u 25 mg – 50 mg diklofenaku počas 15 minút až
1 hodiny, nasledovaná kontinuálnou infúziou 5 mg za hodinu do maximálnej dennej dávky 150 mg. Celková denná dávka, podľa všetkých pravidiel podávania, nemá presiahnuť 150 mg.
Infúzie sa nesmú podávať viac ako dva dni.
Nežiaduce účinky sa môžu minimalizovať použitím najmenšej účinnej dávky počas najkratšieho obdobia, ktoré je potrebné na kontrolu symptómov (pozri časť 4.4).
Starší pacienti:
Farmakokinetika sa u starších ľudí klinicky nezhoršuje, ale ako všetky nesteroidové protizápalové lieky sa užívajú s opatrnosťou a podáva sa najmenšia účinná dávka, hlavne u tých pacientov, ktorí sú útli alebo majú nízku telesnú hmotnosť.
Pacientis pečeňovýmalebo obličkovýmpoškodením:
Pacienti musia dostávať najnižšie účinné dávky a byť pod prísnym dohľadom, lebo môže prísť ku zhoršeniu obličkových a pečeňových funkcií.
4.3 Kontraindikácie
Tretí trimester gravidity, laktácia, detský vek.
Aktívny alebo rekurentný peptický vred/krvácanie (dva alebo viac prípadov potvrdeného vredu alebo krvácania), anamnéza gastrointestinálneho krvácania alebo perforácia v súvislosti s terapiou nesteroidnými protizápalovými liekmi.
Závažné srdcové zlyhanie.
Precitlivenosť na diklofenak a pomocné látky.
Pacienti s alebo bez chronickej astmy, u ktorých bol vyvolaný záchvat astmy, urtikárie alebo akútnej rinitídy aspirínom alebo inými nesteroidovými protizápalovými liekmi.
I.v. aplikácia sa nepodáva súčasne s inými nesteroidovými antireumatikami alebo antikoagulačnými látkami, pri hemoragickej diatéze, pri podozrení na cerebrovaskulárne krvácanie, po operácii s vysokým rizikom hemorágie, pri hypovolémii a dehydratácii.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Almiral sa nesmie podávať súčasne s iným nesteroidovými protizápalovými liekmi vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2.
Nežiaduce účinky sa môžu minimalizovať použitím najmenšej účinnej dávky počas najkratšieho obdobia, ktoré je potrebné na kontrolu symptómov (pozri časť 4.2 a gastrointestinálne a kardiovaskulárne účinky nižšie).
Gastrointestinálne účinky:
Veľmi prísne medicínske sledovanie je nevyhnutné u pacientov s príznakmi, ktoré svedčia o gastrointestinálnom ochorení, s anamnézou gastrointestinálnej ulcerácie, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, pretože by mohlo dôjsť k exacerbácii týchto ochorení.
Gastrointestinálne krvácanie, ulcerácie, perforácie, hemateméza a meléna sa častejšie vyskytujú a sú zvyčajne oveľa závažnejšie (môžu byť fatálne) u starších pacientov, a môže sa objaviť kedykoľvek v priebehu liečby s alebo bez varovných príznakov alebo predchádzajúcej anamnézy. Ak sa tieto príznaky objavia, Almiral sa musí vysadiť.
Riziko gastrointestinálneho krvácania, ulcerácie a perforácie sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou nesteroidových protizápalových liekov, u pacientov s anamnézou vredovej choroby, obzvlášť ak bola komplikovaná s krvácaním alebo perforáciou (pozri časť 4.3) a u starších pacientov. U takýchto pacientov treba začať s najnižšou možnou dávkou. U týchto pacientov a tiež u pacientov vyžadujúcich súčasnú liečbu nízkymi dávkami kyseliny acetylsalicylovej alebo iných látok zvyšujúcich gastrointestinálne riziko by sa malo zvážiť súčasné podávanie protektívnej liečby (napr. misoprostol alebo inhibítory proteínovej pumpy).
Pacienti s anamnézou gastrointestinálnej toxicity, najmä starší pacienti, majú informovať o akýchkoľvek nezvyčajných abdominálnych príznakoch (najmä GI krvácania) obzvlášť na začiatku liečby.
Zvýšenú opatrnosť je treba u pacientov liečených súčasne liekmi, ktoré môžu zvyšovať riziko ulcerácie alebo krvácania, ako sú perorálne kortikosteroidy, antikoagulanciá ako warfarín, SSRI alebo antiagregačné lieky ako je kyselina acetylsalicylová (pozri časť 4.5).
Kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne účinky:
Vhodné monitorovanie a usmernenie sa vyžaduje u pacientov s hypertenziou a/alebo miernym až stredne závažným zlyhávaním srdca, pretože v súvislosti s terapiou NSAIDs boli hlásené edémy a retencia tekutín.
Údaje z klinických a epidemiologických štúdií poukazujú na možnosť, že užívanie diklofenaku, obzvlášť liečba vysokými dávkami (150 mg/deň) a dlhodobá liečbamôže byť spojená s malým zvýšením rizika arteriálnej trombotickej príhody (napr. infarkt myokardu, mozgová príhoda).
Pacienti s neliečenou hypertenziou, kongestívnym zlyhávaním srdca, potvrdenou ischemickou chorobou srdca, s ochoreniami periférnych artérií a/alebo cerebrovaskulárnymi ochoreniami môžu byť liečení diklofenakom iba po starostlivom zvážení. Takéto zváženie je potrebné urobiť pred začiatkom dlhodobej liečby pacientov s rizikovými faktormi pre kardiovaskulárne príhody (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes mellitus, fajčenie).
Prísne medicínske sledovanie je nevyhnutné u pacientov s ťažkým poškodením pečeňovej funkcie. Alergické reakcie zahŕňajúc anafylaktoidné / anafylaktické reakcie sa môžu objaviť bez predchádzajúcej expozície diklofenaku.
Pacienti s renálnym, pečeňovým alebo kardiálnym poškodením vyžadujú prísne sledovanie, pretože obličkové funkcie sa počas liečby diklofenakom môžu zhoršiť. Obličkové funkcie sa musia sledovať a používa sa najnižšia účinná dávka.
Vplyv na obličkové funkcie je zvyčajne po vysadení terapie reverzibilný.
Ak pretrváva zhoršenie pečeňových funkcií, alebo sa zhoršujú, alebo sa rozvíjajú príznaky pečeňového ochorenia, eozinofília alebo začervenanie, terapia sa musí prerušiť.
Hepatitída sa môže objaviť bez predchádzajúcich prodromálnych príznakov. Liečba diklofenakom môže u náchylných pacientov spustiť atak hepatálnej porfýrie.
Diklofenak, vo vysokých dávkach, môže reverzibilne potláčať zhlukovanie doštičiek.
Pri dlhodobej liečbe, hlavne u starších pacientov sa preventívne musia sledovať hepatálne a renálne funkcie a krvné doštičky.
V súvislosti s liečbou nesteroidovými protizápalovými liekmi boli veľmi zriedkavo hlásené závažné kožné reakcie, a to exfoliatívna dermatitída, Stevens-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, niektoré z nich fatálne. Zdá sa, že najvyššie riziko je na začiatku liečby; väčšina z nich sa objavila v prvom mesiaci liečby. Almiral by mal byť vysadený pri prvom výskyte kožných vyrážok, mukóznych lézií alebo iných prejavov hypersenzitivity.
4.5 Liekové a iné interakcie
Lítium a digoxín: Almiral môže spôsobiť zvýšenú plazmatickú koncentráciu lítia a digoxínu. Je potrebné monitorovanie sérových hladín lítia.
Antikoagulanciá: nesteroidové protizápalové lieky môžu zvyšovať účinok antikoagulačných liekov ako je warfarín. Existujú ojedinelé prípady popisujúce zvýšené riziko hemorágií pri kombinovanom používaní diklofenaku a antikoagulačnej terapie. Odporúča sa prísne monitorovanie týchto pacientov. Ako iné nesteroidové protizápalové lieky, vysoké dávky diklofenaku reverzibilne inhibujú doštičkové zhlukovanie. Antidiabetiká: ojedinele sú známe prípady hyperglykémie a hypoglykémie, niekedy je nutná zmena dávkovania hypoglykemizujúcich liekov.
Cyklosporín: sú známe prípady nefrotoxicity, pravdepodobne spôsobenej kombináciou vplyvu dvoch liekov na obličkové prostaglandíny, pri súčasnom podávaní nesteroidových protizápalových liekov, vrátane diklofenaku a cyklosporínu.
Metotrexát: pri podávaní nesteroidových antireumatík a metotrexátu do 24 hodín je známa toxicita vzhľadom na kumuláciu metotrexátu, ku ktorej prišlo zhoršením obličkového vylučovania nesteroidovými antireumatikami.
Chinolón: vzhľadom na možnosť objavenia sa kŕčov je nutná zvýšená opatrnosť pri podávaní chinolónov pacientom užívajúcim nesteroidové protizápalové lieky. Tieto sa môžu objaviť u pacientov s alebo bez anamnézy kŕčov alebo epilepsie.
Steroidy a NSAID: užívanie Almiralu s inými nesteroidovými protizápalovými liekmi alebo steroidmi môže viesť ku zvýšenému výskytu nežiaducich účinkov (gastrointestinálnych vredov alebo krvácania). Súčasné podávanie kyseliny acetylsalicylovej znižuje plazmatické hladiny oboch, bez klinickej významnosti. Diuretiká: nesteroidové protizápalové lieky sú náchylné k inhibícii účinku diuretík. Súčasná liečba s kálium šetriacimi diuretikami môže viesť ku zvýšeniu sérovej hladiny draslíka, preto sa odporúča sledovanie sérovej hladiny draslíka.
Antiagregačné lieky aSSRI: zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania.
4.6 Gravidita a laktácia
Inhibícia syntézy prostaglandínov môže nepriaznivo ovplyvňovať graviditu a/alebo vývoj embrya alebo plodu. Údaje z epidemiologických štúdií poukazujú na zvýšené riziko potratu a malformácií srdca a gastroschízy po užívaní inhibítorov syntézy prostaglandínov v začiatkoch gravidity. Absolútne riziko kardiovaskulárnych malformácií bolo zvýšené z menej ako 1% na približne 1,5%. Riziko sa zvyšuje s dávkou a dĺžkou terapie. U zvierat podávanie inhibítorov syntézy prostaglandínov ukázalo zvýšenie pre- a postimplantačných strát a embryo-fetálnu letalitu. Naviac u zvierat, ktoré dostávali počas organogenézy inhibítory syntézy prostaglandínov bola popísaná zvýšená incidencia rôznych malformácií, vrátane kardiovaskulárnych. Pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné, diklofenak sa nemá podávať počas prvého a druhého trimestra gravidity, má sa užívať nízka dávka a liečba má byť čo najkratšia.
Počas tretieho trimestra gravidity môžu všetky inhibítory syntézy prostaglandínov vystaviť plod:
- kardivaskulárnej toxicite (s predčasným uzáverom ductus arteriosus a pulmonárnou hypertenziou);
- renálnej dysfunkcii, ktorá môže progredovať do poškodenia obličiek s oligo-hydroamniónom. Matku a plod môžu všetky inhibítory syntézy prostaglandínov vystaviť na konci gravidity:
- možnému predĺženiu času krvácania, antiagregačnému účinku, ktorý sa môže vyskytnúť aj po veľmi nízkych dávkach
- inhibícii kontrakcií maternice rezultujúcich do oneskoreného alebo predĺženého pôrodu.
V dôsledku toho je diklofenak kontraindikovaný počas tretieho trimestra gravidity.
Diklofenak prestupuje do materského mlieka.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Almiral môže spôsobiť závraty alebo iné poruchy nervového systému, takto postihnutí pacienti nesmú viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Ak sa objavia závažné nežiaduce účinky, liečba Almiralom sa musí ihneď prerušiť.
Gastrointestinálne: Najčastejšie pozorované nežiaduce účinky sú gastrointestinálne. Môže vyskytnúť epigastrická bolesť, nauzea, dávenie, hnačka, brušné kŕče, nafukovanie, nechutenstvo a dyspepsia. Zriedkavo sa objavujú gastrointestinálne krvácanie, peptické vredy s alebo bez perforácie alebo krvácania (môžu byť fatálne) a krvavé hnačky.
Zriedkavé sú prípady nešpecifickej hemoragickej kolitídy, exacerbácie ulceróznej kolitídy alebo Crohnovej choroby, pankreatitídy, meleny, hematemézy, ulceróznej stomatitídy, glositídy, ezofageálnych lézií a zápchy. Menej často sa môže vyskytnúť gastritída.
Centrálny nervový systém:zriedkavo sa môžu objaviť bolesti hlavy, závraty alebo vertigo. Ojedinelé sú ospalosť a unavenosť. Ojedinelé prípady vnímania a poruchy poškodenia chute, parestézie, poruchy pamäte, dezorientácia, škvrnité videnie, diplópia, poruchy sluchu, tinitus, nespavosť, ťažké sny (nočná mora), kŕče, depresia, psychické reakcie a úzkosť.
Koža: začervenanie alebo príležitostne kožné vyrážky. Veľmi zriedkavo bulózna reakcia vrátane Stevens- Johnsovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy, ekzém, multiformný erytém, erytrodermia, vypadávanie vlasov, fotosenzitívne reakcie a alergická purpura. Zriedkavé sú lokálne ochorenia v okolí podania injekcie ako lokálna bolesť a indurácia, izolované prípady lokálnej nekrózy a vytvorenie abscesu. Obličky:zriedkavé sú prípady akútnej obličkovej insuficiencie, hematúria, proteinúria a iné močové abnormality, intersticiálna nefritída, nefrotický syndróm, papilárna nekróza.'
Pečeň: príležitostne sa objavujú sérové hladiny aminotransferáz (ALT, AST) v izolovaných prípadoch poškodenie pečeňovej funkcie vrátane hepatitídy, v ojedinelých prípadoch fulminantnej, s alebo bez žltačky.
Krv: zriedkavé sú prípady trombocytopénie, leukopénie, agranulocytózy, hemolytickej a aplastickej anémie.
Iné orgánové systémy: zriedkavo edém, hypersenzitívna reakcia ako je bronchospazmus, anafylaktická / anafylaktoidná systémová reakcia, vrátane hypotenzie. Izolované sú prípady impotencie, palpitácií, bolestí hrudníka, hypertenzie a srdcového zlyhania.
Údaje z klinických a epidemiologických štúdií poukazujú na možnosť, že užívanie diklofenaku, obzvlášť vysoké dávkovanie (150 mg/deň) a dlhodobá liečba, môže byť spojené s malým zvýšením rizika arteriálnej trombotickej príhody (napr. infarkt myokardu, mozgová príhoda) (pozri časť 4.4).
4.9 Predávkovanie
Nie je špecifické antidotum diklofenaku. Liečba je hlavne symptomatická a podporná. Absorpcii po predávkovaní sa zabráni vykonaním gastrickej laváže a použitím aktívneho uhlia.
Symptomatická a podporná liečba pri predávkovaní sa podáva pre možnosť vzniku symptómov ako sú hypotenzia, renálne zlyhanie, kŕče, podráždenie gastrointestinálneho traktu, poruchy dýchania.
Vzhľadom na vysokú väzbu na bielkoviny a výrazný metabolizmus diklofenaku, nie je pravdepodobné, že diuréza, hemodialýza alebo hemoperfúzia pomôžu pri vylučovaní diklofenaku.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: nesteroidové antiflogistikum, antireumatikum, ATC kód: M01AB05
Almiral obsahuje sodnú soľ diklofenaku, čo je nesteroidové liečivo s výraznými analgetickými a protizápalovými vlastnosťami. Je inhibítorom biosyntézy prostaglandínov, ktoré majú dôležitú úlohu pri vzniku zápalu, bolesti a horúčky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po i.m. podaní 75 mg diklofenaku dochádza ihneď k absorpcii a priemerná maximálna koncentrácia
2,5 mikrogram/ml sa dosiahne približne za 20 minút. Absorbované množstvo je priamo úmerné veľkosti podanej dávky. Pri podaní 75 mg diklofenaku v najmenej 2 hodinovej intravenóznej infúzii, je priemerná plazmatická koncentrácia asi 1,9 mikrogram/ml. Pri kratšej dobe infúzie sa síce dosiahne vyššia plazmatická koncentrácia, ale pri dlhodobej infúzii odpovedá plateau koncentrácie rýchlosti infúzie ešte za
3 až 4 hodiny.
Plazmatická koncentrácia po i.m. podaní po dosiahnutí maxima rýchle klesá. Plocha pod krivkou je po i.m. alebo i.v. podaní dvakrát väčšia než po p.o. podaní. Po opakovanom podaní sa farmakokinetické vlastnosti nemenia.
Diklofenak je z 99% viazaný na plazmatické bielkoviny. Distribučný objem je 0,12 – 0,17 l/kg. Diklofenak preniká do synoviálnej tekutiny, v ktorej boli po dosiahnutí maximálnych plazmatických koncentrácií namerané najvyššie koncentrácie za 2 až 4 hodiny. Polčas eliminácie zo synoviálnej tekutiny je 3 až 6 hodín. Za dve hodiny po dosiahnutí vrcholovej koncentrácie v plazme, je koncentrácia liečiva vyššia v synoviálnej tekutine než v plazme a zostáva zvýšená počas 12 hodín.
Diklofenak je metabolizovaný glukuronizáciou, hydrogenáciou a metyláciou. Približne 60% podanej látky sa vylúči močom v nezmenenej forme a zvyšok vo forme metabolitov žlče.
U starších pacientov sa nenašli významné rozdiely v absorpcii, metabolizme a vylučovaní diklofenaku.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V in vitro a in vivo štúdiách nevykazoval diklofenak žiadne mutagénne ani teratogénne účinky.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Alcohol benzylicus, natrii hydroxymethansulfinas, propylenglycolum, natrii disulfis, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia.
6.2 Inkompatibility
Injekčný roztok Almiralu sa smie miešať len s injekčnými roztokmi ako je fyziologický roztok s pridaným hydrogénuhličitanom sodným alebo roztok 5% glukózy s pridaným hydrogénuhličitanom sodným, ktorý slúži ako aditívum. Pokiaľ by boli použité roztoky bez hydrogénuhličitanu sodného, mohlo by to viesť k vzniku presýteného roztoku, a tým k možnosti tvorby kryštálov alebo precipitácii. Preto sa nesmú použiť iné ako tieto odporučené roztoky.
6.3 Čas použiteľnosti
36 mesiacov.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Almiral uchovávajte pri teplote do 25°C, chráňte pred teplom a svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Ampulka z hnedého skla, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa. Veľkosť balenia: 1 x 3 ml/ 75 mg, 10 x 3 ml/ 75 mg, 100 x 3 ml/ 75 mg
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Injekcie sa musia aplikovať hlboko intramuskulárne do gluteálneho svalu alebo pomalou i.v. infúziou. Riedenie i.v. infúzie:
V závislosti na predpokladanej dobe infúzie sa zmieša 100 až 500 ml fyziologického roztoku (0,9%) alebo
5%-ný roztok glukózy s injekčným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (0,5 ml 8,4% alebo 1,0 ml
4,2%), ktorý sa odobral z čerstvo otvoreného roztoku. K tomuto roztoku sa pridá obsah 1 ampulky (3 ml) Almiralu. Použiť sa smie len číry roztok, ak sa objavia kryštáliky alebo precipitácia, infúzia sa nesmie použiť.
Infúzia sa podáva okamžite po jej príprave. Infúzia sa nesmie skladovať.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Medochemie Ltd, Limassol, Cyprus
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
29/0132/93-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
marec 2007