TREVICTA 350 MG INJEKČNÁ SUSPENZIA S PREDĹŽENÝM UVOĽŇOVANÍM sus ijp 1x350 mg (striek.inj.napl.+ 2 ihly)

Vynechané dávky
Ak sa vynechá naplánovaná dávka a čas od poslednej injekcie je


Akcia

> 3½ mesiaca až do 4 mesiacov Injekcia sa má podať čo najskôr a potom sa má pokračovať v 3-mesačnom rozvrhu podávania injekcie.
4 mesiace až 9 mesiacov Riaďte sa odporúčaným režimom pre opakované začatie liečby, ktorý sa uvádza v tabuľke nižšie.
> 9 mesiacov Opakovane začnite liečbu 1-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom ako je uvedené v súhrne informácií toho lieku. Liečba TREVICTOU môže pokračovať po tom, čo bol pacient primerane liečený 1-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom pokiaľ možno 4 mesiace alebo dlhšie.

Odporúčaný režim pre opakované začatie liečby po vynechaní TREVICTY
4 mesiace až 9 mesiacov

Ak bola posledná

Podajte 1-mesačný injekčný paliperidón palmitát, dve dávky v rozpätí jedného týždňa

Potom podajte
TREVICT U (do
a

dávka TREVICTY

( do deltového svalu)

deltového

alebo

gluteálneho svalu)
1. deň 8. deň 1 mesiac po 8. dni
175 mg 50 mg 50 mg 175 mg
263 mg 75 mg 75 mg 263 mg
350 mg 100 mg 100 mg 350 mg
525 mg 100 mg 100 mg 525 mg
a Pozri tiež Informácia určená pre lekárov alebo zdravotníckych pracovníkov pre výber ihly na injekciu do deltového svalu na základe telesnej hmotnosti.

Osobitnépopulácie

Starší ľudia
Účinnosť a bezpečnosť u starších ľudí vo veku > 65 rokov neboli stanovené.

Vo všeobecnosti sa odporúča pre starších pacientov s normálnou funkciou obličiek rovnaké dávkovanie TREVICTY ako pre mladších dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek.
Z dôvodu možnej zníženej funkcie obličiek u starších pacientov pozri Porucha funkcie obličiek pre
odporúčania pre dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Porucha funkcie obličiek
TREVICTA nebola systematicky študovaná u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2). Pacientom s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 50 až < 80 ml/min) sa má dávka
upraviť a pacient má byť stabilizovaný použitím 1-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu, a potom má byť prevedený na TREVICTU.

TREVICTA sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek
(klírens kreatinínu < 50 ml/min).

Porucha funkcie pečene
TREVICTA nebola študovaná u pacientov s poruchou funkcie pečene. Na základe skúseností s perorálnym paliperidónom nie je u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene potrebná úprava dávkovania. Keďže nebol paliperidón skúmaný u pacientov s ťažkou poruchou
funkcie pečene, odporúča sa u týchto pacientov postupovať opatrne. (Pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť TREVICTY u detí a dospievajúcich vo veku < 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

TREVICTA je určená len na intramuskulárne použitie. Nesmie sa podávať inou cestou. Každú
injekciu má podať len zdravotnícky pracovník, ktorý podá celú dávku v jednej injekcii. Má sa podať injekčne pomaly, hlboko do deltového alebo gluteálneho svalu. V prípade diskomfortu v mieste podania injekcie sa má zvážiť zmena miesta podania z gluteálneho na deltový sval (a vice versa) (pozri časť 4.8).

TREVICTA sa musí podávať len použitím tenkostenných ihiel, ktoré sú súčasťou balenia TREVICTY. Pri podávaní TREVICTY sa nesmú používať ihly z balenia 1-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu alebo iné komerčne dostupné ihly (pozri Informácia určená pre lekárov alebo zdravotníckych pracovníkov).

Pred podaním sa má vizuálne skontrolovať obsah naplnenej injekčnej striekačky, či neobsahuje cudzie látky a nezmenil farbu. Je dôležité, aby sa injekčnou striekačkou silno triaslo s hrotom smerom nahor a s uvoľneným zápästím minimálne 15 sekúnd, aby sa zabezpečila homogénna suspenzia. TREVICTA sa má podať do 5 minút po trasení. Ak uplynie viac ako 5 minút pred podaním injekcie, znovu traste silno minimálne 15 sekúnd, aby sa liek resuspendoval (Pozri Informácia určená pre lekárov alebo zdravotníckych pracovníkov).

Podanie do deltového svalu
Špecifikovaná ihla na podanie TREVICTY do deltového svalu je stanovená podľa hmotnosti pacienta.
· U pacientov s hmotnosťou ≥ 90 kg sa má použiť tenkostenná 1½-palcová ihla veľkosti 22 G (0,72 mm x 38,1 mm).
· U pacientov s hmotnosťou < 90 kg sa má použiť tenkostenná 1-palcová ihla veľkosti 22 G (0,72 mm x 25,4 mm).

Má sa podať do stredu deltového svalu. Podanie injekcie do deltového svalu sa má striedať, raz do jedného a raz do druhého svalu.

Podanie do gluteálneho svalu
Ihla, ktorá sa má použiť pri podaní TREVICTY do gluteálneho svalu bez ohľadu na telesnú hmotnosť je tenkostenná 1½-palcová ihla veľkosti 22 G (0,72 mm x 38,1 mm). Má sa podať do horného

vonkajšieho kvadrantu gluteálneho svalu. Podanie injekcie do gluteálneho svalu sa má striedať, raz do jedného a raz do druhého gluteálneho svalu.

Neúplné podanie
Aby sa zabránilo neúplnému podaniu TREVICTY, naplnená injekčná striekačka sa musí silno triasť minimálne 15 sekúnd do 5 minút pred podaním, aby sa zabezpečila homogénna suspenzia (pozri
Informácia určená pre lekárov alebo zdravotníckych pracovníkov).

V prípade neúplne podanej injekčnej dávky sa však zostávajúca dávka v injekčnej striekačke nemá opakovane podať a nemá sa podať ďalšia dávka, pretože je ťažké odhadnúť veľkosť skutočne podanej dávky. Pacient sa má pozorne sledovať a liečiť, ako je to klinicky vhodné, až do ďalšej plánovanej 3- mesačnej injekcie TREVICTY.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na risperidón alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti
6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie upacientovakútneagitovanýchalebovovážnompsychotickomstave

TREVICTA sa nemá používať na zvládanie akútnych stavov agitovanosti ani vážnych psychotických
stavov, keď sa vyžaduje okamžitá kontrola príznakov.

QT interval

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní paliperidónu pacientom so známym kardiovaskulárnym
ochorením alebo s rodinnou anamnézou predĺženého QT intervalu a pri súbežnom používaní s inými liekmi, o ktorých sa predpokladá, že predlžujú QT interval.

Neuroleptický malígny syndróm

Pri liečbe paliperidónom sa vyskytol neuroleptický malígny syndróm (NMS), ktorý je
charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, vegetatívnou nestabilitou, poruchami vedomia a zvýšením sérových hladín kreatínfosfokinázy. Ďalšie klinické prejavy môžu zahŕňať myoglobinúriu
(rabdomyolýzu) a akútne zlyhanie obličiek. Ak sa u pacienta objavia prejavy alebo príznaky
indikujúce NMS, palperidón sa má vysadiť. Treba vziať do úvahy dlhodobý účinok TREVICTY.

Tardívna dyskinéza

Liečba antagonistami dopamínových receptorov sa spája so vznikom tardívnej dyskinézy, ktorá je
charakterizovaná rytmickými, mimovoľnými pohybmi, najmä jazyka a/alebo tváre. Ak sa objavia prejavy a príznaky tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť vysadenie všetkých antipsychotík, vrátane paliperidónu. Treba vziať do úvahy dlhodobý účinok TREVICTY.

Leukopénia, neutropéniaaagranulocytóza

Pri liečbe paliperidónom boli hlásené prípady leukopénie, neutropénie a agranulocytózy. Pacientov
s klinicky významným nízkym počtom leukocytov v anamnéze alebo s liekom indukovanou leukopéniou/neutropéniou treba sledovať prvých niekoľko mesiacov liečby a treba zvážiť prerušenie
liečby TREVICTOU pri prvých prejavoch klinicky významného poklesu počtu leukocytov, ak nie sú
prítomné iné kauzálne faktory. U pacientov s klinicky významnou neutropéniou treba starostlivo sledovať horúčku a iné príznaky alebo prejavy infekcie a ihneď ich liečiť, ak sa takéto príznaky alebo prejavy objavia. U pacientov so závažnou neutropéniou (absolútny počet neutrofilov < 1 x 109/l) sa má liečba TREVICTOU prerušiť a sledovať počet leukocytov až do zotavenia. Treba vziať do úvahy dlhodobý účinok TREVICTY.

R eakcie zprecitlivenosti

Reakcie z precitlivenosti sa môžu vyskytnúť dokonca aj u pacientov, ktorí predtým tolerovali
perorálny risperidón alebo perorálny paliperidón (pozri časť 4.8).

Hyperglykémia adiabetesmellitus

Pri paliperidóne bola hlásená hyperglykémia, diabetes mellitus a exacerbácia existujúceho diabetu,
vrátane diabetickej kómy a ketoacidózy. Odporúča sa vhodné klinické sledovanie v súlade
s odporučenými postupmi pre antipsychotické lieky. U pacientov liečených TREVICTOU sa majú sledovať príznaky hyperglykémie (ako polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov
s diabetom mellitus treba pravidelne sledovať zhoršenie kontroly glukózy.

Zvýšenie telesnejhmotnosti

Pri používaní TREVICTY bolo hlásené významné zvýšenie telesnej hmotnosti. Hmotnosť je potrebné
pravidelne kontrolovať.

Použitie upacientovsprolaktín-dependentnýminádormi

Štúdie s tkanivovými kultúrami naznačujú, že rast buniek v nádoroch prsníka u ľudí môže byť
stimulovaný prolaktínom. Hoci sa v klinických a epidemiologických štúdiách zatiaľ nepreukázalo jasné spojenie s podávaním antipsychotík, u pacientov s relevantnou lekárskou anamnézou sa
odporúča opatrnosť. Paliperidón sa má používať opatrne u pacientov s podozrením na prolaktín-
dependentné nádory.

Ortostatická hypotenzia

Vzhľadom na alfa-blokujúci účinok môže paliperidón u niektorých pacientov vyvolať ortostatickú
hypotenziu. V klinických štúdiách s TREVICTOU bola nežiaduca reakcia súvisiaca s ortostatickou hypotenziou hlásená u 0,3 % osôb. TREVICTA sa má používať opatrne u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením (napr. srdcové zlyhanie, infarkt myokardu alebo ischémia, poruchy prevodu vzruchu), cerebrovaskulárnym ochorením alebo stavmi, ktoré predisponujú pacienta
k hypotenzii (napr. dehydratácia a hypovolémia).

Kŕče

TREVICTA sa má používať opatrne u pacientov s anamnézou kŕčov alebo iných stavov, ktoré môžu
znižovať prah pre vznik kŕčov.

Porucha funkcieobličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sú plazmatické koncentrácie paliperidónu zvýšené.
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 50 ml/min až < 80 ml/min) sa má upraviť dávka a pacienta treba stabilizovať použitím 1-mesačného injekčného
paliperidónupalmitátu, a potom previesť na TREVICTU. TREVICTA sa neodporúča u pacientov so
stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min). (Pozri časti
4.2 a 5.2).

Porucha funkciepečene

O pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) nie sú k dispozícii
žiadne údaje. Pri používaní paliperidónu u týchto pacientov je potrebná zvýšená opatrnosť.

Starší pacientisdemenciou

TREVICTA nebola študovaná u starších pacientov s demenciou. TREVICTA sa neodporúča na liečbu
starších pacientov s demenciou z dôvodu zvýšeného rizika celkovej úmrtnosti a cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií.

Skúsenosti s risperidónom uvedené nižšie sú považované za platné tiež pre paliperidón.

Celková úmrtnosť
Pri metaanalýze 17 kontrolovaných klinických skúšanísa u starších pacientov s demenciou, ktorí boli liečení inými atypickými antipsychotikami, vrátane risperidónu, aripiprazolu, olanzapínu a kvetiapínu,
zistilo vyššie riziko úmrtia v porovnaní s placebom. U pacientov liečených risperidónom bola
mortalita 4 % v porovnaní s 3,1 % u pacientov užívajúcich placebo.

Cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach sledujúcich pacientov s demenciou, ktorí boli liečení niektorými atypickými antipsychotikami, vrátane risperidónu, aripiprazolu a olanzapínu, sa pozorovalo približne 3-násobne vyššie riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií. Príčina tohto vyššieho rizika nie je známa.

Parkinsonova chorobaademenciasprítomnosťouLewyhoteliesok

Pri predpisovaní TREVICTY pacientom s Parkinsonovou chorobou alebo demenciou s prítomnosťou
Lewyho teliesok (DLB) majú lekári zvážiť pomer prínosu a rizika liečby, pretože obe skupiny pacientov môžu byť ohrozené zvýšeným rizikom vzniku neuroleptického malígneho syndrómu, resp. môžu mať vyššiu citlivosť na antipsychotiká. Zvýšená citlivosť na antipsychotiká sa môže prejaviť zmätenosťou, otupenosťou, posturálnou nerovnováhou vrátane častých pádov a extrapyramídovými príznakmi.

Priapizmus

Zaznamenalo sa, že antipsychotiká (vrátane risperidónu) s α-adrenergickými blokujúcimi účinkami
vyvolávajú priapizmus. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali urgentnú lekársku pomoc v prípade, že priapizmus neodznie v priebehu 4 hodín.

Regulácia telesnejteploty

Antipsychotikám sa pripisuje úloha pri poruche schopnosti organizmu znížiť teplotu telesného jadra.
Pri predpisovaní TREVICTY pacientom, ktorí sa dostávajú do situácií vedúcich k zvýšeniu teploty telesného jadra, napr. namáhavé cvičenie, pobyt vo veľkých horúčavách, súbežné užívanie liekov
s anticholinergickým účinkom alebo dehydratácia, sa odporúča náležitá starostlivosť.

Venózny tromboembolizmus

Pri užívaní antipsychotík sa vyskytli prípady venózneho tromboembolizmu (VTE). Keďže sa
u pacientov liečených antipsychotikami často objavujú získané rizikové faktory pre vznik VTE, pred liečbou TREVICTOU a počas nej treba zistiť všetky možné rizikové faktory VTE a prijať preventívne opatrenia.

Antiemetický účinok

V predklinických štúdiách s paliperidónom sa pozoroval antiemetický účinok. V prípade, že sa tento
účinok vyskytne u ľudí, môže zakrývať prejavy a príznaky predávkovania niektorými liekmi alebo stavov, ako napr. obštrukcia čreva, Reyov syndróm a nádor mozgu.

Podávanie

Musí sa dávať pozor, aby nedošlo k neželanému podaniu TREVICTY do krvnej cievy.

Peroperačný syndróm vlajúcejdúhovky

Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (IFIS, z angl. intraoperative floppy iris syndrome) sa
pozoroval počas operácie katarakty u pacientov liečených liekmi s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom, ako napr. TREVICTA (pozri časť 4.8).

IFIS môže zvyšovať riziko očných komplikácií počas operácie a po nej. Pred operáciou treba očného chirurga informovať o užívaní liekov s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom v súčasnosti alebo v minulosti. Potenciálny prínos ukončenia liečby blokujúcej alfa1 pred operáciou katarakty sa nestanovil a musí sa porovnať s rizikom ukončenia antipsychotickej liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Odporúča sa zvýšená opatrnosť pri predpisovaní TREVICTY v kombinácii s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, napr. antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, dizopyramid) a triedy III (napr. amiodarón, sotalol), niektoré antihistaminiká, niektoré antibiotiká (napr. fluorochinolóny), niektoré iné antipsychotiká a niektoré antimalariká (napr. meflochín). Tento zoznam je informatívny a nie je úplný.

Potenciál TREVICTY ovplyvňovaťinélieky

Nepredpokladá sa, že by mal paliperidón klinicky významné farmakokinetické interakcie s liekmi
metabolizovanými izoenzýmami cytochrómu P-450.

Vzhľadom na primárne účinky paliperidónu (pozri časť 4.8) na centrálny nervový systém (CNS) sa TREVICTA má používať opatrne v kombinácii s inými liekmi s centrálnym účinkom, napr. anxiolytikami, s väčšinou antipsychotík, hypnotikami, opiátmi atď. alebo s alkoholom.

Paliperidón môže antagonizovať účinok levodopy a iných dopamínových agonistov. Ak je táto kombinácia potrebná, najmä u pacientov s Parkinsonovou chorobou v terminálnom štádiu, je nutné predpísať najnižšiu účinnú dávku oboch liekov.

Vzhľadom na možnosť vyvolania ortostatickej hypotenzie (pozri časť 4.4), pri podávaní TREVICTY s inými látkami s takýmto potenciálom, napr. iné antipsychotiká, tricykliká, môže vzniknúť aditívny účinok.

Odporúča sa opatrnosť, ak sa paliperidón užíva v kombinácii s inými liekmi, ktoré môžu znižovať prah pre vznik kŕčov (t.j. fenotiazíny alebo butyrofenóny, tricykliká alebo SSRI, tramadol, meflochín atď.).

Súbežné podávanie perorálnych tabliet paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním pri rovnovážnom stave (12 mg jedenkrát denne) a tabliet divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním (500 mg až
2 000 mg jedenkrát denne) neovplyvnilo farmakokinetiku valproátu v rovnovážnom stave.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na interakciu medzi TREVICTOU a lítiom, farmakokinetická interakcia je však nepravdepodobná.

Potenciál inýchliekovovplyvňovaťTREVICTU

V štúdiách in vitro sa zistilo, že izoenzýmy CYP2D6 a CYP3A4 majú minimálny význam
v metabolizme paliperidónu, avšak v štúdiách in vitro a in vivo sa nezistilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu v metabolizme paliperidónu. Pri súbežnom podávaní perorálneho paliperidónu
s paroxetínom, silným inhibítorom izoenzýmu CYP2D6, sa nepozorovali žiadne klinicky významné
účinky na farmakokinetiku paliperidónu.

Súbežné podávanie perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne
s karbamazepínom 200 mg dvakrát denne spôsobilo pokles Cmax a AUC paliperidónu v priemernom rovnovážnom stave približne o 37 %. Tento pokles je v značnej miere spôsobený 35 % zvýšením renálneho klírensu paliperidónu pravdepodobne v dôsledku indukcie renálneho P-gp karbamazepínom. Menší pokles v množstve nezmeneného liečiva vylúčeného močom naznačuje, že počas súbežného podávania spolu s karbamazepínom bol menší vplyv na metabolizmus CYP alebo na biologickú dostupnosť paliperidónu. Väčší pokles plazmatickej koncentrácie paliperidónu sa môže vyskytnúť po vyšších dávkach karbamazepínu. Pri začatí liečby karbamazepínom treba prehodnotiť dávku TREVICTY a v prípade potreby ju zvýšiť. Naopak, pri ukončení liečby karbamazepínom treba prehodnotiť dávku TREVICTY a v prípade potreby ju znížiť. Treba vziať do úvahy dlhodobý účinok TREVICTY.

Súbežné podávanie perorálnej tablety paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním 12 mg v jednej dávke a tabliet divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním (dve tablety 500 mg jedenkrát denne) malo za následok približne 50 % zvýšenie Cmax a AUC paliperidónu, pravdepodobne následkom zvýšenej perorálnej absorpcie. Keďže sa nepozoroval žiadny účinok na systémový klírens, nemala by sa očakávať žiadna klinicky signifikantná interakcia medzi tabletami divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním a intramuskulárnou injekciou TREVICTY. Táto interakcia nebola študovaná pri TREVICTE.

Súbežné užívanieTREVICTYsrisperidónomaleboperorálnympaliperidónom

Vzhľadom na to, že paliperidón je hlavným aktívnym metabolitom risperidónu, vyžaduje sa opatrnosť,
keď sa TREVICTA podáva súbežne s risperidónom alebo s perorálnym paliperidónom počas dlhšieho obdobia. Údaje o bezpečnosti týkajúce sa súbežného podávania TREVICTY s inými antipsychotikami
sú obmedzené.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití paliperidónu počas gravidity. V štúdiách na zvieratách
nemal intramuskulárne podaný paliperidón palmitát ani perorálne podaný paliperidón žiadne teratogénne účinky, avšak pozorovali sa iné formy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
U novorodencov, ktorí boli vystavení počas tretieho trimestra gravidity paliperidónu, existuje riziko vzniku nežiaducich reakcií zahŕňajúcich extrapyramídové príznaky a/alebo príznaky z vysadenia lieku,
ktoré sa môžu líšiť v závažnosti a trvaní po pôrode. Boli hlásené agitácia, hypertónia, hypotónia, tremor, somnolencia, respiračná tieseň alebo ťažkosti pri kŕmení. Preto majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.

Vzhľadom na to, že sa paliperidón zaznamenal v plazme až do 18 mesiacov po podaní jednej dávky TREVICTY, má sa vziať do úvahy dlhodobý účinok TREVICTY, pretože maternálna expozícia TREVICTE pred a počas gravidity môže viesť k nežiaducim reakciám u novonarodeného dieťaťa.

Dojčenie

Paliperidón sa vylučuje do materského mlieka v množstve, ktoré by pravdepodobne ovplyvnilo
dojčené dieťa, ak by jeho matka dostávala terapeutické dávky tohto lieku. Vzhľadom na to, že sa paliperidón zaznamenal v plazme až do 18 mesiacov po podaní jednej dávky TREVICTY, má sa vziať
do úvahy dlhodobý účinok TREVICTY, pretože dojčené deti môžu byť vystavené riziku aj v prípade, ak bola TREVICTA podaná dlho pred dojčením. TREVICTA sa nesmie používať počas dojčenia.

Fertilita

V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne relevantné účinky

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Paliperidón môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje kvôli potenciálnemu vplyvu na nervový systém a zrak, ako napr. sedácia, somnolencia, synkopa, rozmazané videnie (pozri časť 4.8). Z tohto dôvodu je potrebné pacientov poučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, kým nebude známe, ako reagujú na TREVICTU.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie na liek hlásené u ≥ 5 % pacientov v dvoch dvojito
zaslepených kontrolovaných klinických skúšaniach s TREVICTOU boli zvýšenie telesnej hmotnosti, infekcia horných dýchacích ciest, úzkosť, bolesť hlavy, insomnia a reakcia v mieste podania injekcie.

Zoznam nežiaducichreakciívtabuľkách

V nasledujúcej časti sú uvedené všetky nežiaduce reakcie na liek hlásené u paliperidónu podľa
kategórie frekvencie odhadnutej z klinických skúšaní s TREVICTOU a 1-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom. Boli použité nasledovné pojmy a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových
systé m ov



Veľmi časté

Nežiaduca reakcia na liek
Frekvencia
Časté Menej časté Zriedkavé Neznáme a

Infekcie a nákazy infekcia horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest, chrípka




Poruchy krvi
a lymfatického systému

pneumónia, bronchitída, infekcia dýchacej sústavy, sínusitída, cystitída, infekcia ucha, tonzilitída, onychomykóza, celulitída
znížený počet leukocytov, trombocytopénia, anémia

infekcia oka, akarodermatitída, subkutánny abscess





neutropénia, zvýšený počet eozinofilov









agranulocytóza

Poruchy imunitného systému Poruchy endokrinného systému

hypersenzitivita anafylaktická reakcia

hyperprolaktinémiab neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu, prítomnosť glukózy v moči

Poruchy metabolizmu a výživy

hyperglykémia, zvýšená telesná hmotnosť, znížená telesná hmotnosť,

diabetes mellitus, hyperinzulinémia, zvýšená chuť do jedla, anorexia, znížená chuť do jedla, zvýšená hladina triglyceridov
v krvi, zvýšená hladina cholesterolu v krvi

diabetická ketoacidóza, hypoglykémia, polydipsia

intoxikácia vodou

Psychické poruchy  insomniad  agitácia, depresia, úzkosť

porucha spánku, pokles libida, nervozita, nočné mory

mánia, stav zmätenosti, citová otupenosť, anorgazmia

Poruch y nervového systému

parkinsonizmusc, akatíziac, útlm/ somnolencia, dystóniac, točenie hlavy, dyskinézac, tremor, bolesť hlavy


tardívna dyskinéza, synkopa, psychomotorická hyperaktivita, posturálne závraty, porucha pozornosti, dyzartria, dysgeúzia, hypestézia, parestézia


neuroleptický malígny syndróm, cerebrálna ischémia, nereagovanie na stimuly, strata vedomia, znížená hladina vedomia, kŕčd, porucha rovnováhy


diabetická kóma, abnormálna koordinácia, titubácia hlavy

Poruchy oka rozmazané videnie, konjunktivitída, suché oko

glaukóm, porucha hybnosti oka, prevracanie očí, fotofóbia, zvýšené slzenie, okulárna hyperémia

syndróm vlajúcej dúhovky

Poruchy ucha a labyrintu Poruchy srdca a srdcovej činnosti



bradykardia, tachykardia

závrat, tinnitus, bolesť ucha
artrioventrikulárna blokáda, porucha vedenia vzruchu, predĺžený QT interval na elektrokardiograme, syndróm posturálnej ortostatickej tachykardie, abnormálny elektrokardiogram, palpitácie



atriálna fibrilácia, sínusová arytmia

Poruchy ciev hypertenzia hypotenzia, ortostatická hypotenzia

venózna trombóza, sčervenanie

pľúcna embólia, ischémia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína



Poruch y gastro- intestinálneho traktu


Poruchy pečene a žlčových ciest

kašeľ, nazálna kongescia




abdominálna bolesť, vracanie, nauzea, zápcha, diarea, dyspepsia, bolesť zubov zvýšená hladina transamináz

dyspnoe, faryngolaryngeálna bolesť, epistaxa



abdominálny diskomfort, gastroenteritída, sucho v ústach, flatulencia

zvýšená hladina gama- glutamyltransferázy, zvýšená hladina hepatálnych enzýmov

syndróm spánkového apnoe, pľúcna kongescia, kongescia dýchacieho traktu, dychčanie pankreatitída, opuchnutý jazyk, inkontinencia stolice, fekalóm, dysfágia, cheilitída

hyperventilácia, aspiračná pneumónia, šelest, dysfónia


črevná obštrukcia, ileus



žltačka

Poruchy kože a podkožného tkaniva

vyrážka žihľavka, pruritus, alopécia, ekzém, suchá koža, erytém, akné

lieková vyrážka, hyperkeratóza, lupiny

angioedém, sfarbenie kože, seboroická dermatitída

Poruchy kostrovej
a svalovej sústavy a spojivového
tkaniva


Poruchy obličiek a močových ciest Stavy v gravidite, v šestonedelí
a perinatálnom
období

muskuloskeletálna bolesť, bolesť chrbta artralgia

zvýšená hladina kreatín fosfokinázy v krvi, svalové kŕče,
stuhnutosť kĺbov,
svalová slabosť, bolesť krku
inkontinencia moču, polakizúria, dyzúria

opuch kĺbov rabdomyolýza, posture abnormal




zadržiavanie moču

novorodenecký syndróm
z vysadenia (pozri časť 4.6)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

amenorea erektilná dysfunkcia, porucha ejakulácie, oneskorená menštruácia, porucha menštruácied, gynekomastia, galaktorea, sexuálna dysfunkcia, bolesť prsníkov

ťažkosti
s prsníkmi, naliatie prsníkov, zväčšenie prsníkov,
vaginálny výtok

priapizmus

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania










Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

pyrexia, asténia, únava, reakcia
v mieste vpichu

edém tváre, edémd, neprirodzená chôdza,
bolesť na hrudi, nepohodlie na hrudi, nevoľnosť, indurácia








pád

hypotermia, triaška, zvýšená telesná teplota, smäd, syndróm
z vysadenia, absces v mieste podania injekcie, celulitída
v mieste podania injekcie, cysta
v mieste podania injekcie, hematóm
v mieste podania injekcie

znížená telesná teplota, nekróza v mieste podania injekcie, vred v mieste podania injekcie

a Frekvenciu nežiaducich reakcií hlásených počas postmarketingového používania nemožno odhadnúť, pretože sú odvodené zo spontánnych hlásení. Preto je frekvencia týchto nežiaducich reakcií kvalifikovaná ako „neznáme“.
b Pozri nižšie časť „Hyperprolaktinémia“.
c Pozri nižšie časť „Extrapyramídové príznaky“.
d Insomnia zahŕňa: počiatočnú insomniu, insomniu strednej fázy; Kŕče zahŕňajú: záchvaty, záchvaty typu grand mal;
Porucha menštruácie zahŕňa: poruchu menštruácie, oddialenie menštruácie, nepravidelnú menštruáciu, oligomenoreu; Edém zahŕňa: generalizovaný edém, edém, periférny edém, jamkovitý edém.

Nežiaduceúčinkyzaznamenanésliekovýmiformamirisperidónu

Paliperidón je aktívnym metabolitom risperidónu, preto sú profily nežiaducich reakcií týchto liečiv
(vrátane perorálnych a injekčných liekových foriem) navzájom relevantné.

Opis vybranýchnežiaducichreakcií

Anafylaktická reakcia
Počas postmarketingového používania boli u pacientov, ktorí predtým tolerovali perorálny risperidón alebo perorálny paliperidón, zriedkavo hlásené prípady anafylaktickej reakcie po podaní injekcie 1-
mesačného paliperidónu (pozri časť 4.4).

Reakcie v mieste vpichu
V klinických skúšaniach s TREVICTOU hlásilo 5,3 % pacientov nežiaducu reakciu súvisiacu s miestom podania injekcie. Žiadna z týchto udalostí nebola závažná ani neviedla k prerušeniu liečby.
Na základe hodnotenia skúšajúcich sa indurácia, začervenanie a opuch nenachádzali alebo boli mierne v prípade ≥ 95% posudkov. Bolesť v mieste vpichu hodnotená pacientmi založená na vizuálnej
analógovej škále bola nízka a časom sa znižovala.

Extrapyramídové príznaky (EPS)
V klinických štúdiách s TREVICTOU boli akatízia, dyskinéza, dystónia, parkinsonizmus a tremor hlásené u 3,9 %, 0,8 %, 0,9 %, 3,6 % a 1,4 % pacientov, v tomto poradí.

Extrapyramídové príznaky (EPS) zahŕňali zlúčenú analýzu nasledujúcich výrazov: parkinsonizmus (zahŕňa extrapyramídovú poruchu, extrapyramídové príznaky, fenomén on a off, Parkinsonovu chorobu, parkinsonickú krízu, hypersekréciu slín, muskuloskeletálnu stuhnutosť, parkinsonizmus, slintanie, rigiditu (fenomén ozubeného kolesa), bradykinézu, hypokinézu, maskovitú tvár, svalovú stuhnutosť, akinézu, rigiditu šije, svalovú rigiditu, parkinsonickú chôdzu, abnormálny glabelárny reflex a parkinsonický pokojový tremor), akatízia (vrátane akatízie, nepokoja, hyperkinézy

a syndrómu nepokojných nôh), dyskinéza (dyskinéza, chorea, porucha pohybu, svalové zášklby, choreoatetóza, atetóza a myoklonus), dystónia (vrátane dystónie, cervikálneho spazmu, emprostotonu, okulogyrickej krízy, oromandibulárnej dystónie, risus sardonicus, tetánie, hypertónie, tortikolis, mimovoľných svalových kontrakcií, skrátenia svalov, blefarospazmu, okulogyrácie, paralýzy jazyka, kŕča tváre, laryngospazmu, myotónie, opistotonu, orofaryngeálneho kŕča, pleurototonu, kŕča jazyka a trizmu) a tremor.

Zvýšenie telesnej hmotnosti
V dlhodobej randomizovanej štúdii vysadenia lieku boli u 10 % pacientov v skupine s TREVICTOU a u 1 % pacientov v skupine s placebom hlásené abnormálne zvýšenia telesnej hmotnosti o ≥ 7 % od dvojito zaslepeného východiskového stavu do dvojito zaslepeného konečného stavu. Naopak, abnormálne zníženia telesnej hmotnosti (≥ 7 %) od dvojito zaslepeného východiskového stavu do dvojito zaslepeného konečného stavu boli hlásené u 1 % pacientov v skupine s TREVICTOU a u 8 % pacientov v skupine s placebom. Priemerné zmeny v telesnej hmotnosti od dvojito zaslepeného východiskového stavu do dvojito zaslepeného konečného stavu boli +0,94 kg pre skupinu
s TREVICTOU a -1,28 kg pre skupinu s placebom.

Hyperprolaktinémia
Počas dvojito zaslepenej fázy dlhodobej randomizovanej štúdie vysadenia lieku boli pozorované zvýšenia prolaktínu nad referenčné rozpätie (> 13,13 ng/ml u mužov a > 26,72 ng/ml u žien)
u vyššieho percenta mužov a žien v skupine s TREVICTOU ako v skupine s placebom (9 % vs. 3 % a
5 % vs. 1 %, v tomto poradí). V skupine s TREVICTOU bola priemerná zmena od dvojito zaslepeného východiskového stavu do dvojito zaslepeného konečného stavu +2,90 ng/ml u mužov
(vs. -10,26 ng/ml v skupine s placebom) a +7,48 ng/ml u žien (vs. -32,93 ng/ml v skupine s placebom). Jedna žena (2,4 %) v skupine s TREVICTOU zaznamenala nežiaducu reakciu amenorea, zatiaľ čo
medzi ženami v skupine s placebom sa nezaznamenali žiadne nežiaduce reakcie potenciálne súvisiace
s prolaktínom. Medzi mužmi neboli nežiaduce reakcie potenciálne súvisiace s prolaktínom ani v jednej skupine.

Účinkytejtotriedyliekov
Pri používaní antipsychotík sa môže vyskytnúť predĺženie QT intervalu, ventrikulárne arytmie (ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárna tachykardia), náhla nevysvetlená smrť, zastavenie srdcovej činnosti a Torsade de pointes.

Pri používaní antipsychotík boli hlásené prípady venózneho tromboembolizmu vrátane prípadov pľúcnej embólie a prípadov hlbokej žilovej trombózy.

Hlásenie podozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Vo všeobecnosti sú očakávané prejavy a príznaky vystupňovaním známych farmakologických účinkov
paliperidónu, t.j. ospanlivosť a sedácia, tachykardia a hypotenzia, predĺženie QT intervalu a extrapyramídové príznaky. Torsade de pointes a ventrikulárna fibrilácia boli hlásené v súvislosti'
s predávkovaním pacienta perorálnym paliperidónom. Pri akútnom predávkovaní je potrebné zvážiť
možnosť predávkovania viacerými liekmi súčasne.

Liečba

Pri hodnotení potreby liečby a rekonvalescencie je potrebné zvážiť charakter liekovej formy
s predĺženým uvoľňovaním a dlhý polčas eliminácie paliperidónu. K dispozícii nie je žiadne špecifické antidotum pre paliperidón. Je potrebné použiť všeobecné podporné opatrenia. Zabezpečiť a udržať voľné dýchacie cesty a zaistiť dostatočnú oxygenáciu a ventiláciu.

Okamžite je potrebné začať monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov, vrátane kontinuálneho monitorovania EKG, vzhľadom na možné poruchy srdcového rytmu. Hypotenziu a zlyhanie obehu je potrebné liečiť vhodnými postupmi, vrátane intravenózneho podania tekutín a/alebo aplikácie sympatomimetík. V prípade závažných extrapyramídových príznakov sa majú podať anticholínergické látky. Pacienta je potrebné pozorne sledovať a monitorovať až do jeho zotavenia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX13
TREVICTA obsahuje racemickú zmes (+)- a (-)-paliperidónu. Mechanizmusúčinku

Paliperidón je selektívny blokátor monoamínových účinkov, ktorého farmakologické vlastnosti sa líšia
od tradičných neuroleptík. Paliperidón sa pevne viaže na serotonínové 5-HT2 receptory a na dopamínergické D2 receptory. Paliperidón tiež blokuje alfa 1-adrenergické receptory a v menšom rozsahu aj histamínové H1 receptory a alfa 2-adrenergické receptory. Farmakologická aktivita enantiomérov (+)- a (-)-paliperidónu je kvalitatívne a kvantitatívne podobná.

Paliperidón sa neviaže na cholinergické receptory. Aj napriek tomu, že paliperidón je silným antagonistom D2-receptorov, ktorý dokázateľne zmierňuje pozitívne príznaky schizofrénie, vyvoláva menej výraznú katalepsiu a znižuje motorické funkcie v menšom rozsahu ako tradičné neuroleptiká. Dominujúci centrálny sérotonínergický antagonizmus môže znižovať tendenciu paliperidónu vyvolávať extrapyramídové vedľajšie účinky.

Klinická účinnosť

Účinnosť TREVICTY v udržiavacej liečbe schizofrénie u pacientov, ktorí boli primeranie liečení
minimálne štyri mesiace 1-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom, pričom posledné dve dávky boli rovnakej sily, bola hodnotená v jednej dlhodobej randomizovenej, dvojito zaslepenej,
placebom kontrolovanej štúdii vysadenia lieku a jednej dlhodobej dvojito zaslepenej, aktívne
kontrolovanej štúdii non-inferiority. V oboch štúdiách bolo primárne kritérium hodnotenia založené na recidíve.

V dlhodobej randomizovanej štúdii vysadenia lieku bolo 506 dospelých pacientov, ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre schizofréniu, zaradených do otvorenej prechodnej fázy a liečených flexibilnými dávkami 1-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu podávaného do deltového alebo gluteálneho svalu (50-150 mg) počas 17 týždňov (úpravy dávky sa uskutočnili v 5. a 9. týždni). Celkovo
379 pacientov potom dostalo jednu dávku TREVICTY buď do deltového alebo gluteálneho svalu v otvorenej stabilizačnej fáze (dávka bola 3,5-násobok poslednej dávky 1-mesačného injekčného
paliperidónu palmitátu). Pacienti, ktorí boli považovaní za klinicky stabilných na konci 12-týždňovej
stabilizačnej fázy, boli potom randomizovaní v pomere 1:1 na TREVICTU alebo placebo v dvojito zaslepenej fáze s premenným trvaním (dávka TREVICTY bola rovnaká ako posledná dávka podaná počas stabilizačnej fázy; táto dávka zostala v priebehu dvojito zaslepenej fázy fixná). V tomto období bolo 305 symptomaticky stabilných pacientov randomizovaných na pokračovanie liečby TREVICTOU (n = 160) alebo na placebo (n = 145) do recidívy, predčasného ukončenia alebo do

konca štúdie. Primárnou premennou účinnosti bol čas do prvej recidívy. Vopred plánovaná predbežná analýza uskutočnená, keď bolo randomizovaných 283 pacientov a pozorovalo sa 42 prípadov recidívy, preukázala štatisticky významne dlhší čas do recidívy (p < 0,001) u pacientov liečených TREVICTOU v porovnaní s placebom. Dvadsať tri percent (23 %) pacientov v skupine s placebom a 7,4 %
pacientov v skupine s TREVICTOU zaznamenalo recidívu. Štúdia bola ukončená na základe týchto výsledkov účinnosti. Hazard ratio bol 3,45 (9 5% CI: 1,73; 6,88), čo naznačuje na 71 % pokles rizika
recidívy s TREVICTOU v porovnaní s placebom. Kaplan-Meierova krivka času do recidívy podľa
liečebnej skupiny je uvedená na Obrázku 1. Zobrazuje tiež čas do recidívy v skupine s placebom
(medián 274 dní), ktorý bol významne kratší než v skupine s TREVICTOU (medián nemožno odhadnúť v dôsledku nízkeho percenta pacientov s recidívou [7,4 %]).



Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka času do recidívy – Predbežná analýza

V štúdii non-inferiority bolo 1429 akútne chorých pacientov (východisková stredná hodnota celkového skóre PANSS: 85,7), ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre schizofréniu, zaradených do otvorenej fázy a liečených 1-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom po dobu 17 týždňov. Dávka mohla byť upravená (t.j. 50 mg, 75 mg, 100 mg alebo 150 mg) v 5. týždni a 9.týždni a miesto podania injekcie mohlo byť deltový alebo gluteálny sval. Z pacientov, ktorí spĺňali kritériá randomizácie v 14. a 17. týždeň, bolo 1 016 randomizovaných v pomere 1:1 na mesačné injekcie 1- mesačného injekčného paliperidónu palmitátu alebo na prechod na TREVICTU s 3,5-násobkom dávky
1-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu 9. a 13. týždňa po dobu 48 týždňov. Pacienti dostali
TREVICTU jedenkrát každé 3 mesiace a v ostatných mesiacoch dostali injekčné placebo pre zachovanie zaslepenia. Primárnym ukazovateľom účinnosti štúdie bolo percento pacientov, ktorí
nezaznamenali recidívu na konci 48-týždňovej, dvojito zaslepenej fázy podľa Kaplan-Meierovho 48-
týždňového odhadu (TREVICTA: 91,2%, 1-mesačný injekčný paliperidón palmitát: 90,0%). Medián času do recidívy nemohol byť odhadnutý ani v jednej zo skupín z dôvodu nízkeho podielu pacientov s recidívou. Rozdiel (95 % CI) medzi liečenými skupinami bol 1,2 % (-2,7 %, 5,1 %), čím sa splnilo kritérium non-inferiority založené na rozpätí -10 %. Liečebná skupina s TREVICTOU nebola teda horšia ako 1-mesačný injekčný paliperidón palmitát. Zlepšenia vo fungovaní, merané na stupnici
Personal and Social Performance (PSP), ktoré boli pozorované počas otvorenej stabilizačnej fázy, boli udržané počas dvojito zaslepenej fázy v oboch liečebných skupinách.

Obrázok 2: Kaplan-Meierova krivka času do recidívy porovnávajúca TREVICTU a 1-mesačný
injekčný paliperidón palmitát

Výsledky účinnosti boli v oboch štúdiách vo všetkých populačných podskupinách (pohlavie, vek a rasa) zhodné.

Pediatrická populácia

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom
TREVICTA vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu schizofrénie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia adistribúcia

V dôsledku nesmierne nízkej rozpustnosti vo vode sa 3-mesačná formulácia paliperidónu palmitátu po
intramuskulárnej injekcii rozpúšťa pomaly, než sa hydrolyzuje na paliperidón a absorbuje do systémového obehu. Uvoľňovanie liečiva sa začína už v 1. deň a trvá až do 18 mesiacov.

Údaje uvedené v tomto odseku sú založené na analýze populačnej farmakokinetiky. Po jednorazovej intramuskulárnej dávke TREVICTY sa plazmatické koncentrácie paliperidónu postupne zvyšujú, pričom maximálne plazmatické koncentrácie sú dosiahnuté s mediánom Tmax 30-33 dní. Po intramuskulárnej injekcii TREVICTY v dávkach 175-525 mg do deltového svalu bola pozorovaná
v priemere o 11-12 % vyššia Cmax v porovnaní s injekciou do gluteálneho svalu. Profil uvoľňovania a dávkovací režim TREVICTY vedie k ustáleným terapeutickým koncentráciám. Celková expozícia paliperidónu po podaní TREVICTY bola závislá od dávky v rozpätí dávok 175-525 mg a približne závislá od dávky v prípade Cmax. Stredná hodnota pomeru maximálnych a minimálnych koncentrácií (peak:trough ratio) v rovnovážnom stave bola pre dávku TREVICTY 1,6 po podaní do sedacieho svalu a 1,7 po podaní do deltového svalu.

Väzba racemického paliperidónu na plazmatické bielkoviny je 74 %.

Po podaní TREVICTY sa (+) a (-) enantioméry paliperidónu vzájomne vymenia a dosiahnu pomer
AUC (+) k (-) približne 1,7-1,8.

B i otransformáciaa eliminácia

V štúdii s perorálnym 14C-paliperidónom vo forme s okamžitým uvoľňovaním sa jeden týždeň po podaní jednorazovej perorálnej dávky 1 mg 14C-paliperidónu s okamžitým uvoľňovaním 59 % dávky vylúčilo v nezmenenej forme do moču, čo naznačuje menej významný metabolizmus paliperidónu v pečeni. Približne 80 % z podanej rádioaktivity sa zachytilo v moči a 11 % v stolici. In vivo boli identifikované štyri metabolické dráhy, pričom žiadna z nich nepredstavovala viac ako 10 % dávky: dealkylácia, hydroxylácia, dehydrogenácia a benzisoxazolové štiepenie. Aj napriek tomu, že sa v štúdiách in vitro predpokladal význam izoenzýmov CYP2D6 a CYP3A4 pri metabolizme paliperidónu, v štúdiách in vivo sa nepotvrdilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu v metabolizme paliperidónu. V analýzach populačnej farmakokinetiky sa nezistili výraznejšie rozdiely eliminácie paliperidónu po podaní perorálneho paliperidónu osobám s rýchlym metabolizmom, resp. s pomalým metabolizmom substrátov izoenzýmu CYP2D6. V štúdiách in vitro zameraných na mikrozómy ľudskej pečene sa ukázalo, že paliperidón významnejšie neinhibuje metabolizmus liekov, ktoré sú metabolizované izoenzýmami cytochrómu P450, vrátane CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5.

V štúdiách in vitro sa ukázalo, že paliperidón je pri vysokých koncentráciách P-gp substrátom a slabým inhibítorom P-gp. Nie sú dostupné žiadne in vivo údaje a klinický význam nie je známy.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky sa medián zjavného biologického polčasu paliperidónu po podaní TREVICTY v dávkovom rozpätí 175-525 mg pohyboval od 84 do 95 dní po podaní injekcie do deltového svalu a od 118 do 139 dní po podaní injekcie do gluteálneho svalu.

Porovnaniedlhodobopôsobiaceho3-mesačnéhoinjekčnéhopaliperidónupalmitátusinýmiformuláciamipaliperidónu

TREVICTA je navrhnutá tak, aby dodávala paliperidón počas 3 mesiacov, zatiaľ čo 1-mesačný
injekčný paliperidón palmitát sa podáva jedenkrát za mesiac. TREVICTA, keď sa podáva v dávkach, ktoré sú 3,5-násobne vyššie ako príslušná dávka 1-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu
(pozri časť 4.2), vedie k podobným expozíciám paliperidónu ako sú expozície dosiahnuté s príslušnými mesačnými dávkami 1-mesačnej injekcie paliperidónu palmitátu a zodpovedá dávkam
paliperidónu v tabletách s predĺženým uvoľňovaním podávaných jedenkrát denne. Rozpätie expozícií u TREVICTY spadá do rozpätia expozícií u schválených dávkových síl paliperidónu v tabletách s predĺženým uvoľňovaním.

Porucha funkciepečene

Paliperidón nie je rozsiahlejšie metabolizovaný v pečeni. Napriek tomu, že sa TREVICTA neskúmala
u pacientov s poruchou funkcie pečene, nevyžaduje sa žiadna úprava dávkovania u pacientov
s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. V štúdii s perorálnym paliperidónom
u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) boli plazmatické koncentrácie voľného paliperidónu podobné ako u zdravých jedincov. K dispozícii nie sú žiadne údaje
o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Porucha funkcieobličiek

TREVICTA sa systematicky neskúmala u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Vylučovanie jednej
dávky 3 mg tablety perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním sa sledovalo u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek. Eliminácia paliperidónu sa znížila so znižujúcim sa
predpokladaným klírensom kreatinínu. Celkový klírens paliperidónu u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 50 až < 80 ml/min.) bol priemerne nižší o 32 %, u pacientov so stredne
ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 30 až < 50 ml/min.) bol nižší o 64 % a u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 10 až < 30 ml/min.) bol nižší o 71 %, čo zodpovedá priemernému
1,5-; 2,6- a 4,8-násobnému nárastu expozície (AUCinf) v danom poradí v porovnaní so zdravými jedincami.

Starší ľudia

Analýza populačnej farmakokinetiky neodhalila žiaden dôkaz rozdielov vo farmakokinetike spojených
s vekom.

Index telesnejhmotnosti (BMI)/telesnáhmotnosť

U pacientov s nadváhou alebo obezitou sa pozorovala nižšia Cmax. Pri zjavnom rovnovážnom stave
TREVICTY boli minimálne koncentrácie u normálnych pacientov, pacientov s nadváhou a obéznych
pacientov podobné.

Rasa

Analýza populačnej farmakokinetiky neodhalila žiaden dôkaz rozdielov vo farmakokinetike spojených
s rasou.

Pohlavie

Analýza populačnej farmakokinetiky neodhalila žiaden dôkaz rozdielov vo farmakokinetike spojených
s pohlavím.

Fajčenie

V štúdiách in vitro zameraných na enzýmy ľudskej pečene sa zistilo, že paliperidón nie je substrátom
izoenzýmu CYP1A2. Z tohto dôvodu by fajčenie nemalo ovplyvňovať farmakokinetiku paliperidónu. Vplyv fajčenia na farmakokinetiku paliperidónu sa pri TREVICTE nehodnotil. V analýze populačnej
farmakokinetiky na základe údajov s perorálnymi tabletami paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním
sa preukázala mierne znížená expozícia paliperidónu u fajčiarov v porovnaní s nefajčiarmi. Je nepravdepodobné, že tento rozdiel je klinicky relevantný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách skúmajúcich toxicitu po opakovanom intramuskulárnom podaní paliperidónu palmitátu (1-mesačná formulácia) a perorálnom podaní paliperidónu potkanom a psom sa pozorovali najmä farmakologické účinky, ako je sedácia a prolaktínové účinky na prsné žľazy a pohlavné orgány.
U zvierat liečených paliperidónom palmitátom bolo možné pozorovať zápalovú reakciu v mieste intramuskulárneho podania. Príležitostne sa vytvoril absces.

V štúdiách s perorálnym risperidónom, ktorý sa z väčšej časti u potkanov a ľudí mení na paliperidón, skúmajúcich reprodukčnú toxicitu u potkanov, sa pozorovali nežiaduce účinky na pôrodnú hmotnosť a prežívanie mláďat. Nepozorovala sa žiadna embryonálna toxicita ani malformácie po intramuskulárnom podaní paliperidónu palmitátu gravidným samiciam potkanov do maximálnej dávky (160 mg/kg/deň), čo zodpovedá 2,2-násobku expozičnej hladiny u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke 525 mg. Iné antagonisty dopamínu podané gravidným samiciam zvierat spôsobili negatívne účinky na učenie a motorický vývin mláďat.

Paliperidón palmitát ani paliperidón neboli genotoxické. V štúdiách skúmajúcich karcinogénne účinky po perorálnom podaní risperidónu potkanom a myšiam sa pozoroval zvýšený výskyt adenómov hypofýzy (u myší), adenómov endokrinného pankreasu (u potkanov) a adenómov prsnej žľazy
(u oboch druhov laboratórnych zvierat). Možnosť karcinogénnych účinkov intramuskulárne podaného paliperidónu palmitátu sa vyhodnocovala u potkanov. U samíc potkanov sa vyskytol štatisticky
významný nárast adenokarcinómov prsnej žľazy pri dávkach 10, 30 a 60 mg/kg/mesiac. U samcov
potkanov sa vyskytol štatisticky významný nárast adenómov a karcinómov prsnej žľazy pri dávkach
30 a 60 mg/kg/mesiac, čo je 0,6- a 1,2- násobok expozičnej hodnoty pri maximálne dávke 525 mg odporúčanej u ľudí. Tieto nádory môžu súvisieť s dlhotrvajúcim antagonizmom dopamínových D2-
receptorov a hypeprolaktinémiou. Význam týchto poznatkov o nádoroch u hlodavcov z hľadiska rizika
pre ľudí nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

polysorbát 20
polyetylénglykol 4000 monohydrát kyseliny citrónovej
monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného hydroxid sodný (na úpravu pH)
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnená injekčná striekačka (cyklický olefinový kopolymér) s piestom, poistkou proti spätnému chodu a krytkou špičky (brombutylová guma), s tenkostennou 22G 1½ palcovou
(0,72 mm x 38,1 mm) bezpečnostnou ihlou a tenkostennou 22G 1 palcovou (0,72 mm x 25,4 mm)
bezpečnostnou ihlou.

Veľkosti balenia:
Balenie obsahuje 1 naplnenú injekčnú striekačku a 2 ihly

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Úplný návod na použitie a zaobchádzanie s TREVICTOU je poskytnutý v písomnej informácii (Pozri
Informácia pre lekárov alebo zdravotníckych pracovníkov).



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/14/971/007
EU/1/14/971/008
EU/1/14/971/009

EU/1/14/971/010



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 05. december 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.