ažných GI príhod v anamnéze.
Riziko GI krvácania, ulcerácie a perforácie s NSAID sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou NSAID, u pacientov s anamnézou vredovej choroby, najmä v prípade, keď bola komplikovaná krvácaním alebo perforáciou (pozri časť 4.3) a u starších pacientov. U takýchto pacientov sa má začať s najnižšou možnou dávkou. U týchto pacientov, ako aj u pacientov, ktorí potrebujú súbežne dostávať nízke dávky aspirínu alebo iné lieky, pri ktorých je pravdepodobné, že budú zvyšovať gastrointestinálne riziko (pozri nižšie a 4.5), treba zvážiť kombinovanú liečbu s protektívnymi liekmi (napr. misoprostol alebo inhibítory protónovej pumpy).
Pacienti s GI toxicitou v anamnéze, najmä starší pacienti, majú informovať o akýchkoľvek nezvyčajných abdominálnych príznakoch (zvlášť GI krvácania), najmä v počiatočných štádiách liečby.
Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov liečených NSAID súbežne s liekmi, ktoré môžu zvyšovať riziko ulcerácie alebo krvácania, akými sú napr. perorálne kortikosteroidy, antikoagulanciá ako napr. warfarín, selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu alebo antiagregačné lieky, napr. aspirín (pre informácie o používaní VIMOVA s aspirínom v nízkych dávkach pozri časť 4.5).
Komplikácie súvisiace s vredmi, ako napr. krvácanie, perforácia a obštrukcia, sa v klinických skúšaniach s VIMOVOM nesledovali.
Ak sa u pacientov liečených VIMOVOM objaví GI krvácanie alebo ulcerácia, liečba sa má vysadiť (pozri časť 4.3).
NSAID sa majú podávať opatrne u pacientov s gastrointestinálnymi ochoreniami v anamnéze (ulcerózna kolitída, Crohnova choroba), pretože môže dôjsť k exacerbácii týchto ochorení (pozri časť 4.8 − Nežiaduce účinky).
Ezomeprazol: V prípade akýchkoľvek varovných príznakov (napr. významný neúmyselný úbytok na telesnej hmotnosti, opakujúce sa vracanie, dysfágia, hemateméza alebo meléna) a pri podozrení na žalúdočné vredy, alebo ak vredy boli diagnostikované, je treba vylúčiť malignitu, keďže liečba horečnatou soľou ezomeprazolu môže potláčať príznaky a spôsobiť oneskorenie stanovenia diagnózy.
Napriek tomu, že do kombinovanej tablety bol pridaný ezomeprazol, môže sa vyskytnúť dyspepsia (pozri časť 5.1).
Znížená acidita žalúdka, vzniknutá akokoľvek, vrátane pôsobenia inhibítorov protónovej pumpy, zvyšuje počet žalúdočných baktérií, ktoré sú normálne prítomné v gastrointestinálnom trakte. Liečba inhibítormi protónovej pumpy môže mať za následok mierne zvýšené riziko gastrointestinálnych infekcií vyvolaných napr. Salmonellou a Campylobacterom.
Ezomeprazol, ako všetky lieky blokujúce kyseliny, môže znížiť vstrebávanie vitamínu B
12 (kyanokobalamín) kvôli hypo- alebo achlórhydrii. Dlhodobá liečba sa má zvážiť u pacientov so zníženým vstrebávaním alebo rizikovými faktormi zníženého vstrebávania vitamínu B
12.
Kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne účinky Naproxén: Pacientov s hypertenziou a/alebo s miernym až stredne závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním v anamnéze je potrebné náležite sledovať a poučiť, pretože v súvislosti s liečbou NSAID sa hlásila retencia tekutín a edémy.
Údaje z epidemiologických štúdií a z klinických skúšaní naznačujú, že používanie koxibov a niektorých NSAID (najmä pri vysokom dávkovaní a dlhodobej liečbe) sa môže spájať so slabo zvýšeným rizikom artériových trombotických príhod (napr. infarkt myokardu alebo náhla cievna mozgová príhoda). Aj keď údaje naznačujú, že podávanie naproxénu (v dávke 1 000 mg denne) sa spája s menším rizikom, nemožno ho celkom vylúčiť.
Pacienti s nekontrolovanou hypertenziou, srdcovým zlyhaním, diagnostikovanou ischemickou chorobou srdca, periférnym artériovým alebo cerebrovaskulárnym ochorením majú byť liečení naproxénom iba po starostlivom zvážení. Začatie dlhodobej liečby u pacientov s rizikovými faktormi vzniku kardiovaskulárnych príhod (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes mellitus, fajčenie) si rovnako vyžaduje takéto zvažovanie.
Účinky na obličky
Naproxén: dlhodobé podávanie NSAID malo za následok renálnu papilárnu nekrózu a iné poškodenie obličiek. Renálna toxicita sa zaznamenala aj u pacientov, u ktorých majú renálne prostaglandíny kompenzačnú úlohu v udržiavaní perfúzie obličiek. U týchto pacientov môže následkom NSAID v závislosti od dávky dôjsť k zníženiu tvorby prostaglandínov a sekundárne k zníženiu prietoku krvi obličkami, čo môže urýchľovať manifestujúcu dekompenzáciu obličiek. Z tohto hľadiska sú najrizikovejší pacienti s poškodením funkcie obličiek, hypovolémiou, srdcovým zlyhaním, dysfunkciou pečene, depléciou solí, pacienti užívajúci diuretiká a ACE inhibítory a pacienti v staršom veku. Po vysadení liečby NSAID sa zvyčajne dosiahne stav, aký bol pred liečbou (pozri tiež nižšie, a časti 4.2 a 4.5).
Používanie u pacientov s poškodením funkcie obličiek
Keďže naproxén a jeho metabolity sú vo veľkej miere (95 %) eliminované močom prostredníctvom glomerulárnej filtrácie, má sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek používať veľmi opatrne a u týchto pacientov sa odporúča monitorovanie sérového kreatinínu a/alebo klírensu kreatinínu. VIMOVO sa neodporúča u pacientov, ktorí majú klírens kreatinínu pred liečbou menej ako 30 ml/min (pozri časť 4.3).
Hemodialýzou sa plazmatické koncentrácie naproxénu neznižujú, pretože naproxén sa vo veľkej miere viaže na bielkoviny.
U určitých pacientov, najmä so zhoršeným prietokom krvi obličkami kvôli deplécii extracelulárneho objemu, kvôli cirhóze pečene, reštrikciám v príjme sodíka, kongestívnemu srdcovému zlyhaniu
a predchádzajúcim obličkovým ochoreniam, je pred liečbou a počas liečby VIMOVOM potrebné monitorovať renálne funkcie. Do tejto kategórie spadajú tiež niektorí starší pacienti, u ktorých sa dá predpokladať obličková nedostatočnosť a pacienti užívajúci diuretiká. Má sa zvážiť zníženie dennej dávky, aby sa u týchto pacientov predišlo nadmernej kumulácii metabolitov naproxénu.
Účinky na pečeňU pacientov užívajúcich NSAID môže dôjsť k hraničnému zvýšeniu hodnôt jedného alebo viacerých testov na funkciu pečene. Abnormality funkcie pečene môžu byť skôr výsledkom precitlivenosti než priamej toxicity. Hlásili sa zriedkavé prípady závažných pečeňových reakcií, vrátane žltačky a fatálnej fulminantnej hepatitídy, nekrózy pečene a zlyhania pečene, pričom niektoré z nich mali fatálny záver.
Hematologické účinkyNaproxén: pacienti s poruchami zrážavosti krvi alebo pacienti dostávajúci liečbu, ktorá zasahuje do hemostázy, sa majú pri podávaní liekov s obsahom naproxénu pozorne sledovať.
Pacienti s vysokým rizikom krvácania a pacienti dostávajúci plnú antikoagulačnú liečbu (napr. derivátmi dikumarolu) môžu byť pri súbežnom podávaní liekov s obsahom naproxénu vystavení väčšiemu riziku krvácania (pozri časť 4.5).
Naproxén znižuje agregáciu doštičiek a predlžuje čas krvácania. Pri stanovovaní času krvácania je potrebné brať tento účinok do úvahy.
Ak sa u pacientov dostávajúcich VIMOVO vyskytne akékoľvek aktívne a klinicky významné krvácanie, je potrebné liečbu vysadiť.
Účinky na očiNaproxén: Vzhľadom na to, že v štúdiách na zvieratách sa pri podávaní NSAID zistili nežiaduce účinky na oči, odporúča sa vyšetrenie u oftalmológa v prípade, že nastane akákoľvek zmena alebo porucha videnia.
Dermatologické účinkyNaproxén: V súvislosti s liečbou NSAID sa veľmi zriedkavo hlásili závažné kožné reakcie, a to exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (pozri časť 4.8). Zdá sa, že riziko týchto reakcií je najvyššie na začiatku liečby; vo väčšine prípadov k nim dochádza v priebehu prvého mesiaca liečby. Pri prvom objavení sa kožných vyrážok, mukóznych lézií alebo akýchkoľvek iných známok hypersenzitivity sa má VIMOVO vysadiť.
Anafylaktické (anafylaktoidné) reakcie
Naproxén: U vnímavých jedincov sa môžu vyskytnúť
hypersenzitívne reakcie. Anafylaktické (anafylaktoidné) reakcie sa môžu vyskytovať tak u pacientov, ktorí majú v anamnéze precitlivenosť na kyselinu acetylsalicylovú, iné NSAID alebo lieky s obsahom naproxénu, ako aj u pacientov bez tejto anamnézy. Môžu sa vyskytnúť aj u jedincov, ktorí majú v anamnéze angioneurotický edém, bronchospastickú reaktivitu (napr. astmu), rinitídu alebo nosové polypy.
Diagnostikovaná astma
Naproxén: Používanie aspirínu u pacientov s astmou precitlivených na aspirín súvisí s ťažkým bronchospazmom, ktorý môže byť fatálny. Keďže u takýchto pacientov s precitlivenosťou na aspirín sa hlásila skrížená reaktivita, vrátane bronchospazmu, medzi aspirínom a ďalšími NSAID, VIMOVO sa nemá podávať pacientom s precitlivenosťou na aspirín (pozri časť 4.3) a pacientom s už existujúcou astmou sa má podávať opatrne.
Zápal
Naproxén: antipyretické a protizápalové účinky naproxénu môžu znižovať horúčku a potláčať iné známky zápalu, čo oslabuje ich diagnostický význam.
Plodnosť u žienPoužitie VIMOVA, ako u všetkých známych liekov, ktoré inhibujú cyklooxygenázu / syntézu prostaglandínov, môže narušiť ženskú plodnosť a neodporúča sa u žien, ktoré sa snažia otehotnieť. U žien, ktoré majú ťažkosti s otehotnením alebo sú vyšetrované na neplodnosť, sa má zvážiť vysadenie VIMOVA (pozri časť 4.6).
Kombinácia s inými liekmi:
Súčasné podávanie atazanaviru s inhibítormi protónovej pumpy sa neodporúča (pozri časť 4.5). Ak je kombinácia atazanaviru s inhibítorom protónovej pumpy posúdená ako nevyhnutná, odporúča sa dôsledné klinické monitorovanie (napr. vírusové zaťaženie) v kombinácii so zvýšením dávky atazanaviru na 400 mg so 100 mg ritonaviru; ezomeprazol 20 mg sa nemá prekročiť a preto sa VIMOVO nesmie užívať súčasne s atazanavirom (pozri časť 4.3).
Ezomeprazol je inhibítor CYP2C19. Pri začatí alebo ukončení liečby s ezomeprazolom, sa má uvažovať o potenciáli pre interakcie s liekmi metabolizovanými prostredníctvom CYP2C19. Pozorovala sa interakcia medzi klopidogrelom a omeprazolom (pozri časť 4.5). Klinický význam tejto interakcie je neistý. Ako preventívne opatrenie, je potrebné zabrániť súbežnému použitiu ezomeprazolu a klopidogrelu.
4.5 Liekové a iné interakcie Kontraindikácie súbežného podávania (pozri časť 4.3)Antiretrovírusové liečivá Zaznamenali sa hlásenia o interakcii omeprazolu, racemátu D+S omeprazolu (ezomeprazolu) s niektorými antiretrovírusovými liečivami. Klinický význam a mechanizmy týchto interakcií nie sú vždy známe. Zvýšené pH v žalúdku počas liečby omeprazolom môže meniť absorpciu antiretrovírusového liečiva. K ďalším možným mechanizmom interakcií dochádza prostredníctvom CYP 2C19. V prípade niektorých antiretrovírusových liečiv, ako je napr. atazanavir a nelfinavir, sa hlásili pri súbežnom podávaní s omeprazolom znížené hladiny v sére. Súbežné podávanie omeprazolu (40 mg raz denne) s atazanavirom 300 mg/ritonavirom 100 mg zdravým dobrovoľníkom malo za následok podstatné zníženie expozície atazanaviru (približne 75% pokles AUC, C
max a C
min). Zvýšenie dávky atazanaviru na 400 mg nekompenzovalo vplyv omeprazolu na expozíciu atazanaviru. Súčasné podávanie omeprazolu (40 mg qd) znížilo priemernú AUC, C
max a C
min nelfinaviru o 36 − 39 %; priemerná AUC, C
max a C
min farmakologicky aktívneho metabolitu M8 sa znížili o 75 − 92 %.
Pri iných antiretrovírusových liečivách, ako je napr. sakvinavir, sa hlásili zvýšené hladiny v sére. Je tiež niekoľko antiretrovírusových liečiv, u ktorých boli pri súbežnom podávaní s omeprazolom hlásené nezmenené sérové hladiny .
Nevykonali sa žiadne interakčné štúdie s VIMOVOM a atazanavirom. Kvôli podobným farmakodynamickým a farmakokinetickým vlastnostiam omeprazolu a ezomeprazolu je súbežné podávanie atazanaviru alebo nelfinaviru s VIMOVOM kontraindikované (pozri časť 4.3).
Súbežné používanie vyžadujúce opatrnosť Ostatné analgetiká vrátane cyklooxygenázy-2 selektívne inhibítory:
Súčasnému užívanie dvoch alebo viacerých NSAID je potrebné sa vyhnúť, pretože to môže zvýšiť riziko nežiaducich účinkov, najmä gastrointestinálnych vredov a krvácania. Súčasné užívanie VIMOVA s inými NSAID, s výnimkou nízkych dávok aspirínu (≤325 mg / deň), sa neodporúča (pozri časť 4.4).
AspirínVIMOVO sa môže podávať s liečbou nízkymi dávkami aspirínu (≤ 325 mg/deň). V klinických skúšaniach sa u pacientov užívajúcich VIMOVO v kombinácii s nízkymi dávkami aspirínu výskyt žalúdočných vredov v porovnaní s pacientmi užívajúcimi VIMOVO samotné nezvýšil (pozri časť 5.1). Súbežné užívanie aspirínu a VIMOVA však môže zvyšovať riziko závažných nežiaducich účinkov (pozri časti 4.4 a 4.8).
Cyklosporín a takrolimusTak ako pri iných nesteroidových protizápalových liečivách, odporúča sa postupovať opatrne, ak sa VIMOVO súbežne podáva s cyklosporínom vzhľadom na zvýšené riziko nefrotoxicity.
Jestvuje možné riziko nefrotoxicity, ak sa NSAID podávajú spolu s takrolimom.
Diuretiká Klinické skúšania, ako aj postregistračné sledovania ukázali, že NSAID môžu u niektorých pacientov znižovať natriuretický účinok furosemidu a tiazidov. Táto odpoveď sa pripisuje inhibícii syntézy prostaglandínov v obličkách. Počas súbežnej liečby s NSAID je potrebné sledovať pacienta so zreteľom na známky zlyhávania obličiek, ako aj zaistenie diuretickej účinnosti (pozri časť 4.4).
Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) Súčasné podávanie NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov COX-2 a SSRI, zvyšuje riziko vzniku gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4).
Kortikosteroidy
Kombinácia NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov COX-2 a kortikosteroidov, predstavuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania Súbežné podávanie NSAID a kortikosteroidov si vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.4).
ACE inhibítoryHlásenia naznačujú, že NSAID môžu znižovať antihypertenzný účinok ACE inhibítorov a môžu zvyšovať riziko poškodenia funkcie obličiek spojené s používaním ACE inhibítorov. Z tohto dôvodu danú kombináciu treba podávať opatrne pacientom s poškodenou funkciou obličiek, najmä starším pacientom.
DigoxínNSAID môžu zvyšovať hladinu srdcových glykozidov v plazme, ak sa podávajú so srdcovými glykozidmi ako digoxín.
LítiumNSAID spôsobovali zvýšenie hladiny lítia v plazme a zníženie renálneho klírensu lítia. Tieto účinky sa pripisujú inhibícii syntézy prostaglandínov v obličkách pôsobením NSAID. Preto je pri súbežnom podávaní NSAID a lítia potrebné sledovať pacientov na príznaky toxicity lítia.
Metotrexát Odporúča sa opatrnosť, kde sa súčasne podáva metotrexát vzhľadom na možné zvýšenie jeho toxicity; jestvujú totiž hlásenia, že naproxén, tak ako iné nesteroidové protizápalové lieky, znižuje na zvieracom modeli tubulárnu sekréciu metotrexátu
.Sulfonylmočoviny, hydantoíny Naproxén sa značne viaže na albumíny v plazme; preto prichádza do úvahy interakcia s inými liečivami viazanými na albumíny, akými sú napr. sulfonylmočoviny a hydantoíny. Pacienti súbežne užívajúci naproxén a hydantoín, sulfonamid alebo sulfonylmočovinu sa majú sledovať z hľadiska prípadnej potreby úpravy dávky.
KlopidogrelV skríženej klinickej štúdii klopidogrel (300-mg nárazová dávka a nasledovná 75 mg / deň) samotný s omeprazolom (80 mg v rovnakom čase ako klopidogrel) sa podávali po dobu 5 dní. Expozícia aktívneho metabolitu klopidogrelu sa znížila o 45 % (deň 1) a 40 % (deň 5), keď sa klopidogrel a omeprazol podávali spoločne. Priemerná inhibícia agregácie krvných doštičiek (inhibition of platelet aggregation, IPA) s 5 µM ADP sa zmenšila o 39 % (24 hodín) a 21 % (deň 5), keď sa klopidogrel a omeprazol podávali spoločne. V ďalšej štúdii sa preukázalo, že podávanie klopidogrelu a omeprazolu o 12 hodín neskôr nezabránilo ich interakcii, ktorá by mohla byť riadená inhibičným účinkom omeprazolu na CYP2C19. Očakáva sa, že ezomeprazol bude mať podobné interakcie s klopidogrelom.
Z oboch pozorovacích a klinických štúdií sa hlásili rozporuplné údaje na klinické dôsledky tejto farmakokinetickej (FK) / farmakodynamickej (PD) interakcie, pokiaľ ide o významné kardiovaskulárne príhody. Ako preventívne opatrenie je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu ezomeprazolu (pozri časť 4.4).
Antikoagulanciá a inhibítory agregácie trombocytovNSAID môžu zvyšovať účinky perorálnych antikoagulancií (napr. warfarínu, dikumarolu) heparínov a inhibítorov agregácie trombocytov (pozri časť 4.4).
Pri súbežnom podávaní 40 mg ezomeprazolu sa v klinických skúškach pacientom, ktorí boli liečení warfarínom, zistilo, že napriek miernemu zvýšeniu plazmatickej koncentrácie menej účinného R izoméru warfarínu boli koagulačné časy na konci dávkovacieho intervalu v prijateľnom rozsahu. V postmarketingovom použití sa však počas súbežnej liečby s warfarínom v ojedinelých prípadoch zaznamenalo klinicky významné zvýšenie INR. Odporúča sa starostlivé monitorovanie pri začatí a vysadení liečby s warfarínom alebo inými kumarínovými derivátmi.
Blokátory betareceptorov Naproxén a iné NSAID môžu znižovať antihypertenzný účinok propranololu a iných betablokátorov.
ProbenecidProbenecid podávaný súbežne zvyšuje hladiny aniónu naproxénu v plazme a významne predlžuje jeho plazmatický polčas.
Liečivá so žalúdočnou absorpciou závislou od pH Znížená acidita v žalúdku počas liečby ezomeprazolom môže zvyšovať alebo znižovať absorpciu liečiv, ak je mechanizmus absorpcie ovplyvňovaný kyslosťou žalúdka. Rovnako ako pri používaní iných inhibítorov sekrécie žalúdkovej kyseliny alebo antacíd sa môže počas liečby ezomeprazolom znižovať absorpcia ketokonazolu a itrakonazolu.
Ďalšie informácie týkajúce sa liekových interakcií V skúšaniach hodnotiacich súbežné podávanie ezomeprazolu s naproxénom (neselektívny NSAID) alebo rofekoxibom (COX-2 selektívny NSAID) sa nezistili žiadne klinicky relevantné interakcie.
Rovnako ako pri iných NSAID môže súbežné podávanie cholestyramínu oneskorovať absorpciu naproxénu.
U zdravých dobrovoľníkov súbežné podávanie 40 mg ezomeprazolu malo za následok 32% zvýšenie plochy pod krivkou plazmatickej koncentrácie v závislosti od času (AUC) a 31% predĺženie polčasu vylučovania (t1/2), ale nedošlo k významnému zvýšeniu maximálnych plazmatických hladín cisapridu. Slabo predĺžený QTc interval, ktorý sa pozoroval po podaní cisapridu v monoterapii, sa ďalej nepredlžoval, keď sa cisaprid podával v kombinácii s ezomeprazolom (pozri tiež časť 4.4).
Zistilo sa, že ezomeprazol nemá klinicky významné účinky na farmakokinetiku amoxicilínu a chinidínu.
Ezomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavný enzým metabolizujúci ezomeprazol. Ezomeprazol sa metabolizuje aj prostredníctvom CYP3A4. V súvislosti s týmito enzýmami sa pozorovalo nasledovné:
· Súbežné podávanie 30 mg ezomeprazolu malo za následok 45% zníženie klírensu diazepamu ako substrátu pre CYP2C19. Klinický význam tejto interakcie je nepravdepodobný.
· Súbežné podávanie 40 mg ezomeprazolu malo za následok 13% zvýšenie plazmatických hladín fenytoínu na konci dávkovacieho intervalu u pacientov s epilepsiou.
· Súbežné podávanie ezomeprazolu a kombinovaného inhibítora CYP2C19 aj CYP3A4, akým je vorikonazol, môže mať za následok zdvojnásobenie expozície ezomeprazolu.
· Súbežné podávanie ezomeprazolu s inhibítorom CYP3A4, klaritromycínom (500 mg dvakrát denne) malo za následok dvojnásobnú expozíciu (AUC) ezomeprazolu.
Žiadny z týchto prípadov si nevyžaduje úpravu dávky ezomeprazolu.
Štúdie na zvieratách ukazujú, že NSAID môže zvýšiť riziko vzniku kŕčov spojených s chinolónovými antibiotikami. Pacienti užívajúci chinolóny môžu mať zvýšené riziko vzniku kŕčov.
Interakcie lieku s výsledkami laboratórnych testov Naproxén môže znižovať agregáciu krvných doštičiek a predlžovať čas krvácania. Tento účinok je potrebné mať na zreteli pri stanovovaní časov krvácania.
Podávanie naproxénu môže mať za následok zvýšené hodnoty 17-ketosteroidov v moči spôsobené interakciou medzi liečivom a/alebo jeho metabolitmi a m-dinitrobenzénom používaným v tomto teste. Hoci sa nezdá, že by merania 17-hydroxykortikosteroidov (Proterov-Silberov test) boli umelo zmenené, pred vykonaním testov funkcie nadobličiek za použitia Proterovho-Silberovho testu sa odporúča liečbu naproxénom dočasne prerušiť na 72 h.
Naproxén môže interferovať aj s niektorými testami na stanovenie kyseliny 5-hydroxyindoloctovej (5HIAA) v moči.
4.6 Gravidita a laktácia GraviditaNaproxén:Inhibícia syntézy prostaglandínov môže mať nepriaznivý vplyv na tehotenstvo a/alebo na vývoj embrya/plodu. Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko spontánneho potratu a kardiálnych malformácií a gastroschízy po užívaní inhibítorov syntézy prostaglandínov na začiatku tehotenstva. Absolútne riziko kardiovaskulárnych malformácií sa zvýšilo z menej ako 1 % na približne 1,5 %. Predpokladá sa, že riziko sa zvyšuje s dávkou a s dĺžkou trvania terapie. Pri zvieratách sa preukázalo, že podávanie inhibítorov syntézy prostaglandínov vedie k zvýšeniu pred- a postimplantačných strát a k fetálnej/embryonálnej letalite. Okrem toho po podaní inhibítorov syntézy prostaglandínov zvieratám počas obdobia organogenézy sa hlásil zvýšený výskyt rôznych malformácií, vrátane kardiovaskulárnych.
Ezomeprazol:Existuje obmedzené množstvo údajov o použití ezomeprazolu u tehotných žien. Údaje o podaní racemickej zmesi omeprazolu väčšiemu počtu tehotných žien vychádzajú z epidemiologických štúdií a nepoukazujú na žiadne malformačné ani fetotoxické účinky. Štúdie s ezomeprazolom na zvieratách nenaznačujú priame ani nepriame škodlivé účinky na vývoj embrya/plodu. Štúdie s racemickou zmesou na zvieratách nenaznačujú priame ani nepriame škodlivé účinky na priebeh tehotenstva, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Počas prvého a druhého trimestra gravidity sa VIMOVO nemá podávať, ak to nie je výslovne nutné. Ak VIMOVO užíva žena, ktorá sa pokúša otehotnieť alebo ho užíva tehotná žena počas prvého a druhého trimestra, liečba má trvať čo možno najkratšie.
Počas tretieho trimestra gravidity môžu všetky inhibítory syntézy prostaglandínov vystaviť plod riziku:
· kardiopulmonálnej toxicity (s predčasným uzáverom ductus arteriosus a pulmonálnou hypertenziou);
· renálnej dysfunkcie, ktorá môže progredovať do zlyhania obličiek s oligohydramniónom;
matku a novorodenca na konci gravidity:
· možného predĺženia času krvácania, antiagregačného účinku, ku ktorému môže dôjsť aj pri veľmi nízkych dávkach;
· inhibície kontrakcií maternice, čo vedie k oneskorenému alebo predĺženému pôrodu.
Z toho vyplýva, že VIMOVO je kontraindikované počas tretieho trimestra gravidity.
Plodnosť
Použitie NSAID ako je naproxén môže poškodiť plodnosť u žien. Použitie VIMOVA sa neodporúča u žien, ktoré sa snažia otehotnieť (pozri časť 4.4).
Dojčenie
Naproxén sa do ľudského mlieka vylučuje v malom množstve. Nie je známe, či sa vylučuje ezomeprazol do ľudského mlieka. Uverejnená kazuistika o racemickej zmesi omeprazolu poukazuje na vylučovanie malého množstva do ľudského materského mlieka (dávka upravená vzhľadom na hmotnosť < 7 %). VIMOVO sa nemá užívať v období dojčenia.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy niektoré nežiaduce účinky (napr. závrat) hlásené počas užívania VIMOVA, ktoré môžu znižovať reakčnú schopnosť.
4.8 Nežiaduce účinkySúhrn bezpečnostného profiluEzomeprazol s okamžitým uvoľňovaním bol pridaný do tabletovej liekovej formy, aby znižoval výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov naproxénu. Zistilo sa, že VIMOVO významne znižuje výskyt žalúdočných vredov a nežiaducich účinkov v hornej časti gastrointestinálneho traktu spojených s užívaním NSAID v porovnaní s naproxénom podávaným samostatne (pozri časť 5.1).
V porovnaní s dobre zdokumentovanými profilmi bezpečnosti jednotlivých liečiv naproxénu a ezomeprazolu sa počas liečby VIMOVOM u žiadnych pacientov v skúšaní (n = 1 157) nezaznamenali žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti.
Prehľadný súhrn nežiaducich účinkovNežiaduce účinky sú klasifikované podľa frekvencie ich výskytu a podľa tried orgánových systémov. Kategórie frekvencie výskytu sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (
> 1/10), časté (
>1/100 až < 1/10), menej časté (
> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (
>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov ich nemožno určiť).
VIMOVOU pacientov užívajúcich VIMOVO počas klinických skúšaní sa hlásili nasledujúce nežiaduce účinky:
| Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Zriedkavé
|
Infekcie a nákazy
|
|
| infekcia
| divertikulitída
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
|
|
| eozinofília, leukopénia
|
Poruchy imunitného systému
|
|
|
| hypersenzitívne reakcie
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
|
| porucha chuti do jedla
| retencia tekutín, hyperkaliémia, hyperurikémia
|
Psychické poruchy
|
|
| úzkosť, depresia, nespavosť
| zmätenosť, abnormálne sny
|
Poruchy nervového systému
|
| závraty, bolesti hlavy, porucha chuti
| parestézie, synkopa
| ospanlivosť, tremor
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
|
| tinnitus, vertigo
|
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
|
| arytmie, palpitácie
| infarkt myokardu, tachykardia
|
Poruchy ciev
|
| hypertenzia
|
|
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
|
| astma, bronchospazmus, dyspnoe
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| dyspepsia
| bolesti brucha, zápcha, hnačka, ezofagitída, flatulencia, žalúdočné
/dvanástnikové vredy*, gastritída, nauzea, vracanie
| suchosť v ústach, grganie, gastrointestinálne krvácanie, stomatitída
| glositída, hemateméza, krvácanie z konečníka
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
| kožné vyrážky
| dermatitída, hyperhidróza, svrbenie, žihľavka
| alopécia, ekchymózy
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
| artralgia
| myalgia
|
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
|
|
| proteinúria, zlyhanie obličiek
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
|
|
| poruchy menštruácie
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podávania
|
| opuchy
| asténia, únava, pyrexia
|
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
|
| abnormálne výsledky testov na funkciu pečene, zvýšená hladina kreatinínu v sére
|
|
*ako sa zistilo pravidelnou rutinnou endoskopiou
NaproxénV priebehu klinických skúšaní a v postmarketingových hláseniach sa u pacientov užívajúcich naproxén zaznamenali nasledujúce nežiaduce účinky.
| Časté
| Menej časté/Zriedkavé
|
Infekcie a nákazy
| divertikulitída
| aseptická meningitída, infekcia, sepsa
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
| agranulocytóza, aplastická anémia, eozinofília, granulocytopénia, hemolytická anémia, leukopénia, lymfadenopatia, pancytopénia, trombocytopénia
|
Poruchy imunitného systému
|
| anafylaktické reakcie, anafylaktoidné reakcie, hypersenzitívne reakcie
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
| poruchy chuti do jedla, retencia tekutín, hyperglykémia, hyperkaliémia, hyperurikémia, hypoglykémia, zmeny telesnej hmotnosti
|
Psychické poruchy
| depresia, nespavosť
| agitovanosť, úzkosť, zmätenosť, abnormálne sny, halucinácie, nervozita
|
Poruchy nervového systému
| závraty, ospalosť, bolesti hlavy, točenie hlavy (mierne závraty), vertigo
| kognitívna dysfunkcia, kóma, kŕče, neschopnosť sústrediť sa, zápal zrakového nervu, parestézie, synkopa, tremor
|
Poruchy oka
| poruchy videnia
| rozmazané videnie, konjunktivitída, zahmlenie rohovky, papiloedém
|
Poruchy ucha a labyrintu
| tinnitus, poruchy sluchu
| zhoršenie sluchu
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| palpitácie
| arytmie, kongestívne zlyhávanie srdca, infarkt myokardu, tachykardia
|
Poruchy ciev
|
| hypertenzia, hypotenzia, vaskulitída
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
| dyspnoe
| astma, bronchospazmus, eozinofilná pneumonitída, pneumónia, pľúcny edém, respiračná tieseň
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| dyspepsia, bolesti brucha, nauzea, vracanie, hnačka, zápcha, pálenie záhy, peptické vredy, stomatitída
| suchosť v ústach, ezofagitída, žalúdočné vredy, gastritída, zápal jazyka, grganie, plynatosť, žalúdočné/dvanástnikové vredy, gastrointestinálne krvácanie a/alebo perforácia, meléna, hemateméza, pankreatitída, kolitída, exacerbácia zápalového ochorenia čreva (ulcerózna kolitída, Crohnova choroba), nepeptická gastrointestinálna ulcerácia, krvácanie z konečníka, ulcerózna stomatitída
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
| cholestáza, hepatitída, žltačka, zlyhanie pečene
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| pruritus, ekchymózy, purpura, kožné vyrážky
| alopécia, exantém, žihľavka, bulózne reakcie, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu atoxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN), erythema multiforme, erythema nodosum, fixovaná lieková erupcia, lichen planus, systémový lupus erythematosus, fotosenzitívna dermatitída, fotosenzitívne reakcie, vrátane zriedkavých prípadov pripomínajúcich porphyria cutanea tarda (neskorú kožnú porfýriu) (pseudoporfýria), exfoliatívna dermatitída, angioneurotický edém, pustulárna reakcia
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
| svalová slabosť, myalgia
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
| glomerulárna nefritída, hematúria, intersticiálna nefritída, nefrotický syndróm, oligúria/polyúria, proteinúria, zlyhanie obličiek, renálna papilárna nekróza, tubulárna nekróza
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
| neplodnosť, poruchy menštruácie
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podávania
| únava, opuchy, zvýšené potenie, smäd
| asténia, celkový pocit choroby, pyrexia
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
| abnormálne výsledky testov na funkciu pečene, predĺžený čas krvácania, zvýšená hladina kreatinínu v sére
|
Ezomeprazol:V programe klinického skúšania a/alebo z postmarketingového použitia sa zistili alebo vzniklo podozrenie na nasledujúce nežiaduce účinky gastrorezistentného ezomeprazolu. Žiadne z nich nevykazovali závislosť od dávky.
| Časté
| Menej časté
| Zriedkavé
| Veľmi zriedkavé
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
|
| leukopénia,
trombocytopénia
| agranulocytóza,
pancytopénia
|
Poruchy imunitného systému
|
|
| hypersenzitívne reakcie, napr. horúčka, angioneurotický edém a anafylaktická reakcia/šok
|
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
| periférny edém
| hyponatriémia
| hypomagneziémia
|
Psychické poruchy
|
| nespavosť
| agitovanosť, zmätenosť,
depresia
| agresivita,
halucinácie
|
Poruchy nervového systému
| bolesti hlavy
| závraty,
parestézie,
ospalosť
| porucha vnímania chuti
|
|
Poruchy oka
|
|
| rozmazané videnie
|
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
| vertigo
|
|
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
|
| bronchospazmus
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| bolesti brucha,
hnačka,
plynatosť,
nauzea/vracanie,
zápcha
| suchosť v ústach
| stomatitída,
gastrointestinálna kandidiáza
|
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
| zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov
| hepatitída so žltačkou alebo bez nej
| zlyhávanie pečene, hepatálna encefalopatia u pacientov s už existujúcim ochorením pečene
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
| dermatitída,
pruritus,
žihľavka,
vyrážky
| alopécia,
fotosenzitivita
| erythema multiforme,
Stevensov-Johnsonov syndróm,
toxická epidermálna nekrolýza (TEN)
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
|
| artralgia,
myalgia
| svalová slabosť
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
|
|
| intersticiálna nefritída
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
|
|
| gynekomastia
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podávania
|
|
| celkový pocit choroby, zvýšené potenie
|
|
Popis vybraných nežiaducich účinkovNaproxénÚdaje z epidemiologických štúdií a z klinických skúšaní naznačujú, že používanie koxibov a niektorých NSAID (najmä pri vysokom dávkovaní a dlhodobej liečbe) sa môže spájať so slabo zvýšeným rizikom artériových trombotických príhod (napr. infarkt myokardu alebo náhla cievna mozgová príhoda). Aj keď údaje naznačujú, že podávanie naproxénu (v dávke 1 000 mg denne) sa spája s menším rizikom, nemožno ho celkom vylúčiť (pozri časť 4.4).
Opuchy, hypertenzia a srdcové zlyhanie sa hlásili v súvislosti s liečbou NSAID.
Najčastejšie sa pozorovali nežiaduce účinky, ktoré sa týkajú gastrointestinálneho traktu. Najmä u starších ľudí sa môžu vyskytnúť peptické vredy, perforácia alebo gastrointestinálne krvácanie, niekedy fatálne (pozri časť 4.4). Nevoľnosť, vracanie, hnačka, nadúvanie, zápcha, dyspepsia, bolesť brucha, meléna, hemateméza, ulcerózna stomatitída, exacerbácia kolitídy a Crohnova choroba sa hlásili po podaní (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). Menej často sa pozorovala gastritída.
VIMOVO sa vyvinul s ezomeprazolom na zníženie výskytu gastrointestinálnych nežiaducich účinkov z naproxénu a preukázalo sa, že výrazne zníženie výskytu žalúdočných a / alebo dvanástnikových vredov a nežiaducich účinkov v hornej časti gastrointestinálneho traktu spojených s užívaním NSAID v porovnaní s naproxénom podávaným samostatne.'
4.9 PredávkovanieNie sú k dispozícii žiadne klinické údaje týkajúce sa predávkovania VIMOVOM.
Predpokladá sa, že všetky účinky z predávkovania VIMOVOM sú hlavne účinkami vyplývajúcimi z predávkovania naproxénom.
Príznaky Súvisiace s predávkovaním naproxénom Významné predávkovanie naproxénom sa môže prejavovať malátnosťou, závratom, ospalosťou, bolesťou v epigastriu, abdominálnymi ťažkosťami, pálením záhy, poruchami trávenia, nevoľnosťou, prechodnými zmenami hodnôt pečeňových funkcií, hypoprotrombinémiou, dysfunkciou obličiek, metabolickou acidózou, apnoe, dezorientáciou alebo vracaním.
Môže sa vyskytnúť gastrointestinálne krvácanie. Môže sa objaviť hypertenzia, akútne zlyhanie obličiek, respiračná depresia a komatózny stav, čo je však zriedkavé. Pri užívaní NSAID sa hlásili anafylaktoidné reakcie a môžu sa vyskytnúť po predávkovaní. U malého počtu pacientov sa vyskytli kŕče, avšak nie je zrejmé, či súviseli alebo nesúviseli s podávaním lieku. Nie je známe, aká dávka lieku by mohla ohroziť život pacienta.
Súvisiace s predávkovaním ezomeprazolom Príznaky opísané v súvislosti s úmyselným predávkovaním ezomeprazolom (obmedzené skúsenosti
s prekročením 240 mg/deň) sú prechodné. Jednotlivé dávky ezomeprazolu 80 mg nespôsobili žiadne komplikácie.
Manažment predávkovania V súvislosti s naproxénom Pacientom po predávkovaní NSAID sa má poskytnúť symptomatická a podporná liečba, najmä pokiaľ ide o GI účinky a poškodenie obličiek. Nie sú k dispozícii žiadne antidotá.
Hemodialýzou sa nezníži koncentrácia naproxénu v plazme vzhľadom na silnú väzbu na bielkoviny. U pacientov s príznakmi predávkovania a/alebo po užití nadmernej dávky možno v priebehu 4 hodín od užitia vyvolať vracanie a/alebo podať aktívne uhlie (60 až 100 g dospelým, 1 až 2 g/kg u detí). Nútená diuréza, alkalizácia moču alebo hemoperfúzia môžu byť kvôli silnej väzbe na bielkoviny bez účinku.
V súvislosti s ezomeprazolom Nie je známe žiadne špecifické antidotum. Ezomeprazol sa vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny, a preto nie je ľahko dialyzovateľný. Ako pri akomkoľvek predávkovaní, liečba má byť symptomatická a majú sa použiť všeobecné podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: naproxén a ezomeprazol; ATC kód: MO1AE52
Spôsob účinku VIMOVO predstavuje liek s postupným uvoľňovaním tabletovej formy, v ktorom sa kombinuje okamžité uvoľňovanie vrstvy horečnatej soli ezomeprazolu a oneskorené uvoľňovanie gastrorezistentného naproxénu z jadra tablety. Výsledkom je, že ezomeprazol sa v žalúdku rozpúšťa skôr ako naproxén v tenkom čreve. Gastrorezistentný obal zabraňuje uvoľňovaniu naproxénu pri hodnotách pH nižších ako 5, čím poskytuje ochranu pred možnou lokálnou toxicitou naproxénu v žalúdku.
Vzhľadom na neskoršie uvoľňovanie naproxénu VIMOVO nie je určené na liečbu akútnej bolesti a ani sa v tejto indikácii neskúmalo.
Naproxén predstavuje NSAID s analgetickými a antipyretickými vlastnosťami. Mechanizmus účinku aniónu naproxénu, obdobne ako v prípade iných NSAID nie je úplne známy, ale môže súvisieť s inhibíciou prostaglandínsyntetázy.
Ezomeprazol je S-izomér omeprazolu a znižuje sekréciu žalúdočnej kyseliny prostredníctvom špecificky cieleného mechanizmu účinku. Ezomeprazol je slabo zásaditá látka, ktorá sa koncentruje a konvertuje na aktívnu formu v silne kyslom prostredí sekrečných kanálikov parietálnych buniek, kde inhibuje H
+K
+-ATPázu, protónovú pumpu a inhibuje bazálnu i stimulovanú sekréciu kyseliny.
Farmakodynamické účinkyÚčinok na sekréciu žalúdkovej kyseliny
Optimálny účinok (udržiavanie vysokého pH v žalúdku) sa dosiahol pri liekovej forme VIMOVA, ktorá obsahovala 20 mg ezomeprazolu. Po 9 dňoch pri dávkovaní VIMOVA dvakrát denne sa pH v žalúdku vyššie ako 4 udržalo priemerne 17,1 hodiny (SD 3,1) u zdravých dobrovoľníkov. Príslušná hodnota pre NEXIUM 20 mg bola 13,6 hodiny (SD 2,4).
Iné účinky spojené s inhibíciou sekrécie kyseliny
Počas terapie liečivami potláčajúcimi sekréciu kyseliny stúpa hladina gastrínu v sére ako reakcia na zníženie sekrécie kyseliny.
U niektorých pacientov sa počas dlhodobého podávania ezomeprazolu pozoroval zvýšený počet ECL buniek, čo je pravdepodobne vo vzťahu k zvýšeným hladinám gastrínu v sére.
Počas dlhodobého podávania látok tlmiacich sekréciu sa opísal o niečo častejší výskyt glandulárnych cýst v žalúdku. Tieto zmeny sú fyziologickým dôsledkom výraznej inhibície sekrécie kyseliny, sú benígne a javia sa ako reverzibilné.
Klinická účinnosť a bezpečnosť Vo všetkých klinických štúdiách, VIMOVO prijímalo 491 pacientov po dobu 6 mesiacov a 135 po dobu 12 mesiacov. Vo dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach bol výskyt žalúdočných a dvanástnikových vredov významne nižší po liečbe VIMOVOM v porovnaní s gastrorezistentným naproxénom 500 mg dvakrát denne (bez ezomeprazolu či iného PPI) počas 6-mesačného liečebného obdobia. Účastníci skúšaní mali apriórne riziko vzniku vredov spojených s užívaním NSAID vzhľadom na pokročilý vek, alebo žalúdočné vredy alebo dvanástnikové vredy v anamnéze. Z týchto skúšaní sa vylúčili pacienti, u ktorých testy potvrdili pozitivitu
H pylori.Výskyt žalúdočných vredov bol pri Vimove 5,6 % a pri gastrorezistentnom naproxéne 23,7 % (zlúčené údaje). VIMOVO taktiež významne znižoval výskyt dvanástnikových vredov v porovnaní s gastrorezistentným naproxénom (0,7 vs 5,4 %) (zlúčené údaje).
VIMOVO v týchto skúšaniach v porovnaní s gastrorezistentným naproxénom rovnako významne znižovalo výskyt vopred špecifikovaných nežiaducich účinkov súvisiacich s užívaním NSAID týkajúcich sa hornej časti gastrointestinálneho traktu (53,3 % vs 70,4 % (zlúčené údaje).
V skúškach s VIMOVOM sa zahrnuli iba rizikoví pacienti s rozvojom NSAID súvisiacich gastrointestinálnych vredov vo veku >50 rokov alebo predchádzajúcimi nekomplikovanými vredmi; súčasné užívanie nízkych dávok aspirínu (LDA) sa povolilo. Analýzy podskupín potvrdili rovnaký trend ako sa pozoroval u celkovej populácie týkajúcej sa účinnosti prevencie GI vredov VIMOVOM. U užívateľov LDA, výskyt gastrointestinálnych vredov bol 4,0 % (95 % CI 1,1-10,0 %) v skupine s VIMOVOM (n = 99) oproti 32,4 % (95 % CI 23,4-42,3 %) v EC naproxén-jediná skupina, (n = 102). U starších vo veku nad 60 rokov bol výskyt gastrointestinálnych vredov 3,3 % (95 % CI 1,3-6,7 %) oproti 30,1 % (95 % CI 24,0-36,9 %) v skupine sVIMOVOM (n = 212) a v EC naproxén-jediná skupina (n = 209) v danom poradí.
V dvoch klinických štúdiách malo VIMOVO po 6-mesačnom období menej bolestí brucha v hornej časti v porovnaní s gastrorezistentným naproxénom merané príznakmi dyspepsie. V štúdiách významne nižší podiel pacientov užívajúcich VIMOVO prerušilo účasť v štúdiách z dôvodu nežiaducich účinkov v porovnaní s pacientmi užívajúcimi gastrorezistentný naproxén samostatne (7,9 % vs. 12,5 % v danom poradí); podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu z dôvodu akéhokoľvek nežiaduceho účinku v hornej časti gastrointestinálneho traktu bol u pacientov liečených VIMOVOM 4,0 % v porovnaní s 12,5 % u pacientov užívajúcich gastrorezistentný naproxén. Pacienti liečení VIMOVOM mali priemernú dĺžku terapie 152 dní v porovnaní so 124 dňami u pacientov užívajúcich gastrorezistentný naproxén samostatne. V dvoch 12-týždňových štúdiách u pacientov s osteoartritídou kolena VIMOVO (500 mg/20 mg dvakrát denne) preukázalo podobné zlepšenie v parametri bolesť, funkcia, čas do nástupu úľavy od bolesti a prerušenie liečby z dôvodu nežiaducich účinkov ako celekoxib v dávke 200 mg raz denne.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaNaproxén V rovnovážnom stave po podaní VIMOVA dvakrát denne sa najvyššie koncentrácie naproxénu
v plazme dosiahnu priemerne o 3 hodiny po rannej aj večernej dávke. Čas po dosiahnutie najvyššej koncentrácie naproxénu v plazme je mierne dlhší v prvom dni podávania, v priemere sú to 4 hodiny po rannej dávke a 5 hodín po večernej dávke.
Bioekvivalencia medzi VIMOVOM a gastrorezistentným naproxénom sa dokázala na základe plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie a času (AUC) a maximálnej koncentrácie (C
max) naproxénu.
Naproxén sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu s biologickou dostupnosťou
in vivo 95 %.
Rovnovážne hladiny naproxénu sa dosiahnu po 4 až 5 dňoch.
EzomeprazolPo podaní VIMOVA dvakrát denne sa ezomeprazol absorbuje rýchlo, s najvyššou koncentráciou
v plazme dosiahnutou v mediáne času 0,5 až 0,75 h po rannej a večernej dávke rovnako v prvom dni podávania ako aj po dosiahnutí rovnovážnej hladiny v krvi. Po opakovanom podávaní VIMOVA bid bola C
max 2- až 3-krát vyššia a AUC 4- až 5-krát vyššia v porovnaní s prvým dňom podávania lieku. Toto je pravdepodobne čiastočne výsledkom zvýšenej absorpcie spôsobenej farmakodynamickým účinkom ezomeprazolu pri zvýšenom pH v žalúdku, čo vedie k zníženej degradácii ezomeprazolu žalúdočnou kyselinou. Na vyšších koncentráciách v plazme po dosiahnutí rovnovážnej hladiny v krvi sa podieľa aj zníženie metabolizmu prvého prechodu a systémového klírensu ezomeprazolu pri opakovanom dávkovaní (pozri Metabolizmus).
Aj keď rozsah AUC v rovnovážnom stave bol porovnateľný s Nexiom 20 mg jedenkrát denne a dvakrát denne VIMOVO: 292,0 - 2279,0 ng / ml a 189,0 - 2931,0 ng / ml, v danom poradí, priemerná expozícia bola pre VIMOVO 60 % vyššia (CI: 1,28 - 1,93 ). Toto by sa mohlo sa očakávať vzhľadom k rôznym celkovým dávkam ezomeprazolu daným ako VIMOVO alebo Nexium (40 vs 20 mg). C
max bola o 60% vyššia (CI: 1,27 až 2,02) pre VIMOVO, ktorý sa očakával IR pre formuláciu.
Súbežné podávanie s jedlom Podávanie VIMOVA s jedlom neovplyvňuje rozsah absorpcie naproxénu, ale spôsobuje významné oneskorenie absorpcie približne o 8 hodín a znižuje maximálnu koncentráciu v plazme približne o 12 %.
Podávanie VIMOVA s jedlom nespôsobuje oneskorenie absorpcie ezomeprazolu, ale významne znižuje mieru jeho absorpcie, čo má za následok 52% zmenšenie plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie vs čas a 75% zníženie najvyššej koncentrácie v plazme.
Podávanie VIMOVA 30 min pred jedlom v porovnaní s podávaním nalačno má minimálny alebo nemá žiadny vplyv na mieru absorpcie a čas po absorpciu naproxénu a nemá žiadny významný vplyv na rýchlosť alebo mieru absorpcie ezomeprazolu (pozri časť 4.2).
DistribúciaNaproxénNaproxén má distribučný objem 0,16 l/kg. Pri terapeutických koncentráciách sa viac ako v 99 % viaže na albumíny. Pri dávkach vyšších ako 500 mg/deň je zvýšenie plazmatických hladín menšie ako úmerné kvôli zvýšeniu klírensu spôsobenému saturáciou väzby na plazmatické proteíny pri vyšších dávkach (priemerné koncentrácie na konci dávkového intervalu 36,5, 49,2 and 56,4 mg/l pri denných dávkach naproxénu 500, 1 000 and 1 500 mg). Anión naproxénu sa zistil v mlieku dojčiacich žien
v koncentrácii približne ekvivalentnej 1 % maximálnej koncentrácie naproxénu v plazme (pozri časť 4.6).
EzomeprazolZdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave u zdravých osôb je približne 0,22 l/kg telesnej hmotnosti. Ezomeprazol sa viaže na plazmatické bielkoviny v 97 %.
Metabolizmus Naproxén30 % naproxénu sa metabolizuje v pečeni systémom cytochrómu P450 (CYP), hlavne CYP2C9 na 6-0-desmetyl-naproxén. Ani pôvodné liečivo ani metabolity neindukujú metabolizujúce enzýmy. Naproxén, rovnako ako 6-0-desmetyl-naproxén sa ďalej metabolizuje na príslušné acyl-glukuronidové konjugáty.
EzomeprazolEzomeprazol sa kompletne metabolizuje systémom cytochrómu P450 (CYP). Prevažná časť metabolizmu ezomeprazolu je závislá od polymorfného CYP2C19, ktorý je zodpovedný za tvorbu hydroxy- a desmetyl- metabolitov ezomeprazolu. Zvyšná časť závisí od ďalšej špecifickej izoformy, CYP3A4, ktorá je zodpovedná za tvorbu ezomeprazolsulfónu, hlavného metabolitu nachádzajúceho sa v plazme. Hlavné metabolity ezomeprazolu nemajú žiadny vplyv na sekréciu žalúdočnej kyseliny.
Plocha pod krivkou časovej závislosti plazmatickej koncentrácie ezomeprazolu sa po opakovanom podaní VIMOVA zväčšuje. Toto zväčšenie je závislé od dávky a vedie k nelineárnej závislosti medzi dávkou a AUC po opakovanom podaní. Táto časová a dávková závislosť je čiastočne dôsledkom zníženia metabolizmu prvého prechodu a systémového klírensu, pravdepodobne spôsobeného inhibíciou enzýmu CYP2C19 ezomeprazolom a/alebo jeho sulfónovým metabolitom. Zvýšená absorpcia ezomeprazolu pri opakovanom podávaní VIMOVA sa pravdepodobne tiež podieľa na závislosti od času a dávky (pozri Absorpcia).
Vylučovanie NaproxénPo podávaní VIMOVA dvakrát denne je priemerný polčas vylučovania približne 9 hodín po rannej a 15 hodín po večernej dávke, bez zmeny pri opakovanom dávkovaní.
Klírens naproxénu je 0,13 ml/min/kg. Približne 95 % naproxénu z každej dávky sa vylučuje močom, hlavne ako naproxén (< 1 %), 6-0-desmetyl-naproxén (< 1 %) alebo ich konjugáty (66 % až 92 %). Malé množstvo, 3 % alebo menej z podanej dávky sa vylučuje stolicou. U pacientov so zlyhaním obličiek môže dochádzať ku kumulácii metabolitov (pozri časť 4.4).
EzomeprazolPri podávaní VIMOVA dvakrát denne je priemerný eliminačný polčas ezomeprazolu približne 1 hodina rovnako po rannej a po večernej dávke v prvom dni podávania, po dosiahnutí rovnovážnej hladiny je eliminačný polčas ezomeprazolu o niečo dlhší (1,2 až 1,5 hodiny).
Celkový plazmatický klírens ezomeprazolu je približne 17 l/h po jednej dávke a približne 9 l/h po opakovanom podaní.
Takmer 80 % perorálne podanej dávky ezomeprazolu sa vylúči vo forme metabolitov do moču, zvyšok do stolice. V moči sa zistí menej ako 1 % pôvodného liečiva.
Osobitné skupiny pacientov Poškodenie funkcie obličiek Farmakokinetika VIMOVA sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek nehodnotila.
Naproxén: Farmakokinetika naproxénu sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek nehodnotila.
Keďže sa naproxén, jeho metabolity a konjugáty vylučujú hlavne obličkami, pri nedostatočnosti obličiek prichádza do úvahy kumulácia metabolitov naproxénu. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek je znížené vylučovanie naproxénu. VIMOVO sa neodporúča u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.4).
Ezomeprazol: U pacientov s poruchou renálnych funkcií sa nevykonala žiadna štúdia. Keďže obličky sú zodpovedné za vylučovanie metabolitov ezomeprazolu, nie však za vylučovanie pôvodného liečiva, u pacientov s poruchou renálnych funkcií sa neočakávajú zmeny metabolizmu ezomeprazolu.
Poškodenie funkcie pečene Farmakokinetika VIMOVA sa u pacientov s poškodením funkcie pečene nehodnotila.
Naproxén: Farmakokinetika naproxénu sa u pacientov s poškodením funkcie pečene nehodnotila.
Chronická alkoholová choroba pečene a pravdepodobne aj iné formy cirhózy pečene znižujú celkovú koncentráciu naproxénu v plazme, ale plazmatická koncentrácia voľného naproxénu sa zvyšuje. Dôsledky tohto zistenia v prípade naproxénu ako zložky VIMOVA známe nie sú, z obozretnosti je vhodné používať najnižšiu účinnú dávku.
Ezomeprazol: U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou pečeňových funkcií môže byť zhoršený metabolizmus ezomeprazolu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene je spomalený metabolizmus, čo vedie k zdvojnásobeniu plochy pod krivkou časovej závislosti plazmatickej koncentrácie ezomeprazolu. Tejto skupine pacientov sa preto majú podávať dávky neprevyšujúce 20 mg.
Pacienti s ťažkou nedostatočnosťou pečene nemajú užívať VIMOVO (pozri časť 4.3).
Starší pacienti Špecifické údaje o farmakokinetike VIMOVA u pacientov starších ako 65 rokov nie sú dispozícii.
Naproxén: Skúšania naznačujú, že napriek tomu, že celková koncentrácia naproxénu v plazme ostáva nezmenená, u starších ľudí dochádza k zvýšeniu voľnej frakcie naproxénu, voľná frakcia však predstavuje < 1 % z celkovej koncentrácie naproxénu. Klinický význam tohto zistenia nie je známy, hoci je možné, že zvýšenie koncentrácie voľného naproxénu môže súvisieť so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov pri stanovenom dávkovaní u niektorých starších pacientov.
Ezomeprazol: U starších osôb (vo veku 71 – 80 rokov) sa metabolizmus ezomeprazolu významne nemení.
Slabí metabolizátori CYP2C19 Ezomeprazol: Približne 3 % populácie chýba funkčný enzým CYP2C19 a nazývajú sa pomalí metabolizátori. U týchto osôb je metabolizmus ezomeprazolu pravdepodobne katalyzovaný hlavne CYP3A4. Po opakovanom podaní ezomeprazolu v dávke 40 mg raz denne bola u slabých metabolizátorov priemerná plocha pod krivkou časovej závislosti plazmatických koncentrácií približne o 100 % väčšia ako u osôb s funkčným enzýmom CYP2C19 (silní metabolizátori). Priemerné maximálne koncentrácie v plazme boli asi o 60 % vyššie.
Tieto zistenia nemajú žiadny vplyv na dávkovanie VIMOVA.
Pohlavie Ezomeprazol: Po aplikácii jednej dávky 40 mg ezomeprazolu je AUC približne o 30 % väčšia u žien ako u mužov. Po opakovanom podaní raz denne nie je rozdiel medzi pohlaviami. Tieto zistenia nemajú žiadny vplyv na dávkovanie VIMOVA.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti Predklinické údaje pre kombináciu liečiv sú dostupné. Nie sú známe žiadne interakcie medzi naproxénom a ezomeprazolom, ktoré môžu naznačovať možnosť akýchkoľvek nových alebo synergických nepriaznivých interakcií týkajúcich sa farmakológie, farmako/toxikokinetiky, toxicity, ani sporné otázky týkajúce sa znášanlivosti, ktoré by vyplývali z tejto kombinácie.
NaproxénZ predklinických údajov na základe štandardných skúšaní zameraných na genotoxicitu, karcinogénny potenciál, embryo-fetálnu toxicitu a fertilitu sa nezistilo žiadne zvláštne riziko. Hlavnými zisteniami zo skúšaní pri vysokých perorálnych dávkach týkajúcich sa toxicity po opakovaných dávkach na zvieratách boli podráždenie gastrointestinálneho traktu a poškodenie obličiek, obidva stavy sa pripisujú inhibícii syntézy prostaglandínov. Perorálne podávanie naproxénu brezivým samiciam potkanov v tretej tretine brezivosti v peri- a postnatálnych skúšaniach mali za následok ťažký pôrod. Ide o účinok známy pre túto skupinu liečiv.
EzomeprazolPredklinické premosťujúce štandardné skúšania týkajúce sa toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity nevykazovali pre človeka žiadne zvláštne riziká.
Štúdie karcinogenity na potkanoch s racemickou zmesou preukázali hyperpláziu žalúdočných buniek ECL a karcinoidy. Tieto účinky na žalúdok potkanov sú následkom pretrvávajúcej a výraznej hypergastrinémie vyvolanej zníženou tvorbou žalúdočnej kyseliny a pozorujú sa po dlhodobom podávaní inhibítorov sekrécie žalúdočnej kyseliny potkanom.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látok Jadro tablety sodná soľ kroskarmelózy
magnéziumstearát
povidón K90
koloidný oxid kremičitý bezvodý
Obal tabletykarnaubský vosk
glycerol monostearát 40-55
hypromelóza
oxid železitý E172 (žltý)
makrogol 8000
kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (1:1)
metylparahydroxybenzoát E218*
polydextróza
polysorbát 80
propylparahydroxybenzoát E216*
sodiumlaurylsulfát
oxid titaničitý E171
trietylcitrát
tlačiarenský atramenthypromelóza
oxid železitý E172 (čierny)
propylénglykol
*Tieto konzervačné látky sú prítomné v zmesi na filmom obaľované tablety a do finálneho lieku prechádzajú vo veľmi malom množstve neovplyvňujúcom fungovanie lieku.
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti 2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Liekovka: Uchovávajte v pôvodnom obale a liekovku tesne uzavrite na ochranu pred vlhkosťou.
Blister: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia HDPE liekovky so silikagélovým vysušovadlom s detským bezpečnostným uzáverom alebo bez detského bezpečnostného uzáveru (rozplňovacie balenie) z polypropylénu so skrutkovacím viečkom.
Veľkosť balenia: 6, 20, 30, 60, 100, 180 alebo 500 tabliet s riadeným uvoľňovaním.
Alumíniový/alumíniový blister.
Veľkosť balenia: 10, 20 30, 60 alebo 100 tabliet s riadeným uvoľňovaním.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu Žiadne špeciálne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII AstraZeneca AB, Södertälje, Švédsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO 29/0782/10-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE 10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU