netrpí epileptickými záchvatmi. Platí všeobecne pri dennom dávkovaní 20 – 30 mg/kg telesnej hmotnosti (pozri orientačnú tabuľku dávkovania). V prípade, že nie je dosiahnutý uspokojivý výsledok obmedzenia epileptických záchvatov pri tomto dávkovaní, môže sa denná dávka zvýšiť na 35 mg/kg telesnej hmotnosti. V individuálnych prípadoch môžu byť denne potrebné dávky vyššie ako 40 mg/kg telesnej hmotnosti.
V prípade detského pacienta, ktorý denne potrebuje dávky presahujúce 40 mg/kg telesnej hmotnosti, je nutná pravidelná kontrola klinických chemických a hematologických parametrov.

Deti nad 20 kg telesnej hmotnosti: odporúčaná začiatočná dávka je 300 mg/deň.
Starší pacienti: Farmakokinetika valproátu môže byť zmenená u starších pacientov. Dávka sa má stanoviť podľa kontroly epileptických záchvatov (pozri tiež časť 5.2).

Pre valproát sú odporúčané nasledovné denné dávky:

Vek	Telesná hmotnosť	Priemerná denná dávka
	(kg)	mg/deň	ml/deň
3 - 6 mesiacov	cca. 5,5 – 7,5 kg	150	0,5 ml
6 - 12 mesiacov	cca. 7,5 - 10 kg	150 - 300	0,5-1 ml
1 - 3 roky	cca. 10 - 15 kg	300 - 450	1-1,5 ml
3 - 6 rokov	cca. 15 - 20 kg	450 - 600	1,5-2 ml
7 - 11 rokov	cca. 20 - 40 kg	600 - 1200	2-4 ml
12 - 17 rokov	cca. 40 - 60 kg	1000 - 1500	cca. 3,5-5 ml
Dospelí (vrátane starších patientov)	≥. 60 kg	1200 - 2100	4-7 ml

Pacienti s renálnou insuficienciou a/alebo dysfunkciou obličiek: môže byť potrebné dávku znížiť. Keďže monitorovanie plazmatickej koncentrácie môže skresľovať výsledky, dávka sa má upraviť na základe klinického monitorovania (pozri tiež časť 5.2).

Kombinovaná liečba:

Pri začatí liečby kvapkami Convulex u pacientov, ktorí užívajú iné antikonvulzíva, je potrebné postupne znižovať ich dávkovanie. Začiatok liečby kvapkami Convulex má byť postupný. Cieľovú dávku treba dosiahnuť po približne 2 týždňoch. V prípade, že sa Convulex kvapky používajú v kombinácii s inými antikonvulzívami, ktoré vyvolávajú aktivitu pečeňových enzýmov (napr. fenytoín, fenobarbital alebo karbamazepín), môže byť nevyhnutné zvýšiť dennú dávku o 5 – 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Keď sú odstránené uvedené enzymatické vyvolávače, je možné zachovať zodpovedajúcu kontrolu nad epileptickými záchvatmi pri zníženej dávke Convulex roztoku. V prípade, že sa súčasne podávajú barbituráty a hlavne, ak dôjde k zaznamenaniu ich ukladania (najmä u detí), je potrebné znížiť dávku barbiturátov.

Bipolárna afektívna porucha: (len dospelí pacienti) Liečba akútnych príznakov: Odporúčané začiatočné dávkovanie je 600 - 900 mg denne, rozdelené do niekoľkých dávok. Silne agitovaní pacienti môžu dostávať do 1500 mg na deň. Postupné zvýšenie dávky sa má uskutočniť v intervale 2 až 4 dní súčasne s monitorovaním plazmatických hladín (obvyklý terapeutický rozsah: medzi 50 a 125 mg/l), kým sa nepozoruje klinické zlepšenie alebo vedľajšie účinky.
Prevencia opakujúcich sa epizód: bežné denné dávky sú medzi 1000 a 2000 mg.
Pre vyššie dávkovanie sú k dispozícii tiež Convulex 500 mg kapsuly.


4.3 Kontraindikácie

- precitlivenosť na kyselinu valproovú alebo na niektorú z pomocných látok
- poruchy funkcie pečene (akútna hepatitída, chronická hepatitída, osobná alebo rodinná
anamnéza ťažkej hepatitídy, hlavne spôsobenej liekmi, hepatálna porfýria)
- poruchy funkcie pankreasu.
Špeciálna opatrnosť sa vyžaduje v nasledujúcich prípadoch:
- pri anamnéze hepatálnych alebo pankreatických ochorení, alebo abnormitách kostnej drene
Výnimočne sa vyskytlo ťažké poškodenie pečene, končiace niekedy až fatálne.
- pri hemoragickej diatéze - pri renálnej dysfunkcii - pri vrodených enzýmových poruchách - pri degeneratívnych poruchách - pri ťažkých typoch epileptických záchvatov - u mentálne retardovaných detí - pri organických poškodeniach mozgu - u detí mladších ako 2 roky (lebo sú zvlášť citlivé na poškodenie pečene; pozri časť 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Po 3 rokoch sa incidencia výrazne znižuje a postupne klesá s vekom.
Vo viacerých prípadoch sa poškodenie môže vyskytnúť počas prvých 6 mesiacov liečby.
Klinické symptómy umožňujú včasnú diagnózu. Hlavne u rizikových pacientov treba brať do úvahy nasledujúce príznaky, ktoré môžu predchádzať ikteru.
- nešpecifické symptómy, zvyčajne s náhlym začiatkom ako asténia, anorexia, letargia, ospanlivosť, ktoré sú niekedy spojené s opakovaným vracaním a bolesťou brucha.
- u pacientov s epilepsiou, opakovanie záchvatov.
Pacienti (alebo v prípade detí ich rodina) majú byť poučení, že v takýchto a akýchkoľvek iných prípadoch majú okamžite informovať lekára. Okamžite je potrebné klinické vyšetrenie a funkčné vyšetrenie pečene.
Testy funkcie pečene, parametre koagulácie (čas krvácania, Quickov test, plazmatický fibrinogén, počet trombocytov, agregácia trombocytov, tromboelastogram) a určenie sérovej amylázy a lipázy má byť urobené pred začiatkom liečby, ako aj pri každom zvýšení dávky a v dvojmesačných intervaloch počas liečby. Terapia sa musí ihneď prerušiť, aksa objaví jeden z nasledujúcich príznakov: hypofibrinogenémia, poruchy koagulácie, zvýšenie transamináz na ich trojnásobnú hodnotu, zvýšenie alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu v sére, prvé príznaky toxickej hepatitídy (patologické laboratórne hodnoty spolu s klinickými príznakmi). Ak sú ľahko zvýšené len transaminázy, treba znížiť dávku a monitorovať funkciu pečene a parametre koagulácie.
Funkcia pankreasu (amyláza, lipáza) má byť vyšetrená pred začiatkom terapie a opakovane počas liečby kyselinou valproovou a špeciálne ak sa objaví nejasná bolesť brucha, príznaky organického poškodenia alebo hemoragických porúch. Pri prvých náznakoch pankreatitídy (abnormálne laboratórne hodnoty spojené s klinickými príznakmi) treba liečbu ihneď ukončiť.
U pacientov s renálnou insuficienciou môže byť potrebné dávku znížiť. Keďže monitorovanie plazmatickej koncentrácie môže skresľovať výsledky, dávka by sa mala upraviť na základe klinického monitorovania (pozri časť 5.2).
Renálnu funkciu a hladiny sérového amoniaku treba monitorovať v pravidelných intervaloch.
Pri poruche enzýmov zasahujúcich do cyklu tvorby močoviny, sú potrebné metabolické testy kvôli riziku hyperamonémie spôsobenej kyselinou valproovou.
Pre možné zvýšenie sklonu ku krvácaniu sa vyžaduje opatrnosť pri chirurgických alebo zubárskych zákrokoch.
Náhle vysadenie kyseliny valproovej môže viesť k zvýšeniu frekvencie epileptických záchvatov. Nie sú k dispozícii žiadne kontrolované klinické štúdie u pacientov nad 65 rokov veku pre indikáciu „bipolárnej afektívnej poruchy“ (manicko-depresívnej).
Podobne akou iných antiepileptík môže byťzaznamenané mierne zvýšenie pečeňových enzýmov, hlavne na začiatku terapie. Toto zvýšenie je len prechodné a izolované, bez klinických príznakov.
U rizikových pacientov sa odporúča podrobné biologické vyšetrenie (vrátane protrombínového času), v prípade potreby je možné dávku upraviť a testy urobiť znova.
Monoterapia sa odporúča u detí starších ako 3 roky, ale je potrebné zvážiť riziko poškodenia pečene u týchto pacientov.
Treba sa vyhnúť súbežnému užívaniu salicylanov u detí starších ako 3 roky kvôli riziku toxického poškodenia pečene.
Pred začiatkom liečby, pred operáciou, v prípade spontánnych podliatín alebo krvácania sa odporúča urobiť krvné testy (krvný obraz, vrátane počtu trombocytov, čas zrážania a koagulačné testy) pozri časť 4.8.
Výnimočne sa počas liečby liekom Convulex 300 mg/ml kvapky zaznamenali poruchy imunity. Je potrebné zvážiť účinok lieku proti možnému riziku u pacientov s lupus erythematodes.

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u nátriumvalproátu.

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Súčasné užívanie kyseliny valproovej/valproátu sodného a karbapenémov sa neodporúča (pozri časť 4.5).


4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok kyseliny valproovej na iné lieky:
Neuroleptiká, MAO inhibítory, antidepresíva a benzodiazepíny
Kyselina valproová potenciuje centrálne tlmivý účinok určitých liekov (napr. neuroleptíká, MAO inhibítory, antidepresíva, barbituráty, benzodiazepíny). Odporúča sa preto klinické monitorovanie a úprava dávky podľa potreby.
Fenobarbital
Kyselina valproová môže vytláčať fenobarbital z väzby na plazmatickú bielkovinu, čo vedie k zvýšeniu neviazanej hladiny tejto látky (v dôsledku inhibície hepatálneho katabolizmu) zvyšuje plazmatickú koncentráciu fenobarbitalu a môže viesť k sedácii, najmä u detí. Preto sa odporúča klinické monitorovanie počas prvých 15 dní kombinovanej liečby s okamžitým znížením dávky fenobarbitalu, ak dôjde k sedácii a stanovením hladiny fenobarbitalu v plazme, ak je nutné.
Primidón
Kyelina valproová zvyšuje hladinu primidónu v plazme a zosilňuje jeho nežiaduce účinky (ako sedatívne), tieto účinky pri dlhodobej liečbe vymiznú. Klinické monitorovanie sa odporúča hlavne na začiatku kombinovanej liečby s úpravou dávky, ak je potrebné.
Fenytoín
Kyselina valproová zvyšuje celkovú hladinu fenytoínu v plazme. Okrem toho liek Convulex 300 mg/ml kvapky zvyšuje hladinu voľného fenytoínu a môže spôsobiť symptómy predávkovania (kyselina valproová uvoľňuje fenytoín z väzby na bielkoviny a znižuje jeho hepatálny katabolizmus). Preto sa odporúča klinické monitorovanie. V prípade, že sa stanovuje hladina v plazme, musí sa hodnotiť voľná forma.
Karbamazepín
Súčasné podávanie kyseliny valproovej a karbapenémov spôsobilo zníženie hladiny kyseliny valproovej v krvi (60-100 % zníženie v priebehu dvoch dní). Z dôvodu rýchleho nástupu a rozsahu tohto poklesu sa súčasné podávanie karbapenémov u pacientov stabilizovaných na kyseline valproovej nepovažuje za zvládnuteľné, a preto sa mu je nutné vyhnúť (pozri časť 4.4).
Lamotrigín
Kyselina valproová môže spomaliť metabolizmus lamotrigínu a zvýšiť jeho polčas eliminácie. V prípade potreby sa dávka musí upraviť (dávka lamotrigínu sa zníži). Predpokladá sa (zatiaľ nedokázané), že riziko vzniku vyrážky narastá pri súbežnom užívaní lamotrigínu s kyselinou valproovou.
Zidovudín
Kyselina valproová môže zvýšiť hladinu zidovudínu v plazme až na toxickú.

Účinky iných liekov na kyselinu valproovú

Antiepileptiká s enzýmovým účinkom (vrátane fenytoínu, fenobarbitalu, karbamazepínu) znižujú hladinu kyseliny valproovej v sére. V prípade kombinovanej liečby sa dávka musí upraviť na základe hodnôt krvných hladín.
Na druhej strane kombinácia felbamátu a kyseliny valprovej môže zvýšiť koncentráciu kyseliny valproovej v sére. Je potrebné monitorovať hladinu kyseliny valproovej v krvi.
Meflochín urýchľuje metabolizmus kyseliny valproovej a má konvulzívne účinky. V prípade kombinovanej liečby sa môžu preto vyskytnúť epileptické záchvaty.
V prípade súbežného užívania kyseliny valproovej a látok, ktoré sa silne viažu na plazmatické bielkoviny (napr. aspirín), sa môže zvýšiť hladina voľnej kyseliny valproovej v sére).
Sledovanie protrombínového času sa má robiť v prípade súbežného užívania vitamín Kdependentných antikoagulancií.
Hladina kyseliny valproovej v sére sa môže zvýšiť (ako výsledok spomalenia metabolizmu v pečeni) v prípade súbežného užívania s cimetidínom alebo erytromycínom.
Panipeném/neuropeném: Zníženie krvnej hladiny kyseliny valproovej (niekedy spojené aj s epileptickými záchvatmi) sa pozorovalo pri kombinácii s panipenémom alebo neuropenémom. Ak sa tieto antibiotiká musia užívať, odporúča sa dôsledné monitorovanie hladiny kyseliny valproovej v krvi.
Kyselina valproová môže vytláčať diazepam z väzby na plazmatickú bielkovinu, čo vedie k zvýšeniu neviazanej hladiny tejto látky. Kyselina valproová inhibuje metabolizmus diazepamu. Účinok etosuximidu sa potenciuje. Fenytoín, fenobarbital a primidón vedú k zvýšeniu clearence a k zníženiu plazmatických hladín kyseliny valproovej. V zriedkavých prípadoch môže súbežné podávanie klonazepamu privodiť status absencií. V prípade kombinácie liečby s inými antiepileptikami je preto potrebné presne zistiť krvné hladiny (monitorovanie liekov). Súbežné užívanie felbamátu vedie k zvýšeniu plazmatických hladín kyseliny valproovej. Súbežné podávanie lamotrigínu zvyšuje polčas vylučovania tejto látky. Kyselina valproová potenciuje centrálne tlmivý účinok alkoholu. Pôsobenie inhibítorov agregácie trombocytov (kyseliny acetylosalicylovej), antikoagulancií kumarínového typu a heparínu sa potenciuje. Podľa viacerých štúdií salicyláty vytláčajú kyselinu valproovú z jej väzby na sérový albumín a menia jej metabolizmus, čo môže vyústiť do toxických koncentrácií kyseliny valproovej (to je klinicky závažné hlavne u detí). Súbežné užívanie hepatotoxických liekov môže potenciovať možné nežiaduce účinky kyseliny valproovej na pečeň.
Interakcie s perorálnymi kontraceptívami neboli hlásené.
Účinky kyseliny valproovej na laboratórne parametre: Kyselina valproová sa čiastočne vylučuje do moču ako keto-metabolit, čo môže viesť k falošne pozitívnemu výsledku testu na ketolátky v moči u diabetických pacientov. V závislosti od plazmatickej koncentrácie môže viesť kyselina valproová k vytláčaniu tyreoidálnych hormónov z ich väzby na bielkovinu a k ich rýchlejšej metabolizácii, takže tyreoidálne funkčné testy môžu nesprávne viesť k podozreniu na hypotyreoidizmus.

4.6 Gravidita a laktácia

Riziko spojené s užívaním kyseliny valproovej Štúdie na zvieratách (myši, potkany, králiky) dokázali, že kyselina valproová môže indukovať teratogenicitu.
U človeka boli pozorované defekty neurálnej trubice (spina bifida, myelomeningokéla). Frekvencia týchto účinkov sa odhaduje od 1 % do 2 %. Vyskytli sa prípady dysmorfie na tvári. Pozorovalo sa niekoľko prípadov viacnásobných malformácii, najmä končatín. Frekvencia týcho účinkov nie je úplne známa. Preto sa má počas gravidity používať najnižšie účinné dávkovanie kyseliny valproovej. Pokiaľ je to možné, treba sa vyhnúť kombinácii s inými antiepileptikami.

V súvislosti s vyššie uvedenými údajmi Ak ženy plánujú graviditu, je to príležitosť na prehodnotenie antiepileptickej liečby a má sa uvažovať s doplnkovým podávaním folátu.

Počas gravidity antiepileptická liečba kyselinou valproovou nemá byť prerušená, ak to nie je nevyhnutné. Odporúča sa monoterapia, má sa užívať minimálna účinná denná dávka, rozdelená do niekoľkých dávok počas dňa. Aj v tomto prípade je potrebné špeciálne antenatálne vyšetrenie, aby sa zachytili možné poškodenia neurálnej rúry alebo iné malformácie.
Počas prvých troch mesiacov gravidity sa nemá začínať liečba kyselinou valproovou. Ak gravidná žena už užíva ako antiepileptickú liečbu kyselinu valproovú, liek nemá byť náhle vysadený, pretože vysadením sa riskuje zvýšenie frekvencie epileptických záchvatov alebo indukcia status epilepticus, čo môže byť životu nebezpečné pre matku aj dieťa. Hladiny kyseliny valproovej treba monitorovať (terapeutický rozsah). Pri iných indikáciách, ako je epilepsia sa má kyselina valproová užívať počas gravidity len po veľmi dôkladnom zvážení úžitku a rizika.
Riziko spojené s epilepsiou a antiepileptikami
U detí epileptických matiek liečených antiepileptikami sa celkovo vyskytla malformácia 2 - 3 krát častejšie (asi 3 %) ako u ostatnej populácie. Napriek zvýšenému počtu detí postihnutých malformáciou v prípade kombinovanej liečby, vzťah medzi jednotlivými súčasťami liečby a malformáciami nebol definovaný.
Najčastejšie sa vyskytujúce malformácie boli labiálny rozštep a kardiovaskulárna malformácia.
Odporúča sa prerušiť dojčenie.

Riziko u novorodencov Vo výnimočných prípadoch sa zaznamenal u novorodencov, ktorých matky užívali kyselinu valproovú počas gravidity, hemoragický syndróm. Tento syndróm je vo vzťahu s hypofibrinogenémiou. Vyskytla sa tiež afibrinémia, ktorá môže byť fatálna.

Hypofibrinémia býva spojená so znížením koagulačných faktorov. Avšak tento syndróm musí byť odlíšený od zníženia vitamín-K závislých faktorov indukovaných fenobarbitalom a enzymaticky pôsobiacimi liekmi. Preto je potrebné sledovať krvný obraz, hladinu fibrinogénu v plazme, koagulačné faktory u novorodencov.
Laktácia
Exkrécia kyseliny valproovej do materského mlieka je nízka, s koncentráciou 1% – 10 % sérových koncentrácií matky.
Doteraz u dojčených detí, ktoré boli monitorované počas neonatálneho obdobia, neboli pozorované nijaké klinické účinky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Reaktivita môže byť natoľko porušená, hlavne v kombinácii s alkoholom a na začiatku liečby,že je zmenená spôsobilosť pacienta viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje. Konzumácii alkoholu sa treba vyhýbať.  

4.8 Nežiaduce účinky

Vo všeobecnosti sa liek Convulex 300 mg/ml kvapky dobre toleruje. Nežiaduce účinky sa vyskytujú len v zriedkavých prípadoch a sú častejšie pri plazmatických hladinách nad 100 mg/l a pri užívaní lieku Convulex 300 mg/ml kvapky v kombinovanej liečbe.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závažnosti.
Odhad frekvencie: veľmi časté ≥ 10 %; časté ≥ 1 % – < 10 %; menej časté ≥ 0,1 % – < 1 %; zriedkavé ≥ 0,01 % – < 0,1 %; veľmi zriedkavé < 0,01 %.

Poruchy krvi a lymfatického systému:
Hlásené hematologické zmeny zahŕňajú trombocytopéniu, útlm agregácie trombocytov (druhá fáza), neutropéniu, lymfocytózu, hypofibrinogenémiu alebo predĺženie času krvácania, zvyčajne bez iných klinických príznakov a v zriedkavých prípadoch aj anémiu, leukocytopéniu alebo pancytopéniu (útlm kostnej drene). Bola hlásená aj hyperamonémia, vzostup hladín sérového glycínu a pokles hladín karnitínu. '

Poruchy imunitného systému:
Vyskytli sa prípady vaskulitídy.

Poruchy endokrinného systému:
Môžu sa objaviť edémy, zriedka i poruchy menštruácie (amenorhoe alebo nepravidelné krvácanie) a galaktoroe.

Poruchy metabolizmu a výživy:
Časté: môžu sa vyskytnúť prípady izolovanej alebo stredne ťažkej hyperamonémie bez zmeny funkcie pečene a majú byť dôvodom pre prerušenie liečby. Vyskytla sa tiež hyperamonémia spojená s neurologickými symptómami. V takýchto prípadoch sú potrebné ďalšie vyšetrenia.

Poruchy nervového systému:
Zriedkavé: útlm, závrat, bolesť hlavy, depresívne stavy, agresiu, mimovoľné pohyby, hyperaktivitu, tonické kŕče, ataxiu, poruchy koordinácie, tremor, asterixis, dysartriu, nystagmus a diplopiu. V ojedinelých prípadoch boli niekoľko dní po dosiahnutí terapeutickej plazmatickej hladiny pozorované stavy zmätenosti, stupor a kóma; v týchto prípadoch ide o paradoxný účinok u pacientov s predchádzajúcimi psychickými poruchami.
Tieto prípady sa častejšie vyskytli počas kombinovanej terapie (najmä s fenobarbitalom) alebo po náhlom zvýšení dávky kyseliny valproovej.
Veľmi zriedkavé: vyskytli sa prípady reverzibilnej demencie spojenej s reverzibilnou cerebrálnou atrofiou. Zaznamenal sa izolovaný reverzibilný parkinsonizmus.
Poruchy gastroinestinálneho traktu:
Veľmi časté: zaznamenané nežiaduce účinky súvisia s gastrointestinálnym systémom. Nauzea, vracanie, anorexia, zvýšená chuť do jedla, prírastok na hmotnosti, bolesť žalúdka, kŕče žalúdka, hnačka a obstipácia sa vyskytujú prevažne na začiatku liečby a vymiznú pri prispôsobení dávky a pri užívaní počas jedla alebo po jedle.

Poruchy pečene a žlčových ciest:
Zmeny v laboratórnych parametroch hepatálnych funkcií (zvýšenie ALT, AST, LAP, gamma GT, alkalickej fosfatázy, bilirubínu) sú počas liečby časté, ale normalizujú sa obyčajne po prispôsobení dávky. Pri výskyte klinických príznakov poškodenia pečene (recidivujúce ťažkosti v epigastriu, vracanie, anorexia, únava, asténia, ikterus, ascites, hepatická encefalopatia) treba liečbu ihneď prerušiť. Veľmi zriedkavé: ťažké hepatické poškodenie, ktoré sa môže objaviť počas prvých 6 mesiacov liečby nezávisle od úrovne dávkovania. Riziko rozvoja fatálnej hepatotoxicity bolo značne zvýšené u detí mladších ako 2 roky, liečených kombinovanou antiepileptickou terapiou, alebo mali vrodené metabolické poruchy, ťažké záchvaty a boli mentálne retardované alebo u detí s organickými mozgovými léziami.
Veľmi zriedkavé: boli zaznamenané aj prípady ochorení pankreasu (akútna pankreatitída) s vysokými hladinami plazmatických amyláz a lipáz a podobnými ťažkosťami, niekedy až smrteľné.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Alergické kožné reakcie (exantém) sa objavujú veľmi zriedka. Vo výnimočných prípadoch sa môže vyskytnúť toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm a multiformný erytém. Boli pozorované jednotlivé prípady petechiálneho krvácania, sklonu k tvoreniu hematómov a prechodnej straty vlasov. Bol opísaný aj výskyt syndrómu podobného Reyovmu.

Časté: vyskytli sa prechodné a/alebo dávkovo závislé spôsobené nežiaduce účinky: vypadávanie vlasov, jemný posturálny tremor a somnolencia.
Môže sa vyskytnúť vypadávanie vlasov reverzibilné ako aj irreverzibilné, avšak príčiny a účinky vo vzťahu ku kyseline valproovej neboli dokázané.

Poruchy obličiek a močových ciest:
Počas liečby kyselinou valproovou sa môže vyskytnúť reverzibilný Fanconiho syndróm, avšak mechanizmus účinku nie je známy.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie vedie ku kóme spojenej s hyporeflexiou a areflexiou, svalovou hypotóniou, miózou a s centrálnym respiračným útlmom.
Symptómy môžu byť rôzne a epileptické záchvaty sa vyskytli pri veľmi vysokých koncentráciách v plazme. Boli zaznamenané prípady intrakraniálnej hypertenzie podmienenej cerebrálnym edémom. Ako liečbu možno skúsiť výplach žalúdka (má sa uskutočniť do 10 - 12 hodín po užití), podávanie aktívneho uhlia a zavedenie hemoperfúzie, monitorovanie kardiálnych a respiračných parametrov. Respirátor sa má použiť len v podmienkach intenzívnej starostlivosti. Zaznamenané bolo i úspešné použitie naloxonu ako antidota.
Pri výraznom predávkovaní môže nastať až smrť, napriek tomu sa zvyčajne dosahujú priaznivé výsledky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptikum, ATC kód: N03AG01

Kyselina valproová je nasýtená jednoducho rozvetvená mastná kyselina, čím sa odlišuje štruktúrou od ostatných - cyklických - antiepileptických liekov. Farmakologický účinok kyseliny valproovej je pravdepodobne spôsobený jej pôsobením na metabolizmus kyseliny gamma-aminomaslovej (GABA). Aktivácia dekarboxylázy kyseliny glutámovej a inhibícia GABA- transaminázy vedie k silnému zvýšeniu koncentrácie GABA v synaptozómoch a v intersynaptickej štrbine. Ako inhibičný neurotransmiter GABA tlmí pre- a postsynaptické výboje, a tým zabraňuje šíreniu záchvatovej aktivity. Psychotropná aktivita kyseliny valproovej vedie k lepšej vizuomotorickej koordinácii a zvýšenej koncentrácii. Dobrá účinnosť a rýchla aktivita kyseliny valproovej pri liečbe akútnych manických epizód u pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou (manicko-depresívnou) sa demonštrovali v rade placebom kontrolovaných klinických štúdií. Účinnosť kyseliny valproovej pri dlhodobej liečbe mánie (viac ako 3 týždne) sa zatiaľ neskúmala v klinickom skúšaní.
V niektorých in vitro štúdiách valproan stimuloval replikáciu HIV-1 vírusu, avšak, tento účinok bol obmedzený, nekonštantný, nezávislý od dávky a nebol pozorovaný u ľudí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Biologická dostupnosť kyseliny valproovej je pri perorálnom alebo intravenóznom podaní takmer 100 %.
Distribúcia je obmedzená hlavne do krvi s rýchlou výmenou do extracelulárnej tekutiny.
Účinná dávka sa absorbuje v gastrointestinálnom trakte. Vrchol plazmatických hladín sa dosahuje o 2 - 3 hodiny po podaní. Súčasný príjem potravy nemá vplyv na množstvo absorbovanej účinnej látky. Rovnovážny stav (steady state) plazmatických hladín sa dosahuje o 2 - 4 dni v závislosti od intervalov dávkovania. Terapeutický rozsah leží väčšinou medzi 50 - 100 mg/l (približne 300 - 600 µmol/l) u pacientov s epilepsiou a medzi 50 - 125 mg/l (300 - 750 µmol/l) u pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou (manicko-depresívnou).
Distribúcia
80 – 95 % kyseliny valproovej sa viaže na plazmatické proteíny. Väzba na plazmatické proteíny je závislá od dávky a od saturácie.
Molekuly kyseliny valproovej môžu byť dialyzované, avšak len voľná forma (približne 10 %) sa vylučuje.
Metabolizmus
Na rozdiel od väčšiny iných antiepileptík kyselina valproová neindukuje svoju degradáciu a ani degradáciu iných látok napr. estroprogestatív. Je to v dôsledku absencie enzým indukujúceho efektu zahŕňajúceho cytochróm P450.
Biologický polčas je 8 - 20 hodín. U detí je zvyčajne kratší. Koncentrácie kyseliny valproovej v likvore dobre korelujú s voľným podielom účinnej látky v plazme. Prechádza cez placentu. Ak sa podáva dojčiacim matkám do materského mlieka prechádza vo veľmi malej koncentrácií (1 – 10 % celkovej koncentrácie v sére). Len 1 – 3 % podanej dávky sa vylúčia nezmenené obličkami. Prevažná časť podlieha glukuronizácii a oxidácii v pečeni. Metabolity sa vylučujú obličkami. Plazmatický polčas eliminácie kolíše individuálne medzi 9 - 16 hodinami a je zvýšený u pacientov s hepatálnym poškodením.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie na zvieratách dokázali, že kyselina valproová má teratogénny potenciál. Pri dávkach vysoko prevyšujúcich ľudskú terapeutickú dávku sa pozorovali abnormality skeletu u mláďat myší a potkanov. Primárne zasahujú rebrá a stavce, ale tiež sa vyskytli faciálne dysmorfie a defekty neurálnej trubice. Štúdie chronickej toxicity pri dávkach väčších ako 250 mg/kg u potkanov a väčších ako 90 mg/kg u psov demonštrujú testikulárnu atrofiu, degeneráciu ductus deferens a insuficientnú spermatogenézu ako aj patologické zmeny v pľúcach a v prostate. Testy mutagenity u baktérií a u potkanov a myší boli negatívne. Dlhodobé štúdie kancerogenity sa robili u potkanov a myší. Potkaní samci, ktorí dostávali extrémne vysoké dávky, mali zvýšený výskyt subkutánnych fibrosarkómov.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sacharinum natricum, orange flavour, natrii hydroxidum, acidum hydrochloricum,
aqua purificata

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

60 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote do 25°C. Chrániť pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hnedá sklenená liekovka s odolným skrutkovacím vrchnákom s izolovaným diskom, PE dávkovateľná striekačka, piest, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľa. Veľkosť balenia: 100 ml


7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

G.L.Pharma GmbH
Schlossplatz 1
8502 Lannach
Rakúsko


8. Registračné číslo

21/0033/77-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

18.08.1977/ 24.04.2007


10. Dátum revízie textu

Apríl 2010