XORIM 1500 MG PRÁŠOK NA INJEKČNÝ ROZTOK plv ino 10x1500 mg

má prerušiť a má sa zahájiť príslušná liečba. Použitie liekov inhibujúcich črevnú peristaltiku je kontraindikované (pozri časť 4.8).

Následkom dlhodobého použitia sodnej soli cefuroxímu môže byť prevaha patogénov rezistentných na sodnú soľ cefuroxímu. Preto je veľmi dôležité, aby boli pacienti dôkladne sledovaní. Ak sa počas liečby vyskytne superinfekcia, je potrebné vykonať vhodné opatrenia (pozri časť 4.8).

U pacientov užívajúcich sodnú soľ cefuroxímu sa na stanovenie hladín glukózy v krvi a plazme odporúčajú použiť glukózooxidázové alebo hexokinázové metódy. Cefuroxím neinterferuje v stanovení kreatinínu alkalickým pikrátom (pozri časť 4.5).

Cefuroxím sa vylučuje obličkami. Preto sa u pacientov s porušenou funkciou obličiek vyžaduje úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Vysoké dávky cefalosporínových antibiotík sa majú opatrne podávať pacientom, ktorí dostávajú silné diuretiká ako je furosemid, aminoglykozidy alebo amfotericín, pretože táto kombinácia zvyšuje riziko nefrotoxicity.

Súbežné podávanie probenecidu môže znížiť vylučovanie cefalosporínov obličkami. Ak sa probenecid podáva súbežne, plazmatické koncentrácie sú zvýšené.

Pretože bakteriostatické liečivá môžu interferovať s baktericídnym účinkom cefalosporínov, je vhodné vyhnúť sa podávaniu tetracyklínov, makrolidov alebo chloramfenikolu v kombinácii s cefuroxímom.

Pri stanovení glukózy v moči redukčnými metódami môže dôjsť k falošne pozitívnym výsledkom, preto sa majú použiť enzymatické metódy (pozri časť 4.4).

Počas intravenózneho podania je potrebné sa vyhnúť miešaniu s inými liekmi v roztoku. Na riedenie Xorimu sa neodporúča hydrogénuhličitan sodný.
Použitie sodnej soli cefuroxímu môže byť sprevádzané falošne pozitívnymi výsledkami Coombsovho testu. Toto môže interferovať s vykonaním krvnej krížovej skúšky (pozri časť 4.8).

4.6 Gravidita a laktácia

Použitie v gravidite
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití sodnej soli cefuroxímu počas gravidity, ktoré by zhodnotili jeho možnú škodlivosť. Štúdie na zvieratách však doposiaľ nepreukázali jeho škodlivosť.
Cefuroxím prechádza placentou. Sodná soľ cefuroxímu sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to
lekár nepovažuje za nevyhnutné.

Použitie počas laktácie
Cefuroxím sa v malej miere vylučuje do materského mlieka, je potrebné sa vyhnúť dojčeniu u žien užívajúcich sodnú soľ cefuroxímu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Niekedy sa môže cefuroxím spájať s nežiaducimi účinkami ako sú závraty, čo môže narušiť schopnosť
viesť vozidlá, obsluhovať stroje alebo pracovať bezpečne (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Časté (>1/100, <1/10)
Menej časté (>1/1000, <1/100)

Zriedkavé (>1/10 000, <1/1000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), zahŕňajúci jednotlivé hlásenia

Infekcie a nákazy Zriedkavé Pseudomembranózna kolitída
Rovnako ako pri iných antibiotikách môže dlhodobé užívanie viesť k sekundárnej superinfekcii spôsobenej necitlivými organizmami ako sú Candida, Enterococci a Clostridium difficile.

Poruchy krvi a lymfatického systému
U niektorých pacientov sa môže objaviť znížená koncentrácia hemoglobínu, eozinofília, leukopénia, neutropénia a thrombocytopénia.
Veľmi zriedkavé
Hemolytická anémia

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé Sérová choroba Veľmi zriedkavé Anafylaxia

Poruchy nervového systému
Menej časté
Bolesť hlavy, závraty
Veľmi zriedkavé
Vertigo, nepokoj, nervozita, zmätenosť

Poruchy ucha a vnútorného ucha
Počas liečby meningitídy cefuroxímom sa u niektorých detí vyskytla mierna až stredná strata sluchu.

Gastrointestinálne poruchy
Časté
Hlásili sa gastrointestinálne poruchy ako je hnačka, nauzea a vracanie.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté
Hlásilo sa prechodné zvýšenie hladín pečeňových enzýmov (AST, ALT a LDH) a sérového bilirubínu.
Veľmi zriedkavé
Žltačka

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté
Kožné vyrážky, urtikária, pruritus
Zriedkavé
Multiformný erytém, Stevensov – Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza

Poruchy obličiek a močových ciest
Časté
Často sa hlásili zvýšené hladiny kreatinínu a urey v sére, najmä u pacientov s poškodenou funkciou obličiek
Menej časté
Akútna intersticiálna nefritída
Zaznamenala sa nefrotoxicita. Po nadmernom dávkovaní došlo k vzniku akútnej renálnej tubulárnej nekrózy, ktorá bola tiež spojená s použitím lieku u starších pacientov alebo u pacientov s
už existujúcim poškodením funkcie obličiek.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Zriedkavé Lieková horúčka Časté
Často sa môže vyskytovať prechodná bolesť a indurácia v mieste podania intramuskulárnej injekcie.
S väčšou pravdepodobnosťou sa objavuje po podaní vyšších dávok. Po intravenóznej injekcii sa môže často objaviť tromboflebitída a bolesť, avšak je nepravdepodobné, že by to bol dôvod k prerušeniu liečby. Po rýchlom intravenóznom podaní cefuroxímu sa môže objaviť pocit tepla a nauzea.
U pacientov užívajúcich cefuroxím sa vyskytli závraty a bolesť hlavy.

Vyšetrenia
Použitie cefuroxímu môže byť sprevádzané falošne pozitívnymi výsledkami Coombsovho testu. Toto môže interferovať s vykonaním krížovej skúšky s krvou.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie cefalosporínmi môže spôsobiť podráždenie mozgu vyúsťujúce do kŕčov. Hladiny cefuroxímu v sére je možné znížiť hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cefalosporínové antibiotikum, ATC kód: J01DA06

Mechanizmus účinku
Všetky cefalosporíny (beta – laktámové antibiotiká) inhibujú tvorbu bunkovej steny a sú selektívnymi inhibítormi syntézy peptidoglykánov. Primárny krok účinku liečiva spočíva v jeho väzbe na bunkové receptory nazývané proteíny viažúce penicilín. Po väzbe beta – laktámového antibiotika na uvedené receptory dochádza k inhibícii transpeptidácie a k blokáde syntézy peptidoglykánov. Konečný dôsledok je lýza bakteriálnej bunky.

Mechanizmus rezistencie
Bakteriálna rezistencia voči cefuroxímu môže byť spôsobená jedným alebo viacerými z nasledujúcich mechanizmov:
• hydrolýza pôsobením beta – laktamáz. Cefuroxím môže byť účinne hydrolyzovaný určitým rozšíreným spektrom beta – laktamáz (ESBL) a enzýmom kódovaným na chromozóme (AmpC), ktorý môže byť indukovaný alebo trvalo odblokovaný v určitých aeróbnych gramnegatívnych bakteriálnych druhoch.
• zníženie afinity proteínov viažúcich penicilín pre cefuroxím.
• nepriepustnosť vonkajšej membrány, ktorá zabraňuje prístupu cefuroxímu na proteíny viažúce penicilín v gramnegatívnych organizmoch.
• lieková efluxná pumpa.

Meticilín – rezistentné stafylokoky (MRS) sú rezistentné voči všetkým v súčasnosti dostupným beta –
laktámovým antibiotikám vrátane cefuroxímu.
Skrížená rezistencia medzi penicilín – rezistentným Streptococcus pneumoniae a cefalosporínmi ako je cefuroxím je dôsledkom zmeny proteínov viažúcich penicilín.
Beta – laktamázovo negatívne, na ampicilín rezistentné (BLNAR) kmene H. influenzae sa majú posudzovať ako rezistentné na cefuroxím napriek zrejmej in vitro citlivosti.
Kmene Enterobacteriaceae hlavne Klebsiella spp. a Escherichia coli, ktoré produkujú ESBL (rozšírené spektrum beta – laktamáz) môžu byť klinicky rezistentné na liečbu cefalosporínmi napriek zrejmej in vitro citlivosti a majú sa posudzovať ako rezistentné.

Kritické hodnoty:
Používajú sa nasledovné kritické hodnoty MIC oddeľujúce citlivé organizmy od stredne citlivých a stredne citlivé od rezistentných organizmov.

Tabuľka 1: Kritické hodnoty citlivosti

Bakteriálne kritické hodnoty	Organizmy
NCCLS Kritické hodnoty S: ≤ 8 mg/l 1:16 R: ≥ 32 mg/l S: ≤ 4 mg/l 1:8 R: ≥ 16 mg/l S: ≤ 4 mg/l 1:8 R: ≥ 16 mg/l S: ≤ 1 mg/l 1:2 R: ≥ 4 mg/l S: ≤ 0,5 mg/l 1:1 R: ≥ 2 mg/l	Enterobacteriaceae Enterococcus Haemophilus influenzae Neisseria gonorrhoeae Streptococcus pneumoniae
DIN Kritické hodnoty S: ≤ 4 mg/l 1:8 R: ≥ 16 mg/l	Všetky bakteriálne izoláty
BSAC Kritické hodnoty S: ≤ 1 mg/l 1:2-16 R: ≥ 32 mg/l S: ≤ 1 mg/l R: ≥ 2 mg/l	Acinetobacter spp. a Enterobacteriaceae Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae

NCCLS: National Committee on Clinical Laboratory Standards,
DIN: Deutsches Institut für Normung,
BSAC: British Society for Antimicrobial Chemotherapy,
S: Susceptible (citlivé), I: Intermediately susceptible (stredne citlivé), R: Resistant (rezistentné)

Citlivosť:
Výskyt rezistencie môže byť rozdielny v závislosti od geografickej polohy a času pre jednotlivé kmene. Lokálne informácie o rezistencii sú potrebné najmä v prípadoch liečby závažných infekcií. Ak je lokálny výskyt rezistencie taký, že prospešnosť liečiva je prinajmenšom u niektorých typov infekcií sporná, je potrebné sa poradiť s odborníkom.

Zvyčajne citlivé druhy

Grampozitívne aeróby: Staphylococcus aureus (citlivý na meticilín) Koagulázovo – negatívne stafylokoky (citlivé na meticilín) Staphylococcus agalactiae Staphylococcus pneumoniae Staphylococcus pyogenes

Gramnegatívne aeróby: Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella species Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Proteus mirabilis Proteus rettgeri

Anaeróby, Peptococcus species Peptostreptococcus species

Ostatné mikroorganizmy: Borrelia burgdorferi

Kmene, u ktorých môže byť problémom vznik rezistencie

Acinetobacter species Citrobacter species Enterobacter species Morganella morganii

Rezistentné Bacteroides fragilis Clostridium difficile Enterococci
Listeria monocytogenes Proteus vulgaris Pseudomonas species Serratia species

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:
Cefuroxím sa slabo absorbuje z gastrointestinálneho traktu a podáva sa intramuskulárnou alebo intravenóznou injekciou vo forme sodnej soli. Maximálna plazmatická koncentrácia 27 µg/ml sa dosahuje približne 45 minút po dávke 750 mg podanej intramuskulárne, pričom merateľná koncentrácia pretrváva 8 hodín po podaní dávky.'

Distribúcia:
Cefuroxím sa dobre distribuuje v tele vrátane pleurálnej tekutiny, spúta, kostí, kĺbového moku
a komorového moku, ale terapeutické koncentrácie v mozgomiechovom moku (CSF) dosahuje iba vtedy, keď sú obaly centrálneho nervového systému zapálené. Asi 50 % cefuroxímu v cirkulácii sa viaže na plazmatické bielkoviny. Prechádza cez placentu a zistil sa v materskom mlieku.

Metabolizmus:
Cefuroxím sa nemetabolizuje.

Eliminácia:
Väčšia časť dávky cefuroxímu sa vylučuje v nezmenenej forme. Približne 50 % sa vylučuje glomerulárnou filtráciou a asi 50 % renálnou tubulárnou sekréciou v priebehu 24 hodín s tým, že
najväčšie množstvo sa vylúči v priebehu 6 hodín. Vysoké koncentrácie sa dosahujú v moči. Malé množstvo cefuroxímu sa vylučuje žlčou.
Probenecid kompetituje s cefuroxímom pri renálnej tubulárnej sekrécii, čo vedie k vyšším plazmatickým koncentráciám cefuroxímu, ktoré pretrvávajú dlhšiu dobu. Plazmatický polčas je asi 70 minút po podaní intramuskulárnej alebo intravenóznej injekcie a u pacientov s poškodenou funkciou
obličiek a u novorodencov je predĺžený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách akútnej toxicity sa dokázalo, že sodná soľ cefuroxímu má veľmi nízku toxicitu. Testy chronickej toxicity na niekoľkých druhoch zvierat (potkan, pes a opica) neodhalili žiadne toxikologické účinky súvisiace s liečivom. Najvýraznejší účinok súvisiaci s liečbou bolo poškodenie tkaniva v mieste aplikácie injekcie.

V in vitro a in vivo testoch na stanovenie genotoxického potenciálu nevykázal ester cefuroxímu klinicky relevantné účinky.

Predklinické štúdie nefrotoxicity ukázali, že liek môže u niektorých druhov spôsobiť poškodenie obličiek, ak sa podáva vo veľmi vysokých dávkach. Jeho nefrotoxicita sa zvyšuje pri podaní
v kombinácii s glycerolom a furosemidom.
Neuskutočnili sa žiadne dlhodobé sledovania na stanovenie karcinogénneho potenciálu. Sledovania na králikoch a myšiach nepreukázali reprodukčnú toxicitu, ani teratogénne účinky.
Ukázalo sa, že cefuroxím prechádza placentou.

Gama glutamyl transpeptidázová aktivita v moči potkanov je inhibovaná rôznymi cefalosporínmi, avšak miera inhibície cefuroxímom je nižšia. To môže mať význam v miere ovplyvňovania klinických laboratórnych testov u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne

6.2 Inkompatibility

Xorim sa nemá miešať v injekčnej striekačke s aminoglykozidovými antibiotikami.

Keďže miešanie cefuroxímu s roztokmi hydrogénuhličitanu sodného významne ovplyvňuje farbu roztoku, tento roztok sa na riedenie cefuroxímu neodporúča. Ak je to však potrebné, môže sa pridať roztok cefuroxímu vo vode na injekciu do hadičky aplikačného setu pacientom napojeným na infúziu roztoku hydrogénuhličitanu sodného.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Rekonštituovaný roztok: Chemická a fyzikálna stabilita sa preukázala počas 2 hodín pri 25°C a počas
24 hodín pri 2°C - 8°C.

Z mikrobiologického hľadiska sa musí liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas
a podmienky na uchovávanie počas použitia je zodpovedný používateľ a nemali by prekročiť 24 hodín pri 2°C-8°C, iba ak by rekonštitúcia prebehla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte vo vnútornom a vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Rekonštituovaný roztok: Liek sa musí použiť okamžite. Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Xorim 750 mg prášok na injekčný roztok/suspenziu:
15 ml injekčná liekovka z priehľadného skla typu III (Ph. Eur.) uzavretá gumovou zátkou a odklopným viečkom s obrubou.

Xorim 1500 mg prášok na injekčný roztok:
30 ml injekčná liekovka z priehľadného skla typu III (Ph. Eur.) uzavretá gumovou zátkou a odklopným viečkom s obrubou.

Veľkosť balenia: 1, 5, 10, 25, 50, 100 injekčných liekoviek

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Kompatibilita s intravenóznymi roztokmi

Cefuroxím zostáva stabilný 2 hodiny pri izbovej teplote a 24 hodín pri 2°C-8°C, ak sa rozpúšťa v:

- vode na injekciu
- 0,9 % roztoku chloridu sodného
- 5 % roztoku glukózy

Pokyny na prípravu roztoku/suspenzie

Xorim 750 mg prášok na injekčný roztok/suspenziu na intramuskulárne podanie:
pridajte 3 ml vody na injekciu alebo 1,0 % roztoku lidokaínu ku Xorimu 750 mg prášok na injekčný roztok/suspenziu. Jemne pretrepte, aby sa vytvorila homogénna suspenzia.
Xorim 1500 mg prášok na injekčný roztok sa nesmie podávať intramuskulárne.

Xorim 750 mg prášok na injekčný roztok/suspenziu a Xorim 1500 mg prášok na injekčný roztok na intravenóznu injekciu:
rozpustite Xorim 750 mg prášok na injekčný roztok/suspenziu v najmenej 6 ml vody na injekciu,
0,9 % roztoku chloridu sodného alebo 5 % roztoku glukózy a Xorim 1500 mg prášok na injekčný roztok v najmenej 15 ml. Jemne pretrepte, aby sa vytvoril číry roztok.

Obsah a koncentrácie cefuroxímu ako roztoku sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

cefuroxím v injekčnej liekovke v mg	pridanie rozpúšťadla v ml	objem konečného roztoku v ml	koncentrácia v mg/ml
750	6	6,8	110
1500	15	16,5	91

Poznámka: Antibiotiká sa nesmú pridávať do bežných infúznych roztokov. Väčšina infúznych
roztokov sa podáva 6 až 8 hodín, čo je pri antibiotickej liečbe nepraktické. Cefuroxím sa má podávať
v krátkom intervale (30 minút).

Pri rekonštitúcii lieku na intramuskulárnu injekciu z bieleho až takmer bieleho prášku vzniká bezfarebná až slabo žltá suspenzia a pri rekonštitúcii lieku na intravenóznu injekciu vzniká bezfarebný až hnedo – žltý roztok.

Tak ako pri všetkých parenterálnych liekoch, pred podaním skontrolujte zrakom rekonštituovaný roztok / suspenziu, či neobsahuje viditeľné čiastočky alebo nedošlo k zmene farby. Rekonštituovaný roztok je číry. Len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl, Rakúsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA





9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIR




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Júl 2005