AZITROX 250 tbl flm 3x250 mg (blis.PVC/Al)

zitromycínom.

Spôsob podania
Azitromycín sa užíva raz denne, najmenej 1 hodinu pred jedlom alebo najskôr 2 hodiny po jedle.

4.3 Kontraindikácie

Azitrox je kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na azitromycín, erytromycín alebo iné makrolidové alebo ketolidové antibiotiká alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Azitrox filmom obalené tablety sa nepodávajú deťom s telesnou hmotnosťou menšou ako 25 kg.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Alergické reakcie
Tak ako po podaní erytromycínu a iných makrolidov boli v zriedkavých prípadoch hlásené závažné alergické reakcie ako angioneurotický edém a anafylaxia (zriedkavo fatálne). Niektoré z týchto reakcií vyvolali opakujúce sa symptómy a vyžadovali si dlhšie pozorovanie a liečbu.

Poruchy pečene
Pečeň je hlavná cesta vylučovania azitromycínu, preto je potrebné starostlivo zvážiť jeho podávanie pacientom so závažným ochorením pečene. Pri podávaní azitromycínu boli hlásené prípady fulminantnej hepatitídy potenciálne vedúcej k život ohrozujúcemu zlyhaniu pečene (pozri časť 4.8). Niektorí pacienti mohli mať už existujúcu poruchu funkcie pečene alebo mohli užívať iné hepatotoxické lieky.

V prípade prejavov a príznakov poruchy funkcie pečene, ako napríklad rýchlo sa vyvíjajúca asténia spojená so žltačkou, tmavý moč, krvácavé stavy alebo pečeňová encefalopatia, je potrebné pacientovi okamžite urobiť pečeňové testy. Ak sa preukáže porucha funkcie pečene , podávanie azitromycínu sa musí ukončiť.

Námeľové alkaloidy
U pacientov, ktorým boli podávané námeľové alkaloidy, dochádzalo k vzniku ergotizmu spôsobeného súbežným podávaním niektorých makrolidových antibiotík. Nie sú zaznamenané žiadne údaje o možnosti vzájomného pôsobenia námeľových alkaloidov a azitromycínu. Vzhľadom k teoretickej možnosti ergotizmu sa však azitromycín a námeľové alkaloidy nemajú podávať súčasne.

Streptokokové infekcie
Liekom prvej voľby na liečbu faryngitídy/tonzilitídy vyvolanej Streptococcus pyogenes a tiež v profylaxii akútnej reumatickej horúčky je obvykle penicilín. Azitromycín je všeobecne účinný voči streptokokom v orofarynxe, ale nie sú k dispozícii údaje, ktoré by dokazovali účinnosť azitromycínu v prevencii akútnej reumatickej horúčky.

Skrížená rezistencia
Pri grampozitívnych bakteriálnych kmeňoch rezistentných na erytromycín a pri väčšine kmeňov meticilín-rezistentných stafylokokov sa nedá vylúčiť možnosť skríženej rezistencie.

Superinfekcie
Rovnako ako pri iných antibiotikách odporúča sa sledovať, či sa neobjavia prejavy superinfekcie necitlivými mikroorganizmami vrátane mykotických infekcií.

Pri užívaní takmer všetkých antibiotík, vrátane azitromycínu, bola hlásená hnačka súvisiaca s baktériou Clostridium difficile (CDAD), ktorá môže mať rôzne silné prejavy od miernej hnačky až po smrteľnú kolitídu. Liečba antibiotikami mení bežnú flóru hrubého čreva, čo vedie k premnoženiu C. difficile.

C. difficile produkuje toxíny A a B, ktoré prispievajú k rozvoju CDAD. Kmene C. difficile produkujúce hypertoxín zvyšujú morbiditu a mortalitu pacientov, pretože môžu byť odolné voči antimikrobiálnej liečbe a môžu si vyžiadať až kolektómiu. CDAD sa musí uvažovať u všetkých pacientov, ktorí sa k lekárovi dostavia s hnačkou po užití antibiotík. Je nutné starostlivo viesť lekárske záznamy o antimikrobiálnej liečbe, pretože komplikácie spojené s CDAD sa môžu prejaviť aj viac ako dva mesiace po terapii.

Porucha funkcie obličiek
Azitrox sa má podávať s opatrnosťou u pacientov s klírensom kreatinínu < 40 ml/min (pozri časť 4.2). U pacientov so závažným poškodením obličiek (GFR < 10 ml/min) bolo pozorované zvýšenie systémovej expozície azitromycínu až o 33 %.

Predĺženie trvania repolarizácie a QT intervalu
Pri liečbe makrolidmi vrátane azitromycínu boli pozorované predĺžená srdcová repolarizácia a predĺžený QT interval, zvyšujúce sa riziko vzniku srdcovej arytmie a torsades de pointes (pozri časť 4.8). Keďže nasledujúce situácie môžu viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnych arytmií (vrátane torsades de pointes), ktoré môžu spôsobiť zástavu srdca, azitromycín sa má užívať s opatrnosťou u pacientov s trvalými proarytmogénnymi sklonmi (najmä ženy a starší pacienti), ako sú napr. pacienti:
- s kongenitálnou alebo zaznamenanou prolongáciou QT intervalu;
- ktorí v súčasnosti podstupujú liečbu inými liekmi, o ktorých je známe, že predĺžujú QT interval, napr. antiarytmiká triedy IA (chinidín a prokaínamid) a triedy III (dofetilid, amiodarón a sotalol), cisaprid a terfenadín, antipsychotiká (napr. pimozid), antidepresíva (napr. citalopram) a fluorochinolóny (napr. moxifloxacín a levofloxacín);
- s narušenou rovnováhou elektrolytov, najmä v prípade hypokaliémie a hypomagneziémie
- s klinicky relevantnou bradykardiou, srdcovou arytmiou alebo závažnou srdcovou nedostatočnosťou.

Myasthenia gravis
U pacientov podstupujúcich liečbu azitromycínom boli hlásené exacerbácie symptómov myasthenia gravis a nový výskyt myasthenického syndrómu (pozri časť 4.8).

Bezpečnosť a účinnosť pri prevencii alebo liečbe infekcií spôsobených Mycobacterium avium complex (MAC) u detí nebola stanovená.

4.5 Liekové a iné interakcie

Je potrebná opatrnosť pri podávání azitromycínu pacientom liečeným inými liekmi, ktoré môžu predĺžovať QT interval (pozri časť 4.4).

Antacidá
Pri študovaní účinku súbežne podávaných antacíd na farmakokinetiku azitromycínu neboli celkovo pozorované zmeny v biologickej dostupnosti, i keď vrcholové koncentrácie azitromycínu merané v plazme klesli približne o 25 %. Pacienti liečení zároveň azitromycínom aj antacidom nemajú užívať tieto lieky v rovnakom čase. Azitromycín sa má užiť najmenej 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po podaní antacida.

Cetirizín
U zdravých dobrovoľníkov nespôsobila súčasná päťdňová liečba azitromycínom a dávkou 20 mg cetirizínu v rovnovážnom stave žiadnu farmakokinetickú interakciu a nedošlo k výrazným zmenám QT intervalu.

Didanozín (dideoxyinozín)
Súbežné podávanie dennej dávky 1 200 mg azitromycínu s 400 mg didanozínu šiestim HIV pozitívnym jedincom sa v porovnaní s placebom neprejavilo účinkom na farmakokinetiku didanozínu v rovnovážnom stave.

Digoxín (Substráty P-glykoproteínu)
Súbežné podávanie makrolidových antibiotík vrátane azitromycínu so substrátmi P-glykoproteínu ako napr. digoxín môže mať za následok zvýšenie sérovej hladiny substrátu P-glykoproteínu. Preto pokiaľ sa azitromycín a substrát P-glykoproteínu, napr. digoxín, podávajú súčasne, musí sa vziať do úvahy možnosť zvýšených sérových koncentrácií substrátu P-glykoproteínu.

Zidovudín
Jednorazové dávky 1 000 mg azitromycínu a viacnásobné dávky 1 200 mg alebo 600 mg azitromycínu mali malý vplyv na plazmatickú farmakokinetiku alebo vylučovanie zidovudínu alebo jeho glukuronidových metabolitov močom. Podávanie azitromycínu ale zvyšovalo koncentrácie fosforylovaného zidovudínu, klinicky aktívneho metabolitu, v mononukleárnych bunkách v periférnej cirkulácii. Klinická významnosť týchto nálezov nie je jasná, ale môže byť prínosom pre pacientov.

Azitromycín nevykazuje výrazné pôsobenie na pečeňový systém cytochrómu P450. Predpokladá sa, že u azitromycínu neprebiehajú farmakokinetické interakcie liečiv, ktoré sa pozorovali pri erytromycíne a iných makrolidoch. Indukcia alebo inaktivácia pečeňového cytochrómu P450 prostredníctvom komplexu metabolitov cytochrómu sa u azitromycínu nevyskytuje.

Námeľové alkaloidy
Kombinované podávanie námeľových alkaloidov a azitromycínu môže teoreticky viesť k ergotizmu, a preto sa ich súbežné podávanie neodporúča (pozri časť 4.4).

Uskutočnili sa farmakokinetické štúdie u azitromycínu a nižšie uvedených liečiv, o ktorých je známe, že sú vo významnej miere metabolizované prostredníctvom cytochrómu P450.

Atorvastatín
Súbežné podávanie atorvastatínu (10 mg denne) a azitromycínu (500 mg denne) nespôsobilo zmenu koncentrácií atorvastatínu v plazme (na základe analýzy inhibície HMG-CoA reduktázy). Po uvedení lieku na trh boli však hlásené prípady rabdomyolýzy u pacientov užívajúcich azitromycín so statínmi.

Karbamazepín
Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii vykonanej na zdravých dobrovoľníkoch nemal azitromycín významný účinok na plazmatické koncentrácie karbamazepínu alebo jeho aktívneho metabolitu.

Cimetidín
Vo farmakokinetickej štúdii skúmajúcej účinky jednej dávky cimetidínu podanej 2 hodiny pred azitromycínom na farmakokinetiku azitromycínu neboli pozorované žiadne zmeny farmakokinetiky azitromycínu.

Kumarínové perorálne antikoagulanciá
Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii nezmenil azitromycín antikoagulačný účinok jednej dávky 15 mg warfarinu podanej zdravým dobrovoľníkom. V období po uvedení lieku na trh sa objavili správy o zosilnenom potlačení koagulácie po súčasnom podaní azitromycínu a kumarínových perorálnych antikoagulancií. Aj napriek tomu, že kauzalita sa nepreukázala, treba dbať na frekvenciu sledovania protrombínového času v prípade, že užívajú azitromycín pacienti, ktorým sú podávané kumarínové perorálne antikoagulanciá.

Cyklosporín
Vo farmakokinetickej štúdii na zdravých dobrovoľníkoch, ktorým bola podávaná perorálna dávka azitromycínu 500 mg denne po dobu 3 dní a následne bola podaná jedna perorálna dávka cyklosporínu 10 mg/kg, sa zistilo, že výsledná hladina cyklosporínu Cmax a AUC0-5 bola výrazne zvýšená. Pri zvažovaní súbežného užívania týchto liekov sa teda má postupovať veľmi opatrne. Ak je súbežné užívanie týchto liekov nevyhnutné, musí sa sledovať hladina cyklosporínu a dávku primerane upraviť.

Efavirenz
Súbežné podávanie jednej dávky 600 mg azitromycínu a 400 mg efavirenzu denne po dobu 7 dní nemalo za následok žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Flukonazol
Súbežné podanie jednej dávky 1 200 mg azitromycínu nezmenilo farmakokinetiku jednej dávky 800 mg flukonazolu. Celková expozícia a polčas azitromycínu sa pri súbežnom podaní flukonazolu nezmenili, bol však pozorovaný klinicky nevýznamný pokles Cmax azitromycínu (18 %).

Indinavir
Súbežné podávanie jednej dávky 1 200 mg azitromycínu nemalo štatisticky významný účinok na farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávke 800 mg trikrát denne po dobu 5 dní.

Metylprednizolón
Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii vykonanej na zdravých dobrovoľníkoch nemal azitromycín významný účinok na farmakokinetiku metylprednizolónu.

Midazolam
U zdravých dobrovoľníkov nemalo súbežné podávanie dávky 500 mg azitromycínu denne po dobu 3 dní za následok klinicky významné zmeny farmakokinetiky a farmakodynamiky jednej dávky 15 mg midazolamu.

Nelfinavir
Súbežné podávanie azitromycínu (1 200 mg) a nelfinaviru v rovnovážnom stave (750 mg 3x denne) malo za následok zvýšenie koncentrácií azitromycínu. Neboli pozorované žiadne klinicky významné nežiaduce účinky a nie je treba upravovať dávku.

Rifabutín
Súbežné podávanie azitromycínu s rifabutínom neovplyvnilo sérové koncentrácie žiadneho z liekov. U jednotlivcov užívajúcich súbežne azitromycín a rifabutín bola pozorovaná neutropénia. Aj keď bola neutropénia spájaná s užívaním rifabutínu, priama súvislosť so súbežným podávaním s azitromycínom sa nepreukázala (pozri časť 4.8).

Sildenafil
U normálnych zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia nebol preukázaný účinok azitromycínu (500 mg denne po dobu 3 dní) na AUC a Cmax sildenafilu ani jeho hlavného cirkulujúceho metabolitu.

Terfenadín
Vzhľadom na to, že sa u pacientov užívajúcich iné antiinfektíva spolu s terfenadínom objavila závažná dysrytmia sekundárne vyvolaná predĺžením QT intervalu, boli vykonané interakčné štúdie. Vo farmakokinetických štúdiách neboli hlásené interakcie medzi azitromycínom a terfenadínom. V niektorých zriedkavých prípadoch nebolo možné úplne vylúčiť možnosť interakcie. Avšak nebol žiadny špecifický dôkaz o výskyte takejto interakcie. Tak ako iné makrolidy, azitromycín sa má v kombinácii s terfenadínom podávať s opatrnosťou.

Teofylín
U zdravých dobrovoľníkov, ktorí užívali azitromycín súbežne s teofylínom, azitromycín neovplyvňoval farmakokinetiku teofylínu. Kombinované podávanie teofylínu a iných makrolidových antibiotík niekedy viedlo k zvýšeniu sérovej koncentrácie teofylínu.

Triazolam
U 14 zdravých dobrovoľníkov nemalo súbežné podávanie 500 mg azitromycínu prvý deň a 250 mg na druhý deň a dávky 0,125 mg triazolamu na druhý deň výrazný účinok na žiadne farmakokinetické parametre triazolamu v porovnaníní s triazolamom a placebom.

Trimetoprim/sulfametoxazol
Súbežné podávanie trimetoprimu/sulfametoxazolu DS (160 mg/800 mg) po dobu 7 dní a 1 200 mg azitromycínu na siedmy deň nemalo výrazný účinok na maximálne koncentrácie, celkovú expozíciu ani na vylučovanie moču, a to ani u trimetoprimu, ani u sulfametoxazolu. Sérové koncentrácie azitromycínu boli podobné ako u iných štúdií.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití azitromycínu u gravidných žien. Štúdie reprodukčnej toxicity na zvieratách preukázali, že azitromycín prechádza placentou, ale teratogénne účinky sa nepozorovali. Bezpečnosť používania azitromycínu počas gravidity nebola potvrdená. Azitromycín sa má preto podávať počas gravidity len vtedy, ak prínos liečby prevažuje nad rizikami.

Laktácia
Bol hlásený prestup azitromycínu do ľudského mlieka, ale nie sú k dispozícii dostatočné a primerane kontrolované klinické štúdie u dojčiacich žien, ktoré by charakterizovali farmakokinetiku vylučovania azitromycínu do ľudského mlieka.

Fertilita
V štúdiách fertility, ktoré sa uskutočnili na potkanoch, sa zaznamenal znížený počet gravidít po podaní azitromycínu. Relevancia tohoto zistenia pre ľudí nie je známa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vplyv azitromycínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa nepreukázal.

4.8 Nežiaduce účinky

V nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté nežiaduce účinky azitromycínu rozdelené do skupín podľa terminológie MedDRA s uvedením frekvencie výskytu:
veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až <1/10), menej časté (³1/1 000 až <1/100), zriedkavé (³1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov):

Nežiaduce účinky možno alebo pravdepodobne súvisiace s užívaním azitromycínu na základe skúseností z klinických štúdií a post-marketingového sledovania:

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia výskytu	Nežiaduce účinky
Infekcie a nákazy	Menej časté	Kandidóza, vaginálna infekcia, pneumónia, mykotická infekcia, bakteriálna infekcia, faryngitída, gastroenteritída, rinitída, orálna kandidóza
	Neznáme	Pseudomembranózna kolitída (pozri časť 4.4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Menej časté	Leukopénia, neutropénia, eozinofília
	Neznáme	Trombocytopénia, hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému	Menej časté	Angioedém, hypersenzitivita
	Neznáme	Anafylaktická reakcia (pozri časť 4.4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Menej časté	Anorexia
Psychické poruchy	Menej časté	Nervozita, insomnia
	Zriedkavé	Agitovanosť
	Neznáme	Agresivita, úzkosť, delírium, halucinácie
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesti hlavy
	Menej časté	Somnolencia, závraty, parestézia, dysgeúzia
	Neznáme	Hypoestézia, synkopa, konvulzie, psychomotorická hyperaktivita, anosmia, ageúzia, parosmia, myasthenia gravis (pozri časť 4.4)
Poruchy oka	Časté	Poškodenie zraku
Poruchy ucha a labyrintu	Menej časté	Porucha ucha, vertigo
	Neznáme	Poškodenie sluchu zahŕňajúce hluchotu a/alebo tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	Palpitácie
	Neznáme	Torsades de pointes (pozri časť 4.4), arytmie (pozri časť 4.4) zahŕňajúce komorové tachykardie
Poruchy ciev	Menej časté	Nával tepla
	Neznáme	Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Menej časté	Respiračná porucha, dyspnoe, epistaxia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Hnačka
	Časté	Vracanie, bolesť brucha, nauzea
	Menej časté	Gastritída, zápcha, flatulencia, dyspepsia, dysfágia, brušná distenzia, sucho v ústach, grganie, vred úst, hypersekrécia slín
	Neznáme	Pankreatitída, zmena farby jazyka
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zriedkavé	Abnormálne funkcie pečene, cholestatický ikterus
	Neznáme	Zlyhanie pečene (pozri časť 4.4)*, fulminantná hepatitída, nekróza pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	Vyrážka, pruritus, žihľavka, dermatitída, suchá koža, hyperhidróza
	Zriedkavé	Fotosenzitívna reakcia
	Neznáme	Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, erythema multiforme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté	Osteoartritída, myalgia, bolesť chrbta, bolesť krku
	Neznáme	Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej časté	Dyzúria, renálna bolesť
	Neznáme	Akútne renálne zlyhanie, intersticiálna nefritída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Menej časté	Metroragia, testikulárna porucha
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Menej časté	Bolesť na hrudníku, opuchy, malátnosť, asténia, únava, edém tváre, pyrexia, periférny edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	Znížený počet lymfocytov, zvýšený počet eozinofilov, znížený obsah bikarbonátov v krvi, zvýšený počet bazofilov, zvýšený počet monocytov, zvýšený počet neutrofilov
	Menej časté	Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, alanínaminotransferázy, bilirubínu, močoviny a kreatinínu v krvi, abnormálna hladina draslíka v krvi, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená hladina chloridov, zvýšená glykémia, zvýšený počet trombocytov, znížený hematokrit, zvýšený bikarbonát, abnormálna hladina sodíka v krvi
	Neznáme	Predĺžený interval QT na EKG (pozri časť 4.4)
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Menej časté	Komplikácie po výkone

*v ojedinelých prípadoch malo za následok úmrtie

Nežiaduce účinky možno alebo pravdepodobne súvisiace s profylaxiou a liečbou Mycobacterium avium complex na základe skúseností z klinických štúdií a post-marketingového sledovania. Tieto nežiaduce účinky sa líšia od tých, ktoré boli hlásené u foriem s okamžitým alebo predĺženým účinkom, a to buď v type reakcie alebo vo frekvencii jej výskytu:

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia výskytu	Nežiaduce účinky
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Anorexia
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesti hlavy, závraty, parestézia, dysgeúzia
	Menej časté	Hypoestézia
Poruchy oka	Časté	Poškodenie zraku
Poruchy ucha a labyrintu	Časté	Hluchota
	Menej časté	Poškodenie sluchu, tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	Palpitácie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Hnačka, bolesť brucha, nauzea, flatulencia, brušný diskomfort
Poruchy pečene a žlčových ciest	Menej časté	Hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Vyrážka, pruritus
	Menej časté	Fotosenzitívna reakcia, Stevensov-Johnsonov syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Artralgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Únava
	Menej časté	Malátnosť, asténia

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.'

4.9 Predávkovanie

Nežiaduce účinky, ktoré je možné pozorovať po podaní dávok presahujúcich odporúčané dávky, boli podobné tým, ktoré sa vyskytujú po podaní bežných dávok. Typické symptómy predávkovania makrolidovými antibiotikami zahŕňajú prechodnú stratu sluchu, silnú nevoľnosť, vracanie a hnačku. Tam, kde je to potrebné, je v prípadoch predávkovania indikované podávanie aktívneho uhlia a všeobecná symptomatická liečba, ako aj opatrenia na podporu životných funkcií.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: makrolidové antibiotikum, ATC kód: J01FA10

Mechanizmus účinku
Azitromycín je makrolidové antibiotikum patriace do skupiny azalidov. Molekula je zostavená pridaním atómu dusíka k laktónovému kruhu erytromycínu A. Chemický názov azitromycínu je 9-deoxy-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycín A. Molekulová hmotnosť je 749,0.

Mechanizmus účinku azitromycínu je založený na supresii syntézy bakteriálneho proteínu prostredníctvom väzby na ribozomálnu podjednotku 50S a inhibícii translokácie peptidu.

Mechanizmus rezistencie
Rezistencia na azitromycín môže byť základná alebo získaná. Existujú tri hlavné mechanizmy rezistencie baktérií: zmena cieľového miesta, zmena transportu antibiotika a modifikácia antibiotika.

U kmeňa Streptococcus pneumoniae, beta-hemolytického streptokoku skupiny A, Enterococcus faecalis a Staphylococcus aureus, vrátane meticilín rezistentného S. aureus (MRSA) existuje úplná skrížená rezistencia na erytromycín, azitromycín, iné makrolidy a linkozamidy.

Hraničné hodnoty
Hraničné hodnoty citlivosti na azitromycín u typických patogénov sú:

podľa Národného výboru pre klinické laboratórne normy (NCCLS):
· citlivé ≤ 2 mg/l, rezistentné ≥ 8 mg/l
· Haemophilusspp.: citlivé ≤ 4 mg/l
· Streptococcus pneumoniae a Streptococcus pyogenes: citlivé ≤ 0,5 mg/l, rezistentné ≥ 2 mg/l

Citlivosť
Prevalencia získanej rezistencie pre vybrané druhy sa môže líšiť geograficky a časom a je potrebná miestna informácia o rezistencii, predovšetkým pri liečbe závažných infekcií. Pokiaľ je potrebné, má sa vyžiadať rada odborníka, či je lokálna prevalencia rezistencie taká, že prospešnosť liečby je najmenej pri niektorých typoch infekcií sporná.

Antibakteriálne spektrum azitromycínu

Druhy zvyčajne citlivé

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Staphylococcus aureus

Citlivý na meticilín

Streptococcus pneumoniae

Citlivý na penicilín

Streptococcus pyogenes

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Anaeróbne mikroorganizmy

Clostridium perfringens

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Porphyriomonas spp.

Ďalšie mikroorganizmy

Chlamydia trachomatis

Druhy, pre ktoré môže byť problémom získaná rezistencia

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Streptococcus pneumoniae Intermediárna rezistencia na penicilín Rezistentný na penicilín

Primárne rezistentné organizmy

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Enterococcus faecalis

Staphylococci MRSA, MRSE*

Anaeróbne mikroorganizmy

Skupina Bacteroides fragilis

* Stafylokoky rezistentné na meticilín majú veľmi vysokú prevalenciu získanej rezistencie na makrolidy a sú sem zaradené, pretože sú zriedkavo citlivé na azitromycín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Azitromycín sa dobre absorbuje po perorálnom podaní, rýchlo prechádza zo séra do tkanív a rôznych orgánov.
Biologická dostupnosť po perorálnom podaní je približne 37 %. Po jednej dávke 500 mg je maximálna hladina v sére (C_max) 0,4 mg/l 2 - 3 hodiny po podaní.

Distribúcia
Azitromycín sa významne distribuuje v celom tele.
Farmakokinetické štúdie preukázali až 50-krát vyššiu hladinu azitromycínu v tkanivách ako v plazme. Liek sa v tkanivách výrazne viaže (distribučný objem približne 31 l/kg). Väzba na sérové proteíny je rôzna a pohybuje sa v závislosti od expozície v koncentračnom rozmedzí od 50 % pri 0,05 mg/l do 12 % pri 0,55 mg/ml. Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave (VV_ss) je 31,1 l/kg. Azitromycín sa rýchlo distribuuje vo väčšine tkanív a 12 – 72 hodín po dávke 500 mg p.o. tu dosahuje vysoké koncentrácie v rozmedzí 1 – 9 mg/kg v závislosti od typu tkaniva. Terapeutické koncentrácie azitromycínu zostávajú v tkanivách po podaní poslednej perorálnej dávky ešte 5 – 7 dní. Azitromycín dosahuje veľmi vysoké intracelulárne koncentrácie vo fagocytoch a vykazuje veľmi dobrú intracelulárnu aktivitu.
V štúdiách na zvieratách boli zistené vysoké koncentrácie azitromycínu vo fagocytoch. Taktiež sa zistilo, že počas aktívnej fagocytózy sa uvoľnia vyššie koncentrácie azitromycínu ako pri inaktívnej fagocytóze. Z tohto dôvodu boli pri štúdiách na zvieratách namerané vysoké koncentrácie azitromycínu v zápalových ložiskách.
Uvoľňovanie azitromycínu z fagocytov a fibroplastov je pomerne pomalý proces. Pokiaľ však dôjde ku styku fagocytov s baktériami, je uvoľňovanie azitromycínu z bunky ďaleko rýchlejšie. Taká reakcia sa nepozorovala u fibroblastov. Existuje teória, že fibroblasty slúžia ako rezervoár, pomaly uvoľňujúci azitromycín.

Metabolizmus a eliminácia
Polčas vylučovania v plazme úzko odráža polčas eliminácie z tkaniva 2 – 4 dni.
Približne 12 % intravenózne podanej dávky azitromycínu sa vylúči v nezmenenej forme močom v priebehu nasledujúcich troch dní. Vysoké koncentrácie azitromycínu v nezmenenej forme boli zistené hlavne v ľudskej žlči. Približne 50 % liečiva vylúčeného žlčou odchádza ako nemetabolizovaná zlúčenina. Liečivo sa metabolizuje na asi 10 metabolitov, tvorených N- a O-demetyláciou, hydroxyláciou desozamínu a laktónových kruhov a rozštiepením konjugátov.
Porovnaním HPLC a mikrobiologického stanovenia sa usudzuje, že metabolity nehrajú úlohu v mikrobiologickej aktivite azitromycínu. Močom sa vylučuje len menšie množstvo, asi 6 %.
U starších dobrovoľníkov (> 65 rokov) sa po piatich dňoch liečby pozorovali mierne zvýšené hodnoty (30 %) AUC v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi (< 45 rokov). Tento nález však nie je klinicky významný, a preto nie je nutné upravovať dávkovanie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách, v ktorých sa podávali dávky 40-krát vyššie ako klinická terapeutická dávka, vyvolal azitromycín reverzibilnú fosfolipidózu, ale ako obvykle, v súvislosti s ňou neboli pozorované žiadne toxikologické následky. Nezistilo sa, že by azitromycín pri odporúčanom podávaní vyvolával u pacientov toxické reakcie.

Toxikologické skúšky na zvieratách ukázali dobrú znášanlivosť azitromycínu. Akútna toxicita azitromycínu je nízka. Priemerná letálna dávka (LD₅₀) po perorálnom podaní u myší a potkanov prekročila 2000 mg/kg telesnej hmotnosti. Priemerná letálna dávka (LD₅₀) po intraperitoneálnom podaní u myší prekročila 400 mg/kg a u potkanov 500 mg/kg telesnej hmotnosti.
Akútna hepatotoxicita azitromycínu sa porovnávala po jednorazovom podaní azitromycínu 30 – 500 mg/kg s erytromycínom (kontrola podaná v ekvivalentnej dávke). V obidvoch prípadoch boli pri vysokých koncentráciách hodnoty AST zvýšené. Histopatologické skúšky odhalili periportálnu tukovú infiltráciu. Zmeny v hodnotách boli prechodného charakteru, pretože o 14 dní ustúpili.
Lokálny toxický účinok azitromycínu sa testoval na králikoch a potkanoch po intravenóznom a intramuskulárnom podaní. V mieste aplikácie sa nepozorovali žiadne významné zmeny a zmeny sa nezaznamenali ani vo vzhľade či správaní zvierat.
Skúšky na subakútnu a chronickú toxicitu u potkanov a psov na všetkých orgánoch, okrem pľúc a mozgu, ukázali v závislosti od dávky reverzibilné histopatologické zmeny, ktoré sa manifestujú hromadením azitromycínu v lyzozómoch. Bez ohľadu na fosfolipázu u potkanov sa nepozorovala organotoxicita pri dávkach 20 mg/kg denne (kontinuálne dávkovanie) alebo 40 mg/kg denne (intermitentné dávkovanie – 10 dní azitromycín, 10 dní vehikulum) podávaných dlhšie ako 6 mesiacov. U psov pri dávkach 100 mg/kg denne sa za 2 mesiace pozorovali toxické zmeny na obličkách (glomerulonefritída), pečeni (fokálna nekróza) a na žlčníku (hyperplázia a fokálna nekróza). Po intermitentnom podaní tej istej dávky (ako vyššie, celkom 100 dávok) sa uvedené zmeny nepozorovali. Reverzibilný rast aktivity transamináz sa pozoroval u potkanov a psov pri dávkach > 20 mg/kg denne.

Reprodukčná toxicita
Teratogenita sa skúmala na myšiach a potkanoch. Teratogénne účinky azitromycínu sa nepozorovali. U gravidných samíc potkanov, ktorým sa podávalo > 100 mg azitromycínu denne, sa pozoroval úbytok hmotnosti a slabšia fetálna osifikácia. Pri skúmaní perinatálnej a postantálnej toxicity u potkanov sa pri dávkach > 50 mg/kg denne pozorovala retardácia fyzického vývoja a reflexného správania. Neonatálne štúdie u potkanov a psov nepreukázali zvýšenú citlivosť v porovnaní s dospelými zvieratami toho istého druhu.
Teratogenita sa skúmala u gravidných samíc myší. Azitromycín sa aplikoval v dávkach 340 až 690 mg/kg od šiesteho až pätnásteho dňa gravidity. U narodených mláďat sa nepozorovali žiadne zmeny.

Karcinogénny potenciál
Pretože azitromycín je určený len pre krátkodobú liečbu, neboli uskutočnené dlhodobé štúdie na zvieratách, ktoré by zhodnotili karcinogénny potenciál. Karcinogénna aktivita nebola zaznamenaná.

Mutagénny potenciál
Na in vivo a in vitro testovacích modeloch nebol dokázaný potenciál pre génové a chromozómové mutácie.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Predželatínovaný kukuričný škrob, sodná soľ kroskarmelózy, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, magnéziumstearát, nátriumlaurylsulfát, hydroxypropylmetylcelulóza 2910/5, oxid titaničitý, makrogol 6 000, mastenec, simetikónová emulzia SE 4, polysorbát 80.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Obal: PVC/Al blister, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

Veľkosť balenia:
Azitrox 250: 3 a 6 filmom obalených tabliet.
Azitrox 500: 3 filmom obalené tablety.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k. s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Azitrox 250: 15/0060/02-S
Azitrox 500: 15/0059/02-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. apríl 2002
Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. august 2007


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

12/2013