AZITHROMYCIN SANDOZ 250 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 100x250 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

ti mohli mať ochorenie pečene alebo mohli užívať iné hepatotoxické lieky.

Ak sa objavia znaky a príznaky poruchy funkcie pečene, ako napr. rýchlo sa rozvíjajúca asténia spojená so žltačkou, tmavo sfarbený moč, náchylnosť na krvácanie alebo hepatálna encefalopatia, majú sa ihneď vykonať testy/vyšetrenia činnosti pečene. Ak sa objaví porucha funkcie pečene, podávanie azitromycínu sa má ukončiť.

U pacientov užívajúcich deriváty ergotamínu vyvolalo súbežné podávanie niektorých makrolidových antibiotík ergotizmus. Neexistujú údaje týkajúce sa možnosti vzniku interakcie medzi derivátmi ergotamínu a azitromycínom. Avšak vzhľadom na teoretickú možnosť ergotizmu sa azitromycín a deriváty ergotamínu nemajú podávať súbežne (pozri časť 4.5).
Predĺženie fázy repolarizácie srdca a QT intervalu, ktoré zvyšujú riziko vzniku srdcovej arytmie a
torsades se pointes sa pozorovali pri liečbe inými makrolidmi vrátane azitromycínu (pozri časť 4.8).
Pretože nasledujúce situácie môžu viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnych arytmií (vrátane torsades de pointes), ktoré môžu spôsobiť zástavu srdca, azitromycín sa má používať s opatrnosťou u pacientov so súčasnými proarytmickými stavmi (najmä ženy a starší ľudia), ako sú napr. pacienti:
- s kongenitálnym alebo zdokumentovaným predĺžením QT intervalu.
- súbežne liečení inými liečivami, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval ako sú antiarytmiká triedy IA (chinidín a prokaínamid) a triedy III (dofetilid, amiodarón a sotalol), cisaprid a terfenadín; antipsychotiká ako pimozid; antidepresíva ako citalopram; a fluórochinolóny ako moxifloxacín a levofloxacín.
- s poruchou elektrolytovej rovnováhy, zvlášť v prípadoch hypokaliémie a hypomagneziémie
- s klinicky relevantnou bradykardiou, srdcovou arytmiou a závažnou srdcovou nedostatočnosťou.

Hnačka súvisiaca s Clostridium difficile (Clostridium difficile associated diarrhoea, CDAD) bola hlásená pri užívaní takmer všetkých antibakteriálnych liečiv, vrátane azitromycínu a jej rozsah závažnosti sa môže pohybovať od miernej hnačky po smrteľnú kolitídu. Liečba antibakteriálnymi liečivami mení fyziologickú flóru v hrubom čreve, čo vedie k premnoženiu C. difficile.

C. difficile produkuje toxíny A a B, ktoré prispievajú k rozvoju CDAD. Kmene C. difficile, ktoré produkujú hypertoxín, spôsobujú zvýšenú morbiditu a mortalitu, keďže tieto infekcie nemusia reagovať na antimikrobiálnu liečbu a môžu vyžadovať kolektómiu. U všetkých pacientov, u ktorých sa vyskytuje hnačka po užití antibiotík, sa musí vziať do úvahy CDAD. Je potrebná dôkladná anamnéza zdravotného stavu, pretože sa hlásilo, že CDAD sa objavuje počas dvoch mesiacov po podaní antimikrobiálnych liečiv. V prípade CDAD sú kontraindikované lieky na potlačenie peristaltiky.

U pacientov liečených azitromycínom sa hlásili zhoršenia príznakov myasténie gravis a nový nástup myastenického syndrómu (pozri časť 4.8).

Bezpečnosť a účinnosť pri prevencii alebo liečbe infekcií vyvolaných baktériou Mycobacterium avium complex (MAC) u detí nebola preukázaná.

Pred predpísaním azitromycínu je potrebné zvážiť nasledujúce informácie:

Filmom obalené tablety azitromycínu nie sú vhodné na liečbu závažných infekcií, kde je urýchlene potrebná vysoká koncentrácia antibiotika v krvi.

Azitromycín nie je liekom prvej voľby pri empirickej liečbe infekcií v oblastiach, kde prevalencia rezistentných izolátov je 10 % alebo viac (pozri časť 5.1).

V oblastiach s vysokým výskytom rezistencie voči erytromycínu A je obzvlášť dôležité vziať do úvahy vývoj citlivosti na azitromycín a iné antibiotiká.

Podobne ako v prípade iných makrolidov sa v niektorých európskych krajinách zaznamenal vysoký výskyt rezistencie Streptococcus pneumoniae (> 30 %) voči azitromycínu (pozri časť 5.1). Toto sa má vziať do úvahy pri liečbe infekcií, ktoré spôsobuje Streptococcus pneumoniae.

Faryngitída/tonzilitída
Azitromycín nie je liekom prvej voľby v liečbe faryngitídy a tonzilitídy, ktorú spôsobuje Streptococcus pyogenes. Pre tieto prípady a na profylaxiu akútnej reumatickej horúčky je liečbou prvej voľby penicilín.

Sinusitída
Azitromycín často nie je liekom prvej voľby v liečbe sinusitídy.

Akútny zápal stredného ucha
Azitromycín často nie je liekom prvej voľby v liečbe akútneho zápalu stredného ucha.

Infekcie kože a mäkkých tkanív
Hlavný pôvodca infekcií mäkkých tkanív, Staphylococcus aureus, je často rezistentný voči azitromycínu. Preto sa za podmienku pri liečbe infekcií mäkkých tkanív azitromycínom považuje testovanie citlivosti.

Infikované popáleniny
Azitromycín nie je indikovaný na liečbu infikovaných popálenín.

Pohlavne prenosné choroby
V prípade pohlavne prenosných chorôb sa má vylúčiť súbežne prebiehajúca infekcia spôsobená T. palladium.

Neurologické alebo psychické poruchy
Azitromycín sa má podávať s opatrnosťou pacientom s neurologickými a psychickými poruchami.

Tak ako pri iných antibiotikách, odporúča sa sledovanie príznakov superinfekcie necitlivými mikroorganizmami, vrátane húb.

U pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (GFR < 10 ml/min) sa pozorovalo 33 % zvýšenie systémovej expozície azitromycínu (pozri časť 5.2).

Azithromycin Sandoz obsahuje sójový lecitín, ktorý môže byť zdrojom sójového proteínu, a preto ho nesmú užívať pacienti, ktorí majú alergiu na sóju alebo arašidy kvôli riziku reakcií z precitlivenosti.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na azitromycín

Antacidá
Vo farmakokinetickej štúdii sledujúcej účinky súbežného podávania antacíd a azitromycínu sa nepozoroval žiadny vplyv na celkovú biologickú dostupnosť, aj keď sa maximálne sérové koncentrácie znížili o 25 %. U pacientov užívajúcich azitromycín aj antacidá sa lieky nemajú užívať súbežne. Azitromycín sa musí užívať aspoň 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po užití antacíd.
Súbežné podávanie azitromycínu granulátu na perorálnu suspenziu s predĺženým uvoľňovaním a jednorazovej dávky 20 ml lieku obsahujúceho kombináciu hydroxidu hlinitého a hydroxidu horečnatého neovplyvnilo pomer a rozsah absorpcie azitromycínu.

Flukonazol
Súbežné podávanie jednorazovej dávky 1 200 mg azitromycínu nezmenilo farmakokinetiku jednorazovej dávky 800 mg flukonazolu. Celková expozícia a polčas azitromycínu sa pri súbežnom podaní flukonazolu nezmenili, pozorovalo sa však klinicky nevýznamné zníženie C_max (18 %) azitromycínu.

Nelfinavir
Súbežné podávanie azitromycínu (1 200 mg) a nelfinaviru v rovnovážnom stave (750 mg trikrát denne) spôsobilo zvýšenie koncentrácií azitromycínu. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné nežiaduce účinky a nebola potrebná úprava dávky.

Rifabutín
Súbežné podávanie azitromycínu a rifabutínu neovplyvnilo sérové koncentrácie žiadneho z liečiv. Neutropénia sa pozorovala u jedincov súbežne liečených azitromycínom a rifabutínom. Aj keď sa neutropénia spájala s užívaním rifabutínu, nebola potvrdená kauzálna súvislosť s užívaním kombinácie s azitromycínom (pozri časť 4.8).

Terfenadín
Farmakokinetické štúdie nehlásili žiadne dôkazy interakcie medzi azitromycínom a terfenadínom. Hlásili sa zriedkavé prípady, kedy sa možnosť takejto interakcie nemohla úplne vylúčiť, avšak k dispozícii nebol presný dôkaz, že sa takáto interakcia objavila.

Cimetidín
Vo farmakokinetickej štúdii sledujúcej účinky jednorazovej dávky cimetidínu, ktorá sa podávala 2 hodiny pred azitromycínom, na farmakokinetiku azitromycínu, sa nepozorovali zmeny vo farmakokinetike azitromycínu.

Účinok azitromycínu na iné lieky

Deriváty ergotamínu
Z dôvodu teoretickej možnosti ergotizmu sa neodporúča súbežné užívanie azitromycínu s derivátmi ergotamínu (pozri časť 4.4).

Digoxín (substráty P-gp)
Bolo hlásené, že súbežné podávanie makrolidových antibiotík vrátane azitromycínu so substrátmi P-glykoproteínu ako je digoxín, viedlo k zvýšeniu sérových hladín substrátov P-glykoproteínu. Preto, ak sa azitromycín a substráty P-glykoproteínu podávajú súbežne, má sa zvážiť možnosť zvýšenia sérových koncentrácií substrátu.

Perorálne antikoagulanciá kumarínového typu
Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii azitromycín nemenil antikoagulačný účinok jednorazovej dávky 15 mg warfarínu podávanej zdravým dobrovoľníkom. Po uvedení lieku na trh sa po súbežnom podávaní azitromycínu a antikoagulancií kumarínového typu hlásilo zosilnenie antikoagulácie. Hoci sa kauzálny vzťah nepreukázal, má sa zvážiť frekvencia sledovania protrombínového času v prípade, kedy sa azitromycín používa u pacientov, ktorí užívajú antikoagulanciá kumarínového typu.

Cyklosporín
Vo farmakokinetickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi, ktorým sa perorálne podávala dávka 500 mg azitromycínu/deň počas 3 dní a potom jednorazová perorálna dávka 10 mg cyklosporínu/kg, sa zistilo, že konečná C_max a AUC_0-5 boli výrazne zvýšené. Preto sa má postupovať s opatrnosťou pred zvažovaním súbežného podávania týchto liekov. Ak je kombinácia týchto liekov nevyhnutná, hladiny cyklosporínu sa majú sledovať a na základe toho sa má dávka upraviť.

Teofylín
Nie je k dispozícii dôkaz o klinicky významnej farmakokinetickej interakcii v prípade, kedy sa zdravým dobrovoľníkom súbežne podáva azitromycín a teofylín. Keďže boli hlásené interakcie iných makrolidov s teofylínom, odporúča sa venovať pozornosť znakom, ktoré poukazujú na zvýšenie hladín teofylínu.

Trimetoprim/sulfametoxazol
Súbežné podávanie trimetoprimu/sulfametoxazolu DS (160 mg/800 mg) počas 7 dní s 1 200 mg azitromycínu v 7. deň nemalo žiadny významný vplyv na maximálne koncentrácie, celkovú expozíciu alebo vylučovanie trimetoprimu alebo sulfametoxazolu močom. Sérové koncentrácie azitromycínu boli podobné tým, ktoré sa zaznamenali v iných štúdiách.

Zidovudín
Jednorazové dávky 1 000 mg azitromycínu a viacnásobné dávky 1 200 mg alebo 600 mg azitromycínu mali malý vplyv na farmakokinetiku v plazme alebo na vylučovanie zidovudínu alebo jeho glukuronidového metabolitu obličkami. Podanie azitromycínu však zvýšilo koncentrácie fosforylovaného zidovudínu, klinicky aktívneho metabolitu, v mononukleárnych bunkách periférnej krvi. Klinický význam tohto zistenia nie je objasnený, ale môže byť prínosom pre pacientov.

Azitromycín výrazne neinteraguje so systémom cytochrómu P 450 v pečeni. Nepredpokladá sa, že by dochádzalo k liekovým interakciám na úrovni farmakokinetiky, ako sa to pozorovalo pri erytromycíne a iných makrolidoch. Indukcia cytochrómom P450 v pečeni alebo inaktivácia prostredníctvom komplexu cytochróm-metabolit sa pri azitromycíne nevyskytuje.

Astemizol, alfentanil
Nie sú známe žiadne údaje týkajúce sa interakcií s astemizolom alebo alfentanilom. Opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní týchto liekov s azitromycínom z dôvodu známeho zosilnenia účinku týchto liekov, keď sa podávajú súbežne s makrolidovým antibiotikom erytromycínom.

Atorvastatín
Súbežné podávanie atorvastatínu (10 mg denne) a azitromycínu (500 mg denne) nemenilo koncentrácie atorvastatínu v plazme (na základe stanovenia inhibície HMG CoA-reduktázy).
Avšak po uvedení lieku na trh sa u pacientov užívajúcich azitromycín so statínmi hlásili prípady rabdomyolýzy.

Karbamazepín
Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi sa nezistil žiadny signifikantný účinok na hladiny karbamazepínu alebo jeho aktívneho metabolitu v plazme pacientov súbežne užívajúcich azitromycín.

Cisaprid
Cisaprid sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom enzýmu CYP 3A4. Keďže makrolidy inhibujú tento enzým, súbežné podávanie cisapridu môže spôsobiť nárast predĺženia QT intervalu, komorové arytmie a torsades de pointes.

Cetirizín
U zdravých dobrovoľníkov neviedlo súbežné podávanie 5-dňového režimu azitromycínu s 20 mg cetirizínu v rovnovážnom stave ku farmakokinetickej interakcii a k významným zmenám QT intervalu.

Didanozín (dideoxyinozín)
Nezdá sa, že by súbežné podávanie 1 200 mg azitromycínu/deň s 400 mg didanozínu/deň u 6 HIV-pozitívnych jedincov v porovnaní s placebom ovplyvňovalo farmakokinetiku didanozínu v rovnovážnom stave.

Efavirenz
Súbežné podanie jednorazovej dávky 600 mg azitromycínu a dávky 400 mg efavirenzu podávanej denne počas 7 dní neviedlo ku klinicky významným farmakokinetickým interakciám.

Indinavir
Súbežné podanie jednorazovej dávky 1 200 mg azitromycínu nemalo žiadny štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávke 800 mg trikrát denne počas 5 dní.

Metylprednizolón
V farmakokinetickej interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov nemal azitromycín významný vplyv na farmakokinetiku metylprednizolónu.

Midazolam
U zdravých dobrovoľníkov nespôsobilo súbežné podávanie 500 mg azitromycínu/deň počas 3 dní klinicky významné zmeny vo farmakokinetike a farmakodynamike midazolamu podaného v jednorazovej dávke 15 mg.

Sildenafil
U zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia neexistuje dôkaz o účinku azitromycínu (500 mg denne počas 3 dní) na AUC a C_max sildenafilu alebo jeho hlavného cirkulujúceho metabolitu.

Triazolam
U 14 zdravých dobrovoľníkov nemalo súbežné podávanie 500 mg azitromycínu v 1. deň a 250 mg na 2. deň s 0,125 mg triazolamu na 2. deň výrazný účinok na akúkoľvek farmakokinetickú premennú triazolamu v porovnaní s triazolamom a placebom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú dostupné adekvátne údaje o používaní azitromycínu u gravidných žien. Štúdie reprodukčnej toxicity na zvieratách preukázali prechod azitromycínu cez placentu, teratogénne účinky sa však nepozorovali (pozri časť 5.3). Nebola stanovená bezpečnosť azitromycínu s ohľadom na užívanie liečiva počas gravidity. Z tohto dôvodu sa má azitromycín používať počas gravidity len v prípade, ak prínos preváži riziko.

Dojčenie
Bolo hlásené, že azitromycín sa vylučuje do materského mlieka, ale nie sú k dispozícii adekvátne a dobre kontrolované klinické štúdie u dojčiacich žien, ktoré by charakterizovali farmakokinetiku vylučovania azitromycínu do materského mlieka.

Keďže nie je známe, či azitromycín môže mať nežiaduce účinky na dojčené dieťa, počas liečby azitromycínom sa má dojčenie prerušiť. Okrem iného je u dojčeného dieťaťa možný výskyt hnačky, mykotickej infekcie sliznice ako aj senzibilizácie. Odporúča sa zlikvidovať materské mlieko počas liečby a ešte 2 dni po skončení liečby. Potom je možné pokračovať v dojčení.

Fertilita
V štúdiách fertility vykonaných na potkanoch sa zaznamenal znížený počet gravidít po podávaní azitromycínu. Význam tohto zistenia pre ľudí nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval, že azitromycín môže mať účinok na schopnosť pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce účinky identifikované počas klinickej skúsenosti a po uvedení lieku na trh podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Nežiaduce účinky identifikované po uvedení lieku na trh sú uvedené kurzívou. Frekvencie v rámci skupín sú definované použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce reakcie možno alebo pravdepodobne spojené s azitromycínom na základe skúsenosti z klinickej štúdie a po uvedení lieku na trh:

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy	Menej časté	Kandidóza Vaginálna infekcia Pneumónia Plesňová infekcia Bakteriálna infekcia Faryngytída Gastroenteritída Porucha dýchania Rinitída Kandidóza v ústach
	Neznáme	Pseudomembranózna kolitída (pozri časť 4.4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Menej časté	Leukopénia Neutropenia Eozinofília
	Neznáme	Trombocytopénia Hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému	Menej časté	Angioedém Precitlivenosť
	Neznáme	Anafylaktická reakcia (pozri časť 4.4)
Poruchy metabolizmu a výživy	Menej časté	Anorexia
Psychické poruchy	Menej časté	Nervozita Insomnia
	Zriedkavé	Agitovanosť Depersonalizácia
	Neznáme	Agresivita Úzkosť Delírium Halucinácia
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesť hlavy
	Menej časté	Závrat Somnolencia Dysgeúzia Parestézia
	Neznáme	Synkopa, konvulzie Hypestézia Psychomotorická hyperaktivita Anosmia Ageúzia, Parosmia, Myasténia gravis (pozri časť 4.4)
Poruchy oka	Menej časté	Poruchy zraku
Poruchy ucha a labyrintu	Menej časté	Porucha sluchu Vertigo
	Neznáme	Poškodenie sluchu vrátane hluchoty a/alebo tinnitu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	Palpitácie
	Neznáme	Torsades de pointes (pozri časť 4.4) Arytmia (pozri časť 4.4) vrátane ventrikulárnej tachykardie Predĺžený QT interval na elektrokardiograme (pozri časť 4.4)
Poruchy ciev	Menej časté	Návaly tepla
	Neznáme	Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Menej časté	Dyspnoe Epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Hnačka
	Časté	Vracanie Bolesť brucha Nauzea
	Menej časté	Zápcha Flatulencia Dyspepsia Gastritída Dysfágia Abdominálna distenzia Sucho v ústach Grganie Vredy v ústach Nadmerná sekrécia slín
	Neznáme	Pankreatitída Zmena farby jazyka
Poruchy pečene a žlčových ciest	Menej časté	Hepatitída
	Zriedkavé	Abnormálna činnosť pečene Cholestatická žltačka
	Neznáme	Zlyhávanie pečene (ktoré zriedkavo viedlo k úmrtiu) (pozri časť 4.4)* Fulminantná hepatitída Nekróza pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	Vyrážka, Pruritus Žihľavka Dermatitída Suchá koža Hyperhidróza
	Zriedkavé	Fotosenzitívna reakcia
	Neznáme	Stevensov-Johnsonov syndróm Toxická epidermálna nekrolýza Multiformný erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté	Osteoartritída Myalgia Bolesť chrbta Bolesť krku
	Neznáme	Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej časté	Dysúria Renálna bolesť
	Neznáme	Akútne zlyhávanie obličiek Intersticiálna nefritída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Menej časté	Metrorágia Porucha semenníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Menej časté	Edém Asténia Malátnosť Únava Edém tváre Bolesť hrudníka Pyrexia Bolesť Periférny edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	Znížený počet lymfocytov Zvýšený počet eozinofilov Znížená hladina bikarbonátu v krvi Zvýšený počet bazofilov Zvýšený počet monocytov Zvýšený počet neutrofilov
	Menej časté	Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy Zvýšená hladina alanínaminotransferázy Zvýšená hladina bilirubínu v krvi Zvýšená hladina močoviny v krvi Zvýšená hladina kreatinínu v krvi Abnormálna hladina draslíka v krvi Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy Zvýšená hladina chloridov Zvýšená hladina glukózy Zvýšený počet krvných doštičiek Znížený hematokrit Zvýšená hladina bikarbonátu Abnormálna hladina sodíka
Úrazy a otravy	Menej časté	Následné komplikácie liečebného postupu

*ktoré zriedkavo viedlo k úmrtiu

Nežiaduce reakcie možno alebo pravdepodobne spojené s profylaxiou a liečbou Mycobacterium avium complex na základe skúsenosti z klinickej štúdie a po uvedení lieku na trh. Tieto nežiaduce reakcie sa líšia od tých, ktoré boli hlásené pri liekových formách s okamžitým uvoľňovaním alebo s predĺženým uvoľňovaním, čo sa týka typu alebo častosti výskytu:

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Anorexia
Poruchy nervového systému	Časté	Závrat Bolesť hlavy Parestézia Dysgeúzia
	Menej časté	Hypoestézia
Poruchy oka	Časté	Porucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu	Časté	Hluchota
	Menej časté	Poškodenie sluchu Tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	Palpitácie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté'	Hnačka Bolesť brucha Nauzea Flatulencia Tráviace ťažkosti Riedka stolica
Poruchy pečene a žlčových ciest	Menej časté	Hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Vyrážka Pruritus
	Menej časté	Stevensov-Johnsonov syndróm Fotosenzitívna reakcia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Artralgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Únava
	Menej časté	Asténia Malátnosť

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nežiaduce reakcie zaznamenané pri vyšších dávkach ako sú odporúčané boli podobné ako pri normálnych dávkach. V prípade predávkovania sú indikované všeobecné symptomatické a všeobecné podporné opatrenia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Všeobecné vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriálne liečivá na systémové použitie, makrolidy, azitromycín
ATC kód: J01FA10

Mechanizmus účinku
Azitromycín je makrolidové antibiotikum patriace do skupiny azalidov. Väzbou na ribozomálnu podjednotku 50S bráni translokácii peptidových reťazcov z jedného miesta ribozómu na druhé, čím v citlivých organizmoch dochádza k zabráneniu syntéze bielkovín závislej od RNA.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah (FK/FD)
Hlavným FK/FD parametrom najlepšie charakterizujúcim účinnosť azitromycínu je pomer AUC/MIC.

Mechanizmus rezistencie
Rezistencia voči azitromycínu môže byť inherentná alebo získaná. Existujú tri základné mechanizmy vzniku bakteriálnej rezistencie: zmena cieľového miesta, zmena transportu antibiotika a modifikácia antibiotika.
Úplná skrížená rezistencia existuje medzi Streptococcus pneumoniae, betahemolytickými streptokokmi skupiny A, Enterococcus faecalis a Staphylococcus aureus vrátane S. aureus rezistentného voči meticilínu (MRSA) a to voči erytromycínu, azitromycínu, ostatným makrolidom a linkozamidom.

Hraničné hodnoty citlivosti

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Európsky výbor pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti)

Patogény	citlivý (mg/l)	rezistentný (mg/l)
Staphylococcus spp.	£ 1	> 2
Streptococcus spp. (skupiny A, B, C, G)	£ 0,25	> 0,5
Streptococcus pneumoniae	£ 0,25	> 0,5
Haemophilus influenzae	£ 0,12	> 4
Moraxella catarrhalis	£ 0,5	> 0,5
Neisseria gonorrhoeae	£ 0,25	> 0,5

Citlivosť

Prevalencia získanej rezistencie môže kolísať v závislosti od geografickej polohy a času pre vybrané druhy. Lokálne informácie o rezistencii sú potrebné obzvlášť pri liečbe závažných infekcií. Ak je lokálna prevalencia rezistencie taká, že prospešnosť liečiva je prinajmenšom u niektorých typov infekcií sporná, je potrebné sa poradiť s odborníkom.
Patogény, u ktorých môže byť problémom rezistencia: prevalencia rezistencie je rovná alebo väčšia ako 10 % aspoň v jednej krajine Európskej únie.

Tabuľka citlivosti

Bežne citlivé druhy

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis* Ostatné mikroorganizmy Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycobacterium avium Mycoplasma pneumoniae*

Druhy, u ktorých môže byť problémom získaná rezistencia

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy Staphylococcus aureus* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Ostatné mikroorganizmy Ureaplasma urealyticum

Prirodzene rezistentné organizmy

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy Staphylococcus aureus - kmene rezistentné voči meticilínu a erytromycínu Streptococcus pneumoniae - kmene rezistentné voči penicilínu Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. Anaeróbne gramnegatívne mikroorganizmy Skupina Bacteroides fragilis

* Klinická účinnosť sa preukazuje citlivosťou izolovaných organizmov v rámci schválených klinických indikácií.

5.2 Farmakodynamické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní je biologická dostupnosť azitromycínu asi 37 %. Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú za 2 – 3 hodiny (C_max po perorálnom podaní jednorazovej dávky 500 mg bola približne 0,4 mg/l).

Distribúcia
Farmakokinetické štúdie ukázali zreteľne vyššie hladiny azitromycínu v tkanivách ako v plazme (až do 50-násobku maximálnej koncentrácie pozorovanej v plazme), ktoré poukazujú na to, že liečivo sa silno viaže v tkanivách (distribučný objem v rovnovážnom stave je asi 31 l/kg). Po podaní jednorazovej dávky 500 mg sú koncentrácie v cieľových tkanivách, ako pľúca, mandle a prostata vyššie ako MIC₉₀ pre pravdepodobne sa vyskytujúce patogény.

V experimentálnych štúdiách in vitro a in vivo sa azitromycín hromadí vo fagocytoch, uvoľňovanie je stimulované aktívnou fagocytózou. V štúdiách na zvieratách sa javilo, že tento proces prispieva k hromadeniu azitromycínu v tkanivách.
Väzba azitromycínu na bielkoviny v sére je variabilná a v závislosti od sérovej koncentrácie sa pohybuje od 50 % pri 0,05 mg/l do 12 % pri 0,5 mg/l.

Exkrécia
Terminálny plazmatický polčas eliminácie je približne rovnaký ako polčas tkanivovej deplécie –v rozmedzí od 2 do 4 dní. Približne 12 % intravenózne podanej dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom v priebehu 3 dní, väčšina počas prvých 24 hodín. Biliárna exkrécia azitromycínu, prevažne v nezmenenej forme, je hlavnou cestou jeho eliminácie.
Zistené metabolity (vznikli N- a O- demetyláciou, hydroxyláciou dezozamínového a aglykónového kruhu a štiepením konjugátu kladinózy) sú mikrobiologicky inaktívne.
Po 5-dňovej liečbe sa pozorovali mierne vyššie (29 %) hodnoty AUC u starších dobrovoľníkov (> 65 rokov) v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi (< 45 rokov). Avšak tieto rozdiely nie sú považované za klinicky relevantné, preto úprava dávky nie je potrebná.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Nedostatočnosť obličiek
U jedincov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie obličiek (GFR 10 – 80 ml/min) sa v porovnaní s jedincami s fyziologickou funkciou obličiek (GFR > 80 ml/min) po podaní jednorazovej perorálnej dávky 1 g azitromycínu zvýšila priemerná C_max o 5,1 % a AUC_0-120o 4,2 %. U jedincov so závažným poškodením funkcie obličiek sa v porovnaní s jedincami s fyziologickou funkciou obličiek zvýšila priemerná C_max o 61 % a AUC_0-120 o 33 %.

Nedostatočnosť pečene
U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením pečene nedochádza v porovnaní s fyziologickou funkciou pečene k výraznej zmene sérovej farmakokinetiky azitromycínu. U týchto pacientov sa zvýšené vylučovanie azitromycínu močom zdá byť kompenzáciou zníženého vylučovania pečeňou.

Starší pacienti
Farmakokinetika azitromycínu u starších mužov bola podobná ako u mladších dospelých. U starších žien sa však pozorovali vyššie maximálne koncentrácie (zvýšené o 30 – 50 %), nevyskytla sa však žiadna významná akumulácia.

Dojčatá, batoľatá, deti a dospievajúci
Farmakokinetika sa zisťovala u detí vo veku 4 mesiace až 15 rokov, ktoré užívali kapsuly, granulát alebo suspenziu. Pri dávkovaní azitromycínu 10 mg/kg v 1. deň, následne 5 mg/kg 2. – 5. deň, sa pozorovali mierne nižšie hodnoty C_max ako u dospelých (224 μg/l u detí vo veku 0,6 – 5 rokov po troch dňoch dávkovania a 383 μg/l u detí vo veku 6 – 15 rokov). Hodnota t_1/2 (36 hodín) u starších detí bola v rámci rozmedzia očakávaného u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách s vysokými dávkami, pri ktorých sa po podaní dosiahli koncentrácie 40-násobne vyššie ako koncentrácie, ktoré sa očakávajú v klinickej praxi, sa zistilo, že azitromycín spôsobuje reverzibilnú fosfolipidózu, zvyčajne bez zistiteľných toxikologických dôsledkov. Význam tohto zistenia pre ľudí užívajúcich azitromycín v súlade s odporúčaniami nie je známy.

Karcinogénny potenciál:
Neuskutočnili sa dlhodobé štúdie na zvieratách zamerané na hodnotenie karcinogénneho potenciálu.

Mutagénny potenciál:
V štandardných laboratórnych testoch – test na myšacích lymfómoch, test klastogenity na ľudských lymfocitoch a test klastogenity na myšacej kostnej dreni – sa nedokázal žiadny mutagénny potenciál azitromycínu.

Reprodukčná toxicita:
Nepozorovali sa žiadne teratogénne účinky v štúdiách embryotoxicity na myšiach a potkanoch. U potkanov viedli dávky azitromycínu 100 do 200 mg/kg hmotnosti/deň k miernemu spomaleniu fetálnej osifikácie a k prírastku hmotnosti matky. V peri-/postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozorovalo po liečbe azitromycínom v dávke 50 mg/kg/deň a viac pozorovala mierna retardácia.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
mikrokryštalická celulóza
predželatinovaný kukuričný škrob
sodná soľ karboxymetylškrobu, typ A
koloidný oxid kremičitý bezvodý
nátriumlaurylsulfát
magnéziumstearát

Obal:
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E 171)
mastenenc
sójový lecitín
xantánová guma

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC/ALU blister

Veľkosti balenia:
250 mg: 4, 6, 12, 24, 50 a 100 filmom obalených tabliet
500 mg: 2, 3, 6, 12, 24, 30, 50 a 100 filmom obalených tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
6250 Kundl
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

250 mg: 15/0317/06-S
500 mg: 15/0318/06-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28.7.2006
Dátum posledného predĺženia registrácie: 14.1.2011 – bez časového obmedzenia


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2013