CHLORAMPHENICOL VUAB 1 G plo ijf 1x1 g (liek.inj.skl.+Al uzáver s plast.odnímat.viečkom)

výskytu prejavov toxicity.

Novorodenci a predčasne narodené deti:
25 mg/kg denne rozdelených do dávok.

Pacienti s poruchou funkcie pečene a obličiek:
Dávkovanie chloramfenikolu musí byť znížené.

Vo výnimočných prípadoch, ako je septikémia alebo meningitída, môžu byť podané dávky až do 100 mg/kg/deň. Tieto vysoké dávky musia byť znížené hneď ako je to klinicky indikované.

Pre prevenciu relapsov musí liečba pokračovať po návrate telesnej teploty do normálu 4 dni v prípade rickettsiových infekcií a 8 – 10 dní v prípade tyfoidnej horúčky.

Náhrada intravenózne podávaného chloramfenikolu za iné vhodné perorálne podávané antibiotikum má byť vykonaná čo najskôr.

Spôsob podávania
Roztok sa aplikuje vnútrožilovo (používa sa 10% roztok pripravený zriedením obsahu liekovky s 15 ml vody na injekcie), vhodnou formou aplikácie je intravenózna infúzia.

Chloramphenicol VUAB 1 g sa musí podávať len intravenózne. Bolo preukázané, že po intramuskulárnom podaní je neúčinný!

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo a/alebo predchádzajúce toxické reakcie na chloramfenikol.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Chloramfenikol smie byť podávaný len pod dohľadom lekára.

Chloramfenikol môže závažne tlmiť kostnú dreň, a tak spôsobiť agranulocytózu, trombocytopenickú purpuru alebo aplastickú anémiu. Tieto účinky na hemopoetický systém sú obvykle spojené s vysokými dávkami, predĺženým podávaním alebo opakovaným podávaním, ale môžu sa objaviť aj pri relatívne nízkych dávkach. Pozri časť 4.8.

Chloramfenikol nesmie byť používaný v liečbe infekcií, ktoré sú citlivé na menej toxické antibiotiká, nie je určený na profylaktické podávanie. Má byť vyhradený pre prípady, v ktorých nie je možné použiť iné, menej toxické antibiotikum.

V predĺženej alebo opakovanej liečbe infekcií je odporúčané vykonávať krvné testy. Preukázanie škodlivého účinku na krvinky je indikáciou na okamžité ukončenie liečby.
Pokiaľ je to možné, má sa zabrániť opakovanému podávaniu chloramfenikolu.

Vzhľadom k nebezpečenstvu možného rozvoja laktátovej acidózy, je potrebné kontrolovať hladinu laktátu.

Vzhľadom na toxickú povahu chloramfenikolu je dôležité sledovať sérové hladiny antibiotika u novorodencov, predčasne narodených detí, u starších pacientov, u pacientov s ochorením obličiek alebo pečene a u pacientov súbežne používajúcich lieky, ktoré môžu s chloramfenikolom interagovať.

Chloramfenikol nie je vhodný na liečbu bacilonosičov salmonel.

Liečba chloramfenikolom môže spôsobiť pseudomembranóznu kolitídu a ostatné ochorenia vyvolané toxínmi Clostridium difficile.

Pri liečbe chloramfenikolom môže dôjsť k premnoženiu necitlivých mikroorganizmov, vrátane húb.

Chloramfenikol vo forme chloramfenikol-sukcinátu, ktorý je určený na injekčnú aplikáciu je neúčinný pri lokálnej aplikácii. Účinná zložka sa z neho uvoľňuje až účinkom pečeňových enzýmov. Na lokálnu aplikáciu teda treba použiť výhradne neesterifikovaný chloramfenikol; pokiaľ je lokálna liečba nevyhnutná, má sa vždy uskutočniť spolu s celkovou terapiou chloramfenikolom.

Pomocné látky
Sodík: Tento liek obsahuje 71,29 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 3,6 % maximálnej odporúčanej dennej dávky 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kombinácia chloramfenikolu s baktericídnymi antimikrobiálnymi liekmi (penicilíny, cefalosporíny, makrolidové antibiotiká) môže mať antagonický účinok, pre liečbu je tento postup nevhodný.

Počas liečby chloramfenikolom sa nesmie podávať aminofenazón, karbimazol a látky tlmiace činnosť kostnej drene.

Inhibíciou mikrozomálnych enzýmov spomaľuje chloramfenikol biodegradáciu, a tým predlžuje účinok fenytoínu, niektorých perorálnych antidiabetík (tolbutamid, chlórpropamid) a nepriamych antikoagulancií (warfarín, dikumarol). Pri súbežnej liečbe môže byť nevyhnutná úprava ich dávkovania.

Fenobarbital a rifampicín môžu vďaka indukcii pečeňových enzýmov zvýšiť metabolizáciu chloramfenikolu.

Chloramfenikol zvyšuje plazmatické hladiny takrolimu. Je to spôsobené pravdepodobne inhibíciou metabolizmu takrolimu. V prípade súbežného podávania je potrebné monitorovať plazmatické hladiny takrolimu a v prípade potreby upraviť jeho dávkovanie.
 
Paracetamol spomaľuje detoxikáciu a predlžuje biologický polčas chloramfenikolu.

Chloramfenikol znižuje účinnosť cyklofosfamidu a zvyšuje účinnosť metotrexátu. Vyvoláva intoleranciu alkoholu. Znižuje účinok preparátov železa, vitamínu B₁₂ a kyseliny listovej na krvotvorbu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita:
Reprodukčné štúdie chloramfenikolu na zvieratách neboli vykonané. Nie sú k dispozícii adekvátne kontrolované štúdie zaručujúce bezpečnosť chloramfenikolu pri podávaní v gravidite. Nie je známe, či chloramfenikol môže pri podávaní počas tehotenstva spôsobiť poškodenie plodu. Perorálne podaný chloramfenikol prechádza placentárnou bariérou (pozri časť 5.2). Vzhľadom k potenciálnemu toxickému účinku na plod (pozri časť 4.8 Gray syndróm), smie byť chloramfenikol podaný gravidnej žene len vtedy, keď možný prínos liečby preváži možné riziko pre plod.

Dojčenie:
Perorálne podaný chloramfenikol prechádza do materského mlieka. Podávanie počas dojčenia je kontraindikované. Vzhľadom na potenciálne závažné nežiaduce účinky chloramfenikolu na dojčatá, musí byť rozhodnuté, či je potrebné ukončiť dojčenie alebo liečbu chloramfenikolom, musí byť zvážený význam liečby pre matku (pozri časti 4.8 Gray syndróm a 5.2).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek sa podáva hospitalizovaným pacientom. Netýka sa.

4.8 Nežiaduce účinky

a.) Súhrn bezpečnostného profilu
Medzi najzávažnejšie nežiaduce účinky patríreverzibilný útlm činnosti kostnej drene s retikulocytopéniou, leukopéniou, trombocytopéniou a poklesom hematokritu, ireverzibilná progresívna aplastická anémia a Gray syndróm u novorodencov. Pozri časť 4.4

b.) Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov
Nežiaduce účinky sa vyskytujú asi u 10 % pacientov. Pre stanovenie frekvencie výskytu nežiaducich účinkov nie sú k dispozícii dostatočné údaje z klinických štúdií a preto sú v tabuľke uvedené s frekvenciou „ Neznáme“.

Trieda orgánových systémov MedDRA	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Reverzibilný útlm činnosti kostnej drene s retikulocytopéniou, leukopéniou, trombocytopéniou a poklesom hematokritu*	neznáme
	Ireverzibilná progresívna aplastická anémia*	neznáme
	Gray syndróm (šedá cyanóza) u novorodencov*	neznáme
	granulocytopénia, hypoplastická anémia, pancytopénia, trombocytopénia, riziko hemolytickej anémie u osôb s nedostatkom glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, paroxyzmálna nočná hemoglobinúria	neznáme
Poruchy imunitného systému	vyrážka, angioedém, anafylaktické reakcie	neznáme
Poruchy nervového systému	Zmätenosť, delírium,	neznáme
	depresia,	neznáme
	bolesť hlavy,	neznáme
	periférna neuritída	neznáme
	neuritída n. optici a n. vestibulocochleris, reverzibilné poškodenie zraku ireverzibilné poškodenie zraku a slepota*	neznáme
	pociťovanie intenzívnej horkej chuti, po rýchlom intravenóznom podaní	neznáme
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	reverzibilné dýchacie ťažkosti, tzv. ARDS – akútny respiračný distresový syndróm súvisiaci so zvýšenou hladinou laktátu (laktátová acidóza)*	neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea, vracanie,	neznáme
	hnačka,	neznáme
	stomatitída a zápal jazyka,	neznáme
	enterokolitída,	neznáme
	klostrídiová kolitída a podobné ochorenie spôsobené toxínmi, produkovanými Clostridium difficile*	neznáme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Horúčka	neznáme
	Jarischova Herxheimerova reakcia (endotoxínová reakcia)*	neznáme
	krvácavé stavy*	neznáme

*pozri časť c.) Opis vybraných nežiaducich reakcií

c. Opis vybraných nežiaducich reakcií
 
Poruchy krvi a lymfatického systému:
- Reverzibilný útlm činnosti kostnej drene s retikulocytopéniou, leukopéniou, trombocytopéniou a poklesom hematokritu; táto forma poruchy krvotvorby je závislá od dávky, vyskytuje sa počas liečby alebo po nej a v priebehu 10-20 dní po ukončení terapie sa stav normalizuje,
- Ireverzibilná progresívna aplastická anémia. Vznik tejto formy poruchy krvotvorby je nezávislý od dávky. Prejavuje sa po 2-4 mesiacoch, prípadne i oveľa neskôr po ukončení terapie chloramfenikolom a môže končiť fatálne. Hlavná príčina je pravdepodobne v imunologických zmenách v organizme predovšetkým pri opakovanej (vrátane lokálnej) liečbe chloramfenikolom.
 
Pediatrická populácia
Gray syndróm (šedá cyanóza) u novorodencov, zvlášť u predčasne narodených, pri ktorom dochádza ku kompetícii kyslíka chloramfenikolom v molekule hemoglobínu. Príčinou je nedostatočná schopnosť pečene konjugovať chloramfenikol s kyselinou glukurónovou a ďalej sa tu uplatňuje nedozretosť tubulárneho epitelu obličiek.

Poruchy nervového systému:
Neuritída n. optici a n. vestibulocochleris (poškodenie zraku býva väčšinou reverzibilné pri náhlom vysadení lieku, ale bolo pozorované aj ireverzibilné poškodenie zraku a slepota).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Existuje záznam o reverzibilných dýchacích ťažkostiach, tzv. ARDS – akútny respiračný distresový syndróm súvisiaci so zvýšenou hladinou laktátu (laktátová acidóza). Po vysadení liečby chloramfenikolom sa stav znormalizuje.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Chloramphenicol VUAB 1 g môže inhibíciou a následnou selekciou črevnej flóry vyvolať klostrídiovú kolitídu a podobné ochorenie spôsobené toxínmi, produkovanými Clostridium difficile.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Po podaní vyšších dávok (napr. pri liečbe týfu) môže vzniknúť Jarischova Herxheimerova reakcia (endotoxínová reakcia).
U dystrofikov môže dôjsť pri dlhodobom podávaní ku krvácavým prejavom z útlmu bakteriálnej črevnej flóry produkujúcej vitamín K.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania chloramfenikolom. Riziko predávkovania je najmä u pacientov s poruchou funkcie pečene a obličiek. Dôsledkom zvýšenej hladiny chloramfenikolu v krvi (t.j. u dospelých nad 19 mg/ml) je prejav útlmu kostnej drene.

Pri predávkovaní je odporúčaná celková podporná terapia.'


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriálne lieky na celkové použitie, amfenikoly,
ATC kód: J01BA01

Mechanizmus účinku
Chloramfenikol je syntetické širokospektrálne bakteriostatické antibiotikum, ktorého použitie je vyhradené iba na ťažké infekcie vyvolané citlivými mikroorganizmami, ktoré nie je možné liečiť inými, menej toxickými antibiotikami.

Chloramfenikol patrí medzi amfenikoly, je to vysoko lipofilná látka, prenikajúca do bunky pasívnou difúziou. Chloramfenikol inhibuje peptidyltransferázu u prokaryotov. Peptidyltransferáza je súčasťou veľkej 50S podjednotky ribozómu a uplatňuje sa pri biosyntéze bielkovín. Je to enzým katalyzujúci vznik peptidovej väzby pri translácii.

Chloramfenikol je veľmi dobre účinný na salmonely, yersinie, hemofily, bordetely, gonokoky, meningokoky a anaeróbne mikroorganizmy; dobre citlivé sú i brucely, francisely, leptospiry a treponemy, korynebaktérie, listérie, bacil anthraxu, aktinomycéty, mykoplazmy a chlamýdie a ricketsie. Ďalej je na chloramfenikol citlivá i väčšina (60 – 80 % kmeňov) gram negatívnych tyčiniek (Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter, Proteus, Providencia, Shigella ai.) a enterokokov.

I keď sú streptokoky a pneumokoky na chloramfenikol veľmi dobre citlivé, dáva sa prednosť penicilínovým liekom. Stafylokoky sú na chloramfenikol tiež väčšinou citlivé (asi 70 % kmeňov), ale lepšie terapeutické výsledky možno obyčajne dosiahnuť protistafylokokovými antibiotikami (erytromycínom, oxacilínom). Rezistentné sú väčšinou indol-pozitívne kmene Protea, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Pseudomonas aeruginosa a Mykobakteria.

Mechanizmus rezistencie
Pri chloramfenikole sa uplatňujú 3 mechanizmy rezistencie:
- mutácia 50S ribozomálnej podjednotky
- zmena permeability membrány
- rezistencia závislá na prítomnosti R faktora kódujúceho acetyl-CoA transferázu inaktivizujúcu chloramfenikol.

Hraničné hodnoty pre interpretáciu hodnôt MIC
EUCAST klinické MIC breakpoints (hraničné hodnoty)
Vzťahujúce sa k druhu (S≤/R>)
Enterobacteriaceae 8/8
Pseudomonas N
Acinetobacter N
Staphylococcus 8/8
Enterococcus N
Streptococus A,B,C,G 8/8
S. pneumoniae 8/8
Ostatné streptococy N
H. influenzae, M. catarrhalis 2/2
N. gonorrhoeae N
N. meningitis 2/4
Grampozitívne anaeróby 8/8
Gramnegatívne anaeróby 8/8

N: Test citlivosti nie je odporučený, nakoľko sa pri chloramfenikole nepredpokladá liečba tejto infekcie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po parenterálnom podaní je chloramfenikol-sukcinát sodný hydrolyzovaný tkanivovými enzýmami a uvoľnený chloramfenikol vytvára hladiny zhruba rovnako vysoké ako po podaní rovnakej dávky per os.
Chloramfenikol preniká do cerebrospinálneho moku a merateľné koncentrácie sú v bronchiálnom sekréte, pľúcach, pleurálnej tekutine, v žlči, peritoneu, v ascite, v slinách, mlieku, očnom moku a v kostiach. V tkanivách dosahuje zhruba 50 % sérovej koncentrácie.

Je vylučovaný močom, len asi 5 - 15 % chloramfenikolu sa vylučuje v biologicky aktívnej forme, zvyšok sa vylučuje vo forme glukuronidov; množstvo voľného chloramfenikolu však postačí na vytvorenie dostatočne účinných koncentrácií v moči; v priebehu 8 hodín po podaní sa močom vylúči 50-65 % celkového podaného množstva. Biologický polčas chloramfenikolu je 2,5-5 hodín, pri anúrii až 7 hodín, pri pečeňovej insuficiencii 5-13 hodín.
Nedialyzuje sa pri hemodialýze ani pri peritoneálnej dialýze.
Účinná látka prechádza placentárnou bariérou, koncentrácie v pupočníkovej krvi sú o niečo nižšie než v krvi matky. Prestupuje do materského mlieka (možnosť vzniku ikteru u dojčiat).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie hodnotiace karcinogenitu, mutagenitu a ovplyvnenie fertility neboli u zvierat ani u človeka vykonané.
Chloramfenikol sa používa už od roku 1948 a dlhoročná celosvetová skúsenosť prekonala staré a neúplné informácie z predklinických štúdií.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne.

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Chemická a fyzikálna stabilita po otvorení pred použitím bola preukázaná počas 24 hodín pri teplote
2 °C – 8 °C.
Z mikrobiologického hľadiska má byť liek použitý okamžite.
Pokiaľ roztok nie je použitý okamžite, čas a podmienky uchovávania po otvorení a čas pred použitím sú na zodpovednosti používateľa a normálne čas nemá byť dlhší než 24 hodín pri 2 °C – 8 °C, pokiaľ rekonštitúcia neprebehla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
 
Frakcie, ktoré neboli v priebehu 24 hodín spotrebované, musia byť zlikvidované.
 
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po otvorení a rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka s gumovou zátkou a s hliníkovým uzáverom alebo s hliníkovým uzáverom s plastovým odnímateľným (flip-off) viečkom, škatuľka.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka s obsahom 1 g.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Na prípravu injekcií sa používa nariedenie lieku vodou na injekcie na príslušný objem. Pozri časť 4.2

Roztok môže byť zmiešaný s fyziologickým roztokom alebo s 5 % roztokom glukózy.
Pripravené roztoky nesmú byť sterilizované parou.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DržiteĽ rozhodnutIA o registrÁciI

VUAB Pharma a.s.
Vltavská 53
25263 Roztoky
Česká republika
tel : +420220394504
fax: +420220911036
e-mail: office@vuab.cz


8. RegistračnÉ číslo

15/0067/13-S


9. DÁtum prvEJ registrÁcIe/ PrEdĹženIA registrÁcIe

Dátum prvej registrácie: 27. februára 2013
Dátum posledného predĺženia registrácie:


10. DÁTUM RevÍzIe textu

08/2020