VALSACOR 320 MG tbl flm 56x320 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

ou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2). Klinické skúsenosti s použitím Valsacoru u pediatrických pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sú obmedzené. U týchto pacientov dávka valsartanu nemá prekročiť 80 mg.

Zlyhanie srdca a nedávny infarkt myokardu v pediatrickej populácii
Valsacor sa neodporúča na liečbu zlyhania srdca alebo nedávneho infarktu myokardu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Na dávky nižšie ako 160 mg nie je možné použiť filmom obalené tablety Valsacoru 320 mg.

Spôsob podávania
Valsacor sa môže užívať bez ohľadu na jedlo a má sa užívať s vodou.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- Ťažké poškodenie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hyperkaliémia
Súčasné užívanie valsartanu s doplnkami draslíka, draslík šetriacimi diuretikami, náhradami soli obsahujúcimi draslík alebo inými látkami, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka (heparín, atď.) sa neodporúča. Monitorovanie hladín draslíka sa má robiť podľa potreby.

Poškodenie funkcie obličiek
V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s bezpečným použitím u pacientov s klírensom kreatinínu <10 ml/min a u dialyzovaných pacientov, preto sa má valsartan používať u týchto pacientov s opatrnosťou. Úprava dávky nie je potrebná u dospelých pacientov s klírensom kreatinínu >10 ml/min (pozri časti 4.2 a 5.2).

Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene bez cholestázy sa má valsartan používať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu
U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, napr. u takých, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík, sa môže po začatí liečby valsartanom v zriedkavých prípadoch vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Deplécia sodíka a/alebo objemu sa musí upraviť pred začiatkom liečby valsartanom, napr. znížením dávky diuretika.

Stenóza renálnej artérie
U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou solitárnej obličky nebola bezpečnosť valsartanu stanovená.
Krátkodobé podávanie valsartanu dvanástim pacientom s renovaskulárnou hypertenziou zapríčinenou jednostrannou stenózou renálnej artérie nespôsobilo žiadne významné zmeny renálnej hemodynamiky, kreatinínu v sére, alebo dusíka močoviny v krvi (BUN). Pretože iné lieky ovplyvňujúce systém renín-angiotenzínový systém môžu zvýšiť hladinu močoviny v krvi alebo kreatinínu v sére, u pacientov s jednostrannou stenózou renálnej artérie liečených valsartanom sa ako bezpečnostné opatrenie odporúča monitorovanie renálnych funkcií.

Transplantácia obličky
V súčasnosti nie sú skúsenosti s bezpečným používaním valsartanu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transplantáciu obličky.

Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom sa valsartanom nemajú liečiť, pretože ich renín-angiotenzínový systém nie je aktivovaný.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia
Tak ako u všetkých ostatných vazodilatátorov, u pacientov trpiacich stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne alebo hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou (hypertrophic obstructive cardiomyopathy, HOCM) je potrebná zvláštna opatrnosť.

Gravidita
Počas gravidity sa nesmie začať liečba antagonistami receptoru angiotenzínu II. Ak nie je pokračovanie liečby antagonistami receptoru angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu liečbu hypertenzie, ktorá má overený bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. Ak je gravidita zistená, liečba antagonistami receptoru angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a pokiaľ je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časť 4.3 a 4.6).

Iné okolnosti stimulujúce renín-angiotenzínový systém
U pacientov, ktorých renálne funkcie môžu závisieť od aktivity renín-angiotenzínového systému (napr. pacienti so závažným kongestívnym zlyhaním srdca) bola liečba ACE inhibítormi spojená s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a zriedkavo s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo smrťou. Keďže je valsartan antagonista angiotenzínu II, nemožno vylúčiť, že užívanie valsartanu môže byť spojené so zhoršením renálnych funkcií.

Pediatrická populácia

Poškodenie funkcie obličiek
Použitie u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu <30 ml/min a u dialyzovaných pediatrických pacientov sa neskúmalo, preto sa použitie valsartanu u týchto pacientov neodporúča. Úprava dávky nie je potrebná u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu >30 ml/min (pozri časti 4.2 a 5.2).Funkcia obličiek a draslík v sére sa majú počas liečby valsartanom starostlivo sledovať. Platí to najmä pri podávaní valsartanu v prítomnosti iných ochorení (horúčka, dehydratácia), ktoré pravdepodobne zhoršia funkciu obličiek.

Poškodenie funkcie pečene
Tak ako u dospelých, Valsacor je kontraindikovaný u pediatrických pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene, biliárnou cirhózou a u pacientov s cholestázou (pozri časti 4.3 a 5.2). Klinické skúsenosti s valsartanom u pediatrických pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sú obmedzené. U týchto pacientov dávka valsartanu nemá prekročiť 80 mg.

Osobitné upozornenie na pomocné látky
Valsacor obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasné užívanie sa neodporúča

Lítium
Pri súčasnom užívaní lítia a ACE inhibítorov bol zaznamenaný reverzibilný nárast sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Keďže nie je dostatok skúseností so súčasným používaním valsartanu a lítia, táto kombinácia sa neodporúča. Ak je použitie tejto kombinácie nevyhnutné, odporúča sa dôsledné monitorovanie hladiny lítia v sére.

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka, náhrady solí obsahujúce draslík a iné látky, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíka
Ak je užívanie lieku ovplyvňujúceho hladiny draslíka v kombinácii s valsartanom nevyhnutné, odporúča sa monitorovať plazmatické hladiny draslíka.

Pri súčasnom používaní je potrebná opatrnosť

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAIDs), vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny acetylsalicylovej >3 g/deň a neselektívnych NSAIDs
Pri súčasnom podávaní antagonistov angiotenzínu II s NSAIDs môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Navyše môže súčasné použitie antagonistov angiotenzínu II a NSAIDs viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcie obličiek a k zvýšeniu hladín draslíka v sére. Preto sa na začiatku liečby, spolu s dostatočnou hydratáciou pacienta, odporúča monitorovanie funkcie obličiek.

Ďalšie
Pri štúdiách liekových interakcií s valsartanom neboli pozorované klinicky významné interakcie medzi valsartanom a nasledovnými látkami: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín a glibenklamid.

Pediatrická populácia
Pri hypertenzii u detí a dospievajúcich, pri ktorej sú častým základným ochorením renálne abnormality, sa odporúča postupovať opatrne pri súčasnom podávaní valsartanu a iných látok, ktoré inhibujú systém renín-angiotenzín-aldosterón, čo môže zvyšovať draslík v sére. Funkcia obličiek a draslík v sére sa majú starostlivo sledovať.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity pri podávaní ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé; avšak malý nárast rizika sa nedá vylúčiť. Aj keď nie sú k dispozícii žiadne kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika spojeného s podávaním antagonistov receptoru angiotenzínu II, môže pre túto triedu liečiv existovať podobné riziko. Ak nie je pokračovanie liečby antagonistami receptoru angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu liečbu hypertenzie, ktorá má overený bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. Ak je gravidita zistená, liečba antagonistami receptoru angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a pokiaľ je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou.
Je známe, že expozícia počas liečby antagonistom receptora angiotenzínu II v období druhého a tretieho trimestra gravidity spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (zhoršenie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia); pozri tiež časť 5.3 „Predklinické údaje o bezpečnosti“.
Ak od druhého trimestra gravidity došlo k expozícii antagonistom receptora angiotenzínu II, odporúča sa sonografická kontrola funkcie obličiek a lebky.
Deti, ktorých matky užívali antagonisty receptora angiotenzínu II, musia byť kvôli možnej hypotenzii starostlivo sledované (pozri tiež časť 4.3 a 4.4).

Laktácia
Keďže nie sú k dispozícii informácie o užívaní valsartanu počas dojčenia, valsartan sa neodporúča a sú uprednostňované alternatívne liečby, ktoré majú lepšie preukázaný bezpečnostný profil počas dojčenia, najmä ak sú dojčení novorodenci alebo predčasne narodené deti.

Fertilita
Valsartan nemal nežiaduce účinky na reprodukčnú schopnosť samcov a samíc potkana pri perorálnych dávkach do 200 mg/kg/deň. Táto dávka je 6-krát vyššia než maximálna odporúčaná dávka u ľudí pri prepočte na mg/m² (výpočty vychádzajú z perorálnej dávky 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov treba vziať na vedomie, že sa môže príležitostne objaviť závrat alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

V kontrolovaných klinických štúdiách s dospelými pacientmi s hypertenziou bola celková incidencia nežiaducich účinkov porovnateľná s placebom a zhoduje sa s farmakologickými vlastnosťami valsartanu. Incidencia nežiaducich účinkov nemala vzťah k dávke alebo trvaniu liečby a nesúvisela ani s pohlavím, vekom alebo rasou.

Nežiaduce účinky zaznamenané v klinických štúdiách, po uvedení lieku na trh a z laboratórnych nálezov sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa frekvencie výskytu, najčastejšie sa vyskytujúce sú prvé, s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) veľmi zriedkavé (<1/10 000), vrátane ojedinelých záznamov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
U všetkých nežiaducich účinkov zaznamenaných po uvedení lieku na trh a z laboratórnych nálezov nie je možné použiť žiadnu frekvenciu výskytu nežiaducich účinkov a preto sú v tabuľke uvedené s frekvenciou výskytu „neznáme”.


Hypertenzia

Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme	Znížený hemoglobín, znížený hematokrit, neutropénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme	Hypersenzitivita vrátane sérovej choroby
Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme	Zvýšenie hladiny draslíka v sére, hyponatriémia
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté	Vertigo
Poruchy ciev
Neznáme	Vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté	Kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté	Abdominálna bolesť
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme	Zvýšenie hodnôt funkčných pečeňových testov vrátane zvýšenej hladiny bilirubínu v sére
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme	Angioedém, vyrážka, svrbenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme	Myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme	Zlyhanie a poškodenie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v sére
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté	Únava

Pediatrická populácia

Hypertenzia

Antihypertenzný účinok valsartanu sa vyhodnotil v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách s 561 pediatrickými pacientmi vo veku od 6 do 18 rokov. S výnimkou ojedinelých porúch gastrointestinálneho traktu (napr. bolesť brucha, nauzea, vracanie) a závratov sa nezistili žiadne významné rozdiely v type, frekvencii a závažnosti nežiaducich reakcií v bezpečnostnom profile u pediatrických pacientov vo veku od 6 do 18 rokov a bezpečnostnom profile predtým hlásenom u dospelých pacientov.

Pri neurokognitívnom hodnotení a hodnotení vývoja pediatrických pacientov vo veku od 6 do 16 rokov sa nezistil žiadny celkový klinicky významný nežiaduci vplyv liečby valsartanom trvajúcej do jedného roka.

V dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii s 90 deťmi vo veku od 1 do 6 rokov, po ktorej nasledovala jednoročná otvorená extenzia, sa zaznamenali dve úmrtia a ojedinelé prípady výrazného zvýšenia pečeňových aminotransferáz. Tieto prípady sa vyskytli v populácii s významnými komorbiditami. Príčinná súvislosť s valsartanom sa nestanovila. V druhej štúdii, v ktorej bolo randomizovaných 75 detí vo veku od 1 do 6 rokov, sa pri liečbe valsartanom nevyskytlo významné zvýšenie pečeňových aminotransferáz, ani žiadne úmrtie.

Hyperkaliémia sa častejšie pozorovala u detí a dospievajúcich vo veku od 6 do 18 rokov so základným chronickým ochorením obličiek.

Bezpečnostný profil zaznamenaný v kontrolovaných klinických štúdiách u dospelých pacientov so stavom po infarkte myokardu a/alebo so zlyhaním srdca sa líši od celkového bezpečnostného profilu zaznamenaného u pacientov s hypertenziou. Táto odlišnosť môže súvisieť so základným ochorením pacienta. Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli u dospelých pacientov po infarkte myokardu a/alebo so zlyhaním srdca sú uvedené nižšie.

Stav po infarkte myokardu a/alebo zlyhanie srdca (sledované len u dospelých pacientov)

Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme	Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme	Hypersenzitivita vrátane sérovej choroby
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté	Hyperkaliémia
Neznáme	Nárast hladiny draslíka v sére, hyponatriémia
Poruchy nervového systému
Časté	Závrat, posturálny závrat
Menej časté	Synkopa, bolesť hlavy
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté	Vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté	Zlyhanie srdca
Poruchy ciev
Časté	Hypotenzia, ortostatická hypotenzia
Neznáme	Vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté	Kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté	Nevoľnosť, hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme	Zvýšenie hodnôt funkčných pečeňových testov
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté	Angioedém
Neznáme	Vyrážka, svrbenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme	Myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté	Zlyhanie a poškodenie obličiek
Menej časté	Akútne zlyhanie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v sére
Neznáme	Zvýšená hladina močovinového dusíka v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté	Asténia, únava

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Predávkovanie valsartanom môže spôsobiť výraznú hypotenziu, čo môže viesť k zníženiu stavu vedomia, cirkulačnému kolapsu a/alebo šoku.

Liečba
Terapeutické opatrenia závisia od času požitia lieku, typu a závažnosti symptómov. Prvoradá je stabilizácia cirkulačných pomerov.

Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy ležmo a rýchlo sa má doplniť objem krvi.
Odstránenie valsartanu hemodialýzou je nepravdepodobné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, samotné
ATC kód: C09CA03.

Valsartan je perorálne účinný, silný a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II (Ang II). Pôsobí selektívne na podtyp receptora AT₁, ktorý zodpovedá za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené hladiny Ang II v plazme po blokáde receptora AT₁ valsartanom môžu stimulovať nezablokovaný receptor AT₂, ktorý pravdepodobne vyvažuje účinok receptora AT₁. Valsartan neprejavuje žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na receptore AT₁ a má oveľa (asi 20 000-krát) vyššiu afinitu k receptoru AT₁ ako k receptoru AT₂. Nie je známe, že by sa valsartan viazal na iné receptory hormónov alebo ich blokoval alebo sa viazal alebo blokoval iónové kanály, o ktorých je známe, že sú dôležité pri regulácii kardiovaskulárneho systému.

Valsartan neinhibuje ACE (známy tiež ako kinináza II), ktorý premieňa Ang I na Ang II a rozkladá bradykinín. Pretože účinok na ACE a potenciácia bradykinínu alebo substancie P nie sú prítomné, antagonisty angiotenzínu II sa pravdepodobne nespájajú s kašľom. V klinických skúšaniach porovnávajúcich valsartan s ACE inhibítorom sa suchý kašeľ vyskytoval významne (P<0,05) v menšej miere u pacientov liečených valsartanom ako u tých, ktorí sa liečili ACE inhibítorom (2,6 % oproti 7,9 %). V klinickom skúšaní s pacientmi s anamnézou suchého kašľa počas liečby ACE inhibítormi malo kašeľ 19,5 % zúčastnených pacientov liečených valsartanom a 19,0 % liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní so 68,5 % liečených ACE inhibítorom (P<0,05).

Hypertenzia
Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou viedlo k redukcii krvného tlaku bez ovplyvnenia frekvencie pulzu.
U väčšiny pacientov dochádza po podaní jednorazovej perorálnej dávky k nástupu antihypertenzného účinku v priebehu 2 hodín a najvyššie zníženie krvného tlaku je dosiahnuté v priebehu 4-6 hodín. Antihypertenzný účinok pretrváva po dobu 24 hodín po podaní dávky. Počas opakovaného podávania je zjavný antihypertenzný účinok dosiahnutý v priebehu 2 týždňov a maximálny účinok sa dosiahne v priebehu 4 týždňov, a ten pri dlhodobej liečbe pretrváva. Pri kombinácii s hydrochlorotiazidom sa dosiahne významné aditívne zníženie krvného tlaku.
Náhle vysadenie valsartanu nebolo spojené s návratom hypertenzie (rebound fenomén) alebo inými nežiaducimi klinickými udalosťami. U pacientov s hypertenziou a diabetom 2 typu a mikroalbuminúriou valsartan spôsobil redukciu vylučovania albumínu močom. V štúdii MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) bola dosiahnutá redukcia vylučovania albumínu močom (urinary albumin excretion, UAE) valsartanom (80-160 mg/raz denne) v porovnaní s amlodipínom (5-10 mg/raz denne) u 332 pacientov s diabetom 2 typu (priemerný vek: 58 rokov; 265 mužov) a s mikroalbuminúriou (valsartan: 58 μg/min; amlodipín: 55,4 μg/min), s normálnym alebo vysokým krvným tlakom a so zachovanou funkciou obličiek (kreatinín v krvi <120 μmol/l). Po 24 týždňov bolo UAE znížené (p<0,001) o 42 % (–24,2 μg/min; 95 % interval spoľahlivosti: –40,4 až –19,1) pri valsartane a približne o 3 % (–1,7 μg/min; 95 % interval spoľahlivosti: –5,6 až 14,9) pri amlodipíne, a to aj napriek tomu, že u oboch skupín boli podobné hodnoty zníženia krvného tlaku.
Štúdia zníženia proteinúrie valsartanom (DROP) ďalej skúmala účinnosť valsartanu v redukcii UAE u 391 pacientov s hypertenziou (krvný tlak = 150/88 mmHg) a s diabetom 2 typu, albuminúriou (priemer=102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkciou obličiek (priemerná hladina kreatinínu v sére = 80 μmol/l). Pacienti boli randomizovaní do skupín užívajúcich jednu z 3 dávok valsartanu (160, 320 a 640 mg/raz denne) a liečení po dobu 30 týždňov. Účelom tejto štúdie bolo určenie optimálnej dávky valsartanu na redukciu UAE u pacientov s hypertenziou a diabetom 2 typu. Po 30 týždňoch došlo k výraznému zníženiu percentuálnej zmeny UAE o 36 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou pri valsartane 160 mg (95 % interval spoľahlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % pri valsartane 320 mg (95 % interval spoľahlivosti: 31 až 54 %). Dospelo sa k záveru, že 160-320 mg valsartanu spôsobilo klinicky významné zníženie UAE u pacientov s hypertenziou a s diabetom 2 typu. '

Pediatrická populácia

Hypertenzia

Antihypertenzný účinok valsartanu sa hodnotil v štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách u 561 pediatrických pacientov vo veku od 6 do 18 rokov a u 165 pediatrických pacientov vo veku od 1 do 6 rokov. Najčastejšími základnými ochoreniami potenciálne prispievajúcimi k vzniku hypertenzie u detí zaradených do týchto štúdií boli ochorenia obličiek a močových ciest a obezita.

Klinické skúsenosti u detí vo veku 6 rokov alebo viac
V klinickej štúdii, na ktorej sa zúčastnilo 261 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku 6 až 16 rokov, pacienti s telesnou hmotnosťou <35 kg dostávali tablety s 10, 40 alebo 80 mg valsartanu denne (nízka, stredná a vysoká dávka) a pacienti s telesnou hmotnosťou ≥35 kg dostávali tablety s 20, 80 a 160 mg valsartanu denne (nízka, stredná a vysoká dávka). Na konci 2. týždňa valsartan znížil systolický aj diastolický krvný tlak úmerne dávke. Vo všeobecnosti tri hladiny dávok valsartanu (nízka, stredná a vysoká) významne znížili systolický krvný tlak o 8, 10 a 12 mm Hg oproti východiskovým hodnotám. Pacienti boli opätovne randomizovaní buď na pokračujúce podávanie rovnakej dávky valsartanu, alebo prešli na placebo. U pacientov, ktorí naďalej dostávali stredné a vysoké dávky valsartanu, bol minimálny systolický tlak krvi o -4 a -7 mm Hg nižší než u pacientov, ktorí dostávali placebo. U pacientov liečených nízkou dávkou valsartanu bol minimálny systolický tlak krvi podobný ako u pacientov, ktorí dostávali placebo. Vo všeobecnosti sa antihypertenzný účinok valsartanu závislý od dávky zhodoval naprieč všetkými demografickými podskupinami.

V ďalšej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 300 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku 6 až 18 rokov, boli vhodní pacienti randomizovaní na podávanie tabliet valsartanu alebo enalaprilu počas 12 týždňov. Deti s telesnou hmotnosťou ≥18 kg a <35 kg dostávali 80 mg valsartanu alebo 10 mg enalaprilu; deti s telesnou hmotnosťou ≥35 kg a <80 kg dostávali 160 mg valsartanu alebo 20 mg enalaprilu; deti s telesnou hmotnosťou ≥80 kg dostávali 320 mg valsartanu alebo 40 mg enalaprilu. Pokles systolického tlaku krvi bol porovnateľný u pacientov užívajúcich valsartan (15 mm Hg) a enalapril (14 mm Hg) (hodnota p pre noninferioritu <0,0001). Zhodné výsledky sa pozorovali pri diastolickom tlaku krvi s poklesom o 9,1 mm Hg pri valsartane a 8,5 mm Hg pri enalaprile.

Klinické skúsenosti u detí vo veku menej ako 6rokov
Uskutočnili sa dve klinické štúdie u pacientov vo veku 1 až 6 rokov, na ktorých sa zúčastnilo 90 a 75 detí. Do týchto štúdií neboli zaradené deti mladšie ako 1 rok. V prvej štúdii sa účinnosť valsartanu potvrdila porovnaním s placebom, ale odpoveď závislá od dávky sa nepreukázala. V druhej štúdii boli vyššie dávky valsartanu spojené s väčším poklesom TK, ale tendencia závislosti odpovede od dávky nedosiahla štatistickú významnosť a rozdiel v liečbe v porovnaní s placebom nebol významný. Vzhľadom na túto nekonzistentnosť sa valsartan neodporúča u tejto vekovej skupiny (pozri časť 4.8).

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s valsartanom vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich so zlyhaním srdca a so zlyhaním srdca po nedávnom infarkte myokardu. Informácie o použití u detí a dospievajúcich pozri v časti 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:
Po perorálnom podaní samotného valsartanu sú maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnuté v priebehu 2-4 hodín s tabletami a 1‑2 hodiny s roztokom. Priemerná absolútna biologická dostupnosť valsartanu je 23% s tabletami a 39% s roztokom. Jedlo znižuje expozíciu (meranú pomocou AUC) valsartanu približne o 40% a maximálnu plazmatickú koncentráciu (C_max) približne o 50%, hoci približne po 8 hodinách po podaní dávky sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné pre skupinu, ktorá ho užila s jedlom i pre skupinu osôb, ktorá ho užila nalačno. Aj napriek tomu nie je toto zníženie AUC sprevádzané klinicky významným znížením terapeutického účinku a valsartan preto môže byť užívaný s jedlom alebo bez neho.

Distribúcia:
Distribučný objem valsartanu je v rovnovážnom stave po intravenóznom podaní približne 17 litrov, čo znamená, že sa valsartan nedistribuuje extenzívne do tkanív. Valsartan sa silno viaže na proteíny v sére (94-97 %), predovšetkým na sérový albumín.

Biotransformácia:
Valsartan sa nebiotransformuje vo veľkej miere, pretože len asi 20 % dávky je nájdených vo forme metabolitov. Hydroxymetabolit bol identifikovaný v plazme v nízkych koncentráciách (menej ako 10 % AUC valsartanu). Tento metabolit nie je farmakologicky aktívny.

Vylučovanie:

Valsartan preukazuje multiexponenciálnu kinetiku rozpadu (t_½α <1 h a t_½β približne 9 h). Valsartan sa primárne vylučuje žlčou do stolice (približne 83 % dávky) a obličkami do moču (približne 13 % dávky), v prevažnej miere ako nezmenený liek. Po intravenóznom podaní je plazmatický klírens valsartanu približne 2 l/h a jeho renálny klírens je 0,62 l/h (približne 30 % celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Osobitné populácie

Starší pacienti
U niektorých starších osôb bola pozorovaná o trochu vyššia systémová expozícia valsartanu v porovnaní s mladšími osobami. Tento rozdiel však nemal žiaden klinický význam.

Porucha funkcie obličiek
Ako sa dá očakávať u látky, ktorej renálny klírens predstavuje iba 30 % celkového plazmatického klírensu, nezistila sa žiadna korelácia medzi funkciou obličiek a systémovou expozíciou valsartanu. Preto nie je u pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu >10 ml/min) potrebná úprava dávky. O pacientoch so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <10 ml/min) a dialyzovaných pacientoch nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti a preto má byť valsartan týmto pacientom podávaný s opatrnosťou (pozri časť 4.2 a 4.4). Valsartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny a nie je pravdepodobné, že by sa odstránil dialýzou.

Poškodenie pečene
Približne 70 % absorbovanej dávky valsartanu sa vylučuje žlčou, najmä v nezmenenej forme. Valsartan nepodlieha extenzívnej biotransformácii. Zdvojnásobenie expozície (AUC) v porovnaní so zdravými osobami bola pozorovaná u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením pečene. Napriek tomu nebola pozorovaná korelácia medzi koncentráciami valsartanu v plazme a stupňom poruchy funkcie pečene. Valsartan nebol študovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2, 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia
V štúdii s 26 pediatrickými pacientmi s hypertenziou (vo veku 1 až 16 rokov), ktorým sa podala jednorazová dávka suspenzie valsartanu (priemer: 0,9 až 2 mg/kg, s maximálnou dávkou 80 mg), bol klírens (litre/h/kg) valsartanu porovnateľný naprieč vekovým rozmedzím 1 až 16 rokov a bol podobný ako u dospelých, ktorí dostali tú istú liekovú formu.

Poškodenie funkcie obličiek
Použitie u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu <30 ml/min a u dialyzovaných pediatrických pacientov sa neskúmalo, preto sa použitie valsartanu u týchto pacientov neodporúča. Úprava dávky nie je potrebná u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu >30 ml/min.Funkcia obličiek a draslík v sére sa majú starostlivo sledovať (pozri časti 4.2 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili osobitné riziko pre ľudí.
Materské toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gravidity a počas laktácie viedli k zníženiu prežívania, menším prírastkom hmotnosti a oneskorenému vývinu (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) mláďat (pozri časť 4.6). Tieto dávky podávané potkanom (600 mg/kg/deň) sú asi osemnásťnásobkom maximálnej odporučenej dávky u ľudí na základe prepočtu na mg/m² (kalkulácia predpokladá perorálnu dávku 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).
V predklinických štúdiách bezpečnosti spôsobili vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg telesnej hmotnosti) u potkanov zníženie parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit) a boli preukázané zmeny v hemodynamike obličiek (mierne zvýšená hladina močoviny v plazme a hyperplázia obličkových tubulov a bazofília tubulov u samcov). Tieto dávky u potkanov (200 až 600 mg/kg/deň) sú približne šesť- až osemnásťnásobkom maximálnej odporučenej dávky u ľudí na základe prepočtu na mg/m² (kalkulácia predpokladá perorálnu dávku 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).
U kosmáčov došlo pri rovnaných dávkach k podobným, ale závažnejším zmenám, najmä na obličkách, kde tieto zmeny viedli k nefropatii so zvýšenou hladinou močoviny a kreatinínu.
Tiež bola u obidvoch druhov pozorovaná hypertrofia juxtaglomerulárnych buniek v obličkách. Predpokladá sa, že všetky zmeny sú spôsobené farmakologickým účinkom valsartanu, ktorý spôsobuje, predovšetkým u kosmáčov, dlhodobú hypotenziu. Pre použitie terapeutických dávok u ľudí nemá hypertrofia juxtaglomerulárnych buniek obličiek pravdepodobne žiadnu relevanciu.

Pediatrická populácia
Každodenné perorálne podávanie valsartanu novorodeným/juvenilným potkanom (od 7. dňa po narodení do 70. dňa po narodení) v nízkych dávkach ako 1 mg/kg/deň (asi 10−35% maximálnej odporúčanej pediatrickej dávky 4 mg/kg/deň na základe systémovej expozície) vyvolalo pretrvávajúce, ireverzibilné poškodenie obličiek. Vyššie uvedené účinky predstavujú očakávaný vystupňovaný farmakologický účinok inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín a blokátorov receptorov angiotenzínu II podtypu 1; tieto účinky sa pozorujú u potkanov pri podávaní počas prvých 13 dní života.
Toto obdobie sa zhoduje s 36 týždňami gravidity u ľudí, ktoré sa príležitostne môže u ľudí predĺžiť na 44 týždňov po počatí. Juvenilným potkanom v štúdii sa valsartan podával až do 70. dňa a účinky na dozrievanie obličiek (4 až 6 týždňov po narodení) nemožno vylúčiť. Dozrievanie funkcie obličiek je proces prebiehajúci u ľudí v prvom roku života. Preto sa nedá vylúčiť klinická významnosť u detí vo veku <1 rok, zatiaľ čo predklinické údaje nepoukazujú na bezpečnostné riziko u detí starších ako 1 rok.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tabliet
Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza
Povidón
Sodná soľ kroskarmelózy
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Magnéziumstearát

Filmový obal tabliet
Hypromelóza
Oxid titaničitý, E 171
Makrogol 4000
Žltý oxid železitý, E 172
Červený oxid železitý, E 172

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC Al blistrové balenie.
Balenie obsahujúce 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 a 98 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad musí byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

58/0861/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

16.12.2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU