TEVANEB 5 MG tbl 90x5 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

osiahne optimálne individuálne udržiavanie dávky.

Pacienti majú mať stabilné zlyhanie srdca bez akútneho zlyhania počas posledných šiestich týždňov. Odporúča sa, aby bol ošetrujúci lekár skúsený v oblasti liečby chronického zlyhania srdca.

Pre tých pacientov, ktorí užívajú kardiovaskulárne lieky vrátane diuretík a/alebo digoxínu a/alebo ACE inhibítorov a/alebo antagonistov angiotenzínu II, sa má dávkovanie týchto liekov stabilizovať počas posledných dvoch týždňov pred začiatkom liečby TEVANEBom.

Začiatočná titrácia smerom nahor sa má vykonať podľa nasledujúcich krokov v 1-2 týždňových intervaloch v závislosti od znášanlivosti pacienta: 1,25 mg nebivololu, má vzrásť na 2,5 mg nebivololu jedenkrát denne, potom na 5 mg jedenkrát denne a potom na 10 mg jedenkrát denne. Maximálna odporúčaná dávka je 10 mg nebivololu jedenkrát denne.

Začatie liečby a každé zvýšenie dávky má byť pod dohľadom skúseného lekára po dobu aspoň 2 hodín, aby sa zabezpečil stabilný klinický stav (obzvlášť vzhľadom na krvný tlak, tep, poruchy vedenia prevodu, príznaky zhoršenia srdcového zlyhania).  

Výskyt nežiaducich účinkov môže zabrániť všetkým pacientom, aby boli liečení maximálnou odporúčanou dávkou. Ak je to nutné, dosiahnutú dávku možno tiež postupne znížiť a opäť zaviesť podľa potreby.

Počas titračnej fázy sa v prípade zhoršenia zlyhania srdca alebo neznášanlivosti odporúča najprv znížiť dávku nebivololu, alebo ihneď zastaviť jeho podávanie, ak je to potrebné (v prípade závažnej hypotenzie, zhoršenia zlyhania srdca s akútnym pľúcnym edémom, kardiogénneho šoku, symptomatickej bradykardie alebo AV bloku).

Liečba stabilného zlyhania srdca nebivololom je obyčajne dlhodobá.  

Liečbu nebivololom sa neodporúča zastaviť náhle, keďže to môže viesť k prechodnému zhoršeniu zlyhania srdca.  Ak je prerušenie nutné, dávka sa má postupne znižovať rozdelením na polovicu v týždňových intervaloch.

Pacienti s obličkovou nedostatočnosťou
Úprava dávky sa pri miernej a strednej obličkovej nedostatočnosti nevyžaduje, pokiaľ bola maximálna tolerovaná dávka individuálne prispôsobená. Nie sú k dispozícii skúsenosti od pacientov so závažnou obličkovou nedostatočnosťou (kreatinín v sére 250μmol/L). Preto sa u týchto pacientov použitie nebivololu neodporúča.

Pacienti s pečeňovou nedostatočnosťou
Údaje od pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou sú obmedzené. Preto je u týchto pacientov použitie TEVANEBu kontraindikované.

Staršie osoby
Úprava dávky sa nevyžaduje, keďže je titrácia nahor k maximálnej tolerovanej dávke individuálne prispôsobená.

Deti a adolescenti
Nebivolol sa neodporúča na použitie u detí a adolescentov mladších ako 18 rokov vzhľadom na nedostatok údajov o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie
 
- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

- Pečeňová nedostatočnosť alebo poškodenie funkcie pečene.

- Akútne zlyhanie srdca, kardiogénny šok alebo epizódy dekompenzácie srdcového zlyhania vyžadujúce si i.v. inotropnú liečbu.

- Syndróm poruchy sínusového uzla, vrátane sinoatriálnej blokády.  

- Zástava srdca druhého a tretieho stupňa (bez kardiostimulátora).

- Závažná bronchiálna astma alebo závažná chronická obštrukčná choroba pľúc.

- Neliečený feochromocytóm.

- Metabolická acidóza.

- Bradykardia (tep < 60 tepov za minútu pred začatím liečby).

- Hypotenzia (systolický krvný tlak < 90 mmHg).

- Závažné poruchy periférnej cirkulácie

- Kombinácie s floktafenínom a sultopridom (pozri tiež časť 4.5)

 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
 
Pozri tiež časť 4.8.

Nasledujúce pokyny a predbežné opatrenia platia všeobecne pre betaadrenergných antagonistov.

Anestézia

Pokračovanie užívania betablokátorov znižuje riziko arytmií počas indukcie a inubácie. Ak sa má beta-blokáda prerušiť počas prípravy na operačný zákrok, podávanie betaadrenergných antagonistov sa má zastaviť aspoň 24 hodín pred zákrokom.

Pri podávaní s určitými anestetikami, ktoré spôsobujú myokardiálnu depresiu je potrebné venovať zvýšenú pozornosť. Pacienta možno chrániť pred reakciami vágového nervu intravenóznym podaním atropínu.

Kardiovaskulárne

Vo všeobecnosti sa betaadrenergní antagonisti nesmú požívať u pacientov s neliečeným kongestívnym zlyhaním srdca (congestive heart failure, CHF), okrem prípadov, keď sa ich stav stabilizoval.  

FangU pacientov s koronárnou chorobou srdca sa musí liečba betaadrenergnými antagonistami prerušovať pomaly, t.j. počas 1-2 týždňov. Ak je to potrebné, v rovnakom čase sa má začať náhradná liečba, aby sa zabránilo zhoršeniu angíny pectoris.

Betaadrenergní antagonisti môžu vyvolať bradykardiu: Ak poklesne frekvencia pulzu v pokoji pod 50-55 tepov za minútu a/alebo sa u pacientov vyskytnú symptómy naznačujúce bradykardiu, dávkovanie sa má znížiť.

Betaadrenergní antagonisti sa musia použiť s opatrnosťou:

·  U pacientov s poruchami periférneho krvného obehu (Raynaudsova choroba alebo syndróm, intermitentná klaudikácia), keďže sa môže objaviť zhoršenie týchto porúch;

· U pacientov s blokádou srdca prvého stupňa, kvôli negatívnemu vplyvu betablokátorov na prevodový čas;

· U pacientov s Prinzmetalovou angínou vzhľadom na koronárnu arteriálnu vazokonstrikciu spôsobenú nechráneným alfareceptorom: Betaadrenergní antagonisti môžu zvyšovať počet a trvanie atakov angíny.

Kombinácia nebivololu s antagonistami kalciového kanálu typu verapamilu a diltiayemu, s antiarytmikami I. triedy, a s centrálne pôsobiacimi antihypertenzívami sa obyčajne neodporúča, podrobnosti nájdete v časti 4.5.
 
Metabolické/Endokrinné

Nebivolol neovplyvňuje u diabetických pacientov hladiny glakózy.  U diabetických pacientov sa však má postupovať opatrne, keďže nebivolol môže maskovať určité symptómy hypoglykémie (tachykardia, palpitácie).

Betaadrenergní blokátori môžu maskovať symptómy tachykardie pri hypertyroidizme. Náhle prerušenie podávania môže zvýrazniť symptómy.

Respiračné

U pacientov s chronickými obštrukčnými pľúcnymi poruchami sa majú betaadrenergní antagonisti používať s opatrnosťou, keďže sa konstrikcia dýchacích ciest môže zhoršiť.

Iné

Pacienti s históriou psoriázy môžu betaadrenergných antagonistov užívať len po starostlivom uvážení.

Betaadrenergní antagonisti môžu zvyšovať senzitivitu na alergény a závažnosť anafylaktických reakcií.
Betablokátori môžu spôsobovať znížené slzenie.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Iniciácia liečby chronického zlyhania srdca nebivololom si vyžaduje pravidelné monitorovanie. Údaje o dávkovaní a spôsobe podávania nájdete v časti 4.2. Prerušenie liečby sa nesmie vykonať náhle, iba ak je to jasne indikované. Ďalšie údaje nájdete v časti 4.2.


 4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Kontraindikované kombinácie:

Floktafenín (NSAID): Betablokátori môžu zabraňovať kompenzačným kardiovaskulárnym reakciám súvisiacich s hypotenziou alebo šokom, ktorý môže byť indukovaný floktafenínom.

Sultoprid (antipsychotikum):Nebivolol sa nesmie podávať súbežne so sultopridom, keďže tu nastáva zvýšené riziko ventrikulárnej arytmie.

Kombinácie ,ktoré sa neodporúčajú:

Antiarytmiká I. triedy (quinidín, hydroquinidín, cibenzolín, flekainid, disopyramid, lidokain, mexiletín, propafenón): účinok na čas atrioventrikulárneho prevodu môže byť zosilnený a negatívny inotropný účinok zvýšený (pozri časť 4.4).

Antagonisti kalciového kanálu typu verapamilu/diltiazemu: Negatívny vplyv na kontraktilitu a atrioventrikulárny prevod. Intravenózne podanie verapamilu pacientom liečeným β-blokátorom môže viesť k hlbokej hypotenzii a atrioventrikulárnej blokáde (pozri časť 4.4).

Centrálne pôsobiace antihypertenzíva (klonidín, guanfacín, moxonidín, metyldopa, rilmenidín): Súbežné používanie centrálne pôsobiacich antihypertenzív môže zhoršiť zlyhanie srdca znížením centrálneho sympatického tonusu (zníženie tepu a srdcového výkonu, vazodilatácia) (pozri časť 4.4). Náhle prerušenie liečby, hlavne pred ukončením podávania beta-blokátora môže zvýšiť riziko “rebound hypertenzie”.

Kombinácie, ktoré sa musia použiť s opatrnosťou:

Antiarytmiká III. triedy (amiodaron): Účinok na čas atrioventrikulárneho prevodu môže byť zvýšený.  

Anestetiká – prchavé halogenáty: Súbežné použitie betaadrenergných antagonistov a anestetík môžu zoslabovať reflexnú tachykardiu a zvyšovať riziko hypotenzie (pozri časť 4.4). Všeobecne platí, zabráňte náhlemu prerušeniu liečby betablokátorom. Anesteziológ má byť informovaný o tom, že pacient užíva TEVANEB.

Inzulín a perorálne antidiabetiká: Aj keď nebivolol neovplyvňuje hladinu glukózy, súbežné použitie môže maskovať určité symptómy hypoglykémie (palpitácie, tachykardia).

Baklofen (antispasmatikum), amifostín (antineoplastický pomocný liek): Súbežné použitie s antihypertenzívami pravdepodobne zvýši pokles krvného tlaku, preto sa má dávkovanie antihypertenzív adekvátne upraviť.

Mefloquín (antimalarikum): Teoreticky môže súbežné podávanie b-adrenergných blokátorov prispievať k predĺženiu QTc intervalu.

Kombinácie, ktoré s musia zvážiť:

Digitalisové glykozidy: Súbežné používanie môže zvyšovať čas atrioventrikulárneho prevodu. Klinické štúdie s nebivololom nepriniesli klinický dôkaz interakcií. Nebivolol neovplyvňuje kinetiku digoxínu.

Kalcioví antagonisti typu dihydropyridínu (amplodipín, felodipín, lacidipín, nifedipín, nikardipín, nimodipín, nitrendipín): Súbežné používanie môže zvyšovať riziko hypotenzie a nemožno vylúčiť zvýšenie rizika ďalšieho zhoršenia funkcie ventrikulárnej pumpy u pacientov so zlyhaním srdca.

Antipsychitiká, antidepresíva (tricyklické, barbituráty a fenotiazíny), organické nitráty ako aj iné antihypertenzíva: Súbežné používanie môže zvyšovať hypotenzný účinok betablokátorov (aditívny efekt).

Nesteroidné protizápalové lieky (non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID): Žiadny účinok na krvný tlak znižujúci efekt nebivololu.  Uvedomte si, prosím, že nízke denné dávky antitrombotika kyseliny acetylsalicylovej (napr. 50 alebo 100 mg) možno s TEVANEBom bezpečne použiť.

Sympatomimetiká: Súbežné použitie môže pôsobiť proti účinku betaadrenergných antagonistov. Betaadrenergiká môžu viesť k nechránenej alfaadrenergnej aktivite sympatomimetík s alfa- a betaadrenergným účinkom (riziko hypertenzie, závažnej brdykardie a zástavy srdca).

Farmakokinetické interakcie

Metabolizmus nebivololu zahŕňa izoenzým CYP2D6, súbežné používanie s látkami inhibujúcimi tento enzým, obzvlášť paroxetín, fluoxetín, tioridazín, quinidín, terbinafin, bupropión, chloroquín a levomepromazín môžu viesť k zvýšeným hladinám nebivololu v plazme, súvisiacich so zvýšeným rizikom nadmernej bradykardie a nežiaducich účinkov.

Súbežné podávanie cimetidínu zvyšovalo hladiny nebivololu v plazme bez zmeny klinického účinku. Súbežné podávanie ranitidínu nemalo účinok na farmakokinetiku nebivololu. Ak sa TEVANEB užije s jedlom a antacidum medzi jedlami, tieto liečby možno súbežne predpísať.

Kombinácia nebivololu s nikardipínom mierne zvyšuje hladiny oboch liečiv v plazme bez zmeny klinického efektu. Súbežné užívanie alkoholu, furosemidu alebo hydrochlorotiazidu neovplyvňovalo farmakokinetiku nebivololu. Nebivolol neovplyvňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku warfarínu.


 4.6 Gravidita a laktácia
 
Použitie v gravidite
Nebivolol má farmaceutické účinky, ktoré môžu byť počas gravidity škodlivé a/alebo aj pre plod/novorodenca. Vo všeobecnosti znižujú betablokátory placentárnu perfúziu, čo sa spája s retardáciou rastu, vnútromaternicovou smrťou, potratom alebo predčasnými pôrodnými sťahmi. Nežiaduce účinky (napr. hypoglykémia a bradykardia) sa môžu vyskytnúť u plodov a novorodencov. Ak je liečba betablokátormi nevyhnutná, uprednostňujú sa beta1-selektívne blokátory.
Nebivolol má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.  Ak sa liečba nebivololom považuje za nevyhnutnú, musí sa monitororvať uteroplacentárny krvný prietok a rast plodu. V prípade škodlivých účinkov na graviditu alebo na plod sa musí zvážiť alternatívna liečba.  Novonarodené dieťa musí byť úzko monitorované. Symptómy hypoglykémie a bradykardie možno obyčajne očakávať v rámci prvých 3 dní.

Použitie počas dojčenia
Štúdie na zvieratách ukázali, že sa nebivolol vylučuje v materskom mlieku. Nie je známe, či sa liek vylučuje v ľudskom materskom mlieku. Väčšina betablokátorov, obzvlášť lipofilné látky ako nebivolol a jeho aktívne metabolity, prechádza do materského mlieka, aj keď do rôznej miery. Dojčenie sa preto počas užívania nebivololu neodporúča.


 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
 
Neuskutocnili sa žiadne štúdie ohľadom vplyvu na vedenie vozidla a obsluhu strojov. Farmakodynamické štúdie ukázali, že nebivolol neovplyvňuje psychomotorické funkcie. U niektorých pacientov sa môžu objaviť nežiaduce účinky (pozri časť 4.8), ktoré sú väčšinou spôsobené poklesom krvného tlaku, ako sú závraty a mdloby. Ak sa tieto objavia, nemajú sa viesť vozidlá a vykonávať iné aktivity vyžadujúce si bdelosť. Je pravdepodobnejšie, že sa tieto účinky dostavia po začatí liečby alebo po zvýšení dávky.

 4.8 Nežiaduce účinky


Nežiaduce účinky sú uvedené individuálne pre hypertenziu a CHF kvôli rozdielom v pôvodnej chorobe.
 
Hypertenzia
Hlásené nežiaduce účinky sú zoradené tabuľke podľa klasifikácie tried orgánových systémov a v poradí frekvencie výskytu:  

TRIEDA ORGÁNOVÉHO SYSTÉMU	Časté (≥1/100 až <1/10)	Menej časté (≥1/1 000 až £1/100)	Veľmi zriedkavé (£1/10 000)
Psychiatrické poruchy a ochorenia		nočné mory, depresie
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy, závraty, parestézia		mdloby/synkope
Ochorenia oka		porucha videnia
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti		bradykardia, zlyhanie srdca, spomalený AV prevod/AV-blok
Cievne poruchy		hypotenzia, intermitentná klaudikácia
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	dyspnoe	bronchospazmus
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	konstipácia, nauzea, hnačka	dyspepsia, plynatosť, dávenie
Poruchy kože a podkožného tkaniva		svrbenie, erytematózne vyrážky	angioedém, zhoršená psoriáza
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov		impotencia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania	únava, opuch

Nasledujúce nežiaduce účinky boli tiež hlásené v súvislosti s niektorými betaadrenergnými antagonistami: halucinácie, psychózy, zmätenosť, studené/cyanické končatiny, Raynaudov fenomén, suché oči a okulomukokutánna toxicita typu praktololu.

Betablokátori môžu spôsobovať znížené slzenie.


Chronické zlyhanie srdca
Údaje o nežiaducich účinkoch u CHF pacientov sú k dispozícii z jednej placebom kontrolovanej štúdie na 1067 pacientoch užívajúcich nebivolol a 1061 pacientoch užívajúcich placebo.  V tejto štúdii hlásilo celkom 449 (42,1%) pacientov užívajúcich nebivolol nežiaduce účinky s aspoň možnou kauzalitou v porovnaní s 334 (31,5%) pacientmi v skupine s placebom.  Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v skupine pacientov s nebivololom boli bradykardia a závrate, oba sa vyskytli u približne 11% pacientov. Zodpovedajúce frekvencie výskytu u pacientov s placebom boli približne 2% a 7%.

Nasledujúce stavy boli hlásené ako nežiaduce reakcie (aspoň s možnou kauzalitou) a považujú sa za osobitne relevantné v liečbe chronického zlyhania srdca:

- zhoršenie zlyhania srdca sa objavilo u 5,8% pacientov s nebivololom v porovnaní s 5,2% pacientov s placebom.
- posturálna hypotenzia bola hlásená u 2,1% pacientov s nebivololom v porovnaní s 1,0% pacientov s placebom.
- lieková intolerancia sa objavila u 1,6% pacientov s nebivololom v porovnaní s 0,8% pacientov s placebom. '
- Atrio-ventrikulárna blokáda I. stupňa sa objavila u 1,4% pacientov s nebivololom v porovnaní s 0,9% pacientov s placebom.
- opuch dolných končatín bol hlásený u 1,0% pacientov s nebivololom v porovnaní s 0,2% pacientov s placebom.


4.9 Predávkovanie
 
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o predávkovaní nebivololom.

Symptómy

Symptómy predávkovania betablokátormi sú: bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus a akútna srdcová nedostatočnosť.

Liečba

V prípade predávkovania alebo precitlivenosti sa musí pacient úzko sledovať a byť liečený na jednotke intenzívnej starostlivosti. Musia sa kontrolovať hladiny cukru v krvi.  Absorpcii akýchkoľvek zvyškov liečiva ešte prítomných v gastrointestinálnom trakte možno zabrániť výplachom žalúdka a podaním aktívneho uhlia a laxatíva. Môže byť potrebné umelé dýchanie. Bradykardia alebo závažné reakcie vágového nervu sa musia liečiť podaním atropínu alebo metylatropínu.  Hypotenzia a šok sa musia liečiť plazmou/náhradami plazmi a ako je to potrebné, katecholamínmi. Proti betablokátorovému účinku možno pôsobiť pomalým intravenóznym podávaním izoprenalín hydrochloridu, so začiatočnou dávkou približne 5 μg/min, alebo dobutamínu, so začiatočnou dávkou 2,5 μg/min, kým sa dosiahne požadovaný efekt.  V ťažko liečiteľných prípadoch možno izoprenalín kombinovať s dopamínom. Ak toto nevedie k želanému účinku, možno zvážiť intravenózne podanie 50-100 μg/kg glukagónu. Ak je to potrebné, injekčné podanie sa má opakovať v rámci jednej hodiny a po ňom nasleduje - ak je to potrebné – intravenózna infúzia glukagónu 70 μg/kg/h. V extrémnych prípadoch na liečbu neodpovedajúcej bradykardie možno zaviesť kardiostimulátor.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

 5.1 Farmakodynamické vlastnosti
 
Farmakoterapeutická skupina: Selektívne betablokátory.

ATC kód: C07AB12

Nebivolol je racemát dvoch enantiomérov, SRRR-nebivololu (alebo d-nebivolol) a RSSS-nebivololu (l-nebivolol). Kombinuje dva farmakologické účinky:

· Je to kompetitívny a selektívny antagonista beta-receptoru: tento účinok súvisí s SRRR-enantiomérom (d-enantiomér).

· Má mierne vazodilatačné vlastnosti vzhľadom na interakciu s L-arginínom/dráha oxidu dusného.

Jedna a opakované dávky nebivololu znižujú tep a krvný tlak v pokoji a pri záťaži u normotenzných aj hypertenzných pacientov. Antihypertenzívny účinok ostáva počas chronickej liečby.

Pri terapeutických dávkach je nebivolol bez alfa-adrenergního antagonistického účinku.

Počas akútnej a chronickej liečby hypertenzných pacientov s nebivololom klesá systémová vaskulárna rezistencia.  Napriek zníženiu tepovej frekvencie môže byť zníženie výkonu srdca v pokoji a pri výkone obmedzené vzhľadom na zvýšený vývrhový objem. Klinický význam týchto hemodynamických rozdielov v porovnaní s inými antagonistami receptoru beta 1 nebol úplne stanovený.

U hypertenzných pacientov zvyšuje nebivolol NO-sprostredkovanú vaskulárnu odpoveď na acetylcholín (ACh), ktorá je znížená u pacientov s endotelovou dysfunkciou.

V placebom kontrolovanej štúdii mortality-morbidity uskutočnenej na 2128 pacientoch vo veku 70 rokov (stredná hodnota 75,2 rokov) so stabilným chronickým zlyhaním srdca s alebo bez poškodenia ľavej komorovej ejekčnej frakcie (priemerná hodnota LVEF:  36 ± 12,3% s nasledujúcou distribúciou:  LVEF menej ako 35% u 56% pacientov, LVEF medzi 35% a 45% u 25% pacientov s LVEF vyššou ako 45% u 19% pacientov) po strednej dobe liečby 20 mesiacov, nebivolol, ako prídavok k štandardnej liečbe významne predlžoval čas do výskytu smrti alebo hospitalizácie kvôli kardiovaskulárnym dôvodom (primárny hodnotiaci faktor pre účinnosť) s relatívnym poklesom rizika 14% (absolútny pokles: 4,2%). Zníženie rizika sa prejavilo po 6 mesiacoch liečby a udržiavalo sa počas celého trvania liečby (stredná hodnota trvania:  18 mesiacov). Účinok nebivololu nezávisel od veku, pohlavia, alebo ľavej komorovej vypudzovacej frakcie v študovanej populácii. Prospech vo všetkých prípadoch úmrtia nedosiahol štatisticky signifikantnú hodnotu v porovnaní placebom (absolútna redukcia: 2,3%).

Zníženie v počte náhlych smrtí sa pozorovalo u pacientov liečených nebivololom (4,1% oproti 6,6%, relatívna redukcia 38%).

In vitro a in vivo experimenty na zvieratách ukázali, že Nebivolol nemá vnútornú sympatomimetickú aktivitu.  

In vitro a in vivo experimenty na zvieratách ukázali, že pri farmakologických dávkach nemá Nebivolol membránu stabilizujúci efekt.

U zdravých dobrovoľníkov nemá nebivolol významný vplyv na maximálnu kapacitu alebo výkon.


 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
 
Nebivolol je lipofilný, kardioselektívny betablokátor s ISA alebo membránu stabilizujúcimi vlastnosťami (l-enantiomér). Má tiež vazodilatačný účinok sprostredkovaný oxidom dusným (d-enantiomér).

Absorpcia
Oba enantioméry sa po perorálnom podaní rýchlo absorbujú. Absorpcia nebivololu nie je ovplyvnená jedlom; nebivolol možno užiť s jedlom alebo bez jedla.

Metabolizmus
Nebivolol sa metabolizuje vo veľkej miere, sčasti na aktívne hydroxymetabolity. Nebivolol sa metabolizuje cestou alicyklickej a aromatickej hydroxylácie, N-dealkylácie a glukuronidácie; okrem toho sa tvoria glukuronidy hydroxymetabolitov. Metabolizácia nebivololu aromatickou hydroxyláciou je predmetom CYP2D6 závislého od genetického oxidatívneho polymorfizmu. Biodostupnosť nevibololu po perorálnom podaní je v priemere 12% u rýchlych metabolizátorov a je v podstate kompletná u pomalých metabolizátorov. V ustálenom stave a na rovnakej hladine dávok je maximálna koncentrácia nebivololu v plazme asi 23-krát vyššia u slabých metabolizátorov v porovnaní s rýchlymi metabolizátormi. Keď sa zvažuje nezmenené liečivo a aktívne metabolity, rozdiel v maximálne j koncentrácii je 1,3- až 1,4-násobný. Kvôli rozdielom v rýchlosti metabolizmu sa musí dávka TEVANEBu prispôsobiť osobitným požiadavkám pacienta: u slabých metabolizátorov sa môže vyžadovať nižšia dávka.  

Okrem toho sa musí dávka upraviť u pacientov starších ako 65 rokov, pacientov s obličkovou nedostatočnosťou a u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou (pozri časť 4.2).

U rýchlych metabolizátorov sú eliminačné polčasy enantiomérov nebovololu v priemere 10 hodín. U pomalých metabolizátorov sú tieto 3-5 krát dlhšie. U rýchlych metabolizátorov sú hladiny RSSS-enantioméru v plazme mierne vyššie ako hladiny SRRR-enentioméru. U pomalých metabolizátorov je tento rozdiel väčší. U rýchlych metabolzátorov sú polčas eliminácie hydroxymetabolitov oboch enantiomérov v priemere 24 hodín a asi dvakrát dlhšie u pomalých metabolizátorov.

Ustálené stavy sa u väčšiny pacientov (rýchli metabolizátori) dosiahnu do 24 hodín pre nevibolol a do ďalších niekoľkých dní pre hydroxymetabolity.
Koncentrácie v plazme sú úmerné dávke medzi 1 a 30 mg. Farmakokinetické vlastnosti nebivololu nie sú ovplyvnené vekom.

Distribúcia
V plazme sa oba enantioméry nebivololu viažu predovšetkým na albumín.

Väzba na plazmatické bielkoviny je 98,1% pre SRRR-nebivolol a 97,9% pre RSSS-nebivolol.

Distribučný objem je medzi 10,1 a 39,4 l/kg.

Exkrécia
Jeden týždeň po podaní sa vylúči 38% dávky v moči a 48% dávky v stolici. Exkrécia nezmeneného nebivololu močom je menej ako 0,5% dávky.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
 
Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

 6.1 Zoznam pomocných látok
 
Monohydrát laktózy,
Krospovidón typ A,
Poloxamér 188,
Povidón K 30,
Mikrokryštalická celulóza
Magnéziumstearát

 6.2 Inkompatibility
 
Neaplikovateľné.

 6.3 Čas použiteľnosti
 
36 mesiacov.

 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

 6.5 Druh obalu a obsah balenia
 
Tablety sa dodávajú v PVC/PE/PVDC//hliníkových blistroch v počte 7, 10 alebo 14.
Veľkosti balení: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120 tabliet.

 Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.,
Bratislava, Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0336/07-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
 
24.1.2008


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2010