ZERBAXA 1 G / 0,5 G PRÁŠOK NA KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK plc ifc 10x1g/0,5 g (liek.inj.skl.)

- Precitlivenosť na ktorékoľvek cefalosporínové antibiotikum;
- Závažná precitlivenosť (napr. anafylaktická reakcia, ťažká kožná reakcia) na ktorýkoľvek iný typ betalaktámového antibiotika (napr. penicilíny alebo karbapenémy).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie z precitlivenosti

Môže dôjsť k závažným a príležitostne fatálnym reakciám z precitlivenosti (anafylaktické reakcie) (pozri
časti 4.3 a 4.8). Ak sa počas liečby ceftolozánom/tazobaktámom vyskytne ťažká alergická reakcia, je potrebné liečbu ukončiť a prijať vhodné opatrenia.

Pacienti, ktorí majú v anamnéze precitlivenosť na cefalosporíny, penicilíny alebo iné betalaktámové
antibiotiká, môžu byť tiež precitlivení na ceftolozán/tazobaktám.

Ceftolozán/tazobaktám je kontraindikovaný u pacientov s anamnézou precitlivenosti na ceftolozán, tazobaktám alebo cefalosporíny (pozri časť 4.3).

Ceftolozán/tazobaktám je tiež kontraindikovaný u pacientov so závažnou precitlivenosťou (napr. anafylaktická reakcia, ťažká kožná reakcia) na ktorýkoľvek iný typ betalaktámového antibiotika (napr. penicilíny alebo karbapenémy) (pozri časť 4.3).

Ceftolozán/tazobaktám sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou ktoréhokoľvek iného typu
reakcie z precitlivenosti na penicilíny alebo iné betalaktámové antibiotiká.

Vplyv na funkciu obličiek

U pacientov dostávajúcich ceftolozán/tazobaktám sa pozoroval pokles funkcie obličiek.

Porucha funkcie obličiek

Dávka ceftolozánu/tazobaktámu sa má upraviť na základe funkcie obličiek (pozri časť 4.2, tabuľka 2).

V klinických skúšaniach bola účinnosť ceftolozánu/tazobaktámu nižšia u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou východiskovou funkciou obličiek alebo miernou východiskovou poruchou funkcie obličiek. Pacienti s východiskovou poruchou funkcie obličiek sa majú pravidelne sledovať pre akékoľvek zmeny vo funkcii obličiek počas liečby a dávka ceftolozánu/tazobaktámu sa má podľa potreby upraviť.

Obmedzenia klinických údajov

Imunokompromitovaní pacienti a pacienti s ťažkou neutropéniou boli vylúčení z klinických skúšaní.

V skúšaní u pacientov s komplikovanými intraabdominálnymi infekciami boli najčastejšími diagnózami apendikálna perforácia alebo periapendikálny absces (420/970 [43,3 %] pacientov), pričom 137/420 (32,6 %) týchto pacientov malo východiskovú difúznu peritonitídu. Približne 82 % všetkých pacientov v skúšaní malo skóre APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) < 10 a 2,3 % pacientov malo východiskovú bakteriémiu. U klinicky vyhodnotiteľných pacientov boli miery klinického vyliečenia pre ceftolozán/tazobaktám 95,9 % u 293 pacientov vo veku menej ako 65 rokov a 87,8 % u 82 pacientov vo veku
65 rokov a viac.

Údaje klinickej účinnosti u pacientov s komplikovanými infekciami dolných močových ciest sú obmedzené. V randomizovanom skúšaní s aktívnou kontrolou malo 18,2 % (126/693) mikrobiologicky vyhodnotiteľných pacientov komplikovanú infekciu dolných močových ciest (cLUTI, complicated lower urinary tract
infection), vrátane 60/126 pacientov liečených ceftolozánom/tazobaktámom. Jeden z týchto 60 pacientov mal východiskovú bakteriémiu.

H načka vyvolaná Clostridium difficile

Pri použití ceftolozánu/tazobaktámu sa hlásila kolitída a pseudomembranózna kolitída súvisiaca
s antibiotikom (pozri časť 4.8). Závažnosť týchto typov infekcie môže siahať od miernej až po život ohrozujúcu. U pacientov, u ktorých sa vyvinie hnačka v priebehu alebo po podaní ceftolozánu/tazobaktámu je preto dôležité zvážiť túto diagnózu. Za týchto okolností sa má zvážiť ukončenie liečby ceftolozánom/tazobaktámom a prijatie podporných opatrení spolu s podaním špecifickej liečby proti Clostridium difficile.

Necitlivé mikroorganizmy

Použitie ceftolozánu/tazobaktámu môže podporiť premnoženie necitlivých mikroorganizmov. Ak sa počas
liečby alebo po liečbe objaví superinfekcia, majú sa prijať vhodné opatrenia.

Ceftolozán/tazobaktám nie je účinný proti baktériám, ktoré produkujú enzýmy – betalaktamázy, ktoré nie sú
inhibované tazobaktámom. Pozri časť 5.1.

Sérokonverzia pri priamom antiglobulínovom teste (Coombsov test) a možné riziko hemolytickej anémie

Počas liečby ceftolozánom/tazobaktámom sa môže objaviť pozitívny výsledok priameho antiglobulínového
testu (DAGT, direct antiglobulin test). Výskyt sérokonverzie pri DAGT u pacientov dostávajúcich ceftolozán/tazobaktám bol v klinických skúšaniach 0,2 %. U pacientov s pozitívnym výsledkom DAGT počas liečby nedošlo v klinických štúdiách k žiadnym prejavom hemolýzy.

Obsah sodíka

Ceftolozán/tazobaktám obsahujú 10,0 mmol (230 mg) sodíka v injekčnej liekovke. Injekčná liekovka
rekonštituovaná s 10 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného (fyziologický roztok) na injekciu obsahuje
11,5 mmol (265 mg) sodíka. Má sa to vziať do úvahy pri liečbe pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Na základe štúdií in vitro a in vivo sa neočakávajú žiadne významné liekové interakcie medzi ceftolozánom/tazobaktámom a substrátmi, inhibítormi a induktormi enzýmov cytochrómu P450 (CYP).

Štúdie in vitro preukázali, že ceftolozán, tazobaktám a metabolit M1 tazobaktámu neinhibovali CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP3A4, a neindukovali CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A4 pri terapeutických plazmatických koncentráciách.

Ceftolozán a tazobaktám neboli substrátmi pre P-gp alebo BCRP, a tazobaktám nebol substrátom pre OCT2, pri terapeutických plazmatických koncentráciách in vitro. Údaje in vitro naznačujú, že ceftolozán neinhiboval P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 alebo MATE2-K pri terapeutických plazmatických koncentráciách in vitro. Údaje in vitro naznačujú, že ani tazobaktám, ani metabolit M1 tazobaktámu neinhibujú transportéry P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 alebo BSEP pri terapeutických plazmatických koncentráciách.

Tazobaktám je substrátom OAT1 a OAT3. Tazobaktám inhiboval ľudské transportéry OAT1 a OAT3 in vitro s hodnotami IC50 118 a 147 µg/ml, v uvedenom poradí. Súbežné podanie ceftolozánu/tazobaktámu so substrátom OAT1 a OAT3 furosemidom v klinickej štúdii významne nezvýšilo plazmatické expozície furosemidu (pomery geometrických priemerov 0,83 a 0,87 pre Cmax a AUC, v uvedenom poradí). Avšak liečivá, ktoré inhibujú OAT1 alebo OAT3 (napr. probenecid) môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie tazobaktámu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití ceftolozánu/tazobaktámu u gravidných žien. Tazobaktám
prechádza placentou. Nie je známe, či ceftolozán prechádza placentou.

Štúdie na zvieratách s tazobaktámom preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3) bez dôkazu teratogénnych účinkov. Štúdie s ceftozolánom na myšiach a potkanoch nepreukázali reprodukčnú toxicitu alebo teratogenitu. Podávanie ceftolozánu potkanom počas gravidity a laktácie sa spájalo s poklesom úľakovej reakcie na sluchový podnet v 60. postnatálnom dni (PND) u samčích mláďat (pozri časť 5.3).

Zerbaxa sa má používať počas gravidity iba v prípade, že očakávaný prínos prevažuje nad možnými rizikami
pre gravidnú ženu a plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa ceftolozán a tazobaktám vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat
nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu Zerbaxou sa má
urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Účinky ceftolozánu a tazobaktámu na fertilitu u ľudí sa neskúmali. Štúdie fertility u potkanov nepreukázali
žiadny vplyv na fertilitu a párenie po intraperitoneálnom podaní tazobaktámu alebo intravenóznom podaní
ceftolozánu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Zerbaxa môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní Zerbaxy sa môže
objaviť závrat (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Zerbaxa sa hodnotila v komparátorom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 komplikovaných
intraabdominálnych infekcií a komplikovaných infekcií močových ciest (vrátane pyelonefritídy), ktoré zahŕňali celkovo 1 015 pacientov liečených Zerbaxou (1 g / 0,5 g intravenózne každých 8 hodín, podľa potreby upravených tak, aby zodpovedali funkcii obličiek) po dobu až 14 dní.

Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie (≥ 3 % v spojených skúšaniach fázy 3) u pacientov užívajúcich Zerbaxu boli nauzea, bolesť hlavy, zápcha, hnačka a pyrexia, a boli všeobecne mierne alebo stredne závažné.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Počas klinických skúšaní Zerbaxy sa zistili nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie sú
klasifikované podľa triedy orgánového systému MedDRA a frekvencie. Kategórie frekvencií sú odvodené
podľa nasledujúceho pravidla: časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) (pozri tabuľku
3).

T abuľka 3: Nežiaduce reakcie zistené počas klinických skúšaní s ceftolozánom/tazobaktámom
( N= 1 015)

T rieda orgánového systému	časté ( ≥ 1/100 až < 1/10)	m enej časté ( ≥ 1/1 000 až < 1/100)
Infekcie a nákazy		vulvovaginálna kandidóza, kolitída vyvolaná Clostridium difficile
Poruchy krvi a lymfatického systému	trombocytóza	anémia
Poruchy metabolizmu a výživy	hypokaliémia
Psychické poruchy	nespavosť, úzkosť
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy, závrat
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		atriálna fibrilácia
Poruchy ciev	hypotenzia	flebitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nauzea, hnačka, zápcha, vracanie, abdominálna bolesť
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	pyrexia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie alanínaminotransferázy, zvýšenie aspartátaminotransferázy	pozitívny Coombsov test

H l ásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie
pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek
podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú skúsenosti s predávkovaním Zerbaxou. Najvyššia jednorazová dávka Zerbaxy použitá v klinických skúšaniach bola 3 g / 1,5 g ceftolozánu/tazobaktámu, ktorá bola podaná zdravým dobrovoľníkom.

V prípade predávkovania sa má liečba Zerbaxou ukončiť a má sa podať všeobecná podporná liečba. Zerbaxu možno odstrániť hemodialýzou. Približne 66 % ceftolozánu, 56 % tazobaktámu a 51 % metabolitu M1 tazobaktámu sa odstránilo dialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká na systémové použitie, iné cefalosporíny a penémy, ATC kód: J01DI54.

Mechanizmus účinku

Ceftolozán patrí do triedy cefalosporínových antibiotík. Ceftolozán vykazuje baktericídny účinok
prostredníctvom väzby na dôležité penicilín-viažuce proteíny (PBP, penicillin-binding proteins), čo vedie
k inhibícii syntézy bakteriálnej bunkovej steny a následnej smrti bunky.

Tazobaktám je betalaktám štrukturálne príbuzný penicilínom. Je inhibítorom mnohých betalaktamáz molekulárnej triedy A, vrátane enzýmov CTX-M, SHV a TEM. Pozri nižšie.

Mechanizmy rezistencie

Mechanizmy bakteriálnej rezistencie voči ceftolozánu/tazobaktámu zahŕňajú:
i. produkciu betalaktamáz, ktoré sú schopné hydrolyzovať ceftolozán a ktoré nie sú inhibované tazobaktámom (pozri nižšie),
ii. modifikáciu PBP.

Tazobaktám neinhibuje všetky enzýmy triedy A.
Tazobaktám navyše neinhibuje nasledujúce typy betalaktamáz:
i. enzýmy AmpC (produkované čeľaďou Enterobacteriaceae),
ii. serínové karbapenemázy (napr. karbapenemázy Klebsiella pneumoniae [KPC]), iii. metalobetalaktamázy (napr. metalobetalaktamáza New Delhi [NDM]),
iv. betalaktamázy triedy D podľa Amblera (OXA-karbapenemázy).

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Pri ceftolozáne sa čas, počas ktorého plazmatická koncentrácia presiahne minimálnu inhibičnú koncentráciu
ceftolozánu pre infekčný organizmus, preukázal byť najlepším prediktorom účinnosti na zvieracích modeloch infekcie.

Pri tazobaktáme bol farmakodynamický parameter súvisiaci s účinnosťou stanovený ako percento intervalu dávky, počas ktorého plazmatická koncentrácia tazobaktámu presiahne prahovú hodnotu (% T ˃ prah). Potrebná prahová koncentrácia je závislá na organizme a množstve a type produkovanej betalaktamázy.

Hraničné hodnoty testovania citlivosti

Hraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie stanovené Európskym výborom pre testovanie
antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) sú nasledovné:

	Minimálne inhibičné koncentrácie (mg/l)
Patogén	Citlivý	Rezistentný
čeľaď Enterobacteriaceae	≤ 1	˃ 1
P. aeruginosa	≤ 4	˃ 4

Klinickáúčinnosťprotišpecifickýmpatogénom

V klinických štúdiách sa preukázala účinnosť proti patogénom uvedeným pri každej z indikácií, ktoré boli
citlivé na Zerbaxu in vitro:

Komplikované intraabdominálne infekcie

Gramnegatívne baktérieEnterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa

Grampozitívne baktérieStreptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius

K o m plikované infekcie močových ciest, vrátane pyelonefritídy

G r amnegatívne baktérie Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

Klinická účinnosť sa nestanovila proti nasledujúcim patogénom, hoci štúdie in vitro naznačujú, že by mohli byť citlivé na Zerbaxu v neprítomnosti získaných mechanizmov rezistencie:
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia liquefacians Serratia marcescens

Údaje in vitro naznačujú, že nasledujúce druhy nie sú citlivé na ceftolozán/tazobaktám:
Staphylococcus aureus
Enterococcus faecalis'
Enterococcus faecium

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Zerbaxou v jednej alebo
vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe komplikovanej intraabdominálnej infekcie
a komplikovanej infekcie močových ciest (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Cmax a AUC ceftolozánu/tazobaktámu sa zvyšujú približne úmerne dávke v rozmedzí jednorazovej dávky ceftolozánu 250 mg až 3 g a v rozmedzí jednorazovej dávky tazobaktámu 500 mg až 1,5 g. Po podaní viacnásobných 1-hodinových i.v. infúzií 1 g / 0,5 g ceftolozánu/tazobaktámu každých 8 hodín po dobu až 10 dní zdravým dospelým s normálnou funkciou obličiek sa nepozorovala žiadna značná akumulácia ceftolozánu/tazobaktámu. Eliminačný polčas (t½) ceftolozánu je nezávislý na dávke.

Distribúcia

Väzba ceftolozánu a tazobaktámu na plazmatické proteíny u ľudí je nízka (približne 16 % až 21 % a 30 %,
v uvedenom poradí). Priemerný (variačný koeficient CV%) distribučný objem ceftolozánu/tazobaktámu
v rovnovážnom stave u zdravých dospelých mužov (n = 51) po podaní jednorazovej i.v. dávky 1 g / 0,5 g bol
13,5 l (21 %) a 18,2 l (25 %) pre ceftolozán a tazobaktám, v uvedenom poradí, podobný objemu extracelulárnej tekutiny.

Biotransformácia

Ceftolozán sa vylučuje močom ako nezmenená východisková látka a preto sa nezdá byť vo významnom
rozsahu metabolizovaný. Betalaktámový kruh tazobaktámu sa hydrolyzuje za vzniku farmakologicky neaktívneho metabolitu M1 tazobaktámu.

Eliminácia

Ceftolozán/tazobaktám a metabolit M1 tazobaktámu sa vylučujú obličkami. Po podaní jednorazovej i.v.
dávky 1 g / 0,5 g ceftolozánu/tazobaktámu zdravým dospelým mužom sa viac ako 95 % ceftolozánu vylúčilo močom ako nezmenená východisková látka. Viac ako 80 % tazobaktámu sa vylúčilo vo forme východiskovej zlúčeniny a zvyšné množstvo sa vylúčilo ako metabolit M1 tazobaktámu. Po jednorazovej dávke

ceftolozánu/tazobaktámu bol renálny klírens ceftolozánu (3,41 – 6,69 l/h) podobný plazmatickému klírensu (4,10 až 6,73 l/h) a podobný rýchlosti glomerulárnej filtrácie pre neviazanú frakciu, čo naznačuje, že sa ceftolozán vylučuje obličkami prostredníctvom glomerulárnej filtrácie.

Priemerný terminálny polčas eliminácie ceftolozánu a tazobaktámu u zdravých dospelých s normálnou funkciou obličiek je približne 3 hodiny a 1 hodina, v uvedenom poradí.

Linearita/nelinearita

Cmax a AUC ceftolozánu/tazobaktámu sa zvyšujú úmerne dávke. Plazmatické hladiny
ceftolozánu/tazobaktámu sa výrazne nezvyšujú po podaní viacnásobných i.v. infúzií až do 2,0 g / 1,0 g
každých 8 hodín po dobu až 10 dní zdravým dospelým s normálnou funkciou obličiek. Eliminačný polčas
(t½) ceftolozánu je nezávislý na dávke.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Ceftolozán/tazobaktám a metabolit M1 tazobaktámu sa vylučujú obličkami.

Podľa dávky normalizovaný geometrický priemer AUC ceftolozánu sa zvýšil až 1,26-krát, 2,5-krát a 5-krát u osôb s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek, v uvedenom poradí, v porovnaní so zdravými osobami s normálnou funkciou obličiek. Príslušný, podľa dávky normalizovaný geometrický priemer AUC tazobaktámu sa zvýšil približne až 1,3-krát, 2-krát a 4-krát. Aby sa udržali podobné systémové expozície ako u osôb s normálnou funkciou obličiek, je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

U osôb v terminálnom štádiu ochorenia obličiek na hemodialýze sa približne dve tretiny podanej dávky ceftolozánu/tazobaktámu odstránia hemodialýzou. Odporúčaná dávka u osôb v terminálnom štádiu ochorenia obličiek na hemodialýze je jednorazová nárazová dávka 500 mg / 250 mg ceftolozánu/tazobaktámu
a následne udržiavacia dávka 100 mg / 50 mg ceftolozánu/tazobaktámu každých 8 hodín po zvyšok obdobia
liečby. Vzhľadom na hemodialýzu sa má dávka podať bezprostredne po ukončení dialýzy (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Keďže ceftolozán/tazobaktám nepodlieha hepatálnemu metabolizmu, neočakáva sa, že bude systémový
klírens ceftolozánu/tazobaktámu ovplyvnený poruchou funkcie pečene. U osôb s poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky ceftolozánu/tazobaktámu (pozri časť 4.2).

Staršie osoby

V populačnej farmakokinetickej analýze ceftolozánu/tazobaktámu sa nepozoroval žiadny klinicky relevantný
trend v expozícii s ohľadom na vek. Neodporúča sa žiadna úprava dávky ceftolozánu/tazobaktámu osobitne
na základe veku.

Pediatrickí pacienti

Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov neboli stanovené.

Pohlavie

V populačnej farmakokinetickej analýze ceftolozánu/tazobaktámu sa nepozorovali žiadne klinicky
relevantné rozdiely v AUC pre ceftolozán (116 mužov v porovnaní so 70 ženami) a tazobaktám (80 mužov v porovnaní s 50 ženami). Neodporúča sa žiadna úprava dávky na základe pohlavia.

Etnická príslušnosť

V populačnej farmakokinetickej analýze ceftolozánu/tazobaktámu sa nepozorovali žiadne klinicky
relevantné rozdiely v AUC ceftolozánu/tazobaktámu u príslušníkov kaukazskej rasy (n = 156) v porovnaní so všetkými ostatnými etnickými skupinami spolu (n = 30). Neodporúča sa žiadna úprava dávky na základe rasy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní alebo genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie karcinogenity ceftolozánu/tazobaktámu sa nevykonali.

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako
je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri hladinách expozície podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli tieto: ceftolozán podávaný potkanom počas gravidity a laktácie sa spájal s poklesom úľakovej reakcie na sluchový podnet v 60. postnatálnom dni (PND) u samčích mláďat pri materských dávkach 300 a 1 000 mg/kg/deň.
Dávka 300 mg/kg/deň u potkanov sa spájala s hodnotou plazmatickej expozície (AUC) ceftolozánu približne ekvivalentnou hodnote plazmatickej AUC ceftolozánu pri terapeutickej dávke u ľudí.

Po intraperitoneálnom podaní tazobaktámu potkanom došlo k narušeniu perinatálneho/postnatálneho vývinu
(znížená hmotnosť mláďat, zvýšený počet pôrodov mŕtvych mláďat, zvýšená úmrtnosť mláďat) súbežne
s materskou toxicitou.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný arginín
kyselina citrónová, bezvodá

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

Po rekonštitúcii sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita pri použití počas 4 dní pri 2 až 8 °C. Liek je citlivý na svetlo a má sa chrániť pred svetlom, ak sa neuchováva v pôvodnom obale.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite po rekonštitúcii. Ak sa nepoužije okamžite, za čas
a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ, pokiaľ rekonštitúcia/riedenie neprebehlo
v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach, a zvyčajne nemá byť dlhší ako 24 hodín pri 2 až
8 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

20 ml injekčná liekovka (číre sklo typu I), so zátkou (brómbutylová guma) a odklápacím viečkom. Veľkosť balenia po 10 injekčných liekoviek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Každá injekčná liekovka je len na jednorazové použitie.
Pri príprave infúzneho roztoku musí byť dodržaný aseptický postup. Príprava dávok

Prášok na prípravu infúzneho koncentrátu sa rekonštituuje s 10 ml vody na injekciu alebo s roztokom
chloridu sodného na injekciu s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) na injekčnú liekovku; po rekonštitúcii sa má
injekčná liekovka jemne pretrepať až do rozpustenia prášku. Konečný objem je približne 11,4 ml. Výsledná koncentrácia je približne 132 mg/ml.
UPOZORNENIE: REKONŠTITUOVANÝ ROZTOK NIE JE URČENÝ PRIAMO NA INJEKCIU. Na prípravu dávky 1 g ceftolozánu / 0,5 g tazobaktámu: Natiahnite celý obsah (približne 11,4 ml)
rekonštituovanej injekčnej liekovky pomocou injekčnej striekačky a pridajte ho do infúzneho vaku
s obsahom 100 ml 0,9 % chloridu sodného na injekciu (fyziologický roztok) alebo 5 % glukózy na injekciu.

Nasledujúce prípravy sa vzťahujú k úpravám dávky pre pacientov s poruchou funkcie obličiek:

Na prípravu dávky 500 mg ceftolozánu / 250 mg tazobaktámu: Natiahnite 5,7 ml obsahu rekonštituovanej injekčnej liekovky a pridajte ho do infúzneho vaku s obsahom 100 ml 0,9 % chloridu sodného na injekciu (fyziologický roztok) alebo 5 % glukózy na injekciu.

Na prípravu dávky 250 mg ceftolozánu / 125 mg tazobaktámu: Natiahnite 2,9 ml obsahu rekonštituovanej injekčnej liekovky a pridajte ho do infúzneho vaku s obsahom 100 ml 0,9 % chloridu sodného na injekciu (fyziologický roztok) alebo 5 % glukózy na injekciu.

Na prípravu dávky 100 mg ceftolozánu / 50 mg tazobaktámu: Natiahnite 1,2 ml obsahu rekonštituovanej injekčnej liekovky a pridajte ho do infúzneho vaku s obsahom 100 ml 0,9 % chloridu sodného na injekciu (fyziologický roztok) alebo 5 % glukózy na injekciu.

Infúzny roztok Zerbaxy je číry a bezfarebný až slabo žltý. Obmeny sfarbenia v tomto rozsahu neovplyvňujú účinnosť lieku.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/15/1032/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.