0,4 ml (10 000 IU anti-Xa). Pre pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 100 kg má byť dávka počítaná ako 115
IU anti-Xa/kg/deň, kde koncentrácia anti-Xa je 25 000 IU/ml.
Ak nie sú prítomné žiadne kontraindikácie, perorálna antikoagulačná liečba sa má začať 3-5 dní po prvom podaní ZIBOR 25 000 IU a dávka lieku má byť upravená
za účelom dodržania medzinárodného normalizovaného pomeru (International
Normalized Ratio, INR) hodnôt v rozmedzí 2-3 násobku kontrolných hodnôt. Podávanie bemiparínu je možné ukončiť akonáhle je dosiahnutá hodnota INR. Perorálna antikoagulačná liečba má pokračovať minimálne po dobu 3 mesiacov.
Deti: Bezpečnosť a účinnosť použitia bemiparínu u detí nebola doposiaľ stanovená, preto sa jeho použitie u detí neodporúča.
Starší pacienti: Úprava dávky nie je potrebná.
Obličkové apečeňové poškodenie: Pre stanovenie odporúčanej úpravy dávky bemiparínu v tejto skupine pacientov nie sú dostatočné údaje.
Spôsob podania. Aplikácia podkožnou injekciou:
Naplnené injekčné striekačky sú pripravené na okamžité použitie a nesmú byť pred aplikáciou vypláchnuté. ZIBOR je podávaný subkutánne, injekcia má byť podaná do podkožného tkaniva v anterolaterálnej alebo posterolaterálnej brušnej časti pásu, striedavo na ľavej a pravej strane. Ihla má byť zavedená v celej dĺžke, kolmo a nie tangenciálne, a to do silnej časti kožného záhybu vytvoreného palcom a ukazováčikom; záhyb držte po celú dobu aplikáce. Miesto vpichu nemasírujte.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na sodnú soľ bemiparínu, heparín alebo látky získané z prasiat. Potvrdená trombocytopénia sprostredkovaná imunologickou cestou a vyvolaná
heparínom (HIT) v anamnéze, alebo podozrenie na ňu (pozri bod 4.4: Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Aktívna hemorágia alebo zvýšené riziko krvácania spôsobené poruchami hemostázy.
Závažné poškodenie funkcie pečene a pankreasu.
Zranenie alebo operácia centrálneho nervového systému, očí a uší v období posledných dvoch mesiacov.
Diseminovaná vnútrocievna koagulácia (disseminated intravascular coagulation, DIC), ktorú možno pripísať heparínom indukovanej trombocytopénii.
Akútna bakteriálna endokarditída a endokarditída lenta.
Organická lézia s vysokým rizikom krvácania (napr. aktívny peptický vred, mozgová cievna príhoda, mozgový aneuryzmus alebo novotvary na mozgu).
U pacientov, ktorým je podávaný heparín viac na liečbu než na profylaxiu, je kontrainidkovaná lokoregionálna anestézia pri zvolených chirurgických postupoch.
4.4 Osobité upozornenie a opatrenia pre používaní
Neaplikujte intramuskulárne.
Vzhľadom k riziku hematómu počas podávania bemiparínu sa neodporúča
aplikovať intramuskulárne injekcie iných látok.
Postupujte opatrne v prípade pacientov s pečeňovým alebo obličkovým zlyhaním, (hladiny anti-faktoru Xa majú byť pravidelne kontrolované u pacientov so závažným poškodením obličiek), s nekontrolovanou arteriálnou hypertenziou, pri gastroduodenálnych vredoch v anamnéze, pri trombocytopénii, nefrolitiáze a/alebo uretrolitiáze, s ochoreniami cievnatky a sietnice, či akýchkoľvek iných organických léziách so zvýšeným rizikom krvácavých komplikácií, alebo v prípade pacientov podstupujúcich spinálnu či epidurálnu anestéziu a/alebo lumbálnu punkciu.
Bemiparín, rovnako ako iné nízkomolekulové heparínové deriváty, môže potlačovať sekréciu aldosterónu v nadobličkách s následkom hyperkaliémie, zvlášť v prípade pacientov trpiacich napríklad diabetes mellitus, chronickým ľadvinovým zlyhaním, pre-existujúcou metabolickou acidózou a zvýšenou plazmatickou hladinou draslíku, alebo v prípade pacientov užívajúcich kálium šetriace lieky. Riziko hyperkaliémie pravdepodobne narastá s dĺžkou terapie, ale je obvykle reverzibilné. U pacientov s uvedeným rizikom je vhodné stanoviť sérové elektrolyty pred začiatkom bemiparínovej terapie a pravidelne ich monitorovať, najmä ak liečba trvá dlhšie ako 7 dní.
Následkom dočasnej aktivácie doštičiek (pozri 4.8: Nežiaduce účinky) bol na začiatku heparínovej terapie zistený občasný výskyt ľahkej prechodnej trombocytopénie (HIT typu I), s hodnotami doštičiek medzi 100 000/mm3 a 150 000/mm3 .Všeobecne sa dá povedať, že ak nedôjde ku komplikáciám, liečba môže pokračovať.
V zriedkavých prípadoch bola zistená závažná trombocytopénia (HIT typu II) sprostredkovaná protilátkami s hodnotami doštičiek pod 100 000/mm3 (pozri 4.8: Nežiaduce účinky). Tento účinok sa obvykle prejavuje medzi 5. až 21. dňom po začatí liečby; u pacientov s anamnézou heparínom indukovanej trombocytopénie môže k tomuto javu dôjsť skôr.
Stanovenie hodnôt doštičiek sa odporúča pred podávaním bemiparínu, v prvý deň terapie, a potom v pravidelných intervaloch 3 – 4 dní a na konci bemiparínovej terapie. V praxi, ak sa zaznamená významné zníženie počtu doštičiek (30 až 50
%) spojené s pozitívnym či neznámym výsledkom in vitro testov na protilátky proti doštičkám, v prítomnosti bemiparínu alebo iných nízkomolekulových heparínových
derivátov a/alebo heparínu, je nutné ihneď zastaviť liečbu a začať alternatívnu
terapiu.
Rovnako ako pri iných typoch heparínu boli pri liečbe bemiparínom hlásené prípady kožnej nekrózy, ktorej niekedy predchádzala purpura či bolestivé erytematózne škvrny alebo pľuzgiere (pozri 4.8: Nežiaduce účinky). V takých prípadoch musí byť liečba bemiparínom ihneď ukončená.
U pacientov podstupujúcich spinálnu či epidurálnu anestéziu alebo lumbálnu punkciu môže byť profylaktické použitie heparínu veľmi zriedkavo spojené s epidurálnym či spinálnym hematómom, s následkom dlhodobej či trvalej paralýzy (pozri 4.8: Nežiaduce účinky). Riziko je vyššie pri anestézii pomocou epidurálneho či spinálneho katétra a tiež pri súčasnom použití liekov ovplyvňujúcich krvnú zrážavosť, napríklad nesteroidových protizápalových liekov (NSAID), inhibítorov doštičiek alebo antikoagulancií (pozri bod 4.5: Liekové a iné interakcie) a pri traumatických alebo opakovaných punkciách.
Pri stanovovaní doby po poslednej profylaktickej dávke heparínu, po ktorej je
možné zaviesť či vyňať epidurálny či spinálny katéter, je potrebné vziať do úvahy charakteristiku výrobku a profil pacienta. Následnú dávku bemiparínu nepodávajte skôr ako štyri hodiny po odstránení katétra. Následná dávka má byť pozdržaná až do dokončenia chirurgického zákroku.
Ak sa lekár rozhodne pre aplikáciu antikoagulačnej liečby v rámci epidurálnej či spinálnej anestézie, je nutné veľmi starostlivo a často kontrolovať akékoľvek známky a príznaky neurologického poškodenia, napríklad bolesť chrbta, senzorické a motorické poruchy (necitlivosť a slabosť dolných končatín) a dysfunkciu čriev či močového mechúra. Sestričky majú byť na detekciu takých známok a príznakov vyškolené. Pacienti majú byť poučení, aby výskyt týchto príznakov ihneď hlásili zdravotnej sestre alebo lekárovi.
Ak sú podozrenia na známky či príznaky epidurálneho alebo spinálneho hematómu, má byť bezodkladne stanovená diagnóza a začatá liečba vrátane dekompresie miechy.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakcie bemiparínu s inými liekmi neboli zisťované a informácie v tejto časti sú odvodené z dát dostupných o iných nízkomolekulových heparínových derivátoch.
Neodporúča sa podávanie bemiparínu súčasne s nasledujúcimi liekmi:
Antagonisty vitamínu K a iné antikoagulanciá, kyselina acetylsalicylová a iné salicyláty a nesteroidové protizápalové lieky, tiklopidín, klopidogrel a iné
doštičkové inhibítory, systémové glukokortikoidy a dextran.
Všetky tieto lieky prehlbujú farmakologický efekt bemiparínu interferovaním s jeho účinkom na krvnú zrážavosť a/alebo funkciu doštičiek a zvyšujú tak riziko krvácania.
Ak kombinácii týchto liekov nie je možné zabrániť, zaistite starostlivo klinické a laboratórne sledovanie.
Lieky, ktoré zvyšujú sérové koncentrácie draslíka, je možné súčasne podávať len pri zvlášť starostlivom lekárskom dozore.
Interakciu heparínu s intravenózne podávaným nitroglycerínom (ktorá môže viesť k poklesu účinnosti) nie je možné pri bemiparíne vylúčiť.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita: Štúdie na zvieratách nepreukázali pri použití bemiparínu žiadne dôkazy teratogénnych účinkov (pozri 5.3: Predklinické údaje o bezpečnosti). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku bemiparínu. Preto, pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť. Nie je známe, či bemiparín prechádza cez placentárnu bariéru.
Laktácia: Nie sú dostatočné informácie o tom, či bemiparín prechádza do materského mlieka. Preto, ak je potrebné, aby dojčiace matky užívali ZIBOR, musia byť poučené, aby sa vyhli dojčeniu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Bemiparín nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať presné či nebezpečné stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Najbežnejšie uvádzanou nežiaducou reakciou je hematóm a/alebo ekchymóza na mieste vpichu, ku ktorým dochádza približne u 15 % pacientov liečených ZIBOROM.
Osteoporóza býva spojená s dlhodobou liečbou heparínom.
Frekvencia vzniku nežiaducich účinkov uvádzaných pri bemiparíne je podobná ako pri iných nízkomolekulových heparínových derivátoch a je nasledovná :
Veľmi časté (≥ 1/10):
- Ekchymóza v mieste vpichu
Časté (≥ 1/100, <1/10):
- Hematóm a bolesť v mieste vpichu.
- Krvácavé komplikácie (koža, sliznice, rany, gastrointestinálny trakt, urogenitálny trakt).
- Ľahké a prechodné zvýšenie hladiny transamináz (ASAT, ALAT) a hladín
GMT.
Menej časté (≥1/1000, <1/100):
- Kožné alergické reakcie (žihľavka, svrbenie).
- Ľahká a prechodná trombocytopénia (HIT typu I) (pozri 4.4: Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Zriedkavé (<1/1000):
- Anafylaktické reakcie (nevoľnosť, vracanie, horúčka, dyspnoe, broncho- spazmus, edém glottis, hypotenzia, žihľavka, svrbenie).
- Závažná trombocytopénia (typu II) (pozri 4.4: Osobitné upozornenia a
opatrenia pri používaní).
- Kožná nekróza v mieste vpichu (pozri 4.4: Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
- Epidurálny a spinálny hematóm nasledujúci po epidurálnej či spinálnej
anestézii a lumbálnej punkcii. Tieto hematómy spôsobujú rôzne stupne neurologického poškodenia, vrátane dlhodobej alebo trvalej paralýzy (pozri
4.4: Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
4.9 Predávkovanie
Hlavným príznakom predávkovania je krvácanie. Podľa závažnosti krvácania a rizika trombózy má byť podávanie bemiparínu zastavené.
Menšie krvácania len zriedkavo vyžadujú špecifickú liečbu. V prípade veľkého krvácania môže byť potrebné podávať protamíniumsulfát.
Neutralizácia bemiparínu protamíniumsulfátom bola sledovaná in vitro a in vivo, s cieľom preskúmať zníženie anti-Xa aktivity a účinok na APTT (Activated Partial Thromboplastin Time). Protamíniumsulfát spôsobuje čiastočný pokles anti-Xa aktivity 2 hodiny po intravenóznom podaní, a to pri dávke 1,4 mg protamíniumsulfátu na každých podaných 100 IU anti-Xa.'
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotický prípravok, heparínová skupina. ATC
kód B01AB12.
Sodná soľ bemiparínu je nízkomolekulový heparínový derivát získaný depolymerizáciou heparinátu sodného z črevnej sliznice prasiat. Jeho priemerná molekulová hmotnosť (molecular weight, MW) je približne 3 600 Da. Percento reťazcov s MW nižšou ako 2 000 Da je nižšie ako 35 %. Percento reťazcov s MW medzi 2 000 a 6 000 Da sa pohybuje v rozsahu 50-75 %. Percento reťazcov s MW vyššou ako 6 000 Da je nižšie ako 15 %.
Hodnota anti-Xa aktivity sa pohybuje v rozsahu medzi 80 a 120 anti-Xa IU/mg a aktivita anti-IIa v rozsahu medzi 5 a 20 anti-IIa IU/mg, vypočítané zo sušiny. Pomer anti-Xa/anti-IIa je približne 8.
Pri experimentoch na zvieratách bemiparín vykázal antitrombotickú aktivitu a stredne silný hemoragický účinok.
Na ľuďoch bola potvrdená antitrombotická aktivita bemiparínu; pri odporúčaných dávkach významne nepredlžuje dobu zrážania pri testoch globálnej krvnej zrážavosti.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti bemiparínu boli zisťované meraním anti-Xa aktivity v plazme pomocou amydolitickej metódy, a to na základe porovnania s prvým medzinárodným referenčným štandardom WHO pre nízkomolekulový heparín (National Institute for Biological Standards and Control, NIBSC).
Priebeh absorpcie a eliminácie má lineárnu kinetiku 1. stupňa.
Absorpcia: Sodná soľ bemiparínu je po podkožnej injekcii rýchlo absorbovaná; biologická dostupnosť je odhadovaná na 96%. Maximálny anti-Xa účinok v plazme pri profylaktických dávkach 2 500 IU a 3 500 IU sa prejavuje 2 až 3 hodiny po podkožnej injekcii bemiparínu, maximálna aktivita sa pohybuje v rade 0,34 ± (0,08) resp. 0,45 ± (0,07) IU anti-Xa/ml. Anti-IIa aktivita pri týchto dávkach nebola zistená. Maximálny anti-Xa účinok v plazme pri liečebných dávkach 5 000 IU, 7 500 IU, 10
000 IU a 12 500 IU sa prejavuje 3 až 4 hodiny po podkožnej injekcii bemiparínu, maximálna aktivita sa pohybuje v rade 0,54 ± (0,06), 1,22 ± (0,27), 1,42 ± (0,19) resp. 2,03 ± (0,25) IU anti-Xa/ml. Anti-IIa aktivita v hodnote 0,01 IU/ml bola zistená v dávkach 7 500 IU, 10 000 IU a 12 500 IU.
Eliminácia: Bemiparín podávaný v dávkach od 2 500 IU do 12 500 IU mal približný polčas eliminácie 5 až 6 hodín, a preto je vhodné podávať ho jedenkrát denne.
V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o väzbe bemiparínu na plazmatické proteíny, metabolizme a vylučovaní u ľudí.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o bemiparíne získané na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity, neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Výskum toxicity akútnej a po opakovaných dávkach po podkožnom podávaní bemiparínu u zvierat odhalil zmeny väčšinou povahy reverzibilných hemoragických lézií na mieste vpichu, závislé od dávky. Tieto boli považované za následok nadmernej farmakologickej aktivity prípravku.
V štúdiách reprodukčnej toxicity s podávaním bemiparínu u brezivých potkanov a králikov v období medzi 6. a 18. dňom brezivosti nebola u takto liečených samíc zistená žiadna mortalita. Hlavné zistené klinické známky boli podkožné hematómy, ktoré je možné prisudzovať farmakologickým účinkom testovanej látky. Pri vyšetrení plodov neboli zistené žiadne embryotoxické vplyvy ani zmeny vonkajšieho vzhľadu, kostry a/alebo vnútorných orgánov, súvisiace s liečbou.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Voda na injekciu.
6.2 Inkompatibility
ZIBOR sa nemá miešať so žiadnymi inými injekciami či infúziami.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
Po prvom otvorení ZIBOR ihneď použite.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25°C. Neuchovávajte v mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
0,2 ml, 0,3 ml a 0,4 ml roztoku naplnenom v injekčnej striekačke (sklo I. typu) s piestom (polypropylén), gumovým tesnením piestu (chlórobutyl) a injekčnou ihlou (z nerezovej ocele). Balenie po 2, 10, 30 a 100 striekačkách.
Poznámka: Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Jednodávkový obal. Všetok nespotrebovaný obsah zlikvidujte. Nepoužívajte, ak je ochranný obal otvorený alebo poškodený. Používajte len ak je roztok priehľadný a bezfarebný či mierne žltý bez viditeľných častíc. Nespotrebovaný výrobok a injekčné ihly zlikvidujte v súlade s miestnymi pokynmi a predpismi.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburg
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
16/0511/06-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
november 2006