ZIGILEX 500 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 2x500 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

azitromicínu odporúča len v prípadoch, ak nie jemožná
liečba prvej voľby s beta-laktámovými antibiotikami.

Alergické reakcie
Tak ako pri erytromycíne a iných makrolidoch boli hlásené zriedkavé závažné alergické reakcie zahřňajúce angioedém a anafylaxiu (zriedkavo fatálnu). Niektoré z týchto reakcií vyústili do recidívy príznakov a vyžadovali si dlhšie obdobie pozorovania a liečby.

Zlyhanie obličiek
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR 10-80 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR < 10 ml/min) sa pozorovalo 33% zvýšenie systémovej expozície azitromycínu (pozri časť 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

Zlyhanie pečene
Keďže pečeň je hlavnou cestou eliminácie azitromycínu, pri použití azitromycínu u pacientov
s významným poškodením funkcie pečene je potrebná opatrnosť. U azitromycínu boli hlásené prípady
fulminantnej hepatitídy potenciálne vedúce k životu ohrozujúcemu zlyhaniu pečene (pozri časť 4.8).
Pečeňové funkčné testy/vyšetrenia sa majú vykonať v prípadoch, keď sa objavia znaky a príznaky
hepatálnej dysfunkcie, ako je rýchle rozvíjajúca sa asténia spojená so žltačkou, tmavý moč, sklon ku krvácaniu alebo pečeňová encefalopatia.
Keď sa vyskytne závažná porucha funkcie pečene, liečba azitromycínom sa má ukončiť.

Námeľové alkaloidy a azitromycín
Súbežné podávanie niektorých makrolidov u pacientov užívajúcich deriváty ergotamínu urýchľuje rozvoj ergotizmu. Nie sú k dispozícii údaje týkajúce sa možnej interkacie medzi námeľovými alkaloidmi a azitromycínom. Avšak z dôvodu teoretickej možnosti vzniku ergotizmu sa azitromycín a deriváty erogtamínu nemajú súbežne podávať (pozri časť 4.5).

Predĺženie QT intervalu
Pri liečbe inými makrolidmi bolo pozorované predĺženie repolarizácie srdca a QT intervalu, vedúce k riziku vzniku srdcovej arytmie a torsades de pointes. Podobný účinok azitromycínu nemožno úplne vylúčiť u pacientov so zvýšeným rizikom predĺženej repolarizácie srdca (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky), preto je potrebná opatrnosť pri liečbe pacientov:

· s kongenitálnym alebo zdokumentovaným predĺžením QT intervalu.
· súbežne liečených inými liečivami, ktoré predlžujú QT interval, ako sú antiarytmiká triedy IA a III, cisaprid a terfenadín.
· s poruchami rovnováhy elektrolytov, hlavne v prípadoch hypokaliémie a hypomagneziémie.
· s klinicky významnou bradykardiou, srdcovou arytmiou alebo závažnou srdcovou nedostatočnosťou.

Pneumokookvé infekcie
Podobne ako pri iných makrolidoch, v niektorých európskych krajinách bol hlásený vysoký výskyt rezistencie Streptococcus pneumoniae (> 30 %) voči azitromycínu (pozri časť 5.1). Toto je potrebné vziať do úvahy pri liečbe infekcií spôsobených Streptococcus pneumoniae.

Vzhľadom na skríženú rezistenciu medzi makrolidmi, v oblastiach s vysokým výskytom rezistencie voči erytromycínu, je zvlášť dôležité vziať do úvahy vývoj charakteru citlivosti na azitromycín a iné antibiotiká (pozri časť 5.1).


Superinfekcie
Odporúča sa opatrnosť na sledovanie možných príznakov superinfekcie spôsobenej necitlivými pôvodcami ochorenia, ako sú huby. V prípade superinfekcie môže byť potrebné prerušiť liečbu azitromycínom a prijať príslušné opatrenia.

Neurologické alebo psychické ochorenia
Azitromycín sa má podávať s opatrnosťou pacientom trpiacich neurologickými alebo psychickými ochoreniami.

Pseudomembranózna kolitída
Po užívaní makrolidových antibiotík bola hlásená pseudomembranózna kolitída. Túto diagnózu je potrebné zvážiť u pacientov, u ktorých sa po začatí liečby azitromycínom vyskytne hnačka. Ak je pseudomembranózna kolitída vyvolaná azitromycínom, potom je užívanie antiperistaltík kontraindikované.

Hnačka vyvolaná Clostridium difficile:
Hnačka vyvolaná Clostridium difficile (CDAD) bola hlásená s užívaním takmer všetkých antibakteriálnych prípravkov, vrátane azitromycínu a môže pohybovať v rozsahu od miernej hnačky až k fatálnej kolitídy. Liečba antibiotikami mení normálnu flóru hrubého čreva, čo vedie k prerastaniu C. difficile.

C. difficile produkuje toxíny A a B, ktoré prispievajú k rozvoju CDAD. Kmene C. difficile produkujúce hypertoxín sú príčinou zvýšenej chorobnosti a úmrtnosti, pretože tieto infekcie môžu byť refraktérne na antimikrobiálnu terapiu a môžu si vyžadovať kolektómiu. CDAD je potrebné vziať do úvahy u všetkých pacientov, ktorí po užívaní antibiotík mali hnačky. Nevyhnutná je starostlivá anamnéza, pretože výskyt CDAD bol hlásený po viac ako dvoch mesiacoch po podaní antibiotík.

Dlhodobé užívanie
Neexistujú žiadne skúsenosti týkajúce sa bezpečnosti a účinnosti dlhodobého používania azitromycínu vo vyššie uvedených indikáciách. V prípade rýchlych rekurentných infekcií sa má zvážiť liečba iným antibiotikom.

Azitromycín nie je indikovaný na liečbu infikovaných popálenín.
V prípade pohlavne prenosných chorôb má sa vylúčiť sprievodná infekcia T. pallidium.

Zhoršenie príznakov myastenia gravis a nový nástup syndrómu myastenie boli hlásené u pacientov užívajúcich azitromycín (pozri časť 4.8).

Tento liek nie je vhodný na liečbu ťažkých infekcií, kde je rýchlo potrebná vysoká koncentrácia antibiotík v krvi.

Bezpečnosť a účinnosť na prevenciu alebo liečbu MAC u detí nebola stanovená.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy
alebo glukózogalaktózovej malasorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antacidá
Vo farmakokinetickej štúdii skúmajúcej účinky súbežného podávania antacíd a azitromycínu sa nepozoroval žiaden vplyv na celkovú biologickú dostupnosť, aj keď maximálne plazmatické koncentrácie azitromycínu boli znížené o 25 %. Pacienti užívajúci azitromycín a antacidá nesmú tieto lieky úžívať súčasne.

Cetirizín:
U zdravých dobrovoľníkov pri podávaní azitromycínu s cetirizínom 20 mg počas 5 dní neboli zistené
žiadne farmakokinetické interakcie a žiadne významné zmeny v intervale QT v rovnovážnom stave.

Didanosín (Dideoxyinosín):
Pri súbežnom podávaní azitromycínu 1 200 mg/deň a didanosínu 400 mg/deň u 6 HIV-pozitívnych pacientov sa nepreukázal vplyv na farmakokinetiku didanosínu v rovnovážnom stave v porovnaní s placebom.

Digoxín
U niektorých pacientov sa zaznamenalo, že niektoré makrolidové antibiotiká obmedzujú metabolizmus digoxínu v čreve. U pacientov, ktorí sú súbežne liečení azitromycínom a príbuznými azalidovými antibiotikami a digoxínom, sa má preto vziať do úvahy možné zvýšenie hladiny digoxínu.

Zidovudín
Jednorazové dávky 1000 mg azitromycínu a opakované dávky 1200 mg alebo 600 mg azitromycínu mali len nepatrný vplyv na farmakokinetiku zidovudínu alebo jeho glukuronidového metabolitu v plazme alebo na renálne vylučovanie. Avšak po podaní azitromycínu sa zvýšila koncentrácia fosforylovaného zidovudínu, klinicky aktívneho metabolitu v mononukleárnych bunkách v periférnom obehu. Klinický význam tohto zistenia nie je jasný, ale môže mať prínos pre pacientov.

Azitromycín významne neovplyvňuje pečeňový systém cytochrómu P450. Nepredpokladá sa, že dochádza k farmakokinetickým liekovým interakciám, ako je to s erytromycínom a inými makrolidmi. U azitromycínu nedochádza k indukcii pečeňového cytochrómu P450 alebo k inaktivácii komplexu cytochróm-metabolit.

Ergotamín
Súbežné podávanie ergotamínu a niektorých makrolidových antibiotík môže teoreticky vyvolať ergotizmus, a preto sa ich použitie v kombinácii neodporúča (pozri tiež časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Boli vykonané farmakokinetické štúdie s azitromycínom a nasledovnými liekmi, o ktorých je známe, že sa významne metabolizujú cytochrómom P450.

Atorvastatín:
Súbežné užívanie atorvastatínu (10 mg denne) a azitromycínu (500 mg denne) nemalo vplyv na plazmatickú koncentráciu atorvastatínu (na základe testu inhibície HMG CoA-reduktázy).

Karbamazepín:
Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov nebol pozorovaný žiadny významný vplyv na plazmatické hladiny karbamazepínu alebo jeho aktívneho metabolitu u pacientov užívajúcich súbežne azitromycín

Cimetidín:
Vo farmakokinetickej štúdii skúmajúcej vplyv jednorazovej dávky cimetidínu podanej 2 hodiny pred podaním azitromycínu na farmakokinetiku azitromycínu, neboli pozorované žiadne zmeny vo farmakokinetike azitromycínu.

Perorálne antikoagulanciá kumarínového typu
Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii azitromycín neovplyvnil antikoagulačný účinok jednorazovej 15 mg dávky warfarínu podanej zdravým dobrovoľníkom. Údaje získané z postmarketingového obdobia poukazujú na zvýšenú krvácavosť po súbežnom podávaní azitromycínu a kumarínových perorálnych antikoagulancií. Aj keď príčinná súvislosť nebola preukázaná, je potrebné venovať pozornosť frekvencii merania protrombínového času, keď sa azitromycín používa u pacientov, ktorí dostávajú perorálne antikoagulanciá kumarínového typu.

Cyclosporín:
Vo farmakokinetickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi, ktorým bola podávaná perorálna dávka azitromycínu 500 mg/deň počas 3 dní a následne jednorazová perorálna dávka cyklosporínu 10 mg/kg, došlo k významnému zvýšeniu C_max a AUC_0-5 cyklosporínu. Pri zvažovaní súbežného podávania týchto liekov je potrebná opatrnosť. Ak súbežné podávanie týchto liekov je nevyhnutné, hladiny cyklosporínu sa majú monitorovať a dávka sa má podľa potreby upraviť.

Efavirenz:
Súbežné podanie dávky jednorazovej dávky azitromycínu 600 mg a 400 mg efavirenzu denne počas 7
dní neviedlo k žiadnym klinicky významným farmakokinetickým interakciám.

Flukonazol:
Súbežné podanie jednorazovej dávky 1200 mg azitromycínu nezmenilo farmakokinetiku jednorazovej dávky 800 mg flukonazolu. Celková expozícia a polčas azitromycínu boli nezmenené pri súbežnom podávaní flukonazolu, avšak pozorovalo sa klinicky nevýznamné zníženie v C_max(18%) azitromycínu.

Indinavir
Súbežné podanie jednorazovej dávky 1200 mg azitromycínu nemalo štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávke 800 mg trikrát denne počas piatich dní.

Metylprednizolón:
Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov azitromycín nemal významný vplyv na farmakokinetiku metylprednizolónu.

Midazolam:
U zdravých dobrovoľníkov súbežné podávanie azitromycínu 500 mg/deň po dobu 3 dní nespôsobilo
klinicky významné zmeny vo farmakokinetike a farmakodynamike juednorazovej dávky 15 mg
midazolamu.

Nelfinavir
Súbežné podávanie azitromycínu v dávke 1200 mg a nelfinaviru (750 mg 3-krát denne) v rovnovážnom stave viedlo k zvýšeniu koncentrácie azitromycínu. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné nežiaduce účinky a nie je potrebná úprava dávkovania.

Rifabutín
Súbežné podávanie azitromycínu a rifabutínu neovplyvnilo sérovú koncentráciu ani jedného z liečiv.

U pacientov liečených súčasne azitromycínom a rifabutínom sa pozorovala neutropénia. Aj keď neutropénia bola spojená s použitím rifabutínu, kauzálny vzťah medzi kombináciou s azitromycínom a neutropéniou nebol preukázaný (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).

Sildenafil:
U zdravých dobrovoľníkov mužov, nebol dokázaný účinok azitromycínu (500 mg denne po dobu 3 dní) na AUC a C_max, sildenafilu alebo jeho hlavných cirkulujúcich metabolitov.

Terfenadín
Farmakokinetické štúdie nezaznamenali žiadne hlásenia interakcií medzi azitromycínom a terfenadínom. Vyskytlo sa len niekoľko zriedkavých prípadov, v ktorých sa možnosť uvedenej interakcie nedá úplne vylúčiť; neexistujú však konkrétne dôkazy o skutočnom výskyte takejto interakcie.

Teofylín:
Neexistujú žiadne dôkazy o klinicky významných farmakokinetických interakciach, keď sa azitromycín a teofylín súbežne podáva zdravým dobrovoľníkom.

Triazolam:
U 14 zdravých dobrovoľníkov, súbežné podávanie azitromycínu v dávke 500 mg 1. deň a 250 mg na 2 deň s 0,125 mg triazolamu na 2. deň nemalo významný účinok na nestálu farmakokinetiku triazolamu v porovnaní s triazolamom a placebom.

Trimetoprim/sulfametoxazol:
Súbežné podávanie trimetoprimu/sulfametoxazolu DS (160 mg/800 mg) po dobu7 dní s
azitromycínom 1200 mg na 7. deň nemalo významný účinok na maximálnu koncentráciu, celkovú
expozíciu alebo vylučovanie obličkami ako trimetoprimu, tak aj sulfametoxazolu. Koncentrácia
azitromycínu v sére bola podobná ako iných štúdiách.

Substráty CYP 3A4
Hoci sa zdá, že azitromycín nepôsobí inhibične na enzým CYP 3A4, odporúča sa opatrnosť pri kombinovaní lieku s chinidínom, cyklosporínom, cisapridom, astemizolom, terfenadínom, námeľovými alkaloidmi,pimozidom alebo s inými liekmi s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú metabolizované predovšetkým enzýmom CYP 3A4.

Cisaprid
Cisaprid sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom enzýmu CYP 3A4. Keďže makrolidy inhibujú tento enzým, súbežné podávanie cisapridu môže spôsobiť predĺženie QT intervalu, ventrikulárne arytmie a torsades de pointes.

Astemizol a, alfentanil
Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa interakcií s astemizolom a alfentanilom. Pri súbežnom podávaní týchto liekov s azitromycínom sa odporúča opatrnosť vzhľadom na popísané zosilnenie jeho účinku počas súbežného užívania s makrolidovým antibiotikom erytromycínom.
4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Neexistujú žiadne dostatočné a dobre kontrolované štúdie o použití azitromycínu u gravidných žien.
Obmedzené údaje u ľudí nenaznačujú zvýšené riziko vrodených chýb. Azitromycín prechádza placentou v obmedzenom množstve.
Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne priame ani nepriame škodlivé účinky s ohľadom na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Azitromycín sa má používať počas gravidity, keď je to jednoznačne nevyhnutné.

Laktácia
Obmedzené údaje naznačujú, že azitromycín prechádza do materského mlieka v obmedzenom množstve. Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Zigilex sa nemá používať na liečbu dojčiacich
žien, jedine ak možné prínosy prevážia potenciálne riziká pre dojča.

Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali vplyv liečby azitromycínu na plodnosť u samcov a samíc. Údaje u
ľudí chýbajú.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistujú žiadne štúdie, ktoré naznačujú, že azitromycín môže mať u pacienta vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nižšie uvedená tabuľka uvádza nežiaduce účinky zistené z klinických štúdií a skúseností z postmarketingových sledovaní podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Nežiaduce účinky zistené z postmarketingových skúseností sú uvedené kurzívou. Frekvencia výskytu je definovaná podľa nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (≥1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1,000 až <1/100); zriedkavé (≥ 1/10,000 až <1/1,000); veľmi zriedkavé (< 1/10,000); neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce účinky uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky možno alebo pravdepodobne súvisiace s azitromycínom na základe skúseností
z klinických štúdií a postmarketingových sledovaní:

veľmi časté ≥ 1/10	časté ≥ 1/100 až < 1/10	menej časté ≥ 1/1,000 až < 1/100	zriedkavé ≥ 1/10,000 až <1/1,000	veľmi zriedkavé <1/10,000	neznáme nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov
Infekcie a nákazy
		Kandidóza Orálna kandidóza Vaginálne infekcie			Pseudomembranózna kolitída (pozri časť 4.4)
Poruchy krvi a lymfatického systému
		Leukopénia Neutropénia			Trombocytopénia, Hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému
		Angioedém Precitlivenosť			Anafylaktické reakcie (pozri časť 4.4.)
Poruchy metabolizmu a výživy
	anorexia
Psychiatrické poruchy
		Nervozita	Agitácia .		Agresivita Úzkosť
Poruchy nervového systému
	Závrat Bolesť hlavy Parestézia Dysgeúzia	Hypoestézia Somnolencia Nespavosť			Synkopa, Kŕče, Psychomotorická hyperaktivita, Anosmia, Ageúzia, Parosmia, Exacerbácie alebo zhoršenie myasthenia gravis (Pozri 4.4)
Poruchy oka
	Zrakové postihnutie

Poruchy ucha a labyrintu
		hluchota	Sluchové postihnutie, tinnitus	závrat
Poruchy srdca
			búšenie srdca			Torsades de pointes (pozri časť 4.4) Arytmie vrátane komorovej tachykardie
Cievne poruchy
						Hypotenzia
Gastrointestinálne poruchy
Hnačka, Bolesti brucha, Nevoľnosť, Nadúvanie		Vracanie Dispepsia	Gastritída Zápcha			Pankreatitída, zmena sfarbenia jazyka
Poruchy pečene a žlčových ciest
			Hepatitída	Abnormálna funkcia pečene		Zlyhanie pečene (pozri 4.4), ktorá zriedkavo vyústila do úmrtia, Fulminantná hepatitída, Nekróza pečene, cholestatická žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
		Vyrážka, Svrbenie	Stevens-Johnsonov syndróm, Fotosenzitívne reakcie, Žihľavka	alergické reakcie vrátane angioneurotického edému		Toxická epidermálna nekrolýza, Multiformný erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
		Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest
						Intersticiálna nefritída, akútne zlyhanie obličiek.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
		Únava	Bolesť na hrudníku Edém malátnosť Asténia
Laboratótne a funkčné vyšetrenia
	Znížený počet lymfocytov, zvýšený počet eozinofilov v krvi, zníženie bikarbonátu v krvi		Zvýšenie aspartátaminotransferázy, zvýšenie alanínaminotransferázy, zvýšenie bilirubínu v krvi, zvýšenie močoviny v krvi, zvýšenie kreatinínu v krvi, abnormálna hladina draslíka v krvi			Predĺženie QT ' intervalu na EKG (pozri časť section 4.4)

4.9 Predávkovanie

Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli pri vyšších než odporúčaných dávkach, boli podobné ako nežiaduce účinky pri normálnom dávkovaní. V prípade predávkovania sú indikované všeobecné symptomatické a podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriálne liečivá na systémové použitie; makrolidy.
ATC kód: J01FA10.

Azitromycín je makrolidové antibiotikum patriace do skupiny azalidov. Molekula vzniká pridaním atómu dusíka do laktónového kruhu erytromycínu A.

Mechanizmus účinku
Mechanizmus účinku azitromycínu spočíva v supresii syntézy bakteriálnych proteínov jeho väzbou na 50S ribozómovú podjednotku, čím dochádza k inhibícii translokácie peptidov.

Vzťah PK/PD
Pre azitromycín AUC/MIC je hlavný PK/PD parameter, najlepšie koreluje s účinnosťou
azitromycínu.

Mechanizmus vzniku rezistencie
Celkovo boli zaznamenané tri základné mechanizmy vzniku rezistencie voči makrolidom u rôznych druhov baktérií, ktoré sú spojené so zmenou cieľového miesta, modifikáciou antibiotika a ovplyvnením transportu antibiotika (efluxu). Eflux u streptokokov je vyvolaný mef génmi a spôsobuje rezistenciu výlučne voči makrolidom (M-fenotyp). Zmenu cieľového miesta riadia metylázy kódované v erm génoch.

Medzi erytromycínom, azitromycínom, inými makrolidmi a linkozamidmi existuje úplná skrížená rezistencia pre Streptococcus pneumoniae, betahemolytické streptokoky skupiny A, Enterococcus spp. a Staphylococcus aureus, vrátane S. aureus rezistentného na meticilín (MRSA).
Kmene S.pneumoniae citlivé voči penicilínu budú s väčšou pravdepodobnosťou citlivé voči azitromycínu než kmene S.pneumoniae rezistentné voči penicilínu. U S. aureus rezistentného voči meticilínu (MRSA) je nižšia pravdepodobnosť citlivosti voči azitromycínu než u S. aureus citlivého voči meticilínu (MSSA).

Indukcia významnej rezistencie ako v in vitro tak v in vivo modeloch je o < 1 MIC riedenie vyššia u mikroorganizmov S. pyogenes, H. influenzae a Enterobacteriacae po deviatich subletálnych pasážach účinnej látky a o 3 riedenia vyššia u mikroorganizmu S. aureus. Rozvinutie in vitro rezistencie kvôli mutáciám je zriedkavé.

Hraničné hodnoty:
Hraničné hodnoty citlivosti typických bakteriálnych patogénov voči azitromycínu:

EUCAST:
· Staphylococcus spp.: citlivý ≤ 1 mg/l, rezistentný >2 mg/l;
· Haemophilus spp.: citlivý ≤ 0,12 mg/l, rezistentný > 4 mg/l;
· Streptococcus pneumoniae a Streptococcus A, B, C, G a: citlivý ≤ 0,25 mg/l, rezistentný ≥ 0,5 mg/l.
· Moraxella catarrhalis: citlivý ≤ 0,5 mg/l, rezistentný > 5 mg/l;
· Neisseria gonorrhoeae: ≤ 0.25 mg/l; rezistentný > 0.5 mg/l

Prevalencia rezistencie sa môže odlišovať v závislosti od geografickej polohy a času pre vybrané druhy a obzvlášť pri liečbe závažných infekcií sú potrebné miestne informácie o rezistencii. Uvedené informácie sú len približnou pravdepodobnosťou organizmu citlivého na azitromycín.

Tabuľka č. 1: Antibakteriálne spektrum azitromycínu

Bežne citlivé druhy

Aeróbne gram-negatívne

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Ďalšie mikroorganizmy

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Legionella spp.

Mycobacterium avium

Mycoplasma pneumoniae°

Druhy, pri ktorých môže byť problémom získaná rezistencia

Aeróbne gram-pozitívne mikroorganizmy

Staphylococcus aureus (meticilín- citlivý)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (erytromycín-stredne citlivý)

Ďalšie mikroorganizmy

Ureaplasma urealyticum

Inherentne rezistentné mikroorganizmy

Aeróbne gram-pozitívne

Staphylococci MRSA, MRSE

Aeróbne gram-negatívne

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Anaeróbne

Bacteroides fragilis group

° V čase zverejnenia nie sú aktuálne údaje. Základná literature predpokladá štandardné pracovné a liečebné usmernenia na citlivosť.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní je biologická dostupnosť azitromycínu približne 37 %. Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú po 2-3 hodinách. Priemerná maximálna koncentrácia pozorovaná po jednorazovej dávke 500 mg je približne 0,4 mg/ml.

Distribúcia
Po perorálnom podaní sa azitromycín distribuuje do celého tela.

Farmakokinetické štúdie preukázali zreteľne vyššie hladiny koncentrácie azitromycínu v tkanivách (až do 50-násobku maximálnej koncentrácie pozorovanej v plazme). To naznačuje, že liečivo je v značnom rozsahu viazané v tkanivách (distribučný objem v rovnovážnom stave predstavuje približne 31 l/kg).

Pri podávaní odporúčaných dávok nedochádza ku kumulácii liečiva v sére/plazme. Ku kumulácii dochádza v tkanivách, kde sú hladiny liečiva omnoho vyššie než hladiny v sére/plazme. Po podaní jednorazovej dávky 500 mg prekračujú koncentrácie v cieľových tkanivách, ako sú pľúca, mandle a prostata, hodnotu MIC₉₀ pre najčastejšie sa vyskytujúce patogény.

V experimentálnych in vitro a in vivo štúdiách sa azitromycín kumuluje vo fagocytoch; uvoľňovanie liečiva je podporované aktívnou fygocytózou. Na zvieracích modeloch sa ukázalo, že tento proces zrejme prispieva ku kumulácii azitromycínu v tkanive. Väzba azitromycínu na plazmatické proteíny je variabilná a pohybuje sa v rozmedzí od 52 % pri 0,05 μg/ml do 18 % pri 0,5 μg/ml v závislosti od koncentrácie v sére.

Metabolizmus a vylučovanie
Terminálny plazmatický polčas eliminácie zodpovedá polčasu deplécie z tkanív, ktorý je v rozmedzí od 2 do 4 dní.

Približne 12 % intravenózne podanej dávky azitromycínu sa vylúči v nezmenenej forme močom v priebehu 3 dní; najväčšia časť sa vylúči v priebehu prvých 24 hodín. Koncentrácia až 237 μg/ml azitromycínu sa zaznamenala v žlči ľudí 2 dni po uplynutí 5-dňovej liečby, spolu s 10 metabolitmi (vytvorených N- a O-demetyláciou, hydroxyláciou dezozamínového a aglykónového kruhu a štiepením kladinózového konjugátu). Výskumy naznačujú, že metabolity nehrajú úlohu v mikrobiologickej aktivite azitromycínu.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Renálna insuficiencia
U osôb s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie 10-80 ml/min) sa po podaní jednorazovej perorálnej dávky azitromycínu 1 g zvýšila priemerná C_max o 5,1 % a AUC_0-120 o 4,2 % v porovnaní s normálnou funkciou obličiek (GFR > 80 ml/min). U jedincov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa priemerná C_max zvýšila o 61 % a AUC_0‑120 o 35 % v porovnaní s normálnou funkciou obličiek.

Insuficiencia pečene
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene neexistuje dôkaz o výraznej zmene sérovej farmakokinetiky azitromycínu v porovnaní s normálnou funkciou pečene. U týchto pacientov sa javí obrat azitromycínu v moči tak, že pravdepodobne zvyšuje až kompentuje znížený hepatálny klírens.

Starší pacienti
Farmakokinetika azitromycínu u starších mužov bola podobná ako u mladých dospelých pacientov; aj napriek tomu, že u starších žien boli pozorované vyššie maximálne koncentrácie (zvýšené o 30-50 %), nevyskytla sa žiadna významná kumulácia.

U starších dobrovoľníkov (> 65 rokov) boli pozorované vždy vyššie hodnoty AUC (29 %) po 5 dňovej liečbe než u mladších dobrovolníkov (< 45 rokov). Avšak tieto rozdiely nie sú považované za klinicky významné; nie je preto odporúčaná úprava dávky.

Dojčatá, batoľatá, deti a dospievajúci
Farmakokinetika sa sledovala u detí vo veku od 4 mesiacov do 15 rokov, ktoré užívali kapsuly, granulát alebo suspenziu. Pri dávkovaní azitromycínu 10 mg/kg prvý deň, následne 5 mg/kg druhý až piaty deň, dosiahnutá hodnota C_max je mierne nižšia ako u dospelých, a to 224 µg/l u detí vo veku 0,6‑5 rokov a po 3 dňoch dávkovania a 383 µg/l u detí vo veku 6-15 rokov. Polčas 36 hodín u starších detí bol v rámci rozmedzia predpokladaného u dospelých.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách, pri ktorých boli použité dávky dosahujúce až 40-násobok klinických terapeutických dávok, sa zistilo, že azitromycín spôsoboval reverzibilnú fosfolipidózu, spravidla sa však nepozorovali žiadne súvisiace toxikologické dôsledky. Význam tohto zistenia pre ľudí užívajúcich azitromycín v súlade s odporúčaniami nie je známy.

Elektrofyziologické vyšetrenia preukázali, že azitromycín predlžuje QT interval.

Karcinogénny potenciál
Neuskutočnili sa dlhodobé štúdie na zvieratách, ktoré by hodnotili karcinogénny potenciál.

Mutagénny potenciál
V in vivo a in vitro testovacích modeloch sa nedokázali možné genetické ani chromozómové mutácie.

Reprodukčná toxicita
Nepozorovali sa žiadne teratogénne účinky v štúdiách reprodukčnej toxicity u potkanov. Pri malých dávkach toxických pre matku sa pozorovalo oneskorenie osifikácie plodu. V peri a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozorovalo mierna oneskorenie fyzického rozvoja a reflexného správania.

6. farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Hydrogénfosforečnan vápenatý, bezvodý
Hypromelóza (E464)
Sodná soľ kroskarmelózy
Magnéziumstearát (E572)
Predželatínovaný škrob
Laurylsíran sodný

Filmový obal tablety:
Hypromelóza (E464)
Monohydrát laktózy
Oxid titaničitý (E171)
Triacetín

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biely, nepriehľadný PVC/PVDC/Al blister.

Veľkosť balenia: 2,3,6 alebo 30 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. držiteľ rozhodnutia o registrácii

Galex d.d.
Tišinska ulica 29g
SI-9000 Murska Sobota
Slovínsko

8. registračné číslO

15/0393/11-S

9. dátum prvej registrácie / predĺženia registrácie


10. dátum revízie textu