klín podáva súbežne s inhibítormi
CYP3A, nie je potrebná úprava dávky. Pacientov užívajúcich silné inhibítory CYP3A (napríklad ritonavir, itrakonazol, klaritromycín) s kombináciou faktorov, ktoré môžu zvýšiť expozíciu, ako je závažná porucha funkcie pečene a/alebo obezita, je však potrebné sledovať z hľadiska nežiaducich reakcií (pozri časti 4.4 a 4.8).
Preukázalo sa, že eravacyklín je in vitro substrátom transportérov P-gp, OATP1B1 a OATP1B3. Liekovú interakciu in vivo nemožno vylúčiť a súbežné podávanie eravacyklínu a iných liekov, ktoré inhibujú tieto transportéry (príklady inhibítorov OATP1B1/3; atazanavir, cyklosporín, lopinavir
a sakvinavir), môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu eravacyklínu.
Schopnosť eravacyklínu ovplyvniťfarmakokinetikuinýchliekov
Eravacyklín a jeho metabolity nie sú in vitro inhibítormi ani induktormi enzýmov CYP alebo
transportných proteínov (pozri časť 5.2). Interakcie s liekmi, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov alebo transportérmi, preto nie sú pravdepodobné.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
G
r
avidita
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití eravacyklínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
nepreukázali reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.
Tak ako v prípade iných antibiotík z triedy tetracyklínov, eravacyklín môže indukovať trvalé poruchy zubov (zmenu zafarbenia a poruchy skloviny) a oddialiť procesy osifikácie u plodov vystavených in utero počas 2. a 3. trimestra v dôsledku ukladania v tkanivách s intenzívnym metabolizmom vápnika
a tvorbou chelátových komplexov vápnika (pozri časti 4.4 a 5.3). Xerava sa nemá používať počas gravidity, ak si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu eravacyklínom.
Ženy vofertilnomveku
Ženy vo fertilnom veku majú počas užívania eravacyklínu zabrániť otehotneniu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa eravacyklín a jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka.
V štúdiách na zvieratách sa preukázala exkrécia eravacyklínu a jeho metabolitov do materského mlieka (pozri časť 5.3).
Dlhodobé používanie iných tetracyklínov počas dojčenia môže viesť k významnej absorpcii
u dojčeného dieťaťa a neodporúča sa vzhľadom na riziko zmeny zafarbenia zubov a oddialenie procesov osifikácie u dojčeného dieťaťa.
Rozhodnutie, či pokračovať/ukončiť dojčenie alebo pokračovať/ukončiť liečbu Xeravou sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku eravacyklínu na fertilitu u ľudí. Eravacyklín ovplyvnil
párenie a fertilitu u samcov potkanov pri klinicky významných expozíciách (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Eravacyklín môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní eravacyklínu sa môže vyskytnúť závrat (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
V klinických skúšaniach boli najčastejšie nežiaduce reakcie u pacientov s cIAI liečených
eravacyklínom (n = 576) nauzea (3,0 %), vracanie, flebitída v mieste podania infúzie (pre každú
1,9 %), flebitída (1,4 %), trombóza v mieste podania infúzie (0,9 %), hnačka (0,7 %), erytém v mieste prepichnutia cievy (0,5 %), hyperhidróza, tromboflebitída, hypoestézia v mieste podania infúzie
a bolesť hlavy (pre každú 0,3 %), ktoré boli zvyčajne miernej alebo strednej závažnosti.
Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie zistené pri použití eravacyklínu sú uvedené v tabuľke 1. Nežiaduce reakcie sú
klasifikované podľa triedy orgánových systémov a frekvencie na základe databázy MedDRA. Kategórie frekvencií sú odvodené podľa tejto konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé
(< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
T
abuľka 1 Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií na eravacyklín v klinických skúšaniach
T
rieda orgánových systémov
|
Časté
|
M
enej časté
|
Poruchy imunitného systému
|
|
Precitlivenosť
|
Poruchy nervového systému
|
|
Závrat
Bolesť hlavy
|
Poruchy ciev
|
Tromboflebitídaa
Flebitídab
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Nauzea
Vracanie
|
Pankreatitída
Hnačka
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
|
Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy
(AST)
Zvýšená hladina alanínaminotransferázy
(ALT) Hyperbilirubinémia
|
Poruchy kože a podkožného
tkaniva
|
|
Vyrážka
Hyperhidróza
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Reakcia v mieste podania
infúziec
|
|
a. Tromboflebitída zahŕňa preferované výrazy tromboflebitída a trombóza v mieste podania infúzie
b. Flebitída zahŕňa preferované výrazy flebitída, flebitída v mieste podania infúzie, povrchová flebitída
a flebitída v mieste vpichu injekcie
c. Reakcia v mieste podania infúzie zahŕňajú preferované výrazy erytém v mieste vpichu injekcie, hypoestézia v mieste podania infúzie, erytém v mieste prepichnutia cievy a bolesť v mieste prepichnutia cievy.
Opis vybraných nežiaducichreakciíReakcie v mieste podania infúzieU pacientov liečených eravacyklínom boli hlásené mierne až stredne závažné reakcie v mieste podania infúzie vrátane bolesti alebo diskomfortu, erytém a opuch alebo zápal v mieste vpichu injekcie, ako aj
povrchová tromboflebitída a/alebo flebitída. Reakcie v mieste podania infúzie možno zmierniť
znížením koncentrácie infúzie eravacyklínu alebo rýchlosti infúzie.
Účinky triedy tetracyklínovNežiaduce reakcie triedy tetracyklínov zahŕňajú fotosenzitivitu,
pseudotumor cerebri a antianabolický účinok, ktorý viedol k zvýšenej hodnote dusíka močoviny v krvi, azotémii, acidóze a hyperfosfatémii.
HnačkaNežiaduce reakcie triedy antibiotík zahŕňajú pseudomembranóznu kolitídu a premnoženie necitlivých organizmov vrátane húb (pozri časť 4.4). V klinických skúšaniach sa hnačka súvisiaca s liečbou vyskytovala u 0,7 % pacientov, pričom všetky prípady boli miernej závažnosti.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieV skúšaniach, v ktorých sa zdravým dobrovoľníkom podávali až 3 mg/kg eravacyklínu, sa pozorovalo, že dávky vyššie ako je odporúčaná dávka vedú k vyššej miere výskytu nauzey a vracania.
V prípade podozrenia na predávkovanie sa liečba Xeravou má ukončiť a pacient má byť sledovaný
z hľadiska nežiaducich reakcií.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká na systémové použitie, tetracyklíny, ATC kód: J01AA13.
MechanizmusúčinkuMechanizmus účinku eravacyklínu zahŕňa narušenie syntézy bakteriálnych proteínov naviazaním na
ribozomálnu podjednotku 30S, čím sa zabráni začleneniu aminokyselinových zvyškov do predlžujúcich sa peptidových reťazcov.
Substitúcie C-7 a C-9 v eravacyklíne nie sú prítomné v prirodzene sa vyskytujúcich alebo polosyntetických tetracyklínoch a vzorec substitúcie zodpovedá za mikrobiologické účinky vrátane zachovania účinku
in vitro proti grampozitívnym a gramnegatívnym kmeňom vykazujúcim mechanizmus (mechanizmy) rezistencie špecifický pre tetracyklíny (t. j. eflux sprostredkovaný pomocou tet(A), tet(B) a tet(K); ribozomálna ochrana kódovaná prostredníctvom tet(M) a tet(Q)). Eravacyklín nie je substrátom pre pumpu MepA u mikroorganizmu
Staphylococcus aureus, ktorý bol opísaný ako mechanizmus rezistencie pre tigecyklín. Eravacyklín nie je ovplyvnený ani účinkom enzýmov inaktivujúcich alebo modifikujúcich aminoglykozidy.
Mechanizmus rezistencieRezistencia voči eravacyklínu sa pozorovala u druhu
Enterococcus s mutáciami v rpsJ. Medzi
eravacyklínom a inými triedami antibiotík, ako sú chinolóny, penicilíny, cefalosporíny
a karbapenémy, nie je skrížená rezistencia týkajúca sa cieľového miesta.
Ďalšie mechanizmy bakteriálnej rezistencie, ktoré by mohli potenciálne ovplyvniť eravacyklín, súvisia s nešpecifickým prirodzeným efluxom spôsobujúcim rezistenciu na viaceré lieky (MDR)
vyskytujúcom sa vo zvýšenom množstve.
Hraničné hodnoty testovaniacitlivostiHraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) stanovené Európskym výborom pre
testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) pre eravacyklín sú:
Tabuľka 2 Minimálna inhibičná koncentrácia eravaciklínu pre rôzne patogény
Patogén
| Hraničné hodnoty MIC (µg/ml)
|
Citlivé (S ≤)
| Rezistentné (R >)
|
Escherichia coli
| 0,5
| 0,5
|
Staphylococcus aureus
| 0,25
| 0,25
|
Druh Enterococcus
| 0,125
| 0,125
|
Viridujúci druh Streptococcus
| 0,125
| 0,125
|
Farmakokinetický/farmakodynamickývzťahPreukázalo sa, že podiel plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC)
a minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) eravacyklínu je najlepším prediktorom účinnosti
in vitro, s využitím expozície v rovnovážnom stave u ľudí v chemostate a s potvrdením
in vivo na zvieracích
modeloch infekcie.
Klinickáúčinnosťprotikonkrétnympatogénom
V klinických skúšaniach sa preukázala účinnosť proti patogénom uvádzaným pre cIAI, ktoré boli citlivé na eravacyklín
in vitro:
•
Escherichia coli•
Klebsiella pneumoniae•
Staphylococcus aureus•
Enterococcus faecalis•
Enterococcus faecium• Viridujúci druh
StreptococcusAntibakteriálny účinok proti iným významým patogénomZ údajov
in vitro vyplýva, že nasledujúci patogén nie je citlivý eravacyklín:
•
Pseudomonas aeruginosaPediatrická populáciaEurópska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s liekom Xerava
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre cIAI (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaEravacyklín sa podáva intravenózne, a preto má 100 % biologickú dostupnosť.
Priemerné farmakokinetické parametre eravacyklínu po jednej intravenóznej infúzii a po viacerých intravenóznych infúziách (60 minút) 1 mg/kg podávaným zdravým dospelým každých 12 hodín sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3 Priemerné (% CV – variačný koeficient) plazmatické farmakokinetické parametre eravacyklínu po jednorazovej intravenóznej infúzii a po viacnásobných intravenóznych infúziách zdravým dospelým
Dávkovanie eravacyklínu
|
| Farmakokinetické parametre aritmetický priemer (% CV)
|
Cmax
(ng/ml)
| tmaxa
(h)
| AUC0-12b
(ng*h/ml)
| t1/2
(h)
|
1,0 mg/kg intravenózne každých
12 hodín (n = 6)
| 1. deň
| 2 125 (15)
| 1,0 (1,0-1,0)
| 4 305 (14)
| 9 (21)
|
10. deň
| 1 825 (16)
| 1,0 (1,0-1,0)
| 6 309 (15)
| 39 (32)
|
a Priemer (rozsah)
b AUC v 1. deň = AUC 0-12 po prvej dávke a AUC v 10. deň = AUC0-12 v rovnovážnom stave
DistribúciaIn vitro väzba eravacyklínu na ľudské plazmatické proteíny sa zvyšuje so stúpajúcimi koncentráciami
a dosahuje 79 % pri koncentrácii 0,1 µg/ml, 86 % pri koncentrácii 1 µg/ml a 90 % (naviazaný) pri koncentrácii 10 µg/ml. Priemerný (% CV) distribučný objem v rovnovážnom stave u zdravých normálnych dobrovoľníkov po dávke 1 mg/kg každých 12 hodín je približne 321 l (6,35), ktorý je vyšší než celková voda v tele.
BiotransformáciaHlavnou zložkou súvisiacou s liekom v ľudskej plazme a ľudskom moči je nezmenený eravacyklín.
Eravacyklín sa metabolizuje najmä oxidáciou pyrolidínového kruhu sprostredkovanou CYP3A4
a FMO na TP-6208 a chemickou epimerizáciou na C-4 na TP-498. Ďalšie menej významné metabolity
sa vytvárajú glukuronidáciou, oxidáciou a hydrolýzou. TP-6208 a TP-498 sa nepovažujú za farmakologicky aktívne.
Eravacyklín je substrátom pre transportéry P-gp, OATP1B1 a OATP1B3, ale nie pre BCRP. Eliminácia
Eravacyklín sa vylučuje v moči aj v stolici. Renálny klírens a biliárna a priama črevná exkrécia tvoria
približne 35 % a 48 % celkového telesného klírensu po podaní jednej intravenóznej dávky 60 mg
14C-eravacyklínu.
Linearita/nelinearita
Cmax a AUC eravacyklínu u zdravých dospelých sa zvyšujú približne úmerne k zvýšeniu dávky. Po intravenóznej dávke 1 mg/kg každých 12 hodín sa akumuluje približne 45 %.
V rozsahu viacerých intravenóznych dávok eravacyklínu skúmaných v klinických podmienkach vykazovali farmakokinetické parametre AUC a Cmax linearitu, ale pri zvyšujúcich sa dávkach je zvýšenie AUC aj Cmax trochu menšie než úmerné dávke.
Možné liekové interakcie
Eravacyklín a jeho metabolity nie sú inhibítormi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 alebo CYP3A4 in vitro. Eravacyklín, TP-498 a TP-6208 nie sú induktormi CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A4.
Eravacyklín, TP-498 a TP-6208 nie sú inhibítormi BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 alebo MATE2-K transportérov. Metabolity TP-498 a TP-6208 nie sú inhibítormi P-gp in vitro.
Osobitné populácie
Porucha funkcie obličiek
Geometrický priemer Cmax pre eravacyklín s použitím metódy najmenších štvorcov sa zvýšil o 8,8 %
u jedincov s renálnym ochorením v konečnom štádiu (ESRD) v porovnaní so zdravými jedincami
s 90 % IS -19,4, 45,2. Geometrický priemer AUC0-inf pre eravacyklín s použitím metódy najmenších štvorcov sa znížil o 4,0 % u jedincov s ESRD v porovnaní so zdravými jedincami s 90 % IS -14,0,
12,3.
Porucha funkcie pečene
Geometrický priemer Cmax pre eravacyklín sa zvýšil o 13,9 % u jedincov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha), o 16,3 % u jedincov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) a o 19,7 % u jedincov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) v porovnaní so zdravými jedincami. Geometrický priemer AUC0-inf pre eravacyklín sa zvýšil o 22,9 % u jedincov s miernou poruchou funkcie pečene, o 37,9 % u jedincov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene a o 110,3 % u jedincov so závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými jedincami.
Pohlavie
V populačnej farmakokinetickej analýze eravacyklínu sa nepozorovali klinicky významné rozdiely
v AUC eravacyklínu podľa pohlavia.
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
V populačnej farmakokinetickej analýze eravacyklínu sa nepozorovali klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike eravacyklínu v závislosti od veku.
Telesná hmotnosť
V populačnej farmakokinetickej analýze sa preukázalo, že vylučovanie eravacyklínu (klírens a objem) bolo závislé od telesnej hmotnosti. Výsledný rozdiel v expozícii eravacyklínu, pokiaľ ide o AUC, však nevyžaduje úpravy dávkovania v skúmanom hmotnostnom rozsahu. U pacientov s hmotnosťou vyššou ako 137 kg nie sú k dispozícii žiadne údaje. Možný vplyv závažnej obezity na expozíciu eravacyklínu sa neskúmal.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc sa pri použití eravacyklínu pozorovala lymfoidná deplécia/atrofia lymfatických uzlín, sleziny a týmusu, znížený počet erytrocytov, retikulocytov, leukocytov a krvných doštičiek (u psov a opíc) súvisiace s hypocelularitou kostnej drene a nežiaduce gastrointestinálne účinky (u psov a opíc). Tieto zistenia boli reverzibilné alebo čiastočne reverzibilné počas obdobia zotavovania trvajúceho 3 až 7 týždňov.
U potkanov a opíc sa po 13 týždňoch podávania pozorovala zmena zafarbenia kostí (v neprítomnosti histologických zistení), ktorá nebola úplne reverzibilná počas obdobia zotavovania trvajúceho až
7 týždňov.
Intravenózne podávanie vysokých dávok eravacyklínu v štúdiách na potkanoch a psoch bolo spojené s kožnými odpoveďami (vrátane žihľavky, škrabania, opuchu a/alebo kožného erytému).
V štúdiách fertility u samcov potkanov viedlo podávanie eravacyklínu v dávke zodpovedajúcej približne 5-násobku klinickej expozície (na základe AUC) k významne zníženému počtu gravidít. Tieto zistenia boli reverzibilné po období zotavovania trvajúceho 70 dní (10 týždňov), čo zodpovedá
spermatogénnemu cyklu u potkana. Zistenia týkajúce sa reprodukčných orgánov samcov sa pozorovali u potkanov takisto v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní počas 14 dní alebo 13 týždňov pri
expozíciách, ktoré boli vyššie ako 10-násobok alebo 5-násobok klinickej expozície na základe AUC.
Pozorovania zahŕňali degeneráciu semenníkových tubulov, oligospermiu a bunkové zvyšky
v nadsemenníkoch, zadržiavanie spermatíd v semenníkových tubuloch, zvýšené zadržiavanie hlavičky spermatíd v Sertoliho bunkách, vakuolizáciu Sertoliho buniek a znížený počet spermií. U samíc
potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na párenie alebo fertilitu.
V embryofetálnych štúdiách sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky u potkanov pri expozíciách porovnateľných s klinickou expozíciou alebo u králikov pri expozíciách 1,9-násobne vyšších ako je klinická expozícia (na základe AUC) u potkanov, respektíve u králikov. Dávky viac než 2-násobne alebo 4-násobne vyššie ako je klinická expozícia (na základe AUC) súviseli s toxicitou u matiek (klinické pozorovania a znížený prírastok telesnej hmotnosti a spotreba potravy), so zníženou telesnou hmotnosťou plodov a oneskorenou skeletálnou osifikáciou u obidvoch druhov a s abortom u králikov.
Zo štúdií na zvieratách vyplýva, že eravacyklín prechádza cez placentu a zistil sa vo fetálnej plazme. Eravacyklín (a metabolity) sa vylučuje do mlieka laktujúcich potkanov.
Eravacyklín nie je genotoxický. Neuskutočnili sa štúdie karcinogenity s eravacyklínom. Xerava môže mať potenciál veľmi dlho pretrvávať v sladkovodnom sedimente.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Zoznam pomocných látok
Manitol (E421),
hydroxid sodný (na úpravu pH),
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
Preukázalo sa, že chemická a fyzikálna stabilita pri používaní po rekonštitúcii v injekčnej liekovke je
1 hodina pri teplote 25 °C.
Preukázalo sa, že chemická a fyzikálna stabilita pri používaní po zriedení je 72 hodín pri teplote
2 °C-8 °C a 12 hodín pri teplote 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas
a podmienky uchovávania lieku pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by to
nemalo byť dlhšie ako 72 hodín pri teplote 2 °C-8 °C, ak sa metóda rekonštitúcie/riedenia nevykonala
v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2 °C-8 °C). Injekčnú liekovku uchovávajte v škatuli na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
10 ml injekčná liekovka zo skla typu I s chlórbutylovou gumenou zátkou a hliníkovým viečkom. Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka a multibalenie obsahujúce 12 (12 balení po 1) injekčných
liekoviek.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Všeobecné opatrenia
Každá injekčná liekovka je určená len na jedno použitie.
Pri príprave infúzneho roztoku sa musí dodržiavať aseptická technika.
Pokyny na rekonštitúciu
Obsah požadovaného počtu injekčných liekoviek sa má rekonštituovať pomocou 5 ml vody na injekcie
a jemne víriť, kým sa prášok úplne nerozpustí. Je potrebné vyhnúť sa traseniu alebo rýchlemu pohybu, pretože to môže spôsobiť penenie.
Rekonštituovaná Xerava má byť číry, svetložltý až oranžový roztok. Roztok sa nemá použiť, ak zbadáte nejaké častice alebo ak je roztok zakalený.
Príprava infúzneho roztoku
Na podanie sa rekonštituovaný roztok musí ďalej zriediť injekčným roztokom chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %). Vypočítaný objem rekonštituovaného roztoku sa má pridať do infúzneho vaku na dosiahnutie cieľovej koncentrácie 0,3 mg/ml v rozsahu 0,2 až 0,6 mg/ml. Príklady výpočtov sú
uvedené v tabuľke 4.
Vak jemne prevráťte, aby sa roztok premiešal.
T
abuľka 4 Príklad výpočtov pre hmotnosti v rozsahu od 40 kg do 200 kg
1
H
m
ot
nosť
pacienta
(
k
g
)
|
Celková dávka
(
m
g
)
|
Po
čet požadovaných injekčných
liekoviek na rekonštitúciu
|
Celkový objem, ktorý sa má zriediť (ml)
|
O
dporúčaná veľkosť infúzneho vaku
|
40
|
40
|
1
|
4
|
100 ml
|
60
|
60
|
2
|
6
|
250 ml
|
80
|
80
|
2
|
8
|
250 ml
|
100
|
100
|
2
|
10
|
250 ml
|
150
|
150
|
3
|
15
|
500 ml
|
200
|
200
|
4
|
20
|
500 ml
|
1 Presná dávka sa musí vypočítať na základe hmotnosti konkrétneho pacienta.
Pre pacientov s hmotnosťou
≥ 40 kg-49 kg:
Vypočítajte požadovaný objem rekonštituovaného roztoku na základe hmotnosti pacienta a vstreknite do 100 ml infúzneho vaku.
Pre pacientov s hmotnosťou
50 kg-100 kg:
Vypočítajte požadovaný objem rekonštituovaného roztoku na základe hmotnosti pacienta a vstreknite do 250 ml infúzneho vaku.
Pre pacientov s hmotnosťou >
100 kg:
Vypočítajte požadovaný objem rekonštituovaného roztoku na základe hmotnosti pacienta a vstreknite do 500 ml infúzneho vaku.
InfúziaRoztok pripravený na použitie sa má pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje pevné častice.
Rekonštituované a zriedené roztoky obsahujúce viditeľné častice alebo zakalené roztoky sa majú zlikvidovať.
Xerava sa po zriedení podáva intravenózne po dobu približne 1 hodiny.
Rekonštituovaný a zriedený roztok sa musí podávať len ako intravenózna infúzia. Nesmie sa podávať ako intravenózny bolus.
Ak sa na sekvenčnú infúziu niekoľkých rôznych liekov použije rovnaká intravenózna linka, pred infúziou a po infúzii sa má linka prepláchnuť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
LikvidáciaVšetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIPAION Deutschland GmbH Heussstraße 25
52078 Aachen
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/18/1312/001
EU/1/18/1312/002
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 20. septembra 2018
Dátum posledného predĺženia registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Xerava 100 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje 100 mg eravacyklínu. Po rekonštitúcii každý ml obsahuje 20 mg eravacyklínu.
Po ďalšom zriedení 1 ml obsahuje 0,6 mg eravacyklínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok na koncentrát na infúzny roztok (prášok na koncentrát). Svetložltý až tmavožltý koláč.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Xerava je indikovaná na liečbu komplikovaných intraabdominálnych infekcií (cIAI) u dospelých
(pozri časti 4.4 a 5.1).
Treba vziať do úvahy oficiálne usmernenie týkajúce sa správneho používania antibakteriálnych liekov.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Odporúčaný dávkový režim je 1 mg/kg eravacyklínu každých 12 hodín počas 4 až 14 dní.
Silné induktory CYP3A4
U pacientov, ktorým sú súbežne podávané silné induktory CYP3A4, sa odporúča dávkový režim
1,5 mg/kg eravacyklínu každých 12 hodín počas 4 až 14 dní (pozri časti 4.4 a 4.5).
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu nie je potrebná úprava dávkovania. Eravacyklín možno podávať bez ohľadu na načasovanie hemodialýzy (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Xeravy u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje. Xerava sa nemá používať u detí mladších ako 8 rokov z dôvodu zmeny zafarbenia zubov (pozri časti 4.4 a 4.6).
Spôsob podávania
Intravenózne použitie.
Xerava sa podáva len formou intravenóznej infúzie v trvaní približne 1 hodiny (pozri časť 4.4). Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na antibiotiká z triedy tetracyklínov.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Anafylaktické reakcie
Môžu sa vyskytnúť závažné a niekedy fatálne reakcie z precitlivenosti; boli hlásené v prípade iných
antibiotík z triedy tetracyklínov (pozri časť 4.3). V prípade reakcií z precitlivenosti sa liečba eravacyklínom musí okamžite prerušiť a musia sa zaviesť príslušné núdzové opatrenia.
Hnačka súvisiaca a baktériou Clostridioides difficile
Pri použití takmer všetkých antibiotík bola hlásená kolitída spojená s antibiotikom
a pseudomembranózna kolitída, ktorá môže mať rôznu závažnosť, od miernej až po život ohrozujúcu kolitídu. Je dôležité zvážiť túto diagnózu u pacientov, ktorí majú hnačku počas liečby alebo po liečbe eravacyklínom (pozri časť 4.8). Za takýchto okolností treba zvážiť prerušenie liečby eravacyklínom
a použitie podporných opatrení spolu s podávaním špecifickej liečby Clostridioides difficile. Nemajú sa podávať lieky, ktoré inhibujú peristaltiku.
Reakcie v mieste podania infúzie
Eravacyklín sa podáva formou intravenóznej infúzie, pričom infúzia trvá približne 1 hodinu, aby sa
minimalizovalo riziko reakcií v mieste podania infúzie. V klinických skúšaniach sa v prípade intravenózneho eravacyklínu pozoroval erytém v mieste podania infúzie, bolesť/citlivosť, flebitída
a tromboflebitída (pozri časť 4.8). V prípade závažných reakcií sa eravacyklín nemá podávať dovtedy,
kým sa neurčí nové miesto pre intravenózny prístup. Ďalšie opatrenia na zníženie výskytu a závažnosti reakcií v mieste podania infúzie zahŕňajú zníženie rýchlosti podávania eravycyklínu a/alebo koncentrácie.
Necitlivé mikroorganizmy
Predĺžené používanie môže viesť k nadmernému premnoženiu necitlivých mikroorganizmov vrátane
húb. Ak sa počas liečby vyskytne superinfekcia, možno bude potrebné prerušiť liečbu. Je potrebné prijať ďalšie príslušné opatrenia a zvážiť alternatívnu antimikrobiálnu liečbu v súlade s existujúcimi
terapeutickými usmerneniami.
Pankreatitída
Pri použití eravacyklínu bola hlásená pankreatitída, ktorá bola v niektorých prípadoch závažná (pozri
časť 4.8). Ak je podozrenie na pankreatitídu, liečba eravacyklínom sa má prerušiť.
Pediatrickápopulácia
Xerava sa nemá používať počas vývinu zubov (počas 2. a 3. trimestra gravidity a u detí mladších ako
8 rokov), pretože môže spôsobiť trvalú zmenu zafarbenia zubov (žlto-sivo-hnedé) (pozri časti
4.2 a 4.6).
Súbežné použitie silných induktorov CYP3A4
Predpokladá sa, že lieky, ktoré indukujú CYP3A4, zvyšujú rýchlosť a rozsah metabolizmu
eravacyklínu. Induktory CYP3A4 pôsobia v závislosti od času a môže trvať aspoň 2 týždne, kým sa dosiahne maximálny účinok po začatí liečby. Naopak, pri ukončení liečby môže trvať aspoň 2 týždne,
kým indukcia CYP3A4 začne klesať. Predpokladá sa, že súbežné podávanie silného induktora
CYP3A4 (ako je fenobarbital, rifampicín, karbamazepín, fenytoín, ľubovník bodkovaný) zníži účinok eravacyklínu (pozri časti 4.2 a 4.5).
Pacienti so závažnou poruchoufunkciepečene
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) môže byť zvýšená
expozícia. Takýchto pacientov je preto potrebné sledovať z hľadiska nežiaducich reakcií (pozri
časť 4.8), najmä ak sú títo pacienti obézni a/alebo sú liečení tiež silnými inhibítormi CYP3A, pričom sa expozícia môže ďalej zvyšovať (pozri časti 4.5 a 5.2). V týchto prípadoch nemožno poskytnúť
žiadne odporúčanie týkajúce sa dávkovania.
Obmedzenia klinických údajov
Na klinických skúšaniach zahŕňajúcich cIAI sa nezúčastnili žiadni pacienti s poruchou imunity
a väčšina pacientov (80 %) mala na začiatku skóre APACHE II < 10; 5,4 % pacientov malo na začiatku súbežnú bakterémiu; 34 % pacientov malo komplikovanú apendicitídu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Schopnosť iných liekovovplyvniťfarmakokinetikueravacyklínu
Súbežné podávanie silného induktora CYP 3A4/3A5 rifampicínu zmenilo farmakokinetiku
eravacyklínu, pričom sa expozícia znížila približne o 32 % a klírens sa zvýšil približne o 54 %. Pri súbežnom podávaní s rifampicínom alebo inými silnými induktormi CYP3A, ako je fenobarbital, karbamazepín, fenytoín a ľubovník bodkovaný, sa má dávka eravacyklínu zvýšiť približne o 50 % (1,5 mg/kg intravenózne každých 12 hodín) (pozri časti 4.2 a 4.4).
Súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A itrakonazolu zmenilo farmakokinetiku eravacyklínu, pričom sa zvýšila Cmax približne o 5 % a AUC0-24 približne o 23 % a klírens sa znížil. Zvýšená expozícia pravdepodobne nie je klinicky významná; preto ak sa eravacyklín podáva súbežne s inhibítormi
CYP3A, nie je potrebná úprava dávky. Pacientov užívajúcich silné inhibítory CYP3A (napríklad ritonavir, itrakonazol, klaritromycín) s kombináciou faktorov, ktoré môžu zvýšiť expozíciu, ako je závažná porucha funkcie pečene a/alebo obezita, je však potrebné sledovať z hľadiska nežiaducich reakcií (pozri časti 4.4 a 4.8).
Preukázalo sa, že eravacyklín je in vitro substrátom transportérov P-gp, OATP1B1 a OATP1B3. Liekovú interakciu in vivo nemožno vylúčiť a súbežné podávanie eravacyklínu a iných liekov, ktoré inhibujú tieto transportéry (príklady inhibítorov OATP1B1/3; atazanavir, cyklosporín, lopinavir
a sakvinavir), môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu eravacyklínu.
Schopnosť eravacyklínu ovplyvniťfarmakokinetikuinýchliekov
Eravacyklín a jeho metabolity nie sú in vitro inhibítormi ani induktormi enzýmov CYP alebo
transportných proteínov (pozri časť 5.2). Interakcie s liekmi, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov alebo transportérmi, preto nie sú pravdepodobné.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
G
r
avidita
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití eravacyklínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
nepreukázali reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.
Tak ako v prípade iných antibiotík z triedy tetracyklínov, eravacyklín môže indukovať trvalé poruchy zubov (zmenu zafarbenia a poruchy skloviny) a oddialiť procesy osifikácie u plodov vystavených in utero počas 2. a 3. trimestra v dôsledku ukladania v tkanivách s intenzívnym metabolizmom vápnika
a tvorbou chelátových komplexov vápnika (pozri časti 4.4 a 5.3). Xerava sa nemá používať počas gravidity, ak si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu eravacyklínom.
Ženy vofertilnomveku
Ženy vo fertilnom veku majú počas užívania eravacyklínu zabrániť otehotneniu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa eravacyklín a jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka.
V štúdiách na zvieratách sa preukázala exkrécia eravacyklínu a jeho metabolitov do materského mlieka (pozri časť 5.3).
Dlhodobé používanie iných tetracyklínov počas dojčenia môže viesť k významnej absorpcii
u dojčeného dieťaťa a neodporúča sa vzhľadom na riziko zmeny zafarbenia zubov a oddialenie procesov osifikácie u dojčeného dieťaťa.
Rozhodnutie, či pokračovať/ukončiť dojčenie alebo pokračovať/ukončiť liečbu Xeravou sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku eravacyklínu na fertilitu u ľudí. Eravacyklín ovplyvnil
párenie a fertilitu u samcov potkanov pri klinicky významných expozíciách (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Eravacyklín môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní eravacyklínu sa môže vyskytnúť závrat (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
V klinických skúšaniach boli najčastejšie nežiaduce reakcie u pacientov s cIAI liečených
eravacyklínom (n = 576) nauzea (3,0 %), vracanie, flebitída v mieste podania infúzie (pre každú
1,9 %), flebitída (1,4 %), trombóza v mieste podania infúzie (0,9 %), hnačka (0,7 %), erytém v mieste prepichnutia cievy (0,5 %), hyperhidróza, tromboflebitída, hypoestézia v mieste podania infúzie
a bolesť hlavy (pre každú 0,3 %), ktoré boli zvyčajne miernej alebo strednej závažnosti.
Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie zistené pri použití eravacyklínu sú uvedené v tabuľke 1. Nežiaduce reakcie sú
klasifikované podľa triedy orgánových systémov a frekvencie na základe databázy MedDRA. Kategórie frekvencií sú odvodené podľa tejto konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé
(< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
T
abuľka 1 Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií na eravacyklín v klinických skúšaniach
T
rieda orgánových systémov
|
Časté
|
M
enej časté
|
Poruchy imunitného systému
|
|
Precitlivenosť
|
Poruchy nervového systému
|
|
Závrat
Bolesť hlavy
|
Poruchy ciev
|
Tromboflebitídaa
Flebitídab
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Nauzea
Vracanie
|
Pankreatitída
Hnačka
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
|
Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy
(AST)
Zvýšená hladina alanínaminotransferázy
(ALT) Hyperbilirubinémia
|
Poruchy kože a podkožného
tkaniva
|
|
Vyrážka
Hyperhidróza
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Reakcia v mieste podania
infúziec
|
|
a. Tromboflebitída zahŕňa preferované výrazy tromboflebitída a trombóza v mieste podania infúzie
b. Flebitída zahŕňa preferované výrazy flebitída, flebitída v mieste podania infúzie, povrchová flebitída
a flebitída v mieste vpichu injekcie
c. Reakcia v mieste podania infúzie zahŕňajú preferované výrazy erytém v mieste vpichu injekcie, hypoestézia v mieste podania infúzie, erytém v mieste prepichnutia cievy a bolesť v mieste prepichnutia cievy.
Opis vybraných nežiaducichreakciíReakcie v mieste podania infúzieU pacientov liečených eravacyklínom boli hlásené mierne až stredne závažné reakcie v mieste podania infúzie vrátane bolesti alebo diskomfortu, erytém a opuch alebo zápal v mieste vpichu injekcie, ako aj
povrchová tromboflebitída a/alebo flebitída. Reakcie v mieste podania infúzie možno zmierniť
znížením koncentrácie infúzie eravacyklínu alebo rýchlosti infúzie.
Účinky triedy tetracyklínovNežiaduce reakcie triedy tetracyklínov zahŕňajú fotosenzitivitu,
pseudotumor cerebri a antianabolický účinok, ktorý viedol k zvýšenej hodnote dusíka močoviny v krvi, azotémii, acidóze a hyperfosfatémii.'
HnačkaNežiaduce reakcie triedy antibiotík zahŕňajú pseudomembranóznu kolitídu a premnoženie necitlivých organizmov vrátane húb (pozri časť 4.4). V klinických skúšaniach sa hnačka súvisiaca s liečbou vyskytovala u 0,7 % pacientov, pričom všetky prípady boli miernej závažnosti.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieV skúšaniach, v ktorých sa zdravým dobrovoľníkom podávali až 3 mg/kg eravacyklínu, sa pozorovalo, že dávky vyššie ako je odporúčaná dávka vedú k vyššej miere výskytu nauzey a vracania.
V prípade podozrenia na predávkovanie sa liečba Xeravou má ukončiť a pacient má byť sledovaný
z hľadiska nežiaducich reakcií.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká na systémové použitie, tetracyklíny, ATC kód: J01AA13.
MechanizmusúčinkuMechanizmus účinku eravacyklínu zahŕňa narušenie syntézy bakteriálnych proteínov naviazaním na
ribozomálnu podjednotku 30S, čím sa zabráni začleneniu aminokyselinových zvyškov do predlžujúcich sa peptidových reťazcov.
Substitúcie C-7 a C-9 v eravacyklíne nie sú prítomné v prirodzene sa vyskytujúcich alebo polosyntetických tetracyklínoch a vzorec substitúcie zodpovedá za mikrobiologické účinky vrátane zachovania účinku
in vitro proti grampozitívnym a gramnegatívnym kmeňom vykazujúcim mechanizmus (mechanizmy) rezistencie špecifický pre tetracyklíny (t. j. eflux sprostredkovaný pomocou tet(A), tet(B) a tet(K); ribozomálna ochrana kódovaná prostredníctvom tet(M) a tet(Q)). Eravacyklín nie je substrátom pre pumpu MepA u mikroorganizmu
Staphylococcus aureus, ktorý bol opísaný ako mechanizmus rezistencie pre tigecyklín. Eravacyklín nie je ovplyvnený ani účinkom enzýmov inaktivujúcich alebo modifikujúcich aminoglykozidy.
Mechanizmus rezistencieRezistencia voči eravacyklínu sa pozorovala u druhu
Enterococcus s mutáciami v rpsJ. Medzi
eravacyklínom a inými triedami antibiotík, ako sú chinolóny, penicilíny, cefalosporíny
a karbapenémy, nie je skrížená rezistencia týkajúca sa cieľového miesta.
Ďalšie mechanizmy bakteriálnej rezistencie, ktoré by mohli potenciálne ovplyvniť eravacyklín, súvisia s nešpecifickým prirodzeným efluxom spôsobujúcim rezistenciu na viaceré lieky (MDR)
vyskytujúcom sa vo zvýšenom množstve.
Hraničné hodnoty testovaniacitlivostiHraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) stanovené Európskym výborom pre
testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) pre eravacyklín sú:
Tabuľka 2 Minimálna inhibičná koncentrácia eravaciklínu pre rôzne patogény
Patogén
| Hraničné hodnoty MIC (µg/ml)
|
Citlivé (S ≤)
| Rezistentné (R >)
|
Escherichia coli
| 0,5
| 0,5
|
Staphylococcus aureus
| 0,25
| 0,25
|
Druh Enterococcus
| 0,125
| 0,125
|
Viridujúci druh Streptococcus
| 0,125
| 0,125
|
Farmakokinetický/farmakodynamickývzťahPreukázalo sa, že podiel plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC)
a minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) eravacyklínu je najlepším prediktorom účinnosti
in vitro, s využitím expozície v rovnovážnom stave u ľudí v chemostate a s potvrdením
in vivo na zvieracích modeloch infekcie.
Klinickáúčinnosťprotikonkrétnympatogénom
V klinických skúšaniach sa preukázala účinnosť proti patogénom uvádzaným pre cIAI, ktoré boli citlivé na eravacyklín
in vitro:
•
Escherichia coli•
Klebsiella pneumoniae•
Staphylococcus aureus•
Enterococcus faecalis•
Enterococcus faecium• Viridujúci druh
StreptococcusAntibakteriálny účinok proti iným významým patogénomZ údajov
in vitro vyplýva, že nasledujúci patogén nie je citlivý eravacyklín:
•
Pseudomonas aeruginosaPediatrická populáciaEurópska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s liekom Xerava
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre cIAI (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaEravacyklín sa podáva intravenózne, a preto má 100 % biologickú dostupnosť.
Priemerné farmakokinetické parametre eravacyklínu po jednej intravenóznej infúzii a po viacerých intravenóznych infúziách (60 minút) 1 mg/kg podávaným zdravým dospelým každých 12 hodín sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3 Priemerné (% CV – variačný koeficient) plazmatické farmakokinetické parametre eravacyklínu po jednorazovej intravenóznej infúzii a po viacnásobných intravenóznych infúziách zdravým dospelým
Dávkovanie eravacyklínu
|
| Farmakokinetické parametre aritmetický priemer (% CV)
|
Cmax
(ng/ml)
| tmaxa
(h)
| AUC0-12b
(ng*h/ml)
| t1/2
(h)
|
1,0 mg/kg intravenózne každých
12 hodín (n = 6)
| 1. deň
| 2 125 (15)
| 1,0 (1,0-1,0)
| 4 305 (14)
| 9 (21)
|
10. deň
| 1 825 (16)
| 1,0 (1,0-1,0)
| 6 309 (15)
| 39 (32)
|
a Priemer (rozsah)
b AUC v 1. deň = AUC 0-12 po prvej dávke a AUC v 10. deň = AUC0-12 v rovnovážnom stave
DistribúciaIn vitro väzba eravacyklínu na ľudské plazmatické proteíny sa zvyšuje so stúpajúcimi koncentráciami
a dosahuje 79 % pri koncentrácii 0,1 µg/ml, 86 % pri koncentrácii 1 µg/ml a 90 % (naviazaný) pri koncentrácii 10 µg/ml. Priemerný (% CV) distribučný objem v rovnovážnom stave u zdravých normálnych dobrovoľníkov po dávke 1 mg/kg každých 12 hodín je približne 321 l (6,35), ktorý je vyšší než celková voda v tele.
BiotransformáciaHlavnou zložkou súvisiacou s liekom v ľudskej plazme a ľudskom moči je nezmenený eravacyklín.
Eravacyklín sa metabolizuje najmä oxidáciou pyrolidínového kruhu sprostredkovanou CYP3A4
a FMO na TP-6208 a chemickou epimerizáciou na C-4 na TP-498. Ďalšie menej významné metabolity
sa vytvárajú glukuronidáciou, oxidáciou a hydrolýzou. TP-6208 a TP-498 sa nepovažujú za farmakologicky aktívne.
Eravacyklín je substrátom pre transportéry P-gp, OATP1B1 a OATP1B3, ale nie pre BCRP. Eliminácia
Eravacyklín sa vylučuje v moči aj v stolici. Renálny klírens a biliárna a priama črevná exkrécia tvoria
približne 35 % a 48 % celkového telesného klírensu po podaní jednej intravenóznej dávky 60 mg
14C-eravacyklínu.
Linearita/nelinearita
Cmax a AUC eravacyklínu u zdravých dospelých sa zvyšujú približne úmerne k zvýšeniu dávky. Po intravenóznej dávke 1 mg/kg každých 12 hodín sa akumuluje približne 45 %.
V rozsahu viacerých intravenóznych dávok eravacyklínu skúmaných v klinických podmienkach vykazovali farmakokinetické parametre AUC a Cmax linearitu, ale pri zvyšujúcich sa dávkach je zvýšenie AUC aj Cmax trochu menšie než úmerné dávke.
Možné liekové interakcie
Eravacyklín a jeho metabolity nie sú inhibítormi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 alebo CYP3A4 in vitro. Eravacyklín, TP-498 a TP-6208 nie sú induktormi CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A4.
Eravacyklín, TP-498 a TP-6208 nie sú inhibítormi BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 alebo MATE2-K transportérov. Metabolity TP-498 a TP-6208 nie sú inhibítormi P-gp in vitro.
Osobitné populácie
Porucha funkcie obličiek
Geometrický priemer Cmax pre eravacyklín s použitím metódy najmenších štvorcov sa zvýšil o 8,8 %
u jedincov s renálnym ochorením v konečnom štádiu (ESRD) v porovnaní so zdravými jedincami
s 90 % IS -19,4, 45,2. Geometrický priemer AUC0-inf pre eravacyklín s použitím metódy najmenších štvorcov sa znížil o 4,0 % u jedincov s ESRD v porovnaní so zdravými jedincami s 90 % IS -14,0,
12,3.
Porucha funkcie pečene
Geometrický priemer Cmax pre eravacyklín sa zvýšil o 13,9 % u jedincov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha), o 16,3 % u jedincov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) a o 19,7 % u jedincov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) v porovnaní so zdravými jedincami. Geometrický priemer AUC0-inf pre eravacyklín sa zvýšil o 22,9 % u jedincov s miernou poruchou funkcie pečene, o 37,9 % u jedincov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene a o 110,3 % u jedincov so závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými jedincami.
Pohlavie
V populačnej farmakokinetickej analýze eravacyklínu sa nepozorovali klinicky významné rozdiely
v AUC eravacyklínu podľa pohlavia.
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
V populačnej farmakokinetickej analýze eravacyklínu sa nepozorovali klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike eravacyklínu v závislosti od veku.
Telesná hmotnosť
V populačnej farmakokinetickej analýze sa preukázalo, že vylučovanie eravacyklínu (klírens a objem) bolo závislé od telesnej hmotnosti. Výsledný rozdiel v expozícii eravacyklínu, pokiaľ ide o AUC, však nevyžaduje úpravy dávkovania v skúmanom hmotnostnom rozsahu. U pacientov s hmotnosťou vyššou ako 137 kg nie sú k dispozícii žiadne údaje. Možný vplyv závažnej obezity na expozíciu eravacyklínu sa neskúmal.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc sa pri použití eravacyklínu pozorovala lymfoidná deplécia/atrofia lymfatických uzlín, sleziny a týmusu, znížený počet erytrocytov, retikulocytov, leukocytov a krvných doštičiek (u psov a opíc) súvisiace s hypocelularitou kostnej drene a nežiaduce gastrointestinálne účinky (u psov a opíc). Tieto zistenia boli reverzibilné alebo čiastočne reverzibilné počas obdobia zotavovania trvajúceho 3 až 7 týždňov.
U potkanov a opíc sa po 13 týždňoch podávania pozorovala zmena zafarbenia kostí (v neprítomnosti histologických zistení), ktorá nebola úplne reverzibilná počas obdobia zotavovania trvajúceho až
7 týždňov.
Intravenózne podávanie vysokých dávok eravacyklínu v štúdiách na potkanoch a psoch bolo spojené s kožnými odpoveďami (vrátane žihľavky, škrabania, opuchu a/alebo kožného erytému).
V štúdiách fertility u samcov potkanov viedlo podávanie eravacyklínu v dávke zodpovedajúcej približne 5-násobku klinickej expozície (na základe AUC) k významne zníženému počtu gravidít. Tieto zistenia boli reverzibilné po období zotavovania trvajúceho 70 dní (10 týždňov), čo zodpovedá
spermatogénnemu cyklu u potkana. Zistenia týkajúce sa reprodukčných orgánov samcov sa pozorovali u potkanov takisto v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní počas 14 dní alebo 13 týždňov pri
expozíciách, ktoré boli vyššie ako 10-násobok alebo 5-násobok klinickej expozície na základe AUC.
Pozorovania zahŕňali degeneráciu semenníkových tubulov, oligospermiu a bunkové zvyšky
v nadsemenníkoch, zadržiavanie spermatíd v semenníkových tubuloch, zvýšené zadržiavanie hlavičky spermatíd v Sertoliho bunkách, vakuolizáciu Sertoliho buniek a znížený počet spermií. U samíc
potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na párenie alebo fertilitu.
V embryofetálnych štúdiách sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky u potkanov pri expozíciách porovnateľných s klinickou expozíciou alebo u králikov pri expozíciách 1,9-násobne vyšších ako je klinická expozícia (na základe AUC) u potkanov, respektíve u králikov. Dávky viac než 2-násobne alebo 4-násobne vyššie ako je klinická expozícia (na základe AUC) súviseli s toxicitou u matiek (klinické pozorovania a znížený prírastok telesnej hmotnosti a spotreba potravy), so zníženou telesnou hmotnosťou plodov a oneskorenou skeletálnou osifikáciou u obidvoch druhov a s abortom u králikov.
Zo štúdií na zvieratách vyplýva, že eravacyklín prechádza cez placentu a zistil sa vo fetálnej plazme. Eravacyklín (a metabolity) sa vylučuje do mlieka laktujúcich potkanov.
Eravacyklín nie je genotoxický. Neuskutočnili sa štúdie karcinogenity s eravacyklínom. Xerava môže mať potenciál veľmi dlho pretrvávať v sladkovodnom sedimente.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Zoznam pomocných látok
Manitol (E421),
hydroxid sodný (na úpravu pH),
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
Preukázalo sa, že chemická a fyzikálna stabilita pri používaní po rekonštitúcii v injekčnej liekovke je
1 hodina pri teplote 25 °C.
Preukázalo sa, že chemická a fyzikálna stabilita pri používaní po zriedení je 72 hodín pri teplote
2 °C-8 °C a 12 hodín pri teplote 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas
a podmienky uchovávania lieku pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by to
nemalo byť dlhšie ako 72 hodín pri teplote 2 °C-8 °C, ak sa metóda rekonštitúcie/riedenia nevykonala
v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2 °C-8 °C). Injekčnú liekovku uchovávajte v škatuli na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
10 ml injekčná liekovka zo skla typu I s butylovou gumenou zátkou a hliníkovým viečkom.
Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka, 10 injekčných liekoviek a multibalenie obsahujúce 12 (12 balení po 1) injekčných liekoviek.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Všeobecné opatrenia
Každá injekčná liekovka je určená len na jedno použitie.
Pri príprave infúzneho roztoku sa musí dodržiavať aseptická technika.
Pokyny na rekonštitúciu
Obsah požadovaného počtu injekčných liekoviek sa má rekonštituovať pomocou 5 ml vody na injekcie alebo 5 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a jemne víriť, kým sa prášok úplne
nerozpustí. Je potrebné vyhnúť sa traseniu alebo rýchlemu pohybu, pretože to môže spôsobiť penenie.
Rekonštituovaná Xerava má byť číry, svetložltý až oranžový roztok. Roztok sa nemá použiť, ak zbadáte nejaké častice alebo ak je roztok zakalený.
Príprava infúzneho roztoku
Na podanie sa rekonštituovaný roztok musí ďalej zriediť injekčným roztokom chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %). Vypočítaný objem rekonštituovaného roztoku sa má pridať do infúzneho vaku na dosiahnutie cieľovej koncentrácie 0,3 mg/ml v rozsahu 0,2 až 0,6 mg/ml. Príklady výpočtov sú
uvedené v tabuľke 4.
Vak jemne prevráťte, aby sa roztok premiešal.
T
abuľka 4 Príklad výpočtov pre hmotnosti v rozsahu od 40 kg do 200 kg
1
H
m
ot
nosť
pacienta
(
k
g
)
|
Celková dávka
(
m
g
)
|
Po
čet požadovaných injekčných
liekoviek na rekonštitúciu
|
Celkový objem, ktorý sa má zriediť (ml)
|
O
dporúčaná veľkosť infúzneho vaku
|
40
|
40
|
1
|
2
|
100 ml
|
60
|
60
|
1
|
3
|
250 ml
|
80
|
80
|
1
|
4
|
250 ml
|
100
|
100
|
1
|
5
|
250 ml
|
150
|
150
|
2
|
7,5
|
500 ml
|
200
|
200
|
2
|
10
|
500 ml
|
1 Presná dávka sa musí vypočítať na základe hmotnosti konkrétneho pacienta.
Pre pacientov s hmotnosťou
≥ 40 kg-49 kg:
Vypočítajte požadovaný objem rekonštituovaného roztoku na základe hmotnosti pacienta a vstreknite do 100 ml infúzneho vaku.
Pre pacientov s hmotnosťou
50 kg-100 kg:
Vypočítajte požadovaný objem rekonštituovaného roztoku na základe hmotnosti pacienta a vstreknite do 250 ml infúzneho vaku.
Pre pacientov s hmotnosťou >
100 kg:
Vypočítajte požadovaný objem rekonštituovaného roztoku na základe hmotnosti pacienta a vstreknite do 500 ml infúzneho vaku.
InfúziaRoztok pripravený na použitie sa má pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje pevné častice.
Rekonštituované a zriedené roztoky obsahujúce viditeľné častice alebo zakalené roztoky sa majú
zlikvidovať.
Xerava sa po zriedení podáva intravenózne po dobu približne 1 hodiny.
Rekonštituovaný a zriedený roztok sa musí podávať len ako intravenózna infúzia. Nesmie sa podávať ako intravenózny bolus.
Ak sa na sekvenčnú infúziu niekoľkých rôznych liekov použije rovnaká intravenózna linka, pred infúziou a po infúzii sa má linka prepláchnuť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
LikvidáciaVšetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIPAION Deutschland GmbH Heussstraße 25
52078 Aachen
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/18/1312/003
EU/1/18/1312/004
EU/1/18/1312/005
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 20. septembra 2018
Dátum posledného predĺženia registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.