pín má podávať zvlášť opatrne (pozri časť 4.4).
Pri závažnom poškodení obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min) denná dávka bisoprololu nesmie prekročiť 10 mg.

Starší pacienti
U starších pacientov možno použiť obvyklú dávkovaciu schému. Pri zvyšovaní dávkovania sa však odporúča podávať liek s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Bigitalu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania
Bigital sa má užívať ráno s alebo bez jedla, nerozhryzený.

4.3 Kontraindikácie

Súvisiace s amlodipínom:
- závažná hypotenzia
- šok (vrátane kardiogénneho šoku)
- obštrukcia výtoku z ľavej srdcovej komory (napr. pokročilý stupeň aortálnej stenózy),
- hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu

Súvisiace s bisoprololom:
- akútne srdcové zlyhanie alebo počas epizód srdcového zlyhania, ktoré vyžaduje i.v. inotropnú
terapiu
- kardiogénny šok
- AV blok druhého alebo tretieho stupňa (bez kardiostimulátora)
- syndróm chorého sínusu (sick sinus syndróm)
- sinoatriálna blokáda
- bradykardia (menej ako 60 úderov za min.) pred začatím terapie
- hypotenzia (systolický krvný tlak < 100 mmHg)
- závažná bronchiálna astma alebo závažná chronická obštrukčná choroba pľúc
- ťažké formy periférneho artériového okluzívneho ochorenia alebo ťažké formy Raynaudovho
syndrómu,
- neliečený feochromocytóm (pozri časť 4.4)
- metabolická acidóza

Súvisiace s Bigitalom:
- Precitlivenosť na amlodipín, dihydropyridínové deriváty, bisoprolol a/alebo na ktorúkoľvek z
pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Súvisiace s amlodipínom:
Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze sa neskúmala.

Pacienti so srdcovým zlyhaním

Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení s opatrnosťou. V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním (III. a IV. stupňa podľa NYHA) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine s placebom, ale nebol spojený so zhoršením srdcového zlyhania.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene
Polčas amlodipínu je u pacientov s poruchou funkcie pečene predĺžený; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Amlodipín sa má preto týmto pacientom podávať s opatrnosťou.

Použitie u starších pacientov
Zvyšovanie dávky sa má u starších pacientov vykonávať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Použitie pri renálnom zlyhávaní
U takýchto pacientov sa môžu používať normálne dávky amlodipínu. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nie sú v súlade so stupňom renálneho poškodenia. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Súvisiace s bisoprololom:
Predovšetkým u pacientov s ischemickou chorobou srdca nesmie byť liečba náhle prerušená, pokiaľ to nie je jasne indikované, pretože náhle prerušenie liečby môže viesť k prechodnému zhoršeniu stavu (pozri časť 4.2).
Bisoprolol musí byť použitý s opatrnosťou u pacientov s hypertenziou alebo angínou pektoris so sprievodným srdcovým zlyhaním.

Bisoprolol sa musí opatrne užívať pri:

- diabete mellitus s veľkými výkyvmi hodnôt glukózy v krvi; symptómy hypoglykémie môžu byť
maskované (napr. tachykardia, palpitácie alebo potenie).
- prísnom hladovaní/diéte.
- prebiehajúcej desenzibilizačnej liečbe. Podobne ako iné betablokátory, bisoprolol môže zvýšiť senzitivitu na alergény a závažnosť anafylaktických reakcií. Liečba adrenalínom nemusí mať vždy očakávaný terapeutický prínos.
- A-V blokáde I. stupňa.
- Prinzmetallovej angíne.
- periférnom artériovom ochorení (najmä na začiatku liečby môže dôjsť k intenzifikácii ťažkostí).
- Pacientom so psoriázou alebo so psoriázou v anamnéze je možné podať betablokátory (napr. bisoprolol) len po starostlivom zvážení pomeru prínosu a rizika liečby.
- Symptómy hypertyreózy môžu byť maskované počas liečby bisoprololom.
- Pacientom s feochromocytómom možno podať bisoprolol až po blokáde alfareceptorov.
- U pacientov, ktorí sa chystajú podstúpiť operáciu pod celkovou anestéziou, betablokáda redukuje výskyt arytmií a myokardiálnej ischémie pri zavedení anestézie a intubácii a v pooperačnom stave. V súčasnosti sa odporúča perioperatívne udržanie betablokády. Anestéziológ musí byť oboznámený o betablokáde z dôvodu možnej interakcie s inými liekmi, ktoré môžu vyvolať bradyarytmiu, oslabenie reflexnej tachykardie a zníženie reakčnej schopnosti kompenzovať stratu krvi.
Ak je potrebné liečbu betablokátorom pred operáciou prerušiť, táto liečba sa má postupne znižovať a skončiť minimálne 48 hodín pred anestéziou.
- Pri bronchiálnej astme, alebo iných chronických obštrukčných pľúcnych chorobách, ktoré môžu spôsobovať symptómy, je potrebné podávať súbežne bronchodilatačnú liečbu. U pacientov s astmou sa môže príležitostne vyskytnúť zvýšenie odporu dýchacích ciest, preto môže byť nutné zvýšenie dávky β₂ -mimetík.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie súvisiace s amlodipínom:
- Amlodipín je možné bezpečne podávať súčasne s tiazidovými diuretikami, betablokátormi, dlhodobo
účinkujúcimi nitrátmi, sublingválnymi glycerol trinitrátovými prípravkami, nesteroidnými
antiflogistikami, antibiotikami a perorálnymi antidiabetikami.

Účinky iných liekov na amlodipín
- Inhibítory CYP3A4: Súčasné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi
CYP3A4 (napr. inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, makrolidmi, ako sú erytromycín
alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže zapríčiniť klinicky významné zvýšenie
plazmatickej koncentrácie amlodipínu.

- Induktory CYP3A4: Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa účinku induktorov CYP3A4 na
amlodipín. Súčasné užívanie s induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným
(Hypericum perforatum)) môže znížiť plazmatické koncentrácie amlodipínu. Amlodipín sa má spolu
s induktormi CYP3A4 používať s opatrnosťou.

V klinických interakčných štúdiách neovplyvňovala grapefruitová šťava, cimetidín, hliník/horčík (antacidum) a sildenafil farmakokinetiku amlodipínu.

Účinky amlodipínu na iné lieky
Účinky amlodipínu na zníženie tlaku krvi sa sčítavajú s účinkami iných antihypertenzív znižujúcich tlak krvi.

V klinických interakčných štúdiách amlodipín neovplyvňoval farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu, etanolu (alkoholu), warfarínu alebo cyklosporínu.

Simvastatín: Súčasné podávanie s amlodipínom môže viesť k zvýšeniu plazmatických hladín simvastatínu. Dávky simvastatínu vyššie ako 20 mg denne sa neodporúčajú u pacientov liečených amlodipínom.

Amlodipín nemá účinok na laboratórne parametre.

Interakcie súvisiace s bisoprololom:

Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú:

- Antagonisty vápnika typu verapamil a v menšej miere typu diltiazem: Negatívny vplyv na
kontraktilitu, atrio-ventrikulárne vedenie a tlak krvi. Intravenózne podanie verapamilu u pacientov
liečených betablokátorom môže viesť k ťažkej hypotenzii a atrioventrikulárnemu bloku.

- Centrálne pôsobiace antihypertenzíva ako napr. klonidín, metyldopa, moxonidín, rilmenidín:
Súbežné užívanie centrálne pôsobiacich antihypertenzív môže viesť k zníženiu srdcovej frekvencie
a srdcového výdaja a k vazodilatácii. Náhle prerušenie môže spôsobiť zvýšenie rizika „rebound
hypertenzie”.

Kombinácie, pri ktorých je nutná zvýšená opatrnosť:

- Antagonisty vápnika dihydropyridínového typu ako napr. nifedipín: Súbežným podávaním môže
dôjsť k zvýšeniu rizika hypotenzie a nie je možné vylúčiť zvýšené riziko ďalšieho zhoršovania
funkcie ventrikulárnej pumpy u pacientov so zlyhaním srdca.

- Antiarytmiká I. triedy (napr. dizopyramid, chinidín, lidokaín, fenytoín, flekainid, propafenón): Môže
dôjsť k zosilneniu účinku na dobu atrioventrikulárneho vedenia a k zvýšeniu negatívneho
inotropného účinku.

- Antiarytmiká III. triedy (napr. amiodarón): Môže dôjsť k zosilneniu účinku na dobu
atrioventrikulárneho vedenia.

- Parasympatomimetiká: Súbežným podávaním môže dôjsť k predĺženiu času atrioventrikulárneho
vedenia a k zvýšeniu rizika bradykardie.

- Lokálne betablokátory (napr. očné kvapky určené na liečbu glaukómu) môžu zvýšiť systémové
účinky bisoprololu.

- Inzulín a perorálne antidiabetiká : Intenzifikácia účinku znižujúceho hladinu cukru v krvi. Blokáda
β-adrenoreceptorov môže maskovať symptómy hypoglykémie.

- Anestetiká: Potlačenie reflexnej tachykardie a zvýšenie rizika hypotenzie (ďalšie informácie
o celkovej anestézii nájdete v časti 4.4).

- Srdcové glykozidy: Zníženie srdcovej frekvencie, predĺženie atrioventrikulárneho prevodu.

- Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs): NSAIDs môžu znížiť hypotenzný účinok bisoprololu.

- ß-sympatomimetiká (napr. izoprenalín, dobutamín): Kombinácia s bisoprololom môže vzájomne
znížiť účinky oboch liekov.

- Sympatomimetiká, ktoré aktivujú ß- aj α-adrenoreceptory (napr. noradrenalín, adrenalín):
Kombinácia s bisoprololom môže odmaskovať alfa-adrenoreceptorom sprostredkovaný
vazokonstrikčný účinok týchto látok, čo môže viesť k zvýšeniu krvného tlaku. Takéto interakcie sú
pravdepodobnejšie v prípade neselektívnych ß-blokátorov.

- Súbežné užívanieantihypertenzív, ako aj iných liekov, ktoré môžu spôsobiť zníženie krvného tlaku
  (napr. tricyklické antidepresíva, barbituráty, fenotiazíny), môže zvýšiť riziko hypotenzie.

Kombinácie, ktorých použitie je nutné zvážiť:

- Meflochín: zvýšené riziko bradykardie.

- Inhibítory monoaminooxidázy (okrem MAO-B inhibítorov): Zvyšujú hypotenzný účinok
betablokátorov, ale aj riziko hypertenznej krízy.

- Rifampicín: môže nastať mierne skrátenie polčasu bisoprololu, pravdepodobne indukciou
hepatálnych enzýmov metabolizujúcich bisoprolol. Zvyčajne nie je potrebná úprava dávkovania.

- Deriváty ergotamínu: Exacerbácia porúch periférnej cirkulácie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Bisoprolol má farmakologické účinky, ktoré môžu spôsobiť škodlivé účinky na graviditu a/alebo plod/novorodenca. Betablokátory vo všeobecnosti znižujú perfúziu placenty, čo býva spojené s retardáciou rastu, intrauterínnou smrťou, potratom a predčasným pôrodom. U plodu a novorodenca sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky (napr. hypoglykémia a bradykardia). Ak je potrebná liečba betablokátormi, uprednostňujú sa β₁-selektívne blokátory adrenoreceptorov.

Bezpečnosť podávania amlodipínu u žien počas gravidity nebola stanovená.
Reprodukčné štúdie s potkanmi nepreukázali žiadny iný toxický vplyv okrem oddialenia dátumu pôrodu a predĺženia pôrodu pri dávkach 50‑krát vyšších, než je maximálna odporúčaná dávka u ľudí.

Bigital sa nemá užívať počas gravidity okrem prípadov, ak je to nevyhnutné. Ak sa zváži, že je potrebná liečba Bigitalom, je potrebné monitorovať uteroplacentárny prietok krvi a rast plodu. V prípade škodlivých účinkov na graviditu alebo na plod je potrebné zvážiť alternatívnu liečbu. Novorodenec sa musí starostlivo monitorovať. Symptómy hypoglykémie a bradykardia sa zvyčajne vyskytujú počas prvých 3 dní.

Laktácia
Nie je známe, či sa bisoprolol alebo amlodipín vylučujú do materského mlieka. Preto sa podávanie Bigitalu počas laktácie neodporúča.

Fertilita
Pre túto kombináciu liečiv nie sú známe žiadne údaje o vplyve na fertilitu u ľudí. U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciového kanála boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermií, avšak nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V štúdiách na zvieratách nemal bisoprolol žiadny vplyv na fertilitu alebo reprodukciu, kým amlodipín vykazoval v publikovanej štúdii nežiaduce účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Amlodipín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti užívajúci amlodipín trpia závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nutkaním na vracanie, ich schopnosť reagovať môže byť narušená. V štúdii pacientov s ischemickou chorobou srdca bisoprolol nezhoršil schopnosť viesť vozidlá. Avšak v závislosti od odpovede individuálnych pacientov na liečbu ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje nemôže byť vylúčené.
Toto je potrebné zvážiť najmä na začiatku liečby a pri zmene liečby, ako aj pri súčasnom požití alkoholu.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky pozorované počas užívania účinných látok individuálne sú uvedené nasledovne s uvedením frekvencie ich výskytu:

Veľmi časté (³1/10)
Časté (³1/100 až <1/10)
Menej časté (³1/1 000 až <1/100)
Zriedkavé (³1/10 000 až <1/1000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
Neznáme (z dostupných údajov)

Súvisiace s amlodipínom
V klinických štúdiách kontrolovaných placebom u pacientov s hypertenziou a angínou pektoris medzi najčastejšie hlásené nežiaduce účinky patrili: bolesti hlavy, opuchy (najmä opuchy členkov), zvýšená únava, somnolencia, nauzea, bolesti brucha, začervenanie, palpitácie a závraty.
V týchto klinických štúdiách sa nepozorovali v laboratórnych testoch žiadne klinicky významné odchýlky v súvislosti s užívaním amlodipínu.

Poruchy krvi a lymfatického systému:
Veľmi zriedkavé leukopénia, trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému:
Veľmi zriedkavé: alergické reakcie.

Poruchy metabolizmu a výživy:
Veľmi zriedkavé: hyperglykémia.

Psychické poruchy:
Menej časté: nespavosť, zmeny nálady (vrátane úzkosti), depresia.
Zriedkavé: zmätenosť.

Poruchy nervového systému:
Časté: bolesti hlavy, závraty, somnolencia (hlavne na začiatku liečby).
Menej časté: synkopa, hypestézia, parestézia, dysgeúzia, tras.
Veľmi zriedkavé: hypertónia, periférna neuropatia.

Poruchy oka:
Menej časté: poruchy zraku (vrátane diplopie).

Poruchy ucha a labyrintu:
Menej časté: tinnitus.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Časté: palpitácie.
Veľmi zriedkavé: infarkt myokardu, arytmia (vrátane bradykardie, komorovej tachykardie a
fibrilácie predsiení).

Poruchy ciev:
Časté: začervenanie.
Menej časté: hypotenzia.
Veľmi zriedkavé: vaskulitída.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Menej časté: dyspnoe, rinitída.
Veľmi zriedkavé: kašeľ.

Gastrointestinálne poruchy:
Časté: nauzea, bolesti brucha.
Menej časté: vracanie, dyspepsia, porucha činnosti čriev (vrátane hnačky a zápchy), sucho v ústach.
Veľmi zriedkavé: gastritída, hyperplázia ďasien, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest:
Veľmi zriedkavé: hepatitída*, žltačka*.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Menej časté: alopécia, purpura, zmeny sfarbenia pokožky, hyperhydróza, svrbenie, vyrážka, exantém.
Veľmi zriedkavé: angioedém, multiformný erytém, žihľavka, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, Quinckeho edém, fotosenzitivita.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Časté: opuch členkov.
Menej časté: artralgia, myalgia, svalové kŕče, bolesti chrbta.

Poruchy obličiek a močových ciest:
Menej časté: zvýšená frekvencia močenia, ťažkosti pri močení, nočné močenie.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
Menej časté: impotencia, gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: edém, únava.
Menej časté: bolesť na hrudi, asténia, bolesť, celkový pocit choroby.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Menej časté: zvýšenie telesnej hmotnosti, zníženie telesnej hmotnosti.
Veľmi zriedkavé: zvýšená hladina pečeňových enzýmov*.
* najčastejšie s cholestázou

Boli hlásené ojedinelé prípady extrapyramídového syndrómu.

Súvisiace s bisoprololom:

Poruchy metabolizmu a výživy:
Zriedkavé: zvýšená hladina triglyceridov.

Psychické poruchy:
Menej časté: depresia.
Zriedkavé: nočné mory, halucinácie.

Poruchy nervového systému:
Časté: závraty**, bolesti hlavy**.
Menej časté: poruchy spánku.
Zriedkavé: synkopa.

Poruchy oka:
Zriedkavé: zníženie tvorby sĺz (zvážiť u pacientov, ktorí používajú kontaktné šošovky).
Veľmi zriedkavé: konjunktivitída.

Poruchy ucha a labyrintu:
Zriedkavé: zhoršenie sluchu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Menej časté: poruchy atrioventrikulárneho vedenia, zhoršenie už existujúceho srdcového zlyhania, bradykardia.
Poruchy ciev:
Časté: pocit chladných a meravých končatín.
Menej časté: hypotenzia.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Menej časté: bronchospazmus u pacientov s bronchiálnou astmou alebo s obštrukčnou chorobou dýchacích ciest v anamnéze.
Zriedkavé: alergická rinitída.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Časté: gastrointestinálne problémy ako nauzea, vracanie, hnačka, zápcha.

Poruchy pečene a žlčových ciest:
Zriedkavé: hepatitída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Zriedkavé: hypersenzitívne reakcie ako svrbenie, sčervenanie, vyrážka.
Veľmi zriedkavé: alopécia; β-blokátory môžu vyvolať alebo zhoršiť psoriázu, alebo vyvolať psoriáze podobné vyrážky.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Menej časté: svalová slabosť, kŕče.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
Zriedkavé: impotencia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: únava**.
Menej časté: vyčerpanie**.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Zriedkavé: zvýšenie pečeňových enzýmov (ALT, AST).

**Tieto symptómy sa vyskytujú predovšetkým na začiatku liečby. Sú zvyčajne mierne a spravidla miznú v priebehu 1-2 týždňov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Súvisiace s amlodipínom:

Skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí sú obmedzené.

Symptómy
Dostupné informácie naznačujú, že veľké predávkovanie môže viesť k excesívnej periférnej vazodilatácii a možnej reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne predĺžená systémová hypotenzia vrátane šoku s následnou smrťou.

Liečba
Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním amlodipínu vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú starostlivosť vrátane častého monitoringu funkcie srdca a pľúc, zvýšenú polohu končatín, sledovanie objemu tekutín v cirkulácii a diurézu.
Vazokonstrikčné látky môžu pomôcť udržať cievny tonus a tlak krvi, ak ich podanie nie je kontraindikované. Kalciumglukonát aplikovaný intravenózne môže pomôcť zrušiť blokádu kalciových kanálov.
V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. Ukázalo sa, že požitie aktívneho uhlia zdravými dobrovoľníkmi do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znížilo rýchlosť absorpcie amlodipínu.
Keďže sa amlodipín extenzívne viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že by dialýza bola účinná.

Súvisiace s bisoprololom:

Symptómy
Najčastejšie príznaky, ktoré je možné očakávať pri predávkovaní β-blokátorom, sú: bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus, akútna kardiálna insuficiencia a hypoglykémia. Dosiaľ bolo hlásených len málo prípadov predávkovania bisoprololom u pacientov trpiacich hypertenziou a/alebo ischemickou chorobou srdca s prejavom bradykardie a/alebo hypotenzie. Všetci pacienti sa uzdravili. Existuje široká interindividuálna variabilita v citlivosti a odpovedi na jednorazovú vysokú dávku bisoprololu, pacienti s ochorením srdca sú zvyčajne citlivejší na účinky bisoprololu.

Liečba:
Celkovo je pri predávkovaní potrebné prerušiť liečbu bisoprololom a poskytnúť podpornú a symptomatickú liečbu. Limitované údaje naznačujú, že bisoprolol je ťažko dialyzovateľný.
Na základe farmakologických účinkov a odporúčaní pre iné β-blokátory je potrebné v prípade klinických prejavov zvážiť nasledujúce opatrenia.
Bradykardia: podať atropín intravenózne. Ak je odpoveď neadekvátna, opatrne možno podať izoprenalín alebo iný liek s pozitívnym chronotropným účinkom. Za určitých okolností môže byť potrebná transvenózna implantácia kardiostimulátora.
Hypotenzia: podať intravenózne tekutiny a vazopresory. Užitočné môže byť aj intravenózne podanie glukagónu.
AV blokáda(druhého alebo tretieho stupňa): pacientov je potrebné starostlivo monitorovať, podať izoprenalín v infúzii alebo transvenózne zaviesť kardiostimulátor.'
Akútne zhoršenie srdcového zlyhania: podať i.v. diuretiká, pozitívne inotropné látky, vazodilatačné lieky.
Bronchospazmus: podať bronchodilatačnú liečbu, ako napr. izoprenalín, β₂ –sympatikomimetiká a/alebo aminofylín.
Hypoglykémia: podať i.v. glukózu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektívne ß-blokátory a iné antihypertenzíva
ATC kód: C07FB07

Mechanizmus účinku amlodipínu:
Amlodipín inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov ciev a srdcovej svaloviny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov).
Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný účinok na hladké svaly ciev spôsobujúci redukciu periférnej vaskulárnej rezistencie.
Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu od symptómov angíny pektoris nie je úplne známy, môže sa vysvetliť dvoma nasledovnými účinkami:
1) Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (afterload). Keďže nespôsobuje reflexnú tachykardiu, spotreba energie v myokarde a potreba kyslíka sa znižuje.
2) Prostredníctvom dilatácie hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych ako aj ischemických oblastiach zlepšuje dodávku kyslíka. Týmto mechanizmom zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína pektoris).

Farmakodynamické účinky:
U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24‑hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.
U pacientov s angínou pektoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas schopnosti vykonávať fyzickú záťaž, časový interval do vzniku anginóznych ťažkostí a čas do objaveniasa depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užívania nitroglycerínu.
Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami: nemá účinok na hladinu lipidov v plazme, hladinu cukru v krvi a hladinu kyseliny močovej v sére a je vhodné u pacientov s astmou.

Mechanizmus účinku bisoprololu:
Bisoprolol je silný, vysoko β₁ selektívny blokátor adrenoreceptorov bez vnútornej sympatomimetickej a membránu stabilizujúcej aktivity.
Vykazuje len veľmi malú afinitu k β₂- receptorom hladkej svaloviny bronchov a ciev rovnako ako k β₂- receptorom zúčastňujúcim sa metabolickej regulácie. Pri bisoprolole sa vo všeobecnosti neočakáva vplyv na rezistenciu dýchacích ciest a β₂-sprostredkované metabolické účinky. β₁-selektivita bisoprololu prekrýva celú šírku terapeutického rozmedzia. Bisoprolol nemá výrazný negatívny inotropný efekt.
Bisoprolol dosahuje maximálny účinok 3-4 hodiny po perorálnom podaní.

Plazmatický polčas eliminácie (10-12 hodín) vytvára predpoklad pre 24-hodinovú účinnosť po podaní raz denne.

Maximálny antihypertenzný účinok bisoprololu sa vo všeobecnosti dosiahne po 2 týždňoch.

Pri akútnom podaní u pacientov s ischemickou chorobou srdca bez chronického srdcového zlyhávania, bisoprolol znižuje frekvenciu srdca a vývrhový objem, čím znižuje srdcový výdaj a spotrebu kyslíka. Pri chronickom podávaní sa úvodná zvýšená periférna rezistencia znižuje.
Antihypertenzný účinok beta blokátorov je okrem iného v dôsledku zníženia renínovej aktivity.

Farmakodynamické účinky kombinácie liečiv:
Táto kombinácia umožňuje zvýšenie antihypertenznej a antianginóznej účinnosti komplementárnym mechanizmom účinku dvoch aktívnych zložiek: vazoselektívny účinok blokátora kalciového kanála amlodipínu (zníženie periférnej rezistencie) a kardioselektívny betablokátor bisoprolol (zníženie srdcového výdaja).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Amlodipín:

Absorpcia:
Po perorálnom podaní sa amlodipín dobre vstrebáva a maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu za 6-12 hodín po užití dávky. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená súčasným príjmom potravy. Absolútna biologická dostupnosť je v rozpätí 64 – 80 %.
Distribúcia:
Distribučný objem je približne 21 l/kg. Plazmatické hladiny v rovnovážnom stave (5-15 ng/ml) sa dosiahnu po 7 – 8 dňoch nepretržitého podávania raz denne. Výsledky štúdií in vitro ukazujú, že 93-98% cirkulujúceho amlodipínu je naviazaných na plazmatické bielkoviny.
 
Biotransformácia a eliminácia:
Amlodipín sa extenzívne metabolizuje (asi 90%) v pečeni na neúčinné pyridínové metabolity. 10 % materskej látky a 60 % neaktívnych metabolitov sa vylučuje do moču, 20-25% stolicou.
Pokles plazmatickej koncentrácie vykazuje bifázické charakteristiky. Koncový eliminačný plazmatický polčas je v rozpätí 35 – 50 hodín a je konzistentný pri podávaní amlodipínu raz denne.
Celkový klírens je 7 ml/min/kg (v prípade 60 kg pacienta: 25 l/h). U starších pacientov je táto hodnota 19 l/h.

Použitie u starších pacientov
Čas po dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších a mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu eliminačného polčasu u starších pacientov. Zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním bolo v rozsahu, aký sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Amlodipín sa v značnej miere metabolizuje na neaktívne metabolity. 10 % materskej látky
sa vylučuje nezmenené močom. Zmeny v plazmatickej koncentrácii amlodipínu sa nevzťahujú na závažnosť renálneho poškodenia. Týmto pacientom je možné podávať amlodipín v normálnom dávkovaní. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Polčas amlodipínu sa predlžuje u pacientov so zhoršenou funkciou pečene.

Bisoprolol:

Absorpcia:
Bisoprolol sa takmer úplne (> 90%) absorbuje z gastrointestinálneho traktu. V dôsledku veľmi malého účinku prvého prechodu pečeňou (asi 10%) má po perorálnom podaní absolútnu biologickú dostupnosť približne 90 %.
 
Distribúcia:
Distribučný objem je 3,5 l/kg. Väzba na plazmatické bielkoviny je približne 30 %.

Biotransformácia a eliminácia:
Bisoprolol sa vylučuje z tela dvoma cestami: 50% sa metabolizuje v pečeni na inaktívne metabolity, ktoré sa potom vylučujú obličkami. Ostávajúcich 50% sa vylučuje obličkami v nezmenenej forme. Keďže eliminácia prebieha v obličkách a v pečeni v rovnakej miere, nie je potrebná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene miernej až stredne ťažkej závažností. Celkový klírens je približne 15 l/h.
Plazmatický polčas vylučovania je 10-12 hodín.
Kinetika bisoprololu je lineárna a nezávislá od veku.

Kombinácia liečiv
Dosiaľ nebola prevedená žiadna farmakokinetická interakčná štúdia medzi týmito dvoma zložkami. Ak by aj taká interakcia existovala, na základe výsledkov bioekvivalenčnej štúdie, rozsah tejto hypotetickej interakcie musí byť rovnaký v prípade užívania Bigitalu ako aj v prípade užívania jednotlivých zložiek samostatne v rovnakom dávkovaní ako sa vyskytujú v kombinácii.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Súvisiace s amlodipínom:

Karcinogenéza:
U potkanov a myší užívajúcich amlodipíniummaleát v potrave počas dvoch rokov v koncentráciách vypočítaných tak, aby sa zabezpečili denné dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázali žiadne dôkazy o jeho karcinogenite. U myší bola najvyššia dávka podobná maximálnej odporúčanej dávke u ľudí, t.j. 10 mg amlodipínu denne, na základe prepočtu mg/m². U potkanov bola najvyššia dávka približne dvojnásobne vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka u ľudí, na základe prepočtu mg/m².

Mutagenéza:
Štúdie mutagenity s amlodipíniummaleátom neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom či už na génovej alebo chromozomálnej úrovni.

Fertilita:
Obvyklé štúdie fertility neodhalili žiadny účinok na fertilitu potkanov, ktoré boli liečené amlodipíniummaleátom (samce počas 64 dní a samice 14 dní pred párením) v dávkach do 10 mg/kg/deň (čo predstavovalo 8‑násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí rovnajúcej sa 10 mg/deň na základe prepočtu mg/m²). Avšak v inej publikovanej štúdii s potkanmi, v ktorej boli samce potkanov liečené 30 dní amlodipíniumbesilátom v dávke porovnateľnej s dávkou u ľudí vyjadrenej v mg/kg, boli v plazme zistené poklesy hormónu stimulujúceho folikuly a testosterónu, ako aj zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatoblastov a Sertoliho podporných buniek.

Súvisiace s bisoprololom:
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
V štúdiách reprodukčnej toxicity nemal bisoprolol žiadny vplyv na fertilitu alebo reprodukciu.
Podobne ako ostatné β-blokátory, bol bisoprolol toxický pre matku (znížený príjem jedla a znížená telesná hmotnosť) a embryo/plod (zvýšená incidencia resorpcií, znížená pôrodná hmotnosť potomstva, retardácia fyzického vývoja), ale nebol teratogénny.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Magnéziumstearát
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Mikrokryštalická celulóza

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

28, 30, 56 alebo 90 tabliet v OPA/Al/PVC//Al blistri a papierovej škatuľke.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť
Keresztúri út 30-38
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Bigital 5 mg/5 mg: 58/0216/14-S
Bigital 5 mg/10 mg: 58/0217/14-S
Bigital 10 mg/5 mg: 58/0218/14-S
Bigital 10 mg/10 mg: 58/0219/14-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU