrod: bezpečnostné rozpätie medzi expozíciou u ľudí a najvyššou dávkou bez účinku (500 mg/kg/deň) u potkanov je 480-násobok pre oseltamivir a 44-násobok pre aktívny metabolit. Expozícia plodu u potkanov a králikov bola približne od 15 do 20 % expozície matky.
U dojčiacich potkanov sa oseltamivir a aktívny metabolit vylučujú do mlieka. Obmedzené údaje naznačujú, že oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do ľudského mlieka. Extrapolácia údajov o zvieratách predstavuje odhady 0,01 mg/deň a 0,3 mg/deň pre príslušné zlúčeniny.
V teste „maximalizácie“ na morčatách sa pozoroval potenciál zvýšenia citlivosti pokožky voči oseltamiviru. Približne u 50 % indukovaných zvierat, liečených liečivom, sa objavil erytém. Zistilo sa tiež reverzibilné podráždenie očí u králikov.
Zatiaľ čo veľmi vysoké jednotlivé perorálne dávky oseltamivirfosfátu, až do najvyššej testovanej
dávky (1 310 mg/kg), nemali nežiaduce reakcie na dospelých potkanov, takéto dávky mali za následok toxicitu u 7-dňových mláďat potkanov, vrátane smrti. Tieto reakcie sa pozorovali pri dávkach od
657 mg/kg a vyšších. Pri dávke 500 mg/kg sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie vrátane
chronickej liečby (500 mg/kg/deň podávané od 7 do 21 dní po pôrode).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly
predželatínový škrob (derivát kukuričného škrobu)
mastenec
povidón (K-29/32)
sodná soľ kroskarmelózy stearylfumarát sodný
Obal 75 mg kapsuly
Čiapočka:
želatína
žltý oxid železitý (E172) oxid titaničitý (E171) Telo:
želatína
oxid titaničitý (E171)
Tlačiarenský atrament
prírodný šelak 45 % (20 % esterifikovaný)
čierny oxid železitý (E172) propylénglykol (E1520) hydroxid amónny 28 % (E527)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
Uchovávanie suspenzie pripravenej v lekárni
Čas použiteľnosti je 3 týždne, ak sa uchováva pri teplote do 25 °C.
Čas použiteľnosti je 6 týždňov, ak sa uchováva pri teplote 2 °C – 8 °C.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie suspenzie pripravenej v lekárni, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PE/PVdC/Al blistroch alebo HDPE obaloch s LDPE uzáverom (a vysušovadlom). Veľkosť balenia: 10 kapsúl
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne. Núdzová príprava
Ak nie je dostupný oseltamivir prášok na perorálnu suspenziu
Ak nie je dostupný komerčne vyrábaný oseltamivir prášok na perorálnu suspenziu, môžu pacienti, ktorí nie sú schopní prehĺtať kapsuly, dostávať zodpovedajúce dávky Ebilfuminu pripravené v lekárni
alebo doma.
Pre dojčatá vo veku do 1 roka sa uprednostňuje príprava lekárnikom pred prípravou doma. Podrobné informácie na prípravu doma nájdete v Písomnej informácii pre používateľa Ebilfuminu v časti
„Príprava suspenzie Ebilfuminu doma“.
Na prípravu suspenzie v lekárni alebo doma sa majú zabezpečiť striekačky vhodného objemu s vhodnou stupnicou V oboch prípadoch majú byť podľa možností na striekačke vyznačené požadované objemy.
Príprava v lekárni
Príprava suspenzie v lekárni s koncentráciou 6 mg/ml z kapsúl
Dospelí, dospievajúci a deti vo veku 1 rok alebo staršie, ktorí nie sú schopní prehltnúťneporušenékapsuly
Tento postup opisuje prípravu suspenzie s koncentráciou 6 mg/ml, čo zabezpečí dostatočné množstvo lieku pre jedného pacienta na 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie.
Lekárnik môže pripraviť suspenziu 6 mg/ml z kapsúl Ebilfuminu 30 mg, 45 mg alebo 75 mg
s použitím vody obsahujúcej 0,05% m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.
Po prvé, vypočítajte celkový objem, ktorý treba pripraviť a vydať, aby sa zabezpečil 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie pre jednotlivého pacienta. Požadovaný celkový objem sa určuje telesnou hmotnosťou jednotlivého pacienta podľa odporúčania v nasledujúcej tabuľke. Aby sa dal odobrať presný objem potrebný na získanie až 10 dávok (2 dávky denne sa odoberú počas 5 dní),
je potrebné vziať do úvahy aj stĺpec zobrazujúci straty počas odmeriavania množstva pri príprave suspenzie.
Objem v lekárni pripravovanej suspenzie (6 mg/ml) podľa telesnej hmotnosti pacienta
Telesná hmotnosť
(kg)
| Celkový objem na prípravu suspenzie podľa telesnej hmotnosti pacienta
(ml)
Straty pri meraní nie sú zahrnuté
| Celkový objem na prípravu suspenzie podľa telesnej hmotnosti pacienta
(ml)
Straty pri meraní sú zahrnuté
|
10 kg až 15 kg
| 50 ml
| 60 ml alebo 75 ml*
|
> 15 kg až 23 kg
| 75 ml
| 90 ml alebo 100 ml*
|
> 23 kg až 40 kg
| 100 ml
| 125 ml
|
> 40 kg
| 125 ml
| 137,5 ml (alebo 150 ml)*
|
* Záleží na použitej sile kapsuly.
Po druhé, určite počet kapsúl a množstvo vehikula (voda obsahujúca 0,05 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka), ktoré je potrebné na prípravu celkového objemu (vypočítaného podľa vyššie uvedenej tabuľky) suspenzie 6 mg/ml, tak ako to uvádza nasledujúca tabuľka:
Počet kapsúl a množstvo vehikula potrebného na lekárenskú prípravu celkového objemu suspenzie 6 mg/mlCelkový objem suspenzie, ktorý treba pripraviť
| Požadované množstvo kapsúl Ebilfuminu
(mg oseltamiviru)
|
Požadovaný objem vehikula
|
75 mg
| 45 mg
| 30 mg
|
50 ml
| 4 kapsuly
(300 mg)
| Prosím, použite
inú silu*
kapsuly
| 10 kapsúl
(300 mg)
| 49,5 ml
|
60 ml
| Prosím, použite inú
silu* kapsuly
| 8 kapsúl
(360 mg)
| 12 kapsúl
(360 mg)
| 59,5 ml
|
75 ml
| 6 kapsúl
(450 mg)
| 10 kapsúl
(450 mg)
| 15 kapsúl
(450 mg)
| 74 ml
|
90 ml
| Prosím, použite inú
silu* kapsuly
| 12 kapsúl
(540 mg)
| 18 kapsúl
(540 mg)
| 89 ml
|
100 ml
| 8 kapsúl
(600 mg)
| Prosím, použite
inú silu*
kapsuly
| 20 kapsúl
(600 mg)
| 98,5 ml
|
125 ml
| 10 kapsúl
(750 mg)
| Prosím, použite
inú silu*
kapsuly
| 25 kapsúl
(750 mg)
| 123,5 ml
|
137,5 ml
| 11 kapsúl
(825 mg)
| Prosím, použite
inú silu*
kapsuly
| Prosím,
použite inú silu* kapsuly
| 136 ml
|
*Neexistuje žiadna kombinácia kapsúl s takýmto obsahom liečiva na dosiahnutie cieľovej
koncentrácie; z tohto dôvodu použite, prosím, inú silu kapsuly.
Po tretie, dodržiavajte nižšie uvedený postup na prípravu suspenzie 6 mg/ml z kapsúl Ebilfuminu:
1. Do skleneného pohára primeranej veľkosti nalejte potrebné množstvo vody obsahujúcej 0,05 %
m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.
2. Otvorte uvedené množstvo kapsúl Ebilfuminu a obsah každej kapsuly vysypte priamo do vody s konzervačnou látkou v sklenenom pohári.
3. Vhodným miešadlom miešajte 2 minúty.
(Poznámka: Liečivo, oseltamivirfosfát, sa vo vode rýchlo rozpúšťa. Vznik suspenzie spôsobujú niektoré pomocné látky kapsúl Ebilfuminu, ktoré nie sú rozpustné.)
4. Prelejte suspenziu do sklenej nádobky jantárovej farby alebo polyetyléntereftalátovej (PET)
liekovky jantárovej farby. Aby sa zabránilo rozliatiu, možno použiť lievik.
5. Uzatvorte liekovku uzáverom s detskou poistkou.
6. Nalepte doplnkový štítok na liekovku s označením „Pred použitím jemne pretrepte”. (Poznámka: pripravená suspenzia sa má pred podaním jemne pretrepať, aby sa minimalizovala tendencia k pohlcovaniu vzduchu).
7. Upozornite rodiča alebo opatrovateľa, že po skončení liečby sa všetok nespotrebovaný materiál musí zlikvidovať. Odporúča sa, aby sa táto informácia sprostredkovala, buď nalepením doplnkového štítku na liekovku, alebo doplnením informácie k pokynom na lekárenskom štítku.
8. Umiestnite príslušný štítok s dátumom exspirácie podľa podmienok na uchovávanie (uvedené v časti 6.3).
Umiestnite na liekovku lekárenský štítok, na ktorom bude meno pacienta, pokyny na dávkovanie, použitie do určitého dátumu, názov lieku a všetky ďalšie požadované informácie, aby boli v súlade s miestnymi smernicami pre lekárne. Použite nižšie uvedenú tabuľku pokynov na správne dávkovanie.
Dávkovacia schéma suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni z kapsúl Ebilfuminu pre deti vo veku 1 rok alebo staršieTelesná
hmotnosť
(kg)
|
Dávka
(mg)
| Objem na jednu
dávku
6 mg/ml
|
Liečebná dávka
(na 5 dní)
|
Preventívna dávka
(na 10 dní)
|
10 kg až 15 kg
| 30 mg
| 5 ml
| 5 ml dvakrát denne
| 5 ml jedenkrát denne
|
> 15 kg až 23 kg
| 45 mg
| 7,5 ml
| 7,5 ml dvakrát denne
| 7,5 ml jedenkrát
denne
|
> 23 kg až 40 kg
| 60 mg
| 10 ml
| 10 ml dvakrát denne
| 10 ml jedenkrát
denne
|
> 40 kg
| 75 mg
| 12,5 ml
| 12,5 ml dvakrát denne
| 12,5 ml jedenkrát
denne
|
Suspenziu vydávajte s kalibrovanou perorálnou striekačkou na odmeranie malého množstva suspenzie.
Ak je to možné, vyznačte alebo zvýraznite kalibrovanie zodpovedajúce príslušnej dávke (podľa dávkovacej tabuľky uvedenej vyššie) na perorálnej striekačke pre každého pacienta.
Je nutné, aby príslušnú dávku opatrovateľ zmiešal s rovnakým množstvom sladkého tekutého pokrmu ako ocukrená voda, čokoládový sirup, čerešňový sirup, dezertné polevy (ako karamel alebo fondánová poleva) na prekrytie horkej chuti.
Dojčatá mladšie ako 1 rokTento postup opisuje prípravu suspenzie s koncentráciou 6 mg/ml, čo zabezpečí dostatočné množstvo lieku pre jedného pacienta na 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie.
Lekárnik môže pripraviť suspenziu s koncentráciou 6 mg/ml z kapsúl Ebilfuminu 30 mg, 45 mg alebo
75 mg s použitím vody obsahujúcej 0,05 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.
Po prvé, vypočítajte celkový objem, ktorý treba pripraviť a vydať pre jednotlivého pacienta. Požadovaný celkový objem sa určuje telesnou hmotnosťou jednotlivého pacienta na základe odporučenia v tabuľke nižšie. Aby sa dal odobrať presný objem potrebný na získanie až 10 dávok
(2 dávky denne sa odoberú počas 5 dní), je potrebné vziať do úvahy aj stĺpec zobrazujúci straty počas odmeriavania množstva pri príprave suspenzie:
Objem v lekárni pripravovanej suspenzie 6 mg/ml podľa telesnej hmotnosti pacientaTelesná hmotnosť
(kg)
| Celkový objem na prípravu suspenzie podľa telesnej hmotnosti pacienta
(ml)
Straty pri meraní nie sú zahrnuté
| Celkový objem na prípravu suspenzie podľa telesnej hmotnosti pacienta
(ml)
Straty pri meraní sú zahrnuté
|
≤ 7 kg
| až 40 ml
| 50 ml
|
> 7 kg až 10 kg
| 50 ml
| 60 ml alebo 75 ml*
|
* Záleží na použitej sile kapsuly.
Po druhé, určite počet kapsúl a množstvo vehikula (voda obsahujúcej 0,05 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka), ktoré je potrebné na prípravu celkového objemu (vypočítaného podľa vyššie uvedenej tabuľky) suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni, tak ako to uvádza nasledujúca tabuľka:
Počet kapsúl a množstvo vehikula potrebné na lekárenskú prípravu celkového objemu suspenzie6 mg/mlCelkový objem suspenzie, ktorý treba pripraviť
| Požadované množstvo kapsúl Ebilfuminu
(mg oseltamiviru)
|
Požadovaný objem vehikula
|
75 mg
| 45 mg
| 30 mg
|
30 ml
| Prosím, použite inú
silu* kapsuly
| 4 kapsuly
(180 mg)
| 6 kapsúl
(180 mg)
| 29,5 ml
|
50 ml
| 4 kapsuly
(300 mg)
| Prosím, použite
inú silu*
kapsuly
| 10 kapsúl
(300 mg)
| 49,5 ml
|
60 ml
| Prosím,
použite inú silu kapsuly
| 8 kapsúl
(360 mg)
| 12 kapsúl
(360 mg)
| 59,5 ml
|
75 ml
| 6 kapsúl
(450 mg)
| 10 kapsúl
(450 mg)
| 15 kapsúl
(450 mg)
| 74 ml
|
*Neexistuje žiadna kombinácia kapsúl s takýmto obsahom liečiva na dosiahnutie cieľovej
koncentrácie; z tohto dôvodu použite, prosím, inú silu kapsuly.
Po tretie, dodržiavajte nižšie uvedený postup na prípravu suspenzie 6 mg/ml z kapsúl Ebilfuminu:
1. Do skleneného pohára primeranej veľkosti nalejte potrebné množstvo vody obsahujúcej 0,05 %
m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.
2. Otvorte uvedené množstvo kapsúl Ebilfuminu a obsah každej kapsuly vysypte priamo do vody s konzervačnou látkou v sklenenom pohári.
3. Vhodným miešadlom miešajte 2 minúty.
(Poznámka: Liečivo, oseltamivirfosfát, sa vo vode rýchlo rozpúšťa. Vznik suspenzie spôsobujú niektoré pomocné látky kapsúl Ebilfuminu, ktoré nie sú rozpustné.)
4. Prelejte suspenziu do sklenej nádobky jantárovej farby alebo polyetyléntereftalátovej (PET)
liekovky jantárovej farby. Aby sa zabránilo rozliatiu, možno použiť lievik.
5. Uzatvorte liekovku uzáverom s detskou poistkou.
6. Nalepte doplnkový štítok na liekovku s označením „Pred použitím jemne pretrepte”. (Poznámka: Pripravená suspenzia sa má pred podaním jemne pretrepať, aby sa minimalizovala tendencia k pohlcovaniu vzduchu)
7. Upozornite rodiča alebo opatrovateľa, že po skončení liečby sa všetok nespotrebovaný materiál musí zlikvidovať. Odporúča sa, aby sa táto informácia sprostredkovala, buď nalepením doplnkového štítku na liekovku, alebo doplnením informácie k pokynom na lekárenskom štítku.
8. Umiestnite príslušný štítok s dátumom exspirácie podľa podmienok na uchovávanie (uvedené v časti 6.3).
Umiestnite na liekovku lekárenský štítok, na ktorom bude meno pacienta, pokyny na dávkovanie, použitie do určitého dátumu, názov lieku a všetky ďalšie požadované informácie, aby boli v súlade
s miestnymi smernicami pre lekárne. Použite nižšie uvedenú tabuľku pokynov na správne dávkovanie.
Dávkovacia schéma suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni z kapsúl Ebilfuminu pre dojčatá vo veku 0 až 30 dní (do 1 mesiaca)Telesná hmotnosť (zaokrúhlené
na najbliž-
ších 0,5 kg)
|
Dávka
(mg)
|
Objem na jednu dávku
(6 mg/ml)
|
Liečebná dávka
(na 5 dní)
|
Preventívna dávka (na 10 dní)
|
Veľkosť použitého dávkovača (delenie po 0,1 ml)
|
3 kg
| 6 mg
| 1,0 ml
| 1,0 ml dvakrát
denne
| 1,0 ml jedenkrát
denne
| 1,0 ml (alebo 2,0 ml)
|
3,5 kg
| 7 mg
| 1,2 ml
| 1,2 ml dvakrát
denne
| 1,2 ml jedenkrát
denne
| 2,0 ml
|
4 kg
| 8 mg
| 1,3 ml
| 1,3 ml dvakrát
denne
| 1,3 jedenkrát
denne
| 2,0 ml
|
4,5 kg
| 9 mg
| 1,5 ml
| 1,5 ml dvakrát
denne
| 1,5 ml jedenkrát
denne
| 2,0 ml
|
Dávkovacia schéma suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni z kapsúl Ebilfuminu pre dojčatá voveku 31 až 90 dní (vo veku viac ako jeden mesiac až 3 mesiace)Telesná hmotnosť
(zaokrúhlené
na najbližších
0,5 kg)
|
Dávka
(mg)
|
Objem na jednu dávku
(6 mg/ml)
|
Liečebná dávka
(na 5 dní)
|
Preventívna dávka
(na 10 dní)
| Veľkosť
použitého dávkovača (delenie po
0,1 ml)
|
4 kg
|
10 mg
|
1,7 ml
|
1,7 ml dvakrát denne
| 1,7 ml jedenkrát
denne
| 2,0 ml (alebo
3,0 ml)
|
4,5 kg
|
11,25 mg
|
1,9 ml
|
1,9 ml dvakrát denne
| 1,9 ml jedenkrát
denne
| 2,0 ml (alebo
3,0 ml)
|
5 kg
|
12,5 mg
|
2,1 ml
|
2,1 ml dvakrát denne
| 2,1 ml jedenkrát
denne
|
3,0 ml
|
5,5 kg
|
13,75 mg
|
2,3 ml
|
2,3 ml dvakrát denne
| 2,3 ml jedenkrát
denne
|
3,0 ml
|
6 kg
|
15 mg
|
2,5 ml
|
2,5 ml dvakrát denne
| 2,5 ml jedenkrát
denne
|
3,0 ml
|
6,5 kg
|
16,25 mg
|
2,7 ml
|
2,7 ml dvakrát denne
| 2,7 ml jedenkrát
denne
|
3,0 ml
|
Dávkovacia schéma suspenzie 6 mg/ml pripravenej v lekárni z kapsúl Ebilfuminu pre dojčatá vo veku 91 dní až menej ako 365 dní (vo veku viac ako tri mesiace až dvanásť mesiacov)
Telesná hmotnosť
(zaokrúhlené na najbližších
0,5 kg)
|
Dávka
(mg)
|
Objem na jednu dávku
(6 mg/ml)
|
Liečebná dávka
(na 5 dní)
|
Preventívna dávka
(na 10 dní)
|
Veľkosť
použitého dávkovača (delenie po
0,1 ml)
|
6 kg
|
18 mg
|
3,0 ml
|
3,0 ml dvakrát denne
|
3,0 ml jedenkrát
denne
|
3,0 ml (alebo
5,0 ml)
|
6,5 kg
|
19,5 mg
|
3,3 ml
|
3,3 ml dvakrát denne
|
3,3 ml jedenkrát
denne
|
5,0 ml
|
7 kg
|
21 mg
|
3,5 ml
|
3,5 ml dvakrát denne
|
3,5 ml jedenkrát
denne
|
5,0 ml
|
7,5 kg
|
22,5 mg
|
3,8 ml
|
3,8 ml dvakrát denne
|
3,8 ml jedenkrát
denne
|
5,0 ml
|
8 kg
|
24 mg
|
4,0 ml
|
4,0 ml dvakrát denne
|
4,0 ml jedenkrát
denne
|
5,0 ml
|
8,5 kg
|
25,5 mg
|
4,3 ml
|
4,3 ml dvakrát denne
|
4,3 ml jedenkrát denne
|
5,0 ml
|
9 kg
|
27 mg
|
4,5 ml
|
4,5 ml dvakrát denne
|
4,5 ml jedenkrát denne
|
5,0 ml
|
9,5 kg
|
28,5 mg
|
4,8 ml
|
4,8 ml dvakrát denne
|
4,8 ml jedenkrát denne
|
5,0 ml
|
10 kg
|
30 mg
|
5,0 ml
|
5,0 ml dvakrát denne
|
5,0 ml jedenkrát denne
|
5,0 ml
|
Suspenziu pripravenú v lekárni vydávajte s kalibrovanou perorálnou striekačkou na odmeranie malého
množstva suspenzie. Ak je to možné, vyznačte alebo zvýraznite kalibrovanie zodpovedajúce príslušnej dávke (podľa vyššie uvedených dávkovacích tabuliek) na perorálnej striekačke pre každého pacienta.
Je nutné, aby príslušnú dávku opatrovateľ zmiešal s rovnakým množstvom sladkého tekutého pokrmu ako ocukrená voda, čokoládový sirup, čerešňový sirup, dezertné polevy (ako karamel alebo fondánová poleva) na prekrytie horkej chuti.
Príprava domaAk nie je dostupná komerčne vyrábaná perorálna suspenzia oseltamiviru, môže sa použiť v lekárni
pripravená suspenziu z kapsúl Ebilfuminu (podrobný návod v časti vyššie). Ak nie je možná ani príprava suspenzie v lekárni, suspenziu oseltamiviru je možné pripraviť doma. Príprava suspenzie v lekárni sa uprednostňuje u dojčiat vo veku do 1 roka.
Ak je k dispozícii vhodná sila kapsuly, potrebná dávka sa pripraví po otvorení kapsuly zmiešaním obsahu s vhodným množstvom, nie viac ako 1 čajová lyžička, sladeného pokrmu. Horká chuť sa môže prekryť cukrovou vodou, čokoládovým sirupom, čerešňovým sirupom, dezertnými polevami (ako karamel alebo fondánová poleva). Zmes treba premiešať a celý obsah podať pacientovi. Zmes sa musí užiť ihneď po príprave.
Ak nie sú dostupné 30 mg alebo 45 mg kapsuly, je možné použiť 75 mg kapsuly na prípravu suspenzie Ebilfuminu, čo si vyžaduje ďalšie kroky. Podrobné pokyny ďalších krokov prípravy suspenzie Ebilfuminu je možné nájsť v Písomnej informácii pre používateľa pre Ebilfumin v časti “Príprava suspenzie Ebilfuminu doma”.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
Island
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/14/915/005 (10 tvrdých kapsúl v blistri) EU/1/14/915/006 (10 tvrdých kapsúl v obale)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu