kú liečbu udržiavať prinajmenšom po 7–10 dní po chirurgickom zákroku, dokiaľ sa riziko tromboembolického ochorenia nezníži.
Prevencia proti zrážaniu krvi v mimotelnom obehu počas hemodialýzy:
U pacientov absolvujúcich opakovanú hemodialýzu nie dlhšiu ako 4 hodiny a bez rizika krvácania je možné prevenciu zrážania krvi v mimotelnom obehu počas hemodialýzy zaistiť jedinou dávkou vo forme bolusu do arteriálnej linky, a to na počiatku dialýzy. U pacientov vážiacich menej ako 60 kg bude dávka 2500 IU, u pacientov vážiacich viac ako 60 kg bude dávka 3500 IU.
Deti: Bezpečnosť a účinnosť použitia bemiparínu u detí nebola doposiaľ
stanovená, preto sa jeho použitie u detí neodporúča. Seniori: Úprava dávky nie je potrebná.
Obličkové a pečeňové poškodenie: Pre stanovenie odporúčanej úpravy dávky bemiparínu pri tejto skupine pacientov nie sú dostatočné údaje.
Spôsob podania. Aplikácia podkožnou injekciou:
Vopred naplnené injekčné striekačky sú pripravené pre okamžité použitie a nesmú byť pred aplikáciou vypláchnuté. ZIBOR je podávaný subkutánne, injekcia má byť podaná do podkožného tkaniva v anterolaterálnej či posterolaterálnej brušnej časti pásu, striedavo na ľavú a pravú stranu. Ihla má byť zavedená v celej dĺžke, kolmo a nie tangenciálne, a to do silnej časti kožného záhybu vytvoreného palcom a ukazováčikom; záhyb držte po celú dobu aplikáce. Miesto vpichu nemasírujte.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na nátrium bemiparín, heparín či látky získané z prasiat.
Potvrdená trombocytopénia vyvolaná imunologickou cestou a sprostredkovaná heparínom (HIT) v anamnéze, alebo podozrenie na ňu (pozri bod 4.4: Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Aktívna haemorrhagia alebo zvýšené riziko krvácania vzhľadom k poruchám hemostázy.
Ťažké poškodenie pečeňovej a pankreatickej funkcie.
Zranenie a operácia centrálneho nervového systému, očí a uší.
Diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC), ktorú možno pričítať heparínom indukovanej trombocytopenii.
Akútna bakteriálna endokarditída a endocarditis lenta.
Organická lézia s vysokým rizikom krvácania (napr. aktívny peptický vred, mozgová cievna príhoda, mozgový aneuryzmus alebo novotvary na mozgu).
4.4 Osobité upozornenie a opatrenia pre používaní
Neaplikujte intramuskulárne.
Vzhľadom k riziku hematómu počas podávania bemiparínu sa neodporúča
aplikovať intramuskulárne injekcie iných látok.
Postupujte opatrne v prípade pacientov s pečeňovým alebo obličkovým zlyhaním, nekontrolovanou arteriálnou hypertenziou, pri gastroduodenálnych vredoch v anamnéze, pri trombocytopénii, nefrolitiáze a/alebo uretrolitiáze, ochorení cievnatky a sietnice, či akýchkoľvek iných organických léziách so zvýšeným rizikom krvácavých komplikácií, alebo v prípade pacientov podstupujúcich spinálnu či epidurálnu anestéziu a/alebo lumbálnu punkciu.
Bemiparín, rovnako ako iné nízkomolekulárne heparínové deriváty, môže potlačovať sekréciu aldosterónu v nadľadvinkách s následkom hyperkaliémie, zvlášť v prípade pacientov trpiacich napríklad diabetes mellitus, chronickým ľadvinovým zlyhaním, pre-existujúcou metabolickou acidózou a zvýšenou plazmatickou hladinou draslíku, alebo v prípade pacientov užívajúcich kálium šetriace lieky. Riziko hyperkaliémie pravdepodobne narastá s dĺžkou terapie, ale je obvykle reverzibilné. Sérové elektrolyty je vhodné v prípade pacientov s uvedeným rizikom stanoviť pred začiatkom bemiparínovej terapie a pravidelne ich monitorovať, zvlášť ak liečba trvá dlhšie ako 7 dní.
Zistený bol občasný výskyt ľahkej a prechodnej trombocytopénie (I. typu) na počiatku heparínovej terapie, s hodnotami doštičiek medzi 100 000 a 150 000/mm3. Tento jav bol spôsobený dočasnou aktiváciou doštičiek (pozri bod 4.8: Nežiaduce účinky). Všeobecne sa dá povedať, že ak nedôjde ku komplikáciám, liečba môže pokračovať.
Vo vzácnych prípadoch bola zistená ťažká trombocytopénia sprostredkovaná protilátkami (II. typu) s hodnotami doštičiek jasne pod 100 000/mm3 (pozri bod
4.8: Nežiaduce účinky). Tento účinok sa obvykle prejavuje do 5 až 21 dní po
zahájení liečby; V prípade pacientov s anamnézou heparínom indukovanej trombocytopénie môže k tomuto javu dôjsť skôr.
Stanovenie hodnôt doštičiek sa odporúča pred podávaním bemiparínu, v prvý deň terapie, a potom v pravidelných intervaloch 3 – 4 dní a na konci bemiparínovej terapie. V praxi je pri významnom znížení počtu doštičiek (30 až
50 %) spojenom s pozitívnym či neznámym výsledkom in vitro testu na protilátky proti doštičkám (v prítomnosti bemiparínu či iných nízkomolekulárnych heparínových derivátov a/alebo heparínu) liečbu nutné ihneď zastaviť a zahájiť alternatívnu terapiu.
Rovnako ako pri iných typoch heparínu boli pri liečbe bemiparínom hlásené prípady kožnej nekrózy, ktorej niekedy predchádzal purpur či bolestivé erytematózne škvrny alebo pľuzgiere (pozri bod 4.8: Nežiaduce účinky). V takých prípadoch liečbu ihneď ukončite.
V prípade pacientov podstupujúcich spinálnu či epidurálnu anestéziu alebo lumbálnu punkciu môže byť profylaktické použitie heparínu veľmi vzácne spojené s epidurálnym či spinálnym hematómom, s následkom dlhodobej či trvalej paralýzy (pozri bod 4.8: Nežiaduce účinky). Riziko je vyššie pri anestézii pomocou epidurálneho či spinálneho katétra a tiež pri súčasnom použití liekov ovplyvňujúcich krvnú zrážanlivosť, napríklad nesteroidných protizápalových liekov (NSAID), inhibítorov doštičiek či antikoagulačných prípravkov (pozri bod
4.5: Liekové a iné interakcie), a pri traumatických či opakovaných punkciách.
Pri stanovovaní doby po poslednej profylaktickej dávke heparínu, po ktorej je
možné zaviesť či vyňať epidurálny či spinálny katéter vezmite do úvahy charakteristiku výrobku a profil pacienta. Následnú dávku bemiparínu nepodávajte skôr ako štyri hodiny po odstránení katétra. Následná dávka má byť pozdržaná až do dokončenia chirurgického zákroku.
Ak sa lekár rozhodne pre aplikáciu antikoagulačnej liečby v rámci epidurálnej či spinálnej anestézie, je nutné veľmi starostlivo a často kontrolovať akékoľvek známky a príznaky neurologického poškodenia, napríklad bolesť chrbta, senzorické a motorické poruchy (necitlivosť a slabosť dolných končatín) a dysfunkciu čriev či močového mechúra. Sestričky majú byť pre detekciu takých známok a príznakov vyškolené. Pacientov informujte, aby výskyt týchto príznakov ihneď hlásili zdravotnej sestre alebo lekárovi.
Ak máte podozrenie na známky či príznaky epidurálneho alebo spinálneho hematómu, stanovte bezodkladne diagnózu a zahájte liečbu vrátane medulárnej dekompresie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakcie bemiparínu s inými liekmi neboli zisťované a informácie v tejto časti sú odvodené z dát dostupných o iných nízko molekulárnych heparínových derivátoch.
Podávanie bemiparínu súčasne s nasledujúcimi liekmi sa neodporúča:
Antagonisti vitamínu K a iné antikoagulačné lieky, kyselina acetylsalicylová a iné salicyláty a NSAID, tiklopidín, klopidogrel a iné doštičkové inhibítory, systémové glukokortikoidy a dextran.
Všetky tieto lieky prehlbujú farmakologický efekt bemiparínu moduláciou jeho účinku na krvnú zrážanlivosť a/alebo funkciu doštičiek a zvyšujú tak riziko krvácania.
Ak kombinácii týchto liekov nie je možné zabrániť, zaistite starostlivo klinické a laboratórne sledovanie.
Lieky, ktoré zvyšujú sérové koncentrácie draslíku, je možné súčasne podávať len pri zvlášť starostlivom lekárskom dozore.
Interakciu heparínu s intravenózne podávaným nitroglycerínom (ktorá môže viesť
k poklesu účinnosti), nie je možné pri bemiparíne vylúčiť.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita: Štúdie na zvieratách nepreukázali pri použití bemiparínu žiadne dôkazy teratogénnych účinkov (pozri bod 5.3: Predklinické údaje o bezpečnosti). Pri bemiparíne nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití tejto látky v tehotenstve, preto treba postupovať opatrne pri jeho predpisovaní tehotným ženám. Nie je známe, či bemiparín prechádza cez placentárnu bariéru.
Laktácia: O tom, či bemiparín prechádza do materského mlieka pri dojčení, nie sú dostatočné informácie. Ak dojčiaca matka má užívať ZIBOR, musí byť poučená, aby sa vyhla dojčeniu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Bemiparín nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať presné či nebezpečné stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Najbežnejšie uvádzanou nežiaducou reakciou je hematóm a/alebo ekchymóza na mieste vpichu, k čomu dochádza približne u 15 % pacientov liečených ZIBOROM.
Osteoporóza býva spojená s dlhodobou liečbou heparínom.
Frekvencia vzniku nežiaducich účinkov uvádzaných pri bemiparíne je podobná ako pri iných nízko molekulárnych heparínových derivátoch a je nasledovná :
Veľmi časté (≥ 1/10):
- Ekchymóza na mieste vpichu
Časté (≥ 1/100, <1/10):
- Hematom a bolesť na mieste vpichu.
- Krvácavé komplikácie (koža, sliznica, rany, gastrointestinálny trakt, urogenitálny trakt).
- Ľahké a prechodné zvýšenie hladiny transamináz (AST, ALT) a hladín
GMT.
Menej časté (≥1/1000, <1/100):
- Kožné alergické reakcie (žihľavka, svrbenie).
- Ľahká a prechodná trombocytopenia (I. typu) (pozri bod 4.4: Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Zriedkavé (<1/1000):
- Anafylaktické reakcie (nevoľnosť, vracanie, horúčka, dyspnoe, bronchospazmus, edém glotis, hypotenzia, žihľavka, svrbenie).
- Ťažká trombocytopenia (typu II) (pozri bod 4.4: Osobitné upozornenia a
opatrenia pri používaní).
- Kožná nekróza na mieste vpichu (pozri bod 4.4: Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
- Epidurálny a spinálny hematóm nasledujúci po epidurálnej či spinálnej
anestézii a lumbálnej punkci. Tieto hematómy spôsobujú rôzne stupne neurologického poškodenia, vrátane dlhodobej alebo trvalej paralýzy (pozri bod 4.4: Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
4.9 Predávkovanie
Hlavným príznakom predávkovania je krvácanie. Podľa závažnosti krvácania a rizika trombózy má byť podávanie bemiparínu zastavené.
Menšie krvácanie len vzácne vyžaduje špecifickú liečbu. V prípade veľkého krvácania môže byť potrebné podávať protamín sulfát.
Neutralizácia bemiparínu protamín sulfátom bola sledovaná in vitro a in vivo, s cieľom preskúmať zníženie anti-Xa aktivity a účinok na APTT. Protamín sulfát'
spôsobuje čiastočný pokles anti-Xa aktivity 2 hodiny po intravenóznom podaní,
a to pri dávke 1,4 mg protamín sulfátu na každých podaných 100 IU anti-Xa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotický prípravok, heparínová skupina. ATC kód B01AB12.
Nátrium bemiparín je nízkomolekulárny heparínový derivát získaný depolymerizáciou heparinátu sodného z črevnej sliznice prasiat. Priemerná molekulárna hmotnosť (MW) je približne 3600 Da. Percento reťazcov s MW nižšou ako 2000 je nižšie ako 35 %. Percento reťazcov s MW medzi 2000 a 6000
Da sa pohybuje v rozsahu medzi 50-75 %. Percento reťazcov s MW vyššou ako
6000 Da je nižšie ako 15 %.
Hodnota anti-Xa aktivity sa pohybuje v rozsahu medzi 80 a 120 anti-Xa IU na mg a aktivita anti-IIa v rozsahu medzi 5 a 20 IU anti-IIa na mg, vypočítané zo sušiny. Pomer anti-Xa/anti-IIa je približne 8.
Pri experimentoch na zvieratách bemiparín vykázal antitrombotickú aktivitu a stredne silný haemorrhagický účinok.
Na ľuďoch bola potvrdená antitrombotická aktivita bemiparínu; pri odporúčaných dávkach významne nepredlžuje dobu zrážania pri testoch globálnej krvnej zrážanlivosti.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti bemiparínu boli zisťované meraním anti-Xa aktivity v plazme pomocou amydolitickej metódy, a to na základe porovnania s prvým medzinárodným referenčným štandardom WHO pre nízkomolekulárny heparín (NIBSC).
Priebeh absorpcie a eliminácie má lineárnu kinetiku 1. stupňa.
Absorpcia: Nátrium bemiparín je po podkožnej injekcii rýchlo absorbovaný; biologická dostupnosť je odhadovaná na 96 %. Maximálny anti-Xa účinok v plazme pri profylaktických dávkach 2500 IU a 3500 IU sa prejavuje 2 až 3 hodiny po podkožnej injekcii bemiparínu. Maximálna aktivita sa pohybuje v rade
0,34 ± 0,08 resp. 0,45 ± 0,07 IU anti-Xa/ml. Anti-IIa aktivita pri týchto dávkach nebola zistená. Maximálny anti-Xa účinok v plazme pri liečebných dávkach 5000
IU, 7500 IU 10000 IU a 12500 IU sa prejavuje 3 až 4 hodiny po podkožnej injekcii bemiparínu. Maximálna aktivita sa pohybuje v rade 0,54 ± 0,06, 1,22 ± 0,27, 1,42
± 0,19 resp. 2,03 ± 0,25 IU anti-Xa/ml. Anti-IIa aktivita v hodnote 0,01 IU/ml bola zistená v dávkach 7500 IU, 10 000 IU a 12500 IU.
Eliminácia: Bemiparín podávaný v dávkach 2500 IU až 12500 IU mal približný polčas eliminácie 5 až 6 hodín, a je preto vhodné ho podávať jedenkrát denne.
V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o väzbe bemiparínu na plazmatické proteíny, metabolizmu a vylučovania u ľudí.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje bemiparínu získané na základe konvenčných štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po jednorazových a opakovaných dávkach, genotoxicity a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Výskum toxicity akútnej a po opakovaných dávkach po podkožnom podávaní bemiparínu u zvierat odhalil zmeny väčšinou povahy reverzibilných haemorrhagických lézií na mieste vpichu, úmerných podanej dávke. Tieto boli považované za následok nadmernej farmakologickej aktivity prípravku.
V štúdiách reprodukčnej toxicity s podávaním bemiparínu u brezivých krýs a králikov v období medzi 6. a 18. dňom brezivosti nebola u takto liečených samíc zistená žiadna mortalita. Hlavné zistené klinické známky boli podkožné hematómy, ktoré je možné prisudzovať farmakologickým účinkom testovanej látky. Pri obhliadaní plodov neboli zistené žiadne embryotoxické vplyvy ani zmeny vonkajšieho vzhľadu, kostry a/alebo vnútorných orgánov, súvisiace s liečbou.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
ZIBOR sa nemá miešať so žiadnymi inými injekciami či infúziami.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
Po prvom otvorení ZIBOR ihneď použite.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 30°C. Neuchovávajte v mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
0,2 ml roztoku vo vopred naplnenej injekčnej striekačke (sklo I. typu) s piestom (polypropylén), gumovým tesnením piestu (chlorobutyl) a injekčnou ihlou (z nerezovej oceli). Balenie po 2, 6, 10, 30 a 100 striekačkách.
Poznámka: Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Jednodávkový obal. Všetok nespotrebovaný obsah zlikvidujte. Nepoužívajte, ak je ochranný obal otvorený alebo poškodený. Používajte len ak sa jedná o priehľadný a bezfarebný či mierne žltkavý roztok bez viditeľných častíc. Nespotrebovaný výrobok a injekčne ihly zlikvidujte v súlade s miestnymi pokynmi a predpismi.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburg
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)
ZIBOR 3500 IU Registračné číslo: 16/0178/06-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Apríl, 2006