tov s poškodenou funkciou pečene
U pacientov s miernym a stredne závažným poškodením pečene, je potrebné zvážiť zníženie dávky o 50%. Avšak vzhľadom na inter-individuálnu variabilitu v klírense, môže byť žiaduca individualizácia dávkovania.
Existujú obmedzené údaje o pacientoch s ťažkým poškodením funkcie pečene. Odporúča sa opatrnosť a má sa zvážiť zníženie dávky o viac ako 50%. Potenciálny prínos má byť porovnaný s rizikom v liečbe pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene.
Použitie u pacientov s poškodenou funkciou obličiek
Hoci žiadna úprava dávkovania nie je nutná u pacientov s glomerulárnou filtráciou (GFR) medzi 30-70 ml/min., odporúča sa opatrnosť. U pacientov, ktorí potrebujú hemodialýzu a u pacientov so závažnym poškodením obličiek (GFR <30 ml/min), sa má dávka znížiť o 50%. Kvôli individuálnej variabilite v klírense u týchto pacientov môže byť potrebná individuálna úprava dávky.
Abstinenčné príznaky pozorované po prerušení liečby venlafaxínom
Treba sa vyhnúť náhlemu prerušeniu liečby. Ak sa ukončuje liečba venlafaxínom, dávka má byť
postupne redukovaná počas obdobia minimálne jedného až dvoch týždňov, aby sa znížilo riziko
vzniku abstinenčných symptómov (pozri časť 4.4 a časť 4.8). Ak sa po znížení dávky alebo po prerušení liečby objavia neznesiteľné symptómy, potom sa má zvážiť pokračovanie v predošlej predpísanej dávke. Následne môže lekár pokračovať v znižovaní dávky, ale táto má byť redukovaná pomalšie a miernejšie.
Na vnútorné použitie.
Odporúča sa užívať venlafaxín tablety s okamžitým uvoľňovaním s jedlom, každý deň približne v rovnakom čase.
Pacienti liečení venlafaxínom tabletami s okamžitým uvoľňovaním môžu prejsť na venlafaxín kapsuly s predĺženým uvoľňovaním s najbližšou ekvivalentnou dennou dávkou. Napríklad liečba 37,5 mg tabletami venlafaxínu s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne môže byť nahradená 75 mg kapsulami venlafaxínu s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne. Môže byť potrebná individuálna úprava dávkovania.
4.3 Kontraindikácie
● Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
● Súbežná liečba ireverzibilnými inhibítormi monoaminoxidázy (IMAO) je kontraindikovaná
kvôli riziku serotonínového syndrómu s príznakmi ako nepokoj, tras a hypertermia. Venlafaxín
sa nesmie podať počas 14 dní po ukončení liečby ireverzibilnými IMAO.
Venlafaxín sa musí vysadiť najmenej 7 dní pred začatím liečby ireverzibilnými IMAO (pozri časť 4.4
a 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Samovražda/samovražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie
Depresia je spojená so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodzovania a
samovraždy (udalosti súvisiace so samovraždou). Toto riziko pretrváva do nástupu zjavnej remisie.
Keďže zlepšenie nemusí nastať v priebehu prvých pár alebo viac týždňov liečby, pacienti musia byť
starostlivo monitorovaní, až kým nenastane zlepšenie. Je všeobecnou klinickou skúsenosťou, že riziko
samovraždy sa môže zvýšiť v skorých štádiách zotavovania.
Iné psychiatrické stavy, na liečbu ktorých sa venlafaxín predpisuje, môžu byť tiež spojené so
zvýšeným rizikom udalostí súvisiacich so samovraždou. Navyše, tieto stavy môžu byť pridružené
k epizódam veľkej depresívnej poruchy. Rovnaké opatrenia dodržiavané pri liečbe pacientov s veľkou
depresívnou poruchou sa preto majú dodržiavať aj pri liečbe pacientov s inými psychiatrickými
poruchami.
Pacienti, ktorí majú v anamnéze udalosti súvisiace so samovraždou, a pacienti, u ktorých sa pred
začatím liečby prejavuje vyššia miera samovražedných predstáv, sú vystavení väčšiemu riziku
samovražedných myšlienok alebo pokusov o samovraždu, a preto musia byť počas liečby starostlivo
sledovaní. Meta-analýzy placebom kontrolovaných klinických skúšaní antidepresív u dospelých
pacientov s psychickými poruchami ukázali zvýšené riziko samovražedného správania pri
antidepresívach v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.
Dôkladné sledovanie pacientov a najmä tých vysoko rizikových, má byť spojené s liekovou terapiou,
najmä na začiatku liečby a následných zmenách dávok. Pacientov (a ich opatrovateľov) je potrebné
upozorniť na potrebu sledovať výskyt akéhokoľvek klinického zhoršenia, samovražedného správania
alebo myšlienok a neobvyklých zmien v správaní a vyhľadať lekársku pomoc ihneď, ako sa takéto
príznaky objavia.
Použitie u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov
Velaxin sa nemá používať v liečbe detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov. Samovražedné
správanie (pokus o samovraždu a samovražedné myšlienky) a nepriateľské správanie (hlavne
agresivita, protichodné správanie a hnev) boli častejšie pozorované v klinických štúdiách u detí a
dospievajúcich liečených antidepresívami v porovnaní s tými, ktorí boli liečení placebom. Ak sa
napriek tomu, aj na základe klinického stavu, rozhodne lekár pre liečbu, pacient musí byť starostlivo
monitorovaný kvôli výskytu samovražedných symptómov. Navyše, chýbajú dlhodobé bezpečnostné
údaje u detí a dospievajúcich týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho vývoja.
Serotonínový syndróm
Podobne ako u iných serotonínergných látok, môže sa pri liečbe venlafaxínom vyskytnúť serotonínový
syndróm, čo je potenciálne život ohrozujúci stav, najmä pri súbežnej liečbe s inými liekmi, ako sú
MAO-inhibítory, ktoré môžu mať vplyv na serotonínergný neurotransmiterový systém (pozri časť 4.3
a 4.5).
Príznaky serotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmeny duševného stavu (napr. agitovanosť,
halucinácie, kómu), autonómnu nestabilitu (napr. tachykardia, labilný krvný tlak, hypertermia),
neuromuskulárne aberácie (napr. hyperreflexia, nekoordinovanosť) a/alebo gastrointestinálne
symptómy (napr. nauzea, vracanie, hnačka).
Glaukóm so zatvoreným uhlom
Mydriáza sa môže vyskytnúť ako príznak užívania venlafaxínu. Odporúča sa, aby pacienti so
zvýšeným vnútroočným tlakom alebo pacienti s rizikom akútneho glaukómu so zatvoreným uhlom
boli pozorne sledovaní.
Krvný tlak
Pri liečbe venlafaxínom bolo často hlásené zvýšenie krvného tlaku, závislé od dávky. V niektorých
prípadoch bolo v postmarketingových sledovaniach zaznamenané závažné zvýšenie krvného tlaku,
vyžadujúce okamžitú liečbu. Všetci pacienti musia byť starostlivo monitorovaní na vysoký krvný
tlak a existujúca hypertenzia musí byť kontrolovaná pred začatím liečby. Krvný tlak sa má pravidelne
prehodnocovať, po začatí liečby a po zvýšení dávky. Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorých
základné ochorenie by sa moholo zhoršiť zvýšením krvného tlaku, napríklad u pacientov s porušenou
funkciou srdca.
Frekvencia srdca
Môže sa vyskytnúť zvýšenie srdcovej frekvencie, najmä pri vyšších dávkach. Opatrnosť je potrebná u
pacientov, u ktorých by zvýšenie srdcovej frekvencie mohlo zhoršiť základné ochorenie.
Ochorenie srdca a riziko arytmie
Venlafaxín nebol hodnotený u pacientov s anamnézou nedávno prekonaného infarktu myokardu alebo
nestabilným ochorením srdca. Preto sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou.
Z postmarketingových sledovaní používania venlafaxínu boli hlásené fatálne srdcové arytmie, najmä
pri predávkovaní. Pri predpisovaní venlafaxínu pacientom s vysokým rizikom závažnej srdcovej
arytmie sa musí zhodnotiť pomer rizika a prínosu liečby.
Kŕče
Pri liečbe venlafaxínom sa môžu vyskytnúť kŕče. Rovnako ako u všetkých antidepresív, venlafaxín sa
má použiť s opatrnosťou u pacientov s anamnézou kŕčov a týchto pacientov je potrebné starostlivo
sledovať. Liečba sa má ukončiť u každého pacienta, u ktorého sa vyskytnú záchvaty.
Hyponatriémia
Pri liečbe venlafaxínom sa môžu vyskytnúť prípady hyponatriémie a/alebo syndrómu nedostatočnej
sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH). Tieto boli najčastejšie hlásené u pacientov trpiacich
depléciou objemu alebo u dehydrovaných pacientov. U starších pacientov, pacientov užívajúcich
diuretiká, a pacientov s depléciou objemu existuje vyššie riziko výskytu týchto udalostí.
Abnormálne krvácanie
Lieky, ktoré inhibujú vychytávanie serotonínu, môžu spôsobiť zníženie funkcie krvných doštičiek.
Riziko krvácania do kože a slizníc, vrátane krvácania do tráviaceho traktu, môže byť zvýšené u
pacientov užívajúcich venlafaxín. Rovnako ako aj u iných inhibítorov spätného vychytávania
serotonínu, venlafaxín sa má podávať opatrne pacientom so zvýšeným rizikom vzniku krvácania,
vrátane pacientov užívajúcich antikoagulanciá a inhibítory krvných doštičiek.
Sérový cholesterol
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách v trvaní aspoň 3 mesiace bolo u 5,3 % pacientov
liečených venlafaxínom zaznamenané klinicky významné zvýšenie hladín sérového cholesterolu, kým
u pacientov liečených placebom bolo zvýšenie zaznamenané u 0,0 % pacientov. V prípade dlhodobej
liečby je potrebné zvážiť meranie hladiny sérového cholesterolu.
Súbežné podávanie s liekmi na zníženie telesnej hmotnosti
Bezpečnosť a účinnosť liečby venlafaxínom v kombinácii s liekmi na zníženie telesnej hmotnosti
(vrátane fentermínu) nebola stanovená. Súbežné podávanie venlafaxínu s liekmi na zníženie telesnej
hmotnosti sa neodporúča. Venlafaxín samotný, alebo v kombinácii s inými liekmi, nie je indikovaný
na zníženie telesnej hmotnosti.
Mánia/hypománia
Mánia/hypománia sa môže objaviť u malej časti pacientov s poruchami nálady, ktorí užívajú
antidepresíva, vrátane venlafaxínu. Rovnako ako u ostatných antidepresív, venlafaxín sa má používať
opatrne u pacientov s anamnézou alebo rodinnou anamnézou bipolárnej poruchy.
Agresia
Agresia sa môže vyskytnúť u malého počtu pacientov, ktorí užívali antidepresíva, vrátane venlafaxínu. Toto bolo hlásené pri začatí, zmene dávky a prerušení liečby.
Rovnako ako u ostatných antidepresív, venlafaxín sa má používať opatrne u pacientov s anamnézou agresie.
Prerušenie liečby
Abstinenčné symptómy sú po prerušení liečby časté, najmä ak je prerušenie náhle (pozri časť 4.8).
V klinických štúdiách sa nežiaduce účinky súvisiace s prerušením liečby (fáza postupného znižovania
dávky a prerušenia liečby) vyskytli u približne 35% pacientov liečených venlafaxínom a u 17%
pacientov užívajúcich placebo.
Riziko abstinenčných symptómov môže závisieť od niekoľkých faktorov, vrátane dĺžky liečby a dávky
použitej v liečbe a rýchlosti znižovania dávky. Najčastejšie hlásené symptómy boli závrat, zmyslové
poruchy (vrátane parestézie), poruchy spánku (vrátane nespavosti a intenzívnych snov), agitovanosť
alebo úzkosť, nauzea a/alebo vracanie, tremor a bolesť hlavy. Tieto symptómy sú zvyčajne mierne až
stredne závažné, u niektorých pacientov však môžu byť závažnej intenzity. Zvyčajne sa objavia počas
prvých niekoľkých dní po prerušení liečby, ale takéto symptómy boli veľmi zriedkavo hlásené aj u
pacientov, ktorí neúmyselne dávku vynechali. Vo všeobecnosti sú tieto symptómy prechodné a
zvyčajne vymiznú do 2 týždňov, aj keď u niektorých jedincov môžu trvať dlhšie (2-3 mesiace a viac).
Preto sa pri prerušení liečby odporúča, aby sa dávka vanlafaxínu znižovala postupne počas niekoľkých
týždňov alebo mesiacov podľa potrieb pacienta (pozri časť 4.2).
Akatízia/ psychomotorický nepokoj
Použitie venlafaxínu bolo spojené s rozvojom akatízie, ktorá je charakterizovaná subjektívne
nepríjemným alebo rušivým nepokojom a potrebou hýbať sa, často v spojení s neschopnosťou pokojne
stáť alebo sedieť. S najväčšou pravdepodobnosťou sa vyskytuje počas prvých niekoľkých týždňov liečby. U pacientov, u ktorých sa rozvinuli tieto symptómy, môže byť zvyšovanie dávky škodlivé.
Sucho v ústach
Sucho v ústach bolo hlásené u 10% pacientov liečených venlafaxínom. Toto môže zvýšiť riziko
vzniku zubného kazu a pacienti by mali byť poučení o význame dentálnej hygieny.
Neznášanlivosť laktózy
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy
alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Inhibítory monoaminooxidázy (IMAO)
Ireverzibilné neselektívne IMAO
Venlafaxín sa nesmie užívať v kombinácii s ireverzibilnými neselektívnymi IMAO. Venlafaxín sa nesmie začať užívať po dobu najmenej 14 dní po ukončení liečby ireverzibilnými neselektívnymi MAOI. Liečba venlafaxínom sa musí ukončiť najmenej 7 dní pred začatím liečby ireverzibilnými neselektívnymi MAOI (pozri časť 4.3 a 4.4).
Reverzibilné selektívne inhibítory MAO-A (moklobemid)
Kvôli riziku serotonínového syndrómu, kombinácia venlafaxínu s reverzibilnými a selektívnymi IMAO, napríklad moklobemidom, sa neodporúča. Interval medzi vysadením reverzibilného inhibítora MAO a začiatkom liečby venlafaxínom môže byť kratší ako 14 dní. Odporúča sa prerušiť liečbu venlafaxínom aspoň 7 dní pred začatím liečby reverzibilným IMAO (pozri časť 4.4).
Reverzibilné neselektívne MAOI (linezolid)
Antibiotikum linezolid je slabý reverzibilný a neselektívny IMAO a nemá sa podávať pacientom liečeným venlafaxínom (pozri bod 4.4).
Závažné nežiaduce účinky boli hlásené u pacientov, ktorí nedávno ukončili liečbu MAOI a začali užívať venlafaxín, alebo nedávno ukončili liečbu venlafaxínom pred začatím liečby IMAO. Tieto reakcie zahŕňali tras, myoklonus, potenie, nevoľnosť, vracanie, návaly horúčavy, závraty a hypertermiu s vlastnosťami podobnými neuroleptickému malígnemu syndrómu, kŕče a smrť.
Serotonínový syndróm
Podobne ako u iných serotonínergných látok, pri liečbe venlafaxínom sa môže vyskytnúť serotonínový syndróm, najmä pri súbežnom používaní iných liekov, ktoré môžu mať vplyv na serotonínergný neurotransmiterový systém (vrátane triptánov, SSRIs, SNRIs, lítia, sibutramínu, tramadolu, alebo ľubovníka bodkovaného [Hypericum perforatum ]), s liekmi, ktoré narušujú metabolizmus serotonínu (vrátane IMAO), alebo s prekurzormi serotonínu (ako sú tryptofánové doplnky).
Ak je súbežná liečbu venlafaxínom s SSRI, SNRI alebo agonistom serotonínového receptora (triptán) klinicky odôvodnená, odporúča sa starostlivé sledovanie pacienta, najmä na začiatku liečby a pri zvyšovaní dávky. Súbežné podávanie venlafaxínu s prekurzormi serotonínu (ako sú tryptofánové doplnky) sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Lieky, ktoré ovplyvňujú centrálny nervový systém
Riziko užívania venlafaxínu v kombinácii s inými liekmi, ktoré ovlyvňujú CNS nebolo systematicky
hodnotené. Preto sa odporúča opatrnosť pri podávaní venlafaxínu v kombinácii s inými liečivami,
ktoré ovplyvňujú CNS.
Etanol
Ukázalo sa, že venlafaxín nezhoršuje poruchy duševných a motorických schopností spôsobené etanolom. Avšak rovnako ako u všetkých liečiv, ktoré ovplyvňujú CNS, pacienti majú byť poučení, aby sa vyhli konzumácii alkoholu.
Účinok iných liekov na venlafaxín
Ketokonazol (inhibítor CYP3A4)
Výsledkom farmakokinetickej štúdie s ketokonazolom u CYP2D6 rýchlych (EM) a pomalých metabolizátorov (PM) bol vyšší AUC venlafaxínu (70% a 21% u CYP2D6 PM a EM subjektov) a O-desmethylvenlafaxinu (33% a 23% u CYP2D6 PM a EM subjektov) po podaní ketokonazolu. Súbežné podávanie inhibítorov CYP3A4 (napríklad atazanavir, klaritromycín, indinavir, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ketokonazol, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycín) a venlafaxínu môže zvýšiť hladiny venlafaxínu a O-desmethylvenlafaxínu. Preto sa odporúča opatrnosť, ak liečba zahŕňa súčasne inhibítor CYP3A4 a venlafaxín.
Účinok venlafaxínu na iné lieky
Lítium
Pri súbežnom podávaní venlafaxínu a lítia sa môže vyskytnúť serotonínový syndróm (pozri Serotonínový syndróm).
Diazepam
Venlafaxín nemá žiadny účinok na farmakokinetiku a farmakodynamiku diazepamu a jeho aktívneho metabolitu, desmethyldiazepamu. Diazepam pravdepodobne neovplyvňuje farmakokinetiku ani venlafaxínu ani O-desmethylvenlafaxínu. Nie je známe, či je existuje farmakokinetická a/alebo farmakodynamická interakcia s inými benzodiazepínmi.
Imipramín
Venlafaxín neovplyvňuje farmakokinetiku imipramínu a 2-OH-imipramínu. Došlo k 2,5 až 4,5-násobnému na dávke závislému zvýšeniu AUC 2-OH-dezipramínu pri podávaní 75 mg až 150 mg venlafaxínu denne. Imipramín neovplyvnil farmakokinetiku venlafaxínu a O-desmethylvenlafaxínu. Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Pri súbežnom podávaní venlafaxínu a imipramínu je potrebná opatrnosť.
Haloperidol
Farmakokinetická štúdia s haloperidolom preukázala 42% zníženie celkového orálneho klírensu, 70% zvýšenie AUC, 88% zvýšenie Cmax, ale žiadnu zmenu polčasu haloperidolu. To je potrebné vziať do úvahy u pacientov súbežne liečených haloperidolom a venlafaxínom. Klinický význam tejto interakcie nie je známy.
Risperidon
Venlafaxín zvýšil AUC risperidonu o 50%, ale výrazne nezmenil farmakokinetický profil celkového aktívneho podielu (risperidon plus 9-hydroxyrisperidon). Klinický význam tejto interakcie nie je známy.
Metoprolol
Súbežné podávanie venlafaxínu a metoprololu zdravým dobrovoľníkom vo farmakokinetickej interakčnej štúdii oboch liekov viedlo k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie metoprololu o približne 30-40%, bez toho, aby sa zmenili plazmatické koncentrácie jeho aktívneho metabolitu, α-hydroxymetoprololu. Klinický význam tohto zistenia u hypertonikov nie je známy. Metoprolol nezmenil farmakokinetický profil venlafaxínu alebo jeho aktívneho metaboliu O-desmethylvenlafaxínu. Pri súbežnom podávaní venlafaxínu a metoprololu je potrebná opatrnosť.
Indinavir
Farmakokinetická štúdia s indinavirom preukázala zníženie AUC indinaviru o 28% a zníženie Cmax o 36%. Indinavir neovplyvnil farmakokinetiku venlafaxínu a O-desmethylvenlafaxínu. Klinický význam tejto interakcie nie je známy.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití venlafaxínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je
známe. Venlafaxín sa smie podávať tehotným ženám, len ak očakávaný prínos preváži akékoľvek
možné riziko.
Tak ako u iných inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI/SNRI), môžu sa u novorodencov
objaviť abstinenčné príznaky v prípade, že sa venlafaxín užíval do pôrodu alebo krátko pred
narodením. U niektorých novorodencov vystavených venlafaxínu na konci tretieho trimestra sa
vyvinuli komplikácie vyžadujúce kŕmenie trubicou, respiračnú podporu alebo dlhodobú hospitalizáciu.
Takéto komplikácie môžu nastať bezprostredne po pôrode.
Nasledujúce symptómy môžu byť pozorované u novorodencov, ak matka užívala SSRI/SNRI
v neskorých štádiách tehotenstva: podráždenosť, tremor, hypotónia, pretrvávajúci plač, ťažkosti pri
saní alebo pri spánku. Tieto príznaky môžu byť spôsobené buď serotonínergnými účinkami alebo
príznakmi expozície. Vo väčšine prípadov sú tieto komplikácie pozorované okamžite alebo do 24
hodín po pôrode.
Laktácia
Venlafaxín a jeho aktívny metabolit, O-desmetylvenlafaxín, sa vylučujú do materského mlieka. Nedá
sa vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Preto je potrebné sa rozhodnúť, či pokračovať/nepokračovať v
dojčení alebo pokračovať/nepokračovať v liečbe Velaxinom, pričom je potrebné vziať do úvahy
prospech dojčenia pre dieťa a prospech liečby Velaxinom pre matku.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Akýkoľvek psychoaktívny liek môže zhoršiť úsudok, myslenie alebo motorické schopnosti. Preto,
každý pacient, ktorý užíva venlafaxín má byť upozornený na zmenu schopnosti viesť
vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Najčastejšie (> 1/10) nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách boli nauzea, sucho v ústach,
bolesti hlavy a potenie (vrátane nočného potenia).
Nežiaduce účinky sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (1<10 000), neznáme (nemožno určiť z dostupných údajov).
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: ekchymóza, gastrointestinálne krvácanie.
Neznáme: krvácanie zo slizníc, predĺžený čas krvácania, trombocytopénia, dyskrázia krvi (vrátane
agranulocytózy, aplastickej anémie, neutropénie a pancytopénie).
Poruchy imunitného systému
Neznáme: anafylaktická reakcia.
Poruchy endokrinného systému
Neznáme: zvýšenie prolaktínu v krvi.
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: zvýšenie hladiny sérového cholesterolu, úbytok telesnej hmotnosti.
Menej časté: zvýšenie telesnej hmotnosti.
Neznáme: hyponatriémia, syndróm nedostatočnej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH).
Psychické poruchy
Časté: abnormálne sny, znížené libido, nespavosť, nervozita, malátnosť, zmätenosť, depersonalizácia.
Menej časté: apatia, halucinácie, agitovanosť.
Zriedkavé: manické reakcie.
Neznáme: delírium, samovražedné myšlienky a správanie*.
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté: bolesť hlavy [30,3%]**.
Časté: závrat, zvýšený tonus svalov (hypertónia), parestézie, tremor.
Menej časté: myoklonus, poruchy koordinácie a rovnováhy.
Zriedkavé: akatízia/psychomotorický nepokoj, konvulzie.
Neznáme: neuroleptický malígny syndróm (NMS), serotonínový syndróm, extrapyramídové reakcie
(vrátane dystónie a dyskinézie), tardívna dyskinézia.
Poruchy oka
Časté: abnormality pri akomodácii, mydriáza, poruchy videnia.
Neznáme: glaukóm so zavretým uhlom.
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: tinitus.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté: palpitácie.
Menej časté: tachykardia.
Neznáme: predĺženie QT intervalu, ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárna tachykardia (vrátane Torsade
de Pointes).
Poruchy ciev:
Časté: hypertenzia, vazodilatácia (najčastejšie návaly tepla/začervenanie).
Menej časté: posturálna hypotenzia, synkopa.
Neznáme: hypotenzia.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: zívanie.
Neznáme: pľúcna eozinofília.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: nauzea [20%], suché ústa [10%].
Časté: zníženie chuti do jedla (anorexia), zápcha, vracanie.
Menej časté: poruchy vnímania chute, bruxizmus, hnačka.
Neznáme: pankreatitída.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: hepatitída, abnormálne pečeňové funkčné testy.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: potenie (vrátané nočného potenia) [12,2%].
Menej časté: vyrážka, vypadávanie vlasov.
Neznáme: multiformný erytém, toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm,
pruritus, urtikária, fotosenzitívne reakcie.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme: rabdomyolýza.
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté: poruchy močenia (najčastejšie váhavosť), polakiúria.
Menej časté: retencia moču.
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Časté: abnormálna ejakulácia/orgazmus (muži), chýbanie orgazmu, erektilná dysfunkcia
(impotencia), poruchy menštruácie spojené so zvýšeným krvácaním alebo zvýšeným nepravidelným
krvácaním (napr. menorágia, metrorágia).
Menej časté: abnormálny orgazmus (ženy).
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: asténia (únava), triaška.
* Prípady suicidálnych predstáv a suicidálneho správania boli hlásené počas liečby venlafaxínom alebo krátko po ukončení liečby (pozri časť 4.4).
** Pri zhrnutí výsledkov všetkých klinických štúdií bol výskyt bolesti hlavy 30,3 % pri podávaní venlafaxínu v porovnaní s placebom 31,3%.
Ukončenie liečby venlafaxínom (predovšetkým náhle) vedie často k vzniku abstinenčných príznakov. '
Závraty, senzorické poruchy (vrátane parestézií), poruchy spánku (vrátane nespavosti a abnormálnych
snov), agitovanosť alebo anxieta, nauzea a/alebo vracanie, tremor, bolesti hlavy, príznaky chrípky sú
najčastejšie popísané reakcie. Vo všeobecnosti sú tieto príznaky mierne až stredne ťažké a sú
limitované, u niektorých pacientov však môžu byť ťažké a/alebo dlhotrvajúce. Odporúča sa preto,
v prípade, že liečba venlafaxínom už nie je potrebná, pomalé ukončovanie postupným znižovaním
dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).
Detskí pacienti
Všeobecne, profil nežiaducich reakcií venlafaxínu (v placebom kontrolovaných klinických štúdiách) u
detí a dospievajúcich (vo veku 6 až 17) bol podobný profilu u dospelých. Rovnako ako u dospelých,
boli pozorované: pokles chuti do jedla, úbytok hmotnosti, zvýšenie krvného tlaku a zvýšenie hladiny
cholesterolu v sére (pozri bod 4.4).
V pediatrických klinických štúdiách boli pozorované nežiaduce reakcie v zmysle samovražedných
predstáv. Objavili sa aj viaceré hlásenia o nepriateľstve, a najmä pri veľkých depresívnych poruchách,
sebapoškodzovanie.
U pediatrických pacientov boli pozorované predovšetkým nasledovné nežiaduce reakcie: bolesť
brucha, agitovanosť, dyspepsia, ekchymóza, epistaxa a myalgia.
4.9 Predávkovanie
V postmarketingových hláseniach bolo predávkovanie venlafaxínom zaznamenané hlavne v
kombinácii s alkoholom a/alebo inými liekmi. Najčastejšie hlásené príznaky pri predávkovaní sú
tachykardia, zmeny úrovne vedomia (somnolencia až kóma), mydriáza, kŕče a vracanie. Ostatné
hlásené udalosti zahŕňajú elektrokardiografické zmeny (napr. predĺženie QT intervalu, ramienková
blokáda, QRS predĺženie), ventrikulárna tachykardia, bradykardia, hypotenzia, závrat a smrť.
Publikované retrospektívne štúdie uvádzajú, že predávkovanie venlafaxínom môže byť spojené so
zvýšeným rizikom fatálnych prípadov v porovnaní s výsledkami pozorovanými pri SSRI
antidepresívach, ale nižšie ako u tricyklických antidepresív. Epidemiologické štúdie ukázali, že
pacienti liečení venlafaxínom majú vyššiu záťaž samovražedných rizikových faktorov v porovnaní
s pacientmi, ktorým sa predpisuje SSRI. Miera do akej nález zvýšeného rizika fatálnych následkov
predávkovania môže byť pripísaná toxicite venlafaxínu a do akej miery niektorým charakteristickým
vlastnostiam pacientov liečených venlafaxínom, nie je jasné. Aby sa znížilo riziko predávkovania,
venlafaxín je potrebné predpisovať v čo najmenších dávkach, ktoré zaistia optimálnu liečbu pacienta.
Odporúčaná liečba
Odporúčajú sa všeobecne podporné a symptomatické opatrenia; musí sa monitorovať rytmus srdca a
vitálne funkcie. Keď existuje riziko aspirácie, vyvolanie vracania sa neodporúča. Gastrická laváž môže
byť indikovaná, ak sa vykoná krátko po požití lieku alebo u symptomatických pacientov. Podanie
aktívneho uhlia môže tiež obmedziť vstrebávanie liečiva. Forsírovaná diuréza, dialýza, hemoperfúzia a
výmenná transfúzia pravdepodobne nebudú prospešné. Nie sú známe žiadne špecifické antidóta pre
venlafaxín.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné antidepresíva
ATC kód: N06A X16
Predpokladá sa, že mechanizmus antidepresívneho účinku venlafaxinu u ľudí spočíva v zosilnení
neurotransmiterovej aktivity v centrálnom nervovom systéme. Predklinické štúdie ukázali, že
venlafaxín a jeho hlavný metabolit O-desmetylvenlafaxín (ODV) sú inhibítory spätného vychytávania
serotonínu a noradrenalínu. Venlafaxín tiež slabo inhibuje vychytávanie dopamínu. Venlafaxín a jeho
aktívny metabolit znižuje citlivosť ß-noradrenergných receptorov po akútnom (jednotlivá dávka) i
chronickom podávaní. Venlafaxín aj jeho metabolit O-desmetylvenlafaxín sú veľmi podobné čo sa týka
ich celkového účinku na spätné vychytávanie neurotransmiterov a viazanie sa na receptory.
Venlafaxín nemá prakticky žiadnu afinitu k muskarínovým, cholinergným, H1-histaminergným alebo
k alfa1-adrenergným receptorom mozgu potkanov in vitro. Farmakologická aktivita týchto receptorov
sa spája s rôznymi nežiaducimi účinkami (napr.: anticholinergnými, sedatívnymi
a kardiovaskulárnymi), ktoré možno pozorovať u ostatných antidepresív.
Venlafaxín nepôsobí ako inhibítor monoaminoxidázy /MAO/.
V in vitro štúdiách sa zistilo, že venlafaxín nemá afinitu k opiátovým alebo benzodiazepínovým
receptorom.
Epizódy veľkej depresie
Účinnosť venlafaxínu s okamžitým uvoľňovaním pri liečbe veľkých depresívnych epizód bola
dokázaná v piatich randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, krátkodobých
skúškach v trvaní 4 až 6 týždňov, pri dávkach až do 375 mg/deň. Účinnosť venlafaxínu s predĺženým
uvoľňovaním pri liečbe veľkých depresívnych epizód bola stanovená v dvoch placebom
kontrolovaných, krátkodobých štúdiách v trvaní 8 a 12 týždňov, ktoré zahŕňali dávky v rozmedzí 75 až
225 mg/deň.
V jednej dlhodobej štúdii sa sledoval vznik relapsu počas obdobia do 26 týždňov u ambulantných
dospelých pacientoch, ktorí odpovedali na 8–týždňovú otvorenú štúdiu s venlafaxínom s predĺženým
uvoľňovaním (75, 150, alebo 225 mg), ktorí boli randomizovane rozdelení na pokračovanie s tými istými
dávkami venlafaxínu s predĺženým uvoľňovaním alebo placebom.
V druhej dlhodobej štúdii bola účinnosť venlafaxínu v prevencii opakujúcich sa depresívnych epizód
počas 12-mesačného obdobia stanovená v placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej klinickej štúdii u
dospelých ambulantne liečených pacientov s opakujúcimi sa veľkými depresívnymi epizódami, ktorí
reagovali na liečbu venlafaxínom (100 až 200 mg/deň, rozdelených do dvoch dávok) v poslednej
epizóde depresie.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Venlafaxín je extenzívne metabolizovaný, a to predovšetkým na aktívny metabolit, O-
desmetylvenlafaxín (ODV). Priemerný ± SD plazmatický polčas venlafaxínu a ODV je 5 ± 2 hodiny a
11 ± 2 hodiny. Rovnovážne koncentrácie venlafaxínu a ODV sa dosiahnu do 3 dní pri liečbe
perorálnou viacnásobnou dávkou. Venlafaxín a ODV vykazujú lineárnu kinetiku pri dávkach v
rozmedzí 75 mg až 450 mg/deň.
Absorpcia
Najmenej 92% venlafaxínu sa absorbuje po jedinej perorálnej dávke venlafaxínu s okamžitým
uvoľňovaním. Absolútna biologická dostupnosť je 40% až 45% vzhľadom na presystémový
metabolizmus. Po podaní venlafaxínu s okamžitým uvoľňovaním, sa maximálne plazmatické
koncentrácie venlafaxínu dosiahnu za 2 a ODV za 3 hodiny. Po podaní venlafaxínu s predĺženým
uvoľňovaním sa maximálne plazmatické koncentrácie venlafaxínu dosiahnu v priebehu 5,5 hodiny
a ODV za 9 hodín. Keď sa rovnaká denná dávka venlafaxínu podá buď vo forme tablety s okamžitým
uvoľňovaním alebo kapsuly s predĺženým uvoľňovaním, kapsula s predĺženým uvoľňovaním sa
vstrebáva pomalšie, ale vstrebáva sa rovnaké množstvo ako pri tablete s okamžitým uvoľňovaním.
Jedlo nemá vplyv na biologickú dostupnosť venlafaxínu a ODV.
Distribúcia
Venlafaxín a ODV sa minimálne viažu pri terapeutických koncentráciách na ľudské plazmatické
proteíny (27% venlafaxín a 30% ODV). Distribučný objem venlafaxínu v rovnovážnom stave je 4,4 ±
1,6 l/kg po intravenóznom podaní.
Metabolizmus
Venlafaxín prechádza rozsiahlym pečeňovým metabolizmom. In vitro a in vivo štúdie ukazujú, že
venlafaxín sa biotransformuje na jeho hlavný aktívny metabolit ODV prostredníctvom CYP2D6. In
vitro a in vivo štúdie ukazujú, že venlafaxín sa metabolizuje na menší, menej aktívny metabolit, N-
desmetylvenlafaxín prostredníctvom CYP3A4. In vitro a in vivo štúdie ukazujú, že venlafaxín je
slabým inhibítorom CYP2D6. Venlafaxín neinhibuje CYP1A2, CYP2C9 alebo CYP3A4.
Eliminácia
Venlafaxín a jeho metabolity sa vylučujú primárne obličkami. Približne 87% z dávky venlafaxínu sa
objaví v moči za 48 hodín, buď ako nezmenený venlafaxín (5%), nekonjugovený ODV (29%),
konjugovaný ODV (26%), alebo ako iný menšinový neaktívny metabolit (27%). Priemerný ± SD
plazmatický rovnovážny klírens venlafaxínu je 1,3 ± 0,6 l/h/kg a ODV je 0,4 ± 0,2 l h/kg.
Špeciálne skupiny pacientov
Vek a pohlavie
Vek a pohlavie nemajú výrazný vplyv na farmakokinetiku venlafaxínu a ODV.
CYP2D6 silní/slabí metabolizátori
Plazmatické koncentrácie venlafaxínu sú vyššie u CYP2D6 slabých metabolizátorov ako u silných
metabolizátorov. Vzhľadom k tomu, že celková expozícia (AUC) venlafaxínu a ODV je podobná u
slabých a silných metabolizátorov, nie sú potrebné rôzne dávkovacie režimy venlafaxínu pre tieto
dve skupiny.
Pacienti s poškodením pečeňových funkcií
U Child-Pugh A (ľahká porucha pečeňových funkcií) a Child-Pugh B (stredne závažná porucha
pečeňových funkcií) pacientov, bol polčas venlafaxínu a ODV predĺžený v porovnaní s
bežnými pacientmi. Perorálny klírens venlafaxínu a ODV bol znížený. Bola pozorovaná veľká inter-
individuálna variabilita. U pacientov s ťažkým poškodením pečeňových funkcií existujú len
obmedzené údaje (pozri časť 4.2).
Pacienti s poškodením obličkových funkcií
U dialyzovaných pacientov bol eliminačný polčas venlafaxínu predĺžený približne o 180% a klírens
znížený o 57% v porovnaní s bežnými pacientmi, zatiaľ čo eliminačný polčas ODV bol predĺžený
približne o 142% a klírens znížený o 56%. Úprava dávky je potrebná u pacientov s vážnym
poškodením obličiek a u pacientov, ktorí potrebujú hemodialýzu (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie s venlafaxínom na potkanoch a myšiach nepreukázali karcinogénny účinok. Venlafaxín nebol mutagénny v širokom spektre in vitro a in vivo testov. Štúdie na zvieratách zaoberajúce sa reprodukčnou toxicitou zistili u potkanov nižšiu pôrodnú hmotnosť mláďat, vyšší počet mŕtvonarodených mláďat a zvýšenie počtu úmrtí mláďat počas prvých 5 dní laktácie. Príčina týchto úmrtí nie je známa. Tieto účinky sa vyskytli pri dávke 30 mg/kg/deň, 4 násobku dennej dávky pre človeka - 375 mg venlafaxínu (v mg/kg). Dávka bez efektu na úmrtnosť mláďat potkanov bola 1,3-násobkom ľudskej dávky. Potenciálne riziko pre človeka nie je známe.
Znížená plodnosť bola pozorovaná v štúdii, v ktorej samce aj samice potkanov boli vystavené ODV. Táto dávka bola asi 1 až 2 násobok dávky 375 mg/deň venlafaxínu u ľudí. Význam tohto nálezu pre ľudí nie je známy.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
koloidný oxid kremičitý, stearan horečnatý (E470b), sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A),
mikrokryštalická celulóza (E460), monohydrát laktózy (vo forme suchej aerodisperzie laktózy
DLC11)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
5 rokov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C, v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Velaxin 25 mg tablety
3 x 10, alebo 6 x 10 tabliet v bezfarebnom, priehľadnom PVC/PVDC//Al blistri, papierová škatuľka
Velaxin 37,5 mg tablety
2 x 14, alebo 4 x 14 tabliet v bezfarebnom, priehľadnom PVC/PVDC//Al blistri, papierová škatuľka
Velaxin 50 mg tablety
3 x 10, alebo 6 x 10 tabliet v bezfarebnom, priehľadnom PVC/PVDC//Al blistri, papierová škatuľka
Velaxin 75 mg tablety
2 x 14, alebo 4 x 14 tabliet v bezfarebnom, priehľadnom PVC/PVDC//Al blistri, papierová škatuľka
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38
1106 Budapešť
Maďarsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO / ČÍSLA
25 mg: 30/0456/05-S
37,5 mg: 30/0457/05-S
50 mg: 30/0458/05-S
75 mg: 30/0459/05-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
December 2005
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
August 2010