ARIKAYCE LIPOSOMAL 590 MG DISPERZIA PRE ROZPRAŠOVAČ dis neb 28x590 mg (liek.inj.skl.)

Pred podaním liečby inhalačným lipozomálnym amikacínom sa majú vyhodnotiť predchádzajúce reakcie z precitlivenosti na aminoglykozidy. Ak sa vyskytne anafylaxia alebo reakcia z precitlivenosti, liečba inhalačným lipozomálnym amikacínom sa má ukončiť a majú sa vykonať vhodné podporné opatrenia.

Alergická alveolitída

Pri používaní inhalačného lipozomálneho amikacínu v klinických štúdiách sa hlásila alergická
alveolitída a pneumonitída (pozri časť 4.8).

Ak sa vyskytne alergická alveolitída, liečba inhalačným lipozomálnym amikacínom sa má ukončiť
a pacientom sa má podať vhodná liečba.

Bronchospazmus

Pri používaní inhalačného lipozomálneho amikacínu v klinických štúdiách sa hlásil bronchospazmus.
U pacientov s reaktívnym ochorením dýchacích ciest, astmou alebo bronchospazmom v anamnéze sa má inhalačný lipozomálny amikacín podať po použití krátkodobo účinkujúceho bronchodilatátora. Ak sa vyskytnú dôkazy bronchospazmu spôsobeného inhaláciou inhalačného lipozomálneho amikacínu, pacienti môžu byť predliečení bronchodilatátormi (pozri časť 4.8).

Exacerbácia základného pľúcneho ochorenia


V klinických skúšaniach sa exacerbácia základného pľúcneho ochorenia (chronická obštrukčná
choroba pľúc, infekčná exacerbácia chronickej obštrukčnej choroby pľúc, infekčná exacerbácia bronchiektázie) hlásila s vyššou frekvenciou výskytu u pacientov liečených inhalačným lipozomálnym amikacínom v porovnaní s pacientami, ktorí nedostávali inhalačný lipozomálny amikacín. Na začiatku liečby inhalačným lipozomálnym amikacínom u pacientov s týmito základnými ochoreniami je potrebné postupovať s opatrnosťou. Ak sa spozorujú prejavy exacerbácie, má sa zvážiť ukončenie liečby inhalačným lipozomálnym amikacínom.

Ototoxicita

V klinických skúšaniach sa ototoxicita (vrátane ohluchnutia, závratov, presynkopy, tinitu a vertiga)
hlásila s vyššou frekvenciou výskytu u pacientov liečených inhalačným lipozomálnym amikacínom v porovnaní s pacientami, ktorí nedostávali inhalačný lipozomálny amikacín. Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou súvisiacou s ototoxicitou bol tinitus.

Funkcia sluchu a vestibulárna funkcia sa majú pravidelne sledovať u všetkých pacientov a u pacientov so známou sluchovou alebo vestibulárnou dysfunkciou sa odporúča časté sledovanie.

Ak sa počas liečby vyskytne ototoxicita, má sa zvážiť ukončenie liečby inhalačným lipozomálnym
amikacínom.

Nefrotoxicita

V klinických skúšaniach sa u pacientov liečených inhalačným lipozomálnym amikacínom hlásila
nefrotoxicita. Funkcia obličiek sa má pravidelne sledovať u všetkých pacientov a u pacientov
s existujúcou dysfunkciou obličiek sa odporúča časté sledovanie.
U pacientov, u ktorých sa vyvinú príznaky nefrotoxicity počas liečby, sa má sa zvážiť ukončenie liečby inhalačným lipozomálnym amikacínom.

Použitie u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je kontraindikované (pozri časť 4.3).

N e uromuskulárna blokáda

V klinických skúšaniach s inhalačným lipozomálnym amikacínom sa hlásili neuromuskulárne poruchy
(hlásené ako svalová slabosť, periférna neuropatia a poruchy rovnováhy). Aminoglykozidy môžu kvôli účinku podobnému kurare na nervovosvalovú platničku zhoršiť svalovú slabosť. Používanie inhalačného lipozomálneho amikacínu sa neodporúča u pacientov s myasténiou gravis. Pacientov
s akoukoľvek známou neuromuskulárnou poruchou alebo s podozrením na ňu je potrebné dôkladne sledovať.

Súbežné podávanie sinými liekmi

Súbežné podávanie inhalačného lipozomálneho amikacínu s inými aminoglykozidmi je
kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie a akýmikoľvek inými liekmi ovplyvňujúcimi funkciu sluchu, vestibulárnu funkciu alebo funkciu obličiek (vrátane diuretík) sa neodporúča.

4.5 Liekové a iné interakcie

S inhalačným lipozomálnym amikacínom sa neuskutočnili žiadne liekové interakčné štúdie.

Farmakodynamické interakcie

Používanie inhalačného lipozomálneho amikacínu s akýmikoľvek aminoglykozidmi podávanými
akoukoľvek cestou je kontraindikované (pozri časť4.3).

Súbežné a/alebo za sebou nasledujúce používanie inhalačného lipozomálneho amikacínu s inými liekmi s neurotoxickým, nefrotoxickým alebo ototoxickým potenciálom, ktoré môžu zvýšiť aminoglykozidovú toxicitu (napr. diuretiká ako je kyselina etakrynová, furosemid alebo intravenózne podávaný manitol) sa neodporúča (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití inhalačného lipozomálneho amikacínu u gravidných žien.
Očakáva sa, že systémová expozícia amikacínu po inhalácii inhalačného lipozomálneho amikacínu je
v porovnaní s parenterálnym podaním amikacínu nízka.

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití aminoglykozidov u gravidných žien. Aminoglykozidy môžu spôsobiť poškodenie plodu. Aminoglykozidy prechádzajú placentou a u detí, ktorých matky dostávali počas gravidity streptomycín, sa hlásili prípady celkovej, nezvratnej, bilaterálnej vrodenej hluchoty. Aj keď sa u gravidných žien liečených inými aminoglykozidmi nehlásili nežiaduce reakcie na plod alebo novorodencov, existuje potenciálne riziko poškodenia.
S inhalačným amikacínom sa nevykonali žiadne štúdie reprodukčnej toxicity na zvieratách. V štúdiách reprodukčnej toxicity s amikacínom podávaným parenterálne myšiam, potkanom a králikom sa nehlásili žiadne malformácie plodov.

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu inhalačného lipozomálneho amikacínu počas gravidity.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o prítomnosti amikacínu v ľudskom mlieku. Očakáva sa však, že
systémová expozícia po inhalácii inhalačného lipozomálneho amikacínu bude v porovnaní s parenterálnym podaním amikacínu nízka.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu inhalačným lipozomálnym
amikacínom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

S inhalačným lipozomálnym amikacínom sa nevykonali žiadne štúdie fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Amikacín má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Podávanie inhalačného lipozomálneho amikacínu môže spôsobiť závraty a iné vestibulárne poruchy (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť poučení, aby počas používania inhalačného lipozomálneho amikacínu neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené respiračné nežiaduce reakcie boli dysfónia (42,6 %), kašeľ (30,9 %),
dyspnoe (14,4 %), hemoptýza (10,9 %), orofaryngeálna bolesť (9,2%) a bronchospazmus (2,2 %). Ďalšie často hlásené iné ako respiračné nežiaduce reakcie zahŕňali únavu (7,2 %), hnačku (6,4 %), infekčnú exacerbáciu bronchiektázie (6,2 %) a nevoľnosť (5,9 %).

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie zahŕňali chronickú obštrukčnú chorobu pľúc (CHOCHP) (1,5 %), hemoptýzu (1,2 %) a infekčnú exacerbáciu bronchiektázie (1,0 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce liekové reakcie v tabuľke 1 sú zoradené podľa tried orgánových systémov MedDRA na
základe klinických skúšaní a údajov po uvedení lieku na trh. V rámci každého orgánového systému platia nasledujúce definície pre terminológiu frekvencie výskytu použitú nižšie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Súhrn nežiaducich reakcií

frekvencie

Trieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia Kategória

Infekcie a nákazy infekčná exacerbácia bronchiektázie


časté

laryngitída časté orálna kandidóza časté

Poruchy imunitného systému anafylaktické reakcie neznáme
reakcie z precitlivenosti neznáme

Psychické poruchy úzkosť menej časté

Poruchy nervového systému bolesť hlavy časté závraty časté dysgeúzia časté afónia časté porucha rovnováhy časté

Poruchy ucha a labyrintu tinitus časté hluchota časté

f re k vencie

T r i e d a orgánových systémov Nežiaduca reakcia Kategória

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka
a mediastína


dysfónia veľmi časté

dýchavičnosť veľmi časté kašeľ veľmi časté hemoptýza veľmi časté orofayngeálna bolesť časté alergická alveolitída časté

chronická obštrukčná choroba pľúc

časté

sipot časté produktívny kašeľ časté zvýšené množstvo spúta časté bronchospasmus časté pneumonitída časté zápal hlasiviek časté podráždenie hrdla časté

Poruchy gastrointestinálneho traktu hnačka časté nevoľnosť časté zvracanie časté sucho v ústach časté znížená chuť do jedla časté

Poruchy kože a podkožného tkaniva vyrážka časté pruritus časté

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva

myalgia časté

artralgia časté

Poruchy obličiek a močových ciest porucha funkcie obličiek časté

Celkové poruchy a reakcie v mieste
podania

únava časté

pyrexia časté nepríjemný pocit v hrudníku časté

Laboratórne a funkčné vyšetrenia znížená telesná hmotnosť časté

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nežiaduce reakcie špecificky súvisiace s predávkovaním inhalačným lipozomálnym amikacínom sa
v klinických skúšaniach neidentifikovali. Pri predávkovaní u jedincov s existujúcou poruchou funkcie obličiek, hluchotou alebo vestibulárnou poruchou alebo poruchou neuromuskulárneho prenosu sa môže vyvinúť zhoršenie existujúcej poruchy.

V prípade predávkovania sa má liečba inhalačným lipozomálnym amikacínom okamžite ukončiť. Ak
je na zabránenie poškodenia cieľového orgánu indikované rýchle odstránenie amikacínu, napríklad

u jedincov s poruchou funkcie obličiek, vylučovanie amikacínu z krvi sa urýchli pomocou
peritoneálnej dialýzy alebo hemodialýzy.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká na systémové použitie, iné aminoglykozidy. ATC kód:
J01GB06

Mechanizmus účinku

Amikacín sa viaže na špecifický proteínový receptor na podjednotke 30S bakteriálnych ribozómov
a zasahuje do iniciačného komplexu medzi mRNA (mediátorová RNA) a podjednotkou 30S, čo vedie
k inhibícii proteínovej syntézy.

Rezistencia

Mechanizmus rezistencie voči amikacínu u mykobaktérií sa spájal s mutáciami v géne rrs 16S rRNA.

Klinické skúsenosti

Účinnosť inhalačného lipozomálneho amikacínu sa hodnotila v štúdii INS-212, randomizovanej,
otvorenej štúdii u dospelých pacientov s netuberkulóznymi mykobakteriálnymi pľúcnymi infekciami spôsobenými MAC.

Pacienti, ktorí počas liečby režimom (režimami) viacerých liekov (Multiple Drug Regimen(s), MDR) trvajúcej aspoň 6 mesiacov pred vstupom do štúdie nedosiahli konverziu kultúry spúta (SCC), boli randomizovaní na podávanie lieku ARIKAYCE dodatočne k ich liečbe MDR alebo na pokračovanie samotnou liečbou MDR. Pacienti, ktorí dosiahli SCC, definovanú ako 3 za sebou nasledujúce MAC negatívne kultúry spúta do 6. mesiaca liečby, pokračovali v liečbe až do 12 mesiacov po dosiahnutí SCC. Pacienti, ktorí nedosiahli SCC do 6. mesiaca liečby, ukončili štúdiu v 8. mesiaci.

Celkom bolo randomizovaných a liečených 335 pacientov (ARIKAYCE liposomal + MDR n = 223; liečba samotným MDR n = 112) (populácia na hodnotenie bezpečnosti). Medián trvania predchádzajúcej liečby MDR bol 2,6 rokov v skupine s ARIKAYCE liposomal + MDR a 2,4 rokov
v skupine s liečbou samotným MDR. Pacienti boli stratifikovaní podľa toho či fajčili (súčasný fajčiar alebo nefajčiar) a podľa liečby MDR pri skríningu (liečení alebo neliečení aspoň 3 mesiace pred skríningom). Primárnym koncovým ukazovateľom bola pretrvávajúca SCC definovaná ako pomer randomizovaných pacientov, ktorí dosiahli SCC do 6. mesiaca liečby a nemali žiadne pozitívne kultúry na pevnom médiu alebo nemali viac ako dve kultúry na tekutom médiu 3 mesiace po ukončení liečby.'

Do 6. mesiaca liečby dosiahlo SCC 65 (29 %) pacientov v skupine s ARIKAYCE liposomal + MDR a 10 (8,9 %) pacientov v skupine s MDR (p < 0,0001). Z týchto pacientov dosiahlo na základe primárnej analýzy pretrvávajúcu SCC do 3 mesiacov po ukončení liečby 16,1 % [36/224] oproti
0 % [0/112]; hodnota p <0,0001.

V post-hoc analýze, z ktorej boli vylúčení pacienti s negatívnymi kultúrami (pevné alebo tekuté médium) na začiatku štúdie a ktorá zahŕňala všetky pozitívne kultúry po liečbe (pevné alebo tekuté médium) ako pozitívny výsledok, dosiahlo 30/224 (13,4 %) v skupine s ARIKAYCE
liposomal + MDR a 0/112 (0 %) v skupine s MDR pretrvávajúcu SCC do 3 mesiacov po ukončení
liečby. Príslušné hodnoty 12 mesiacov po ukončení liečby boli 25/224 (11 %) oproti 0/112 (0 %).

P e diatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s inhalačným
lipozomálnym amikacínom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre NTM
pľúcne infekcie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Koncentrácie v spúte
Po inhalácii 590 mg inhalačného lipozomálneho amikacínu jedenkrát denne u pacientov s MAC boli koncentrácie v spúte 1 až 4 hodiny po inhalácii 1 720, 884, a 1 300 µg/g v 1., 3. a 6. mesiaci,
v uvedenom poradí. Pozorovala sa vysoká variabilita koncentrácií amikacínu (CV % > 100 %). Po
48 až 72 hodinách po inhalácii sa koncentrácie amikacínu v spúte znížili na približne 5 % hodnôt dosiahnutých po 1 až 4 hodinách po inhalácii.

Koncentrácie v sére
Po inhalácii 590 mg lieku ARIKAYCE jedenkrát denne u pacientov s MAC bol medián sérovej hodnoty AUC0-24 16,7 µg*h/ml (rozsah: 4,31 až 55,6 µg*h/ml; n = 53) a medián sérovej hodnoty Cmax bol 1,81 µg/ml (rozsah: 0,482 až 6,87 μg/ml; n = 53).

Distribúcia

≤ 10% amikacínu sa viaže na sérové proteíny. Celkový priemerný zdanlivý objem distribúcie sa
odhadol na približne 5,0 l/kg.

Biotransformácia

Amikacín sa nemetabolizuje.

Eliminácia

Amikacín sa vylučuje nezmenený v moči, primárne prostredníctvom glomerulárnej filtrácie. Medián
zdanlivého konečného polčasu amikacínu v sére po inhalácii lieku ARIKAYCE liposomal bol v rozsahu od približne 3,29 do 14,0 h.

Populačná farmakokinetická analýza pre liek ARIKAYCE liposomal u 53 jedincov s NTM pľúcnym ochorením vo veku od 20 do 84 rokov naznačovala, že klírens amikacínu he 34 l/h. Jediným klinickým kovariátom identifikovaným ako prediktívny pre klírens amikacínu bola telesná hmotnosť.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenita

V 2-ročnej inhalačnej štúdii karcinogenity s inhalačným lipozomálnym amikacínom na potkanoch
v dávkach 5, 15 a 45 mg/kg/deň sa pozoroval karcinóm skvamóznych buniek v pľúcach u 2 zo
120 potkanov (0/60 samcov a 2/60 samíc), ktorým sa podávala najvyššia testovaná dávka (45 mg/kg/deň). Táto dávka lieku ARIKAYCE bola 6-násobne vyššia ako klinická dávka normalizovaná na základe hmotnosti pľúc. Pri stredne vysokej dávke 15 mg/kg/deň, ktorá bola
2-násobne vyššia ako klinická dávka normalizovaná na základe hmotnosti pľúc, sa nepozoroval žiadny výskyt karcinómu skvamóznych buniek. Karcinómy skvamóznych buniek môžu byť výsledkom vysokej pľúcnej záťaže časticami z inhalačného lipozomálneho amikacínu v pľúcach potkanov. Význam nálezov pľúcnych nádorov u ľudí, ktorým sa podáva inhalačný lipozomálny amikacín, nie je známy. U psov, ktorým sa každý deň inhalačne podával inhalačný lipozomálny amikacín po dobu
9 mesiacov v dávkach až 30 mg/kg/deň, sa nepozorovali žiadne preneoplastické alebo neoplastické
zmeny v pľúcach (približne 3 až 11-násobok odporúčanej dávky pre ľudí na základe hmotnosti pľúc).

G e notoxicita

Nepozoroval sa žiadny dôkaz mutagenity ani genotoxicity v sérii in vitro a in vivo štúdií genotoxicity
s lipozomálnymi liekovými formami amikacínu (in vitro mikrobiálny test mutagenézy, in vitro test mutácií myších lymfómov, in vitro štúdia chromozómových aberácií a in vivo štúdia mikrojadier
u potkanov).

Reprodukčná a vývojová toxicita

S inhalovaným amikacínom sa nevykonali žiadne reprodukčné toxikologické štúdie na zvieratách.
V reprodukčných toxikologických štúdiách nezodpovedajúcich správnej laboratórnej praxi (non-GLP) sa u myší a potkanov, ktorým sa parenterálne podával amikacín, nehlásil žiadny účinok na plodnosť ani fetálna toxicita.



6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Cholesterol Dipalmitoylfosfatidylcholín (DPPC) Chlorid sodný
Hydroxid sodný (na upravenie pH)
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Liek ARIKAYCE sa môže uchovávať pri izbovej teplote do 25 °C až po dobu 4 týždňov.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jedna 10 ml injekčná liekovka z číreho, borosilikátového skla typu I je uzavretá brómbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým tesnením s odtrhávacím viečkom.

Veľkosť balenia 28 injekčných liekoviek. Škatuľa obsahuje aj ručnú súpravu rozprašovača Lamira a 4 aerosólové hlavice.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ak bola injekčná liekovka zmrazená, zlikvidujte ju.
Ak sa liek uchováva pri izbovej teplote, všetok nepoužitý liek sa musí zlikvidovať po uplynutí
4 týždňov.

Ak sa aktuálna dávka uchováva v chladničke, injekčná liekovka s liekom ARIKAYCE liposomal sa má vybrať z chladničky a nechať dosiahnuť izbovú teplotu. Liek ARIKAYCE liposomal pripravte silným pretrepaním injekčnej liekovky, až kým obsah nevyzerá rovnomerný a dobre zmiešaný. Otvorte injekčnú liekovku lieku ARIKAYCE liposomal odklopením plastového viečka injekčnej liekovky a následným zatiahnutím kovového krúžku smerom nadol, aby sa uvoľnil. Opatrne odstráňte
kovový krúžok a odstráňte gumovú zátku. Vylejte obsah injekčnej liekovky ARIKAYCE liposomal do
zásobníka na liek ručnej súpravy rozprašovača Lamira.

ARIKAYCE liposomal sa podáva perorálnou inhaláciou rozprašovaním použitím systému rozprašovača Lamira. ARIKAYCE liposomal sa má používať len so systémom rozprašovača Lamira (ručná súprava rozprašovača, aerosólová hlavica a ovládač). ARIKAYCE liposomal sa nemá používať so žiadnym iným typom inhalačného systému na podanie lieku. Do ručnej súpravy rozprašovača Lamira nedávajte žiadne iné lieky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Insmed Netherlands B.V. Stadsplateau 7
3521 AZ Utrecht
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1469/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.