ZAVICEFTA 2 G/0,5 G PRÁŠOK NA PRÍPRAVU INFÚZNEHO KONCENTRÁTU plc ifc 10x2 g/0,5 (liek.inj.skl.)

1 CrCl odhadovaný pomocou Cockcroftovej-Gaultovej rovnice
2 Ak sa potvrdí alebo predpokladá, že k infekčnému procesu prispievajú anaeróbne patogény, má sa použiť v kombinácii s metronidazolom
3 Ak sa potvrdí alebo predpokladá, že k infekčnému procesu prispievajú grampozitívne patogény, má sa použiť
v kombinácii s antibiotikom účinným voči grampozitívnym patogénom
4 Celkové trvanie liečby môže zahŕňať intravenózne podávanie Zavicefty nasledované vhodnou perorálnou liečbou
5 K dispozícii sú obmedzené skúsenosti s použitím Zavicefty viac než 14 dní

Osobitné skupinypacientov

Staršie osoby
U starších pacientov nie je požadovaná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu CrCl 51 –
≤ 80 ml/min) nie je požadovaná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

U pacientov s odhadovaným CrCl ≤ 50 ml/min sú odporúčané nasledujúce úpravy dávky (pozri časti
4.4 a 5.2).

Tabuľka 2: Odporúčané intravenózne dávky u pacientov s odhadovaným CrCL ≤ 50 ml/min1

Odhadovaný CrCl
(ml/min)

Dávkovací režim2 Frekvencia Čas infúzie

31 – 50 1 g/0,25 g každých 8 hodín 2 hodiny
16 – 30 0,75 g/0,1875 g každých 12 hodín 2 hodiny
6 – 15 0,75 g/0,1875 g každých 24 hodín 2 hodiny
Terminálne štádium ochorenia

obličiek vrátane pacientov na hemodialýze3

0,75 g/0,1875 g každých 48 hodín 2 hodiny

1 CrCl odhadovaný pomocou Cockcroftovej-Gaultovej rovnice
2 Odporúčania na dávku sú založené na farmakokinetickom modelovaní
3 Ceftazidím a avibaktám je možné odstrániť hemodialýzou (pozri časti 4.9 a 5.2) . Dávka Zavicefty v dňoch hemodialýzy sa má podať po skončení hemodialýzy.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je požadovaná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsobpodávania

Zavicefta sa podáva intravenóznou infúziou v objeme infúzie 100 ml počas 120 minút.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na ktorékoľvek cefalosporínové antibiotikum.
Závažná precitlivenosť (napr. anafylaktická reakcia, ťažká kožná reakcia) na ktorýkoľvek iný typ β-laktámového antibiotika (napr. penicilíny, monobaktámy alebo karbapenémy).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakciez precitlivenosti

Môže dôjsť k závažným a príležitostne fatálnym reakciám z precitlivenosti (pozri časti 4.3 a 4.8).
V prípade reakcií z precitlivenosti sa liečba Zaviceftou musí okamžite ukončiť a musia sa vykonať primerané pohotovostné opatrenia.

Pred začiatkom liečby sa má stanoviť, či má pacient anamnézu závažných reakcií z precitlivenosti na ceftazidím, na iné cefalosporíny alebo na ktorýkoľvek iný typ β-laktámového antibiotika. Pri podávaní ceftazidímu/avibaktámu pacientom s nezávažnou precitlivenosťou na penicilíny, monobaktámy alebo karbapenémy v anamnéze je potrebná opatrnosť.

Hnačka súvisiacasClostridiumdifficile

Pri ceftazidíme/avibaktáme bola hlásená hnačka súvisiaca s Clostridium difficile, ktorej závažnosť
môže siahať od miernej až po život ohrozujúcu. Táto diagnóza sa má zvážiť u pacientov, u ktorých sa vyvinie hnačka v priebehu alebo po podaní Zavicefty (pozri časť 4.8). Má sa zvážiť ukončenie liečby Zaviceftou a podanie špecifickej liečby proti Clostridium difficile. Nesmú sa podávať lieky inhibujúce peristaltiku.

Porucha funkcieobličiek

Ceftazidím a avibaktám sa eliminujú obličkami, dávku je preto potrebné znížiť podľa stupňa poruchy
funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Pri ceftazidíme sa príležitostne hlásili neurologické následky zahŕňajúce tras, myoklonus, nekonvulzívny status epilepticus, konvulzie, encefalopatiu a kómu, keď
dávka u pacientov s poruchou funkcie obličiek nebola znížená.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča pozorné sledovanie odhadovaného klírensu kreatinínu. U niektorých pacientov, predovšetkým v skorej fáze liečby infekcie, sa klírens kreatinínu odhadovaný na základe kreatinínu v sére môže rýchlo meniť.

Nefrotoxicita

Súbežná liečba vysokými dávkami cefalosporínov a nefrotoxickými liekmi, ako sú aminoglykozidy
alebo silné diuretiká (napr. furosemid), môže nepriaznivo ovplyvniť funkciu obličiek.

Sérokonverzia pri priamom antiglobulínovom teste (direct antiglobulin test, DAGT alebo Coombsov test) amožné riziko hemolytickej anémie

Použitie ceftazidímu/avibaktámu môže spôsobiť pozitívny výsledok priameho antiglobulínového testu
(DAGT alebo Coombsov test), ktorý môže interferovať s krížovou skúškou krvi a/alebo môže spôsobiť imunitnú hemolytickú anémiu navodenú liečivom (pozri časť 4.8). Zatiaľ čo výskyt
sérokonverzie pri DAGT u pacientov dostávajúcich Zaviceftu bol v klinických štúdiách veľmi častý
(odhadovaný rozsah sérokonverzie bola počas štúdie fáza 3 od 3,2% do 20,8 % u pacientov s negatívnym výsledkom Coombsovho testu na začiatku a aspoň jedného následného testu), u pacientov
s pozitívnym výsledkom DAGT počas liečby nedošlo k žiadnym prejavom hemolýzy. Možnosť, že by
sa však hemolytická anémia mohla objaviť v spojení s liečbou Zaviceftou, nemožno vylúčiť. Pacienti, u ktorých sa v priebehu alebo po liečbe Zaviceftou objaví anémia, sa majú vyšetriť na túto možnosť.

Obmedzenia klinickýchúdajov

Štúdie klinickej účinnosti a bezpečnosti Zavicefty sa uskutočnili iba v cIAI a cUTI.

Komplikované intraabdominálne infekcie
V dvoch štúdiách u pacientov s cIAI bola najčastejšou diagnózou apendikálna perforácia alebo periapendikálny absces. Na začiatku liečby malo približne 87 % pacientov skóre podľa škály APACHE II ≤ 10 a 4,0 % malo východiskovú bakteriémiu. V skupine pacientov, ktorí dostávali Zaviceftu a metronidazol bolo 2,1 % úmrtí (18/857) a u pacientov, ktorí dostávali meropeném 1,4 % (12/863).

V podskupine so vstupnou hodnotou CrCl 30 až 50 ml/min bol u pacientov, ktorí dostávali Zaviceftu a metronidazol podiel úmrtia 16,7 % (9/54) a u pacientov s meropenémom 6,8 % (4/59). Pacientom
s CrCl 30 až 50 ml/min bola podávaná nižšia dávka Zavicefty v porovnaní s dávkou, ktorá je teraz doporučená v tejto podskupine pacientov.

Komplikované infekcie močového traktu
V dvoch štúdiách u pacientov s cUTI bolo zahrnutých 381/1 091 (34,9 %) pacientov s cUTI bez pyelonefritídy, zatiaľ čo 710 (65,1 %) bolo zahrnutých s akútnou pyelonefritídou (populácia mMITT).
Celkovo 81 pacientov s cUTI (7,4 %) malo východiskovú bakteriémiu.

Pneumónia získaná v nemocnici, vrátane pneumónie spojenej s mechanickou ventiláciou
Použitie ceftazidímu/avibaktámu na liečbu pacientov s pneumóniou získanou v nemocnici, vrátane pneumónie spojenej s mechanickou ventiláciou pľúc, je založené na skúsenostiach so samotným
ceftazidímom a na analýze farmakokineticko/farmakodynamického vzťahu pre ceftazidím/avibaktám.

Pacienti s obmedzenými možnosťami liečby
Použitie ceftazidímu/avibaktámu na liečbu pacientov s infekciami spôsobenými gramnegatívnymi aeróbnymi patogénmi, ktorí majú obmedzené možnosti liečby, je založené na skúsenostiach so
samotným ceftazidímom a na analýze farmakokineticko/farmakodynamického vzťahu pre ceftazidímu/avibaktám (pozri časť 5.1).

Spektrum účinnosticeftazidímu/avibaktámu

Ceftazidím má slabý účinok alebo nemá žiadny účinok voči väčšine grampozitívnych organizmov
a anaeróbov (pozri časti 4.2 a 5.1). Ak sa potvrdí alebo predpokladá, že k infekčnému procesu prispievajú tieto patogény, majú sa použiť ďalšie antibiotiká.

Inhibičné spektrum avibaktámu zahŕňa mnoho enzýmov, ktoré inaktivujú ceftazidím, vrátane β- laktamáz triedy A a β-laktamáz triedy C podľa Amblera. Avibaktám neinhibuje enzýmy triedy B (metalo-β-laktamázy) a nie je schopný inhibovať mnoho enzýmov triedy D (pozri časť 5.1).

Necitlivéorganizmy

Dlhodobé používanie môže viesť k premnoženiu necitlivých organizmov (napr. enterokokov, húb),
ktoré si môže vyžadovať prerušenie liečby alebo iné vhodné opatrenia.

Interferencias laboratórnymi testami

Ceftazidím môže interferovať s metódami založenými na redukcii medi (Benediktov alebo Fehlingov
roztok, tablety Clinitest) na detekciu glykozúrie vedúcej k falošne pozitívnemu výsledku. Ceftrazidím neinterferuje s enzymatickými testami na glykozúriu.

Diéta skontrolovanýmobsahomsodíka

Každá injekčná liekovka obsahuje celkovo 6,44 mmol sodíka (približne 148 mg). Má sa to vziať do
úvahy pri podávaní Zavicefty pacientom na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Avibaktám je in vitro substrátom transportérov OAT1 a OAT3, čo môže prispieť k aktívnemu vychytávaniu avibaktámu z krvného kompartmentu a preto postihuje jeho exkréciu. Probenecid (silný inhibítor OAT) inhibuje toto vychytávanie in vitro o 56 % až 70 % a preto existuje možnosť ovplyvnenia eliminácie avibaktámu. Vzhľadom na to, že sa neuskutočnila klinická interakčná štúdia avibaktámu a probenecidu, súbežné podávanie avibaktámu s probenecidom sa neodporúča.

Avibaktám nepreukázal žiadnu významnú inhibíciu enzýmov cytochrómu P450 in vitro. Pri klinicky relevantných koncentráciách nepreukázali avibaktám a ceftazidím žiadnu indukciu cytochrómu P450 in vitro. Avibaktám a ceftazidím v klinicky relevantnom rozsahu expozícií neinhibujú hlavné renálne alebo hepatálne transportéry, interakčný potenciál prostredníctvom týchto mechanizmov je preto považovaný za nízky.

Klinické údaje preukázali, že medzi ceftazidímom a avibaktámom, a medzi ceftazidím/avibaktám a metronidazolom nedochádza k žiadnej interakcii.

Iné typy interakcie
Súbežná liečba vysokými dávkami cefalosporínov a nefrotoxickými liekmi, ako sú aminoglykozidy alebo silné diuretiká (napr. furosemid), môže nepriaznivo ovplyvniť funkciu obličiek (pozri časť 4.4).

Chloramfenikol pôsobí antagonisticky voči ceftazidímu a iným cefalosporínom in vitro. Klinický význam tohto zistenia nie je známy, pre možnosť antagonizmu in vivo sa však má tejto kombinácii liečiv zabrániť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Štúdie na zvieratách s ceftazidímom nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska
gravidity, embryonálneho/fetálneho vývinu, pôrodu alebo postnatálneho vývinu. Štúdie na zvieratách s avibaktámom preukázali reprodukčnú toxicitu bez dôkazu teratogénnych účinkov (pozri časť 5.3).

Ceftazidím/avibaktám sa má používať počas gravidity iba v prípade, že možný prínos preváži možné riziko.

Dojčenie

Ceftazidím sa v malých množstvách vylučuje do ľudského mlieka. Nie je známe, či sa avibaktám
vylučuje do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či

ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu ceftazidímom/avibaktámom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Účinky ceftazidímu/avibaktámu na fertilitu u ľudí sa neskúmali. K dispozícii nie sú žiadne údaje
o štúdiách na zvieratách s ceftazidímom. Štúdie na zvieratách s avibaktámom nepreukázali škodlivé účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Po podaní Zavicefty sa môžu objaviť nežiaduce účinky (napr. závrat), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Zaviceftou bolo liečených 1 588 dospelých pacientov v šiestich klinických skúšaniach fázy 2 a fázy 3.
Najčastejšie nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientov liečených Zaviceftou bol pozitívny výsledok priameho Coombsovho testu, nauzea a hnačka. Nauzea a hnačka zvyčajne mali miernu alebo
strednú intenzitu.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa hlásili pri samotnom ceftazidíme a/alebo boli identifikované počas
skúšaní fázy 2 a fázy 3 so Zaviceftou. Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánového systému. Kategórie frekvencie sú odvodené od nežiaducich reakcií a/alebo potenciálne
klinicky významných laboratórnych abnormalít a sú definované podľa nasledujúceho pravidla:

veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 a < 1/10),
menej časté (≥ 1/1 000 a < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000),
neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Frekvencia nežiaducich reakcií podľa triedy orgánového systému

Trieda orgánového systému

veľ m i časté časté menej časté veľmi zriedkavé

neznáme

Infekcie a nákazy kandidóza (vrátane
vulvovaginálnej kandidózy a orálnej kandidózy)

kolitída vyvolaná
Clostridium difficile

pseudomembra- nózna kolitída

Poruchy krvi
a lymfatického systému



Poruchy imunitného systému

pozitívny výsledok priameho Coombsovho testu

eozinofília neutropénia agranulocytóza leukopénia

trombocytóza trombocytopénia hemolytická anémia
lymfocytóza
anafylaktická reakcia

Poruchy bolesť hlavy parestézia

Trieda orgánového systému nervového systému Poruchy
gastrointestinál- neho traktu

veľmi časté časté menej časté veľmi zriedkavé

závrat

hnačka dysgeúzia abdominálna bolesť
nauzea vracanie

neznáme

Poruchy pečene
a žlčových ciest

zvýšená
alanínaminotransfe- ráza

žltačka

zvýšená
aspartátaminotran- sferáza

zvýšená alkalická fosfatáza v krvi

zvýšená gamaglutamyltran- sferáza

zvýšená laktátdehydrogenáza v krvi

Poruchy kože
a podkožného tkaniva

makulo-papulárna
vyrážka

pruritus toxická
epidermálna nekrolýza

urtikária Stevensov-
Johnsonov syndróm

multiformný erytém
angioedém lieková reakcia
s eozinofíliou
a systémovými príznakmi (DRESS)

Poruchy obličiek
a močových ciest

zvýšený kreatinín
v krvi

zvýšená močovina v krvi

akútne poškodenie obličiek

tubulointersti-
ciálna nefritída

Trieda orgánového systému

veľ m i časté časté menej časté veľmi zriedkavé

neznáme

Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania

trombóza v mieste
podania infúzie

flebitída v mieste podania infúzie

pyrexia

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie ceftazidímom/avibaktámom môže viesť k neurologickým následkom, vrátane encefalopatie, konvulzií a kómy, kvôli ceftazidímovej zložke.

Hladiny ceftazidímu v sére možno znížiť hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou. Počas 4- hodinovej hemodialýzy sa odstránilo 55 % dávky avibaktámu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká na systémové použitie, ceftazidím, kombinácie, ATC kód: J01DD52

Mechanizmus účinku

Ceftazidím inhibuje syntézu peptidoglykánu bakteriálnej bunkovej steny väzbou na penicilín viažuce
proteíny (penicillin binding proteins, PBP), čo vedie k lýze a smrti bakteriálnej bunky. Avibaktám je non β-laktámový inhibítor β-laktamáz, ktorého účinok spočíva v tvorbe kovalentného aduktu
s enzýmom, ktorý je stabilný voči hydrolýze. Inhibuje β-laktamázy triedy A aj triedy C podľa Amblera a niektoré enzýmy triedy D, vrátane β-laktamáz s rozšíreným spektrom (extended-spectrum β-
lactamases, ESBL), karbapenemáz KPC a OXA-48 a enzýmov AmpC. Avibaktám neinhibuje enzýmy triedy B (metalo-β-laktamázy) a nie je schopný inhibovať mnoho enzýmov triedy D.

Rezistencia

Mechanizmy bakteriálnej rezistencie, ktoré by mohli potenciálne ovplyvniť ceftazidím-avibaktám
zahŕňajú mutáciu alebo získanie PBP, zníženie permeability vonkajšej membrány pre ktorékoľvek z liečiv, aktívny eflux ktoréhokoľvek z liečiv, enzýmov β-laktamáz refraktérnych voči avibaktámu
a schopných hydrolyzovať ceftazidím.

Antibakteriálna aktivitavkombináciisinýmiantibiotikami

Nepreukázala sa žiadna synergia alebo antagonizmus v štúdiách kombinácie liečiv in vitro
s ceftazidímom/avibaktámom a metronidazolom, tobramycínom, levofloxacínom, vankomycínom, linezolidom, kolistínom a tigecyklínom.

Hraničné hodnotytestovaniacitlivosti

Minimálne inhibičné koncentrácie (Minimum Inhibitory Concentration, MIC) hraničné hodnoty
stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) sú pre ceftazidím/avibaktám nasledovné:

Organizmus Citlivý Rezistentný

Enterobacteriaceae
Pseudomonas aeruginosa

≤ 8 mg/l
≤ 8 mg/l

˃ 8 mg/l
˃ 8 mg/l

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Preukázalo sa, že antimikrobiálna aktivita ceftazidímu voči špecifickým patogénom najlepšie koreluje
s percentom času, kedy koncentrácia voľného liečiva počas intervalu dávky presiahne minimálnu inhibičnú koncentráciu ceftazidímu/avibaktámu (% fT ˃ MIC ceftazidímu-avibaktámu). FK-FD index pre avibaktám je percento času, kedy koncentrácia voľného liečiva počas intervalu dávky presiahne prahovú koncentráciu (% fT ˃ CT).

Klinická účinnosťprotišpecifickýmpatogénom

V klinických štúdiách sa preukázala účinnosť proti nasledovným patogénom , ktoré boli citlivé na
ceftazidím/avibaktám in vitro.

Komplikované intraabdominálne infekcie
Gramnegatívne mikroorganizmy
· Citrobacter freundii
· Enterobacter cloacae
· Escherichia coli
· Klebsiella oxytoca
· Klebsiella pneumoniae
· Pseudomonas aeruginosa

Komplikované infekcie močových ciest
Gramnegatívne mikroorganizmy
· Escherichia coli
· Klebsiella pneumoniae
· Proteus mirabilis
· Enterobacter cloacae
· Pseudomonas aeruginosa

Klinická účinnosť sa nestanovila proti nasledujúcim patogénom relevantným v prípade schválených indikácií, hoci štúdie in vitro naznačujú, že by mohli byť citlivé na ceftazidím/avibaktám'
v neprítomnosti získaných mechanizmov rezistencie.

Gramnegatívne mikroorganizmy
· Citrobacter koseri
· Enterobacter aerogenes
· Morganella morganii
· Proteus vulgaris
· Providencia rettgeri
· Serratia marcescens

Údaje in vitro naznačujú, že nasledujúce druhy nie sú citlivé na ceftazidím/avibaktám.

· Staphylococcus aureus (meticilín-citlivý a meticilín-rezistentný)

· anaeróby
· druhy Enterococcus
· Stenotrophomonas maltophilia
· druhy Acinetobacter

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Zaviceftou
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe intraabdominálnych infekcií, infekcií močových ciest, pneumónie a infekcií spôsobených gramnegatívnymi baktériami (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Väzba ceftazidímu aj avibaktámu na ľudské proteíny je približne 10 % a 8 %, v uvedenom poradí. Po
viacnásobných dávkach 2 000 mg/500 mg ceftazidímu/avibaktámu podaných infúzne zdravým dospelým v priebehu 2 hodín každých 8 hodín boli distribučné objemy ceftazidímu a avibaktámu
v rovnovážnom stave približne 22 l a 18 l, v uvedenom poradí. Ceftazidím aj avibaktám prenikajú do tekutiny epiteliálnej výstelky (epithelial lining fluid, ELF) bronchov v rovnakom rozsahu
s koncentráciami približne 30 % koncentrácií v plazme. Profily koncentrácia-čas pre ELF a plazmu sú
podobné.

Prienik ceftazidímu neporušenou hematoencefalickou bariérou je slabý. Pri zápale meningov sa v CSF dosiahnu koncentrácie ceftazidímu v hodnote 4 až 20 mg/l alebo vyššie. Prienik avibaktámu hematoencefalickou bariérou sa klinicky neskúmal; u králikov so zápalom meningov však expozície ceftazidímu a avibaktámu v CSF boli 43 % a 38 % plazmatickej AUC, v uvedenom poradí. Ceftazidím ľahko prechádza placentou a vylučuje sa do materského mlieka.

Biotransformácia

Ceftazidím nie je metabolizovaný. V preparátoch ľudskej pečene (mikrozómy a hepatocyty) sa
nepozoroval žiadny metabolizmus avibaktámu. Po podaní [14C]-avibaktámu bol hlavnou zložkou súvisiacou s liečivom v ľudskej plazme a moči nezmenený avibaktám.

Eliminácia

Po intravenóznom podaní je terminálny biologický polčas (t½) ceftazidímu aj avibaktámu približne
2 h. Ceftazidím sa nezmenený vylučuje do moču glomerulárnou filtráciou; v priebehu 24 h sa do moču
vylúči približne 80 – 90 % dávky. Avibaktám sa nezmenený vylučuje do moču s renálnych klírensom približne 158 ml/min, čo okrem glomerulárnej filtrácie naznačuje aj aktívnu tubulárnu sekréciu; do
moču sa vylúči približne 97 % dávky, 95 % v priebehu 12 h. Menej ako 1 % ceftazidímu sa vylučuje
žlčou a menej ako 0,25 % avibaktámu sa vylučuje stolicou.

Linearita/nelinearita

Pri jednorazovom intravenóznom podaní je farmakokinetika ceftazidímu aj avibaktámu približne
lineárna naprieč skúmaným rozsahom dávky (50 mg až 2 000 mg). Pri podávaní viacnásobných intravenóznych infúzií 2 000 mg/500 mg ceftazidímu/avibaktámu každých 8 hodín počas až 11 dní
zdravým dospelým s normálnou funkciou obličiek sa nepozorovala žiadna značná akumulácia
ceftazidímu alebo avibaktámu.

Osobitné skupinypacientov

Porucha funkcie obličiek
Eliminácia ceftazidímu a avibaktámu je znížená u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek. Priemerné zvýšenia AUC avibaktámu sú o 3,8-násobok a 7-násobok u jedincov
s miernou a ťažkou poruchou funnkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene
Mierna až stredne ťažká porucha funkcie pečene nemala žiadny vplyv na farmakokinetiku ceftazidímu u osôb, ktorým boli podávané 2 g intravenózne každých 8 hodín počas 5 dní, za predpokladu, že funkcia obličiek nebola porušená. Farmakokinetika ceftazidímu u pacientov s ťažkou poruchou
funkcie pečene nebola stanovená. Farmakokinetika avibaktámu u pacientov s akýmkoľvek stupňom poruchy funkcie pečene sa neskúmala.

Keďže sa zdá, že ceftazidím a avibaktám nepodliehajú významnému hepatálnemu metabolizmu, neočakáva sa, že bude systémový klírens ktoréhokoľvek z liečiv významne ovplyvnený poruchou funkcie pečene.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Znížený klírens ceftazidímu sa pozoroval u starších pacientov, ktorý bol predovšetkým z dôvodu zníženia renálneho klírensu ceftazidímu súvisiaceho s vekom. U starších pacientov vo veku 80 rokov
alebo starších bol rozsah priemerného eliminačného polčasu ceftazidímu od 3,5 do 4 hodín
nasledovaný 2 g intravenóznych bolusových injekcií každých 12 hodín.

Po intravenóznom podaní jednorazovo 500 mg avibaktámu ako 30-minútovej i.v. infúzie mali staršie osoby pomalší terminálny biologický polčas avibaktámu, čo možno pripísať zníženiu renálneho klírensu súvisiacemu s vekom.

Pohlavie a rasa
Farmakokinetika ceftazidímu/avibaktámu nie je signifikatne postihnutá pohlavím a rasou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Ceftazidím

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po
opakovanom podávaní, reprodukčnej toxicity alebo genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie karcinogenity s ceftazidímom sa nevykonali.

Avibaktám

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po
opakovanom podávaní alebo genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie karcinogenity s avibaktámom sa nevykonali.

Reprodukčná toxicita

U gravidných králikov, ktorým bol podávaný avibaktám v dávke 300 a 1 000 mg/kg/deň, sa vyskytla
nižšia priemerná hmotnosť plodu súvisiaca s dávkou a oneskorená osifikácia, potenciálne súvisiaca s materskou toxicitou. Hladiny plazmatickej expozície pri materskej a fetálnej hladine bez
pozorovaného nežiaduceho účinku (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) (100 mg/kg/deň)
naznačujú strednú až úzku bezpečnostnú rezervu.
U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na embryonálno-fetálny vývin alebo fertilitu. Pri podávaní avibaktámu počas gravidity a laktácie u potkanov sa neobjavil účinok na prežívanie, rast alebo vývin mláďat, u menej ako 10 % mláďat potkanov bol však pri materských expozíciách vyšších alebo rovných približne 1,5-násobku terapeutických expozícií u ľudí, zvýšený výskyt dilatácie obličkovej panvičky a močovodov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

uhličitan sodný (bezvodý)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Suchý prášok

3 roky.

Po rekonštitúcii

Rekonštituovaný obsah injekčnej liekovky sa má použiť okamžite.

Po zriedení

Chemická a fyzikálna stabilita pri použití sa preukázala až počas 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C,
nasledovaných až 12 hodinami pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas
a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ, pričom zvyčajne nemá byť dlhší ako
24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ rekonštitúcia/zriedenie neprebehlo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

20 ml injekčná liekovka zo skla (typu I) uzavretá gumenou (halobutylovou) zátkou a hliníkovým tesnením s odklápacím viečkom.

Liek sa dodáva v baleniach po 10 injekčných liekoviek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prášok sa musí rekonštituovať vodou na injekciu a výsledný koncentrát sa musí potom bezprostredne pred použitím zriediť. Rekonštituovaný roztok je svetložltý roztok bez prítomnosti častíc.

Pri príprave a podaní roztoku musia byť dodržané štandardné aseptické postupy.

1.  Ihlu injekčnej striekačky prepichnite cez zátku injekčnej liekovky a vstreknite 10 ml sterilnej vody na injekciu.
2.  Ihlu vytiahnite a injekčnú liekovku pretrepte, aby vznikol číry roztok.

3.  Až do rozpustenia lieku nevpichujte ihlu na uvoľnenie vzduchu. Na uvoľnenie vnútorného tlaku prepichnite cez zátku injekčnej liekovky ihlu na uvoľnenie vzduchu.
4.  Celý objem (približne 12,0 ml) výsledného roztoku okamžite preneste do infúzneho vaku. Znížené
dávky možno dosiahnuť prenesením príslušného objemu výsledného roztoku do infúzneho vaku, na základe obsahu ceftazidímu 167,3 mg/ml a obsahu avibaktámu 41,8 mg/ml. Dávka
1 000 mg/250 mg sa dosiahne s alikvotným objemom 6,0 ml a dávka 750 mg/187,5 mg s alikvotným objemom 4,5 ml.

Poznámka: pre zachovanie sterility lieku je dôležité neprepichovať ihlu na uvoľnenie vzduchu cez zátku injekčnej liekovky pred rozpustením lieku.

Injekčné liekovky s práškom ceftazidímu/avibaktámu sa majú rekonštituovať s 10 ml sterilnej vody na injekciu, následne sa majú pretrepať až do rozpustenia obsahu. Infúzny vak môže obsahovať ktorékoľvek z nasledujúcich: roztok chloridu sodného na injekciu s koncentráciou 9 mg/ml (0,9%), roztok glukózy na injekciu s koncentráciou 50 mg/ml (5%), injekčný roztok chloridu sodného
s koncentráciou 4,5 mg/ml a glukózy s koncentráciou 25 mg/ml (0,45% chlorid sodný a 2,5% glukóza) alebo Ringerov roztok s laktátom. Na prípravu infúzie možno použiť 100 ml infúzny vak, na základe požadovaného objemu pre pacienta. Celkový časový interval medzi začiatkom rekonštitúcie
a ukončením prípravy intravenóznej infúzie nemá presiahnuť 30 minút.

Každá injekčná liekovka je len na jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/16/1109/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.