TENZAR PLUS 20 MG/12,5 MG tbl flm 10x1x20 mg/12,5 mg (blis.PA/Al/PVC/Al perf.)

bličiek a transplantácia obličiek:
Tenzar Plus sa nemá podávať u pacientov so závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3). U pacientov s mierne až stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min, < 60 ml/min) nie je potrebná úprava dávky. Avšak u týchto pacientov sa má Tenzar Plus podávať s opatrnosťou a odporúča sa pravidelné monitorovanie hladiny draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej v sére.
U pacientov s poškodenou funkciou obličiek môže vzniknúť azotémia spojená s podávaním tiazidových diuretík.
Ak sa potvrdí progresívne poškodenie funkcie obličiek, je potrebné prehodnotiť liečbu so zreteľom na prerušenie diuretickej liečby.
Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním Tenzaru Plus u pacientov s nedávnou transplantovanou obličkou.

Poškodenie funkcie pečene:
V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s liečbou olmesartan medoxomilom u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene.
Navyše malé zmeny objemu a elektrolytovej rovnováhy počas terapie tiazidmi môžu urýchliť nástup hepatálnej kómy u pacientov s poškodenou funkciou pečene alebo progresívnym ochorením pečene. Preto je potrebná zvýšená starostlivosť u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením pečene (pozri časť 4.2). Podávanie Tenzaru Plus u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene, s cholestázou a s biliárnou obštrukciou je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 5.2).

Stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia:
Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov s aortálnou stenózou alebo stenózou mitrálnej chlopne alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, rovnako ako u iných liečiv s vazodilatačným účinkom.

Primárny aldosteronizmus:
Pacienti s primárnym aldosteronizmom obvykle neodpovedajú na antihypertenzíva, ktorých mechanizmom účinku je inhibícia renín-angiotenzínového systému. Podávanie Tenzaru Plus sa preto u týchto pacientov neodporúča.

Metabolické a endokrinné účinky:
Terapia tiazidmi môže zhoršiť glukózovú toleranciu. U diabetických pacientov môže byť potrebná úprava dávkovania inzulínu alebo perorálnych hypoglykemík (pozri časť 4.5).
Počas terapie tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.

Známe nežiaduce účinky spojené s terapiou tiazidmi sú zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov.
U niektorých pacientov liečených tiazidmi sa môže vyskytnúť hyperurikémia alebo záchvat dny.

Nerovnováha elektrolytov:
Ako u všetkých pacientov liečených diuretikami je potrebná pravidelná kontrola sérových elektrolytov vo vhodných intervaloch.

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu objemu tekutín alebo nerovnováhu elektrolytov (vrátane hypokaliémie, hyponatriémie a hypochloremickej alkalózy). Varovnými signálmi nerovnováhy elektrolytov a tekutiny sú sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, bolesť svalov alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako nauzea alebo vracanie (pozri časť 4.8).

Riziko hypokaliémie je najvyššie u pacientov s cirhózou pečene, so zvýšenou diurézou, u pacientov s neprimeraným perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súčasnou terapiou kortikosteroidmi alebo ACTH (pozri časť 4.5).
Naopak, v dôsledku antagonizmu receptorov (AT₁) angiotenzínu-II cez olmesartan medoxomil, zložku Tenzaru Plus, môže nastať hyperkaliémia, najmä pri súčasnom poškodení funkcie obličiek a/alebo srdcovom zlyhaní a pri diabetes mellitus. Odporúča sa adekvátne monitorovanie sérového draslíka u rizikových pacientov. Je vhodné súčasne s Tenzarom Plus podávať draslík šetriace diuretiká, náhrady draslíka a draslík obsahujúce soli alebo iné lieky na zvýšenie sérových hladín draslíka (napr. heparín) (pozri časť 4.5).

Nie je žiadny dôkaz, že olmesartan medoxomil môže redukovať alebo brániť vzniku diuretikami indukovanej hyponatriémie. Deficit chloridov je zvyčajne mierny a nevyžaduje liečbu.
Tiazidy môžu znižovať exkréciu vápnika močom a spôsobovať tak intermitentné a mierne zvýšenie sérovej hladiny kalcia bez známych prejavov poruchy kalciového metabolizmu. Hyperkalciémia môže byť prejavom skrytého hyperparatyroidizmu. Liečbu tiazidmi treba prerušiť pred vyšetrením funkcie prištítnej žľazy.
Tiazidy môžu zvyšovať exkréciu magnézia močom, čo sa môže prejaviť hypomagneziémiou.

V horúcom počasí sa u edematóznych pacientov môže prejaviť dilučná hyponatriémia.

Lítium:
Súčasné podávanie Tenzaru Plus s lítiom sa, rovnako ako u iných antagonistov receptorov angiotenzínu II, v kombinácii s tiazidom neodporúča (pozri časť 4.5).

Etnické rozdiely:
Rovnako ako u iných antagonistov angiotenzínu II, účinok olmesartan medoxomilu na znižovanie krvného tlaku je o niečo nižší u populácie čiernej pleti ako u pacientov inej než čiernej pleti. Príčinou je pravdepodobne vyššia prevalencia nízkorenínového statusu u populácie čiernej pleti s hypertenziou.

Antidopingové testy:
Hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku môže spôsobiť pozitívny analytický výsledok antidopingových testov.

Gravidita:
Terapia antagonistami angiotenzínu II sa nemá začínať počas tehotenstva. Ak nie je pokračovanie v liečbe antagonistami angiotenzínu II nevyhnutné, u pacientok plánujúcich tehotenstvo sa má zmeniť na alternatívnu liečbu iným antihypertenzívom, ktoré má potvrdený bezpečný profil pre použitie v tehotenstve. Ak je gravidita diagnostikovaná, liečba antagonistami angiotenzínu II sa má ihneď prerušiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna terapia (pozri časti 4.3 a 4.6).

Iné:
Pri arterioskleróze, u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo ischemickým cerebrovaskulárnym ochorením vždy existuje riziko, že nadmerné zníženie krvného tlaku môže vyvolať infarkt myokardu alebo mozgovú príhodu.
Hypersenzitívne reakcie na hydrochlorotiazid sa môžu vyskytnúť s vyššou pravdepodobnosťou u pacientov s alergiou alebo bronchiálnou astmou v anamnéze, môžu sa však vyskytnúť aj u pacientov bez tejto anamnézy.
Pri podávaní tiazidových diuretík bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erytematosus.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Možné interakcie, ktoré súvisia s podaním olmesartan medoxomilu v kombinácii s hydrochlorotiazidom:



Súčasné užívanie, ktoré sa neodporúča

Lítium:
Bolo hlásené reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií a toxicity lítia počas súčasného podávania lítia s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín a zriedkavo s antagonistami angiotenzínu II. Navyše renálny klírens lítia je znížený účinkom tiazidov, a preto riziko toxicity lítia môže byť zvýšené. Užívanie Tenzaru Plus v kombinácii s lítiom sa preto neodporúča (pozri časť 4.4). Pokiaľ je užívanie tejto kombinácie nevyhnutné, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladín lítia v sére.

Súčasné užívanie, ktoré si vyžaduje opatrnosť

Baklofén:
Môže dôjsť k zosilneniu antihypertenzívneho účinku.

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID):
NSAID (t.j. kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň), COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID) môžu znížiť antihypertenzný účinok tiazidových diuretík a antagonistov angiotenzínu II.
U niektorých pacientov s narušenou funkciou obličiek (napr. dehydratovaní pacienti alebo starší pacienti s poškodenou funkciou obličiek) súčasné podávanie antagonistov angiotenzínu II a látok, ktoré inhibujú cyklo-oxygenázu, môže mať za následok ďalšie zhoršenie funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. Preto je potrebná opatrnosť pri podávaní kombinácie, hlavne u starších pacientov.
Pacienti majú mať dostatočný príjem tekutín a má sa zvážiť monitorovanie funkcie obličiek na začiatku súbežnej liečby a potom periodicky počas liečby.

Súčasné užívanie, ktoré treba zvážiť

Amifostín:
Môže dôjsť k zosilneniu antihypertenzného účinku.

Iné antihypertenzíva:
Súčasné užívanie iných antihypertenzív môže zosilniť antihypertenzný účinok Tenzaru Plus.

Alkohol, barbituráty, narkotiká alebo antidepresíva:
Môžu potenciovať vznik ortostatickej hypotenzie.

Možné interakcie, ktoré súvisia s olmesartan medoxomilom:

Súčasné podávanie, ktoré sa neodporúča

Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka:
Na základe skúseností s užívaním iných liekov ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, súčasné užívanie diuretík šetriacich draslík, náhrad draslíka, náhrad solí s obsahom draslíka alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín, ACE inhibítory), môže viesť k zvýšeniu hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.4). Ak sa podávajú súčasne s Tenzarom Plus lieky, ktoré ovplyvňujú hladinu draslíka, odporúča sa monitorovanie plazmatickej hladiny draslíka.

Ďalšie informácie
Po liečbe antacidami (hydroxid horečnato-hlinitý) sa pozorovala mierna redukcia biologickej dostupnosti olmesartanu.

Olmesartan medoxomil nemal žiadny signifikantný účinok na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku warfarínu alebo na farmakokinetiku digoxínu.

Súčasné podávanie olmesartan medoxomilu spolu s pravastatínom zdravým dobrovoľníkom nemalo žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku oboch látok.

Olmesartan nemal žiadne klinicky významné inhibičné účinky na enzýmy ľudského cytochrómu P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 in vitro a nemal žiadne alebo mal minimálne indukčné účinky na aktivitu cytochrómu P450 u potkana. Nepredpokladajú sa žiadne klinicky významné interakcie medzi olmesartanom a liekmi, ktoré sa metabolizujú horeuvedenými enzýmami cytochrómu P450.

Možné interakcie, ktoré súvisia s hydrochlorotiazidom:

Súčasné podávanie, ktoré sa neodporúča

Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka:
Deplečný účinok hydrochlorotiazidu na draslík (pozri časť 4.4) môže byť potenciovaný súčasným podávaním iných liekov spôsobujúcich úbytok draslíka a hypokaliémiu (napr. iné kaliuretické diuretiká, laxatíva, kortikosteroidy, ACTH, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ penicilínu G, deriváty kyseliny salicylovej). Preto sa takéto súčasné podávanie neodporúča.

Súčasné užívanie, ktoré si vyžaduje opatrnosť

Kalciové soli:
V dôsledku zníženého vylučovania môžu tiazidové diuretiká zvýšiť hladinu kalcia v sére. Ak musia byť podávané náhrady vápnika, je nutné monitorovať hladiny vápnika a na základe toho upraviť dávkovanie vápnika.

Cholestyramín a kolestipolové živice:
Absorpcia hydrochlorotiazidu je zhoršená v prítomnosti živicových iónomeničov.

Digitálisové glykozidy:
Hypokaliémia alebo hypomagnézia indukovaná tiazidmi môže urýchliť nástup digitálisom indukovanej srdcovej arytmie.

Lieky ovplyvnené poruchami draslíka v sére:
Ak je Tenzar Plus podávaný s liekmi, ktoré sú ovplyvnené poruchami hladiny draslíka v sére (napr. digitálisové glykozidy a antiarytmiká) a s nasledujúcimi liekmi, ktoré indukujú torsades de pointes (ventrikulárnu tachykardiu) (vrátane niektorých antiarytmík), odporúča sa periodické monitorovanie hladiny draslíka v sére a EKG; hypokaliémia je predispozičným faktorom ventrikulárnej tachykardie (torsades de pointes):
- Antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid).
- Antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid).
- Niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
- Iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín IV, halofantrín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, vinkamín IV).

Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín):
Účinok nedepolarizujúcich relaxancií kostrových svalov môže byť potenciovaný hydrochlorotiazidom.

Lieky s anticholinergickým účinkom (napr. atropín, biperidén):
Zvýšenie biologickej dostupnosti diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a spomalením vyprázdňovania žalúdka.

Antidiabetiká (perorálne alebo inzulín):
Liečba tiazidmi môže ovplyvniť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4).

Metformín:
Metformín sa má užívať s opatrnosťou, vzhľadom na riziko laktátovej acidózy indukovanej možným zlyhaním funkcie obličiek spojeným s hydrochlorotiazidom.

Beta-blokátory a diazoxid:
Hyperglykemický účinok beta-blokátorov a diazoxidu môže byť zvýšený tiazidmi.

Presorické amíny (napr. noradrenalín):
Účinok presorických amínov môže byť znížený.

Lieky používané na terapiu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol):
Pretože hydrochlorotiazid môže zvyšovať sérovú hladinu kyseliny močovej, môže byť potrebná úprava dávkovania urikosurických liekov. Môže byť potrebné zvýšenie dávky probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidov môže zvýšiť incidenciu hypersenzitívnych reakcií na alopurinol.

Amantadín:
Tiazidy môžu zvyšovať riziko nežiaducich účinkov vyvolaných amantadínom.

Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát):
Tiazidy môžu znižovať renálnu exkréciu cytotoxických liekov a zvyšovať ich myelosupresívne účinky.

Salicyláty:
Pri podávaní vysokých dávok salicylátov môže hydrochlorotiazid zvýšiť toxický účinok salicylátov na centrálny nervový systém.

Metyldopa:
Pri súčasnom podávaní hydrochlorotiazidu a metyldopy boli hlásené ojedinelé prejavy hemolytickej anémie.

Cyklosporín:
Súčasná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií podobných dne.

Tetracyklíny:
Súčasné podávanie tetracyklínov a tiazidov zvyšuje riziko tetracyklínom indukovaného zvýšenia hladiny urey. Táto interakcia sa pravdepodobne nevzťahuje na doxycyklín.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita (pozri časť 4.3):
Vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek tohto lieku na graviditu, užívanie Tenzaru Plus sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4).
Užívanie Tenzaru Plus je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Užívanie antagonistov angiotenzínu II sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie antagonistov angiotenzínu II je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3. a 4.4).
Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Keďže nie sú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku antagonistov angiotenzínu II, podobné riziká môžu existovať aj pre túto skupinu liekov.
Pokiaľ nie je pokračovanie liečby blokátorom receptoru angiotenzínu nevyhnutné, u pacientok plánujúcich tehotenstvo sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečný profil pri použití v gravidite. Ak je gravidita diagnostikovaná, liečba antagonistami angiotenzínu II sa má ihneď prerušiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna terapia.
Je známe, že liečba antagonistami angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra pôsobí toxicky na ľudský plod (zníženie funkcie obličiek, vyvoláva oligohydramniózu, retardáciu osifikácie lebky) a na novorodenca (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri tiež časť 5.3 „Predklinické údaje o bezpečnosti“).
Ak bola pacientka liečená antagonistami angiotenzínu II od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie obličkových funkcií a lebky plodu.
Dojčatá, ktorých matky užívali antagonisty angiotenzínu II, majú byť dôsledne monitorované kvôli výskytu hypotenzie (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Skúsenosti s liečbou hydrochlorotiazidom počas gravidity sú obmedzené, obzvlášť počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné.
Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu, môže jeho použitie počas druhého a tretieho trimestra ohroziť feto-placentárnu perfúziu a spôsobiť u plodu a novorodenca prejavy ako ikterus, poruchu rovnováhy elektrolytov a trombocytopéniu.
Hydrochlorotiazid sa nemá užívať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii vzhľadom na riziko zníženia plazmatického objemu a placentárnej hypoperfúzie bez priaznivého účinku na priebeh ochorenia.
Hydrochlorotiazid sa nemá užívať na liečbu esenciálnej hypertenzie u tehotných žien okrem zriedkavých situácií, kedy nemôže byť použitá iná terapia.

Laktácia:

Olmesartan medoxomil:
Pretože nie sú dostupné žiadne informácie o užívaní Tenzaru Plus počas dojčenia, Tenzar Plus sa neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s potvrdeným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dojčaťa.

Hydrochlorotiazid:
Hydrochlorotiazid sa vylučuje do materského mlieka v malých množstvách. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujúce intenzívnu diurézu môžu zastaviť tvorbu mlieka.
Užívane Tenzaru Plus sa počas dojčenia neodporúča. Ak sa Tenzar Plus užíva počas dojčenia, dávky majú byť čo najnižšie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Treba však vziať do úvahy, že u pacientov, ktorí užívajú antihypertenzíva, sa môžu občas vyskytnúť závraty alebo únava.


4.8 Nežiaduce účinky

Fixná kombinácia dávky:

V klinických štúdiách zahrňujúcich 1155 pacientov liečených kombináciou olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid pri dávkach 20/12,5 mg alebo 20/25 mg a 466 pacientov liečených placebom po dobu až 21 mesiacov, celková frekvencia výskytu nežiaducich účinkov pri liečbe kombináciou olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazidom bola podobná ako pri placebe. Počet prerušení terapie z dôvodu nežiaducich účinkov bol taktiež podobný pre olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid 20/12,5 mg - 20/25 mg (2%) a pre placebo (3%). Zdá sa, že frekvencia výskytu nežiaducich účinkov pre olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid v porovnaní s placebom nesúvisí s vekom (< 65 rokov versus ≥ 65 rokov), pohlavím alebo rasou, aj keď frekvencia závratov bolo o niečo vyššia u pacientov vo veku ≥ 75 rokov.

Najčastejším nežiaducim účinkom olmesartan medoxomilu/hydrochlorotiazidu 20/12,5 mg – 20/25 mg
a súčasne jediným nežiaducim účinkom, ktorého výskyt bol vyšší ako u placeba o najmenej 1%, boli závraty (2,6% u olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid 20/12,5 mg - 20/25 mg a 1,3% u placeba).

Naviac, bezpečnosť Tenzaru Plus vo vysokých dávkach bola skúmaná v klinických štúdiách u 3709 pacientov liečených kombináciou olmesartan medoxomil s hydrochlorotiazidom v dávkach so silou 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg.

Nežiaduce účinky, ktoré majú potenciálny klinický význam pri všetkých silách fixnej kombinácie dávky olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu, sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov. Častosť výskytu je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1 000, <1/100); zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (nemožno určiť z dostupných údajov).


Uvedené sú tiež nežiaduce účinky, ktoré boli dodatočne hlásené v rámci postmarketingových štúdií. Pre všetky nežiaduce účinky hlásené iba počas postmarketingových štúdií nie je možné stanoviť frekvenciu výskytu, a preto sú uvedené ako “neznáme“ (nemožno určiť z dostupných údajov).

Časté (³1/100, <1/10)			Menej časté (³1/1 000, <1/100)	Zriedkavé (³1/10 000, <1/1 000)	Veľmi zriedkavé (<1/10 000)	Neznáme (nemožno z dostupných údajov)
Poruchy metabolizmu a výživy
			Hyperurikémia Hypertriglyceridémia Hypercholesterolémia
Poruchy nervového systému
Závraty Bolesť hlavy			Synkopa Posturálne závraty Somnolencia			Poruchy vedomia (ako je strata vedomia)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
			Palpitácie
Poruchy ucha a labyrintu
		Vertigo
Poruchy ciev
			Hypotenzia Ortostatická hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
			Kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu
			Hnačka Nevoľnosť Vracanie Dyspepsia Bolesť brucha
Poruchy kože a podkožného tkaniva
			Vyrážka Ekzém			Alergické prejavy (ako je angioneurotický edém a žihľavka)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
			Myalgia Svalové kŕče Bolesť chrbta Artralgia Bolesť končatín
Poruchy obličiek a močových ciest
			Hematúria			Akútne zlyhanie obličiek
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
	Erektilná dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Únava Asténia Periférny edém Bolesť v hrudi			Slabosť			Prejavy asténie (ako je nepokoj)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
			Zníženie draslíka v krvi Zvýšenie draslíka v krvi Zvýšenie vápnika v krvi Zvýšenie urey v krvi Zvýšenie lipidov v krvi Zvýšenie kreatinínu v krvi Zvýšenie glukózy v krvi Zvýšenie gama glutamyl transferázy Zvýšenie alanín amínotransferázy Zvýšenie aspartát amínotransferázy	Malé zvýšenie priemeru kyseliny močovej Malé zvýšenie dusíku urey v krvi Malé zníženie priemeru hemoglobínu a hodnôt hematokritu		Abnormálne funkčné testy obličiek

Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách:

Nežiaduce účinky jednotlivých liečiv môžu byť potenciálne nežiaducimi účinkami Tenzaru Plus, i keď neboli pozorované v postmarketingových štúdiách a v klinických štúdiách s týmto liekom.

Olmesartan medoxomil:

Ďalšie nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s olmesartan medoxomilom v monoterapii pri hypertenzii sú uvedené podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu.
Uvedené sú aj nežiaduce účinky dodatočne hlásené v rámci postmarketingových štúdií. Pre všetky nežiaduce účinky hlásené iba počas postmarketingových štúdií nie je možné stanoviť frekvenciu výskytu, a preto sú uvedené ako “neznáme“ (nemožno určiť z dostupných údajov).

Časté (³1/100, <1/10)	Menej časté (³1/1 000, <1/100)	Zriedkavé (³1/10 000, <1/1 000)		Veľmi zriedkavé (<1/10 000)	Neznáme (nemožno určiť z dostupných údajov)
Poruchy krvi a lymfatického systému
					Trombocytopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Zvýšenie kreatín fosfokinázy		Hyperkaliémia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
	Angína pektoris
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Bronchitída Faryngitída Rinitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Gastroenteritída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
					Pruritus Exantém Edém tváre Alergická dermatitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Artritída Bolesť kostry
Poruchy obličiek a močových ciest
Infekcie močových ciest					Renálna insuficiencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Symptómy podobné chrípke Bolesť					Letargia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
					Zvýšené hepatálne enzýmy

Boli hlásené ojedinelé prípady rabdomyolýzy v časovej súvislosti s užívaním blokátorov receptorov angiotenzínu II. Príčinná súvislosť však nebola potvrdená.

Hydrochlorotiazid:

Hydrochlorotiazid môže spôsobiť alebo znovu vyvolať objemovú depléciu, ktorá môže viesť k elektrolytovej nerovnováhe (pozri časť 4.4).

Ďalšie nežiaduce účinky hlásené pri užívaní hydrochlorotiazidu v monoterapii zahŕňajú:

Časté  (³1/100, <1/10)		Menej časté (³1/1 000, <1/100)		Zriedkavé  (³1/10 000, <1/1 000)		Veľmi zriedkavé (<1/10 000)		Neznáme (nemožno určiť z dostupných údajov)
Infekcie a nákazy
				Sialadenitída
Poruchy krvi a lymfatického systému
				Leukopénia Neutropénia/ Agranulocytóza Trombocytopénia Aplastická anémia Hemolytická anémia Depresia kostnej drene
Poruchy metabolizmu a výživy
Hyperglykémia Glykozúria Nerovnováha elektrolytov (vrátane hyponatriémie, hypomagnesiémie, hypochlorémie, hypokaliémie a hyperkalciémie)		Anorexia
Psychické poruchy
					Nepokoj Depresia Poruchy spánku Apatia
Poruchy nervového systému
Závraty Stav zmätenia			Strata apetítu		Parestézia Kŕče
Poruchy oka
					Xantopsia Prechodné rozmazané videnie Znížená tvorba sĺz
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
					Srdcová arytmia
Poruchy ciev
					Nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída) Trombóza Embólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
					Dyspnoe (vrátane intersticiálnej pneumónie and pulmonálneho edému)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Gastrická iritácia Zápcha a plynatosť					Pankreatitída		Paralytický ileus
Poruchy pečene a žlčových ciest'
					Žltačka (intrahepatálny cholestatický ikterus) Akútna cholecystitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
	Fotosenzitívne reakcie				Reakcie podobné kožnému lupusu erytematosus, Reaktivácia kožného lupus erytematosus, Anafylaktické reakcie, Toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
					Svalová slabosť Paréza
Poruchy obličiek a močových ciest
					Dysfunkcia obličiek Intersticiálna nefritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
					Horúčka

4.9 Predávkovanie

Nie sú dostupné žiadne informácie o účinkoch alebo liečbe predávkovania Tenzarom Plus. Pacienta je potrebné dôsledne monitorovať a liečba má byť symptomatická a podporná. Liečba závisí od doby požitia lieku a závažnosti symptómov. Odporúčané opatrenia zahŕňajú indukciu vracania a/alebo gastrickú laváž. Pri liečbe predávkovania môže byť užitočné použitie aktívneho uhlia. Je nevyhnutná častá kontrola sérových elektrolytov a kreatinínu. Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient má byť uložený do ležiacej polohy na chrbte s rýchlym podaním náhrad objemu a solí.

Najpravdepodobnejšími prejavmi predávkovania olmesartan medoxomilom je hypotenzia a tachykardia; tiež sa môže vyskytnúť bradykardia. Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s úbytkom elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia) a dehydratáciou v dôsledku nadmernej diurézy. Najčastejšími spoločnými prejavmi predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže viesť ku svalovým kŕčom a/alebo zosilnenej kardiálnej arytmii súvisiacej so súbežným užívaním digitálisových glykozidov alebo určitých antiarytmík.

Nie sú k dispozícii žiadne informácie, či je olmesartan alebo hydrochlorotiazid dialyzovateľný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:
antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09D A 08.
 
Tenzar Plus je kombinácia antagonistu receptoru angiotenzínu II, olmesartan medoxomilu a tiazidového diuretika, hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, redukuje krvný tlak do väčšej miery, než jej jednotlivé zložky samostatne.
Dávkovanie Tenzaru Plus jedenkrát denne poskytuje účinný a plynulý pokles krvného tlaku v dávkovom intervale 24 hodín.

Olmesartan medoxomil je perorálne účinný selektívny antagonista receptora angiotenzínu II (typ AT₁). Angiotenzín II je primárne vazoaktívny hormón renín-angiotenzín-aldosterónového systému a má signifikantnú úlohu v patofyziológii hypertenzie. Účinky angiotenzínu II zahŕňajú vazokonstrikciu, stimuláciu syntézy a uvoľňovania aldosterónu, kardiálnu stimuláciu a renálnu reabsorpciu sodíka. Olmesartan blokuje vazokonstrikčné a aldosterón uvoľňujúce účinky angiotenzínu II naviazaním sa na AT₁ receptory v tkanivách, vrátane vaskulárnych hladkých svalov a nadobličiek. Účinok olmesartanu je nezávislý od zdroja alebo cesty syntézy angiotenzínu II.
Dôsledkom selektívneho antagonizmu AT₁ receptorov angiotenzínu II olmesartanom je zvýšenie plazmatickej hladiny renínu, a koncentrácií angiotenzínu I a II a určité zníženie plazmatických koncentrácií aldosterónu.

U pacientov s hypertenziou podávanie olmesartan medoxomilu spôsobuje dlhotrvajúce zníženie krvného tlaku v artériách, ktoré závisí od dávky. Neexistujú žiadne dôkazy o výskyte hypotenzie po prvej dávke, tachyfylaxii počas dlhodobej liečby alebo k návratu hypertenzie po náhlom prerušení liečby.

Dávkovaním olmesartan medoxomilu jedenkrát denne sa dosiahne účinný a plynulý pokles krvného tlaku v dávkovom intervale 24 hodín. Pri dávkovaní 1-krát denne sa dosiahol podobný pokles krvného tlaku ako pri podaní rovnakej dennej dávky rozdelenej na 2 denné dávky.

Pri kontinuálnej liečbe sa maximálny pokles krvného tlaku dosiahne za 8 týždňov po začatí liečby, hoci podstatný pokles krvného tlaku sa pozoruje už po 2 týždňoch liečby.
 
Vplyv olmesartanu na morbiditu a mortalitu nie je doteraz známy.

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzívneho účinku tiazidových diuretík nie je doteraz úplne objasnený. Tiazidy ovplyvňujú mechanizmus renálnej tubulárnej reabsorpcie elektrolytov, priamo zvyšujú exkréciu sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu redukuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu renínu v plazme a zvyšuje sekréciu aldosterónu, s následným zvýšením úbytku draslíka a bikarbonátov v moči a znížením hladiny draslíka v sére. Renín-aldosterónová väzba je sprostredkovaná angiotenzínom II a preto súčasné podávanie antagonistu receptora angiotenzínu II vedie ku zvráteniu úbytku draslíka spôsobeného tiazidovými diuretikami. Po podaní hydrochlorotiazidu je nástup diurézy približne do 2 hodín a účinok dosiahne pík približne do 4 hodín po podaní dávky a pretrváva približne 6-12 hodín.

Epidemiologické štúdie preukázali, že dlhodobé podávanie hydrochlorotiazidu v monoterapii redukuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity.

Podávanie kombinácie olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu spôsobuje aditívnu redukciu krvného tlaku, ktorá sa zvyšuje s dávkou jednotlivých zložiek. V spoločnom zhodnotení súborov placebom kontrolovaných štúdií podávanie 20/12,5 mg a 20/25 mg kombinácií olmesartan medoxomilu/hydrochlorotiazidu spôsobilo v priemere pri odčítaní efektu placeba zníženie hodnôt systolického/diastolického krvného tlaku o 12/7 mm Hg a 16/9 mm Hg. Vek a pohlavie nemali žiadny klinicky významný vplyv na odpoveď na liečbu kombináciou olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid.

U pacientov, ktorí boli liečení 20 mg olmesartan medoxomilu v monoterapii bez dostatočného účinku, pridanie 12,5 mg a 25 mg hydrochlorotiazidu spôsobilo ďalšiu redukciu 24-hodinového systolického/diastolického krvného tlaku monitorovaného ambulantným meraním o 7/5 mm Hg a 12/7 mm Hg, v porovnaní s olmesartan medoxomilom v monoterapii. Ďalšie priemerné zníženie systolického/diastolického tlaku porovnávaného s východzími hodnotami a merané konvenčne, bolo 11/10 mm Hg a 16/11 mm Hg.

Účinnosť kombinovanej terapie olmesartan medoxomilom/hydrochlorotiazidom pretrvávala aj pri dlhodobej (jednoročnej) terapii. Prerušenie terapie olmesartan medoxomilom s alebo bez súbežnej terapie hydrochlorotiazidom, nemalo za následok návrat hypertenzie.
Doteraz nie je známy vplyv fixnej kombinácie olmesartan medoxomilu/hydrochlorotiazidu na mortalitu a kardiovaskulárnu morbiditu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia
Olmesartan medoxomil:
Olmesartan medoxomil je prekurzor. Rýchlo sa konvertuje na farmakologicky aktívny metabolit, olmesartan, esterázami v črevnej sliznici a v portálnej krvi počas absorpcie z gastrointestinálneho traktu.
V plazme alebo exkrétoch sa nezaznamenal žiadny intaktný olmesartan medoxomil alebo intaktný bočný reťazec medoxomilu. Priemerná absolútna biologická dostupnosť olmesartanu z tabletovej formy bola 25,6 %.

Priemerná vrcholová plazmatická koncentrácia (C_max) olmesartanu sa dosiahne približne do 2 hodín po perorálnom podaní olmesartan medoxomilu a plazmatická koncentrácia olmesartanu sa zvyšuje približne lineárne so zvyšujúcimi sa jednorazovými perorálnymi dávkami až do dávky približne 80 mg.

Potrava mala minimálny vplyv na biologickú dostupnosť olmesartanu, a preto sa olmesartan medoxomil môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike olmesartanu vo vzťahu k pohlaviu.

Olmesartan sa vysoko viaže na plazmatické proteíny (99,7 %), ale potenciál pre klinicky významné interakcie podmienené vytesňovaním z väzby na proteíny medzi olmesartanom a inými súčasne podávanými liečivami, ktoré sa pevne viažu na plazmatické proteíny, je nízky (ako sa potvrdilo chýbaním klinicky signifikatných interakcií medzi olmesartan medoxomilom a warfarínom). Väzba olmesartanu na krvné bunky je zanedbateľná. Priemerný distribučný objem po intravenóznom podaní je nízky (16 – 29 l).

Hydrochlorotiazid:
Po perorálnom podaní kombinácie olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu bol stredný čas na dosiahnutie píku koncentrácie hydrochlorotiazidu 1,5 až 2 hodiny po podaní. Hydrochlorotiazid je v 68 % viazaný na proteíny v plazme a jeho distribučný objem je 0,83 – 1,14 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

Olmesartan medoxomil:
Celkový plazmatický klírens olmesartanu bol typicky 1,3 l/h (CV, 19 %) a bol relatívne pomalý v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (cca 90 l/h). Po podaní jednej perorálnej dávky ¹⁴C označeného olmesartan medoxomilu sa 10 – 16 % podanej rádioaktivity vylúčilo močom (väčšina podanej dávky do 24 hodín po podaní) a zvyšná časť zachytenej rádioaktivity sa vylúčila stolicou. Na základe systémovej dostupnosti 25,6 % sa dá vypočítať, že absorbovaný olmesartan sa eliminuje ako obličkami (cca 40 %), tak aj hepatobiliárne (cca 60 %). V rádioaktívnom materiále, ktorý sa získal po eliminácii, sa identifikoval len olmesartan, žiadne iné signifikantné metabolity neboli zistené. Enterohepatálne recyklovanie olmesartanu je minimálne. Vzhľadom na to, že veľká časť olmesartanu sa vylučuje žlčovými cestami, u pacientov s biliárnou obštrukciou je jeho podávanie kontraindikované (pozri časť 4.3).

Terminálny polčas eliminácie olmesartanu sa pohyboval medzi 10 a 15 hodinami po viacnásobnom perorálnom podaní. Rovnovážny stav sa dosiahol po prvých niekoľkých dávkach a po 14 dňoch opakovaného podávania sa nedokázala žiadna ďalšia akumulácia. Renálny klírens bol približne 0,5 – 0,7 l/h a nebol závislý od dávky.

Hydrochlorotiazid:
Hydrochlorotiazid nie je v ľudskom organizme metabolizovaný a vylučuje sa močom ako takmer celkom nezmenené liečivo. Približne 60% perorálnej dávky je eliminovaných ako nezmenené liečivo v priebehu 48 hodín. Renálny klírens je 250 - 300 ml/min. Terminálny eliminačný polčas hydrochlorotiazidu je 10 - 15 hodín.

Tenzar Plus

Systémová dostupnosť hydrochlorotiazidu sa redukuje približne o 20 %, keď sa podáva spolu s olmesartan medoxomilom, ale toto mierne zníženie nie je klinicky významné. Kinetiku olmesartanu neovplyvňuje súčasné podávanie hydrochlorotiazidu.

Farmakokinetika u špeciálnej populácie

Starší pacienti:
AUC olmesartanu sa v rovnovážnom stave u hypertenzných pacientov vo veku 65 – 75 rokov zvýšila približne o 35 % a u pacientov vo veku nad 75 rokov približne o 44 % v porovnaní s mladšou vekovou skupinou (pozri časť 4.2).
Obmedzené údaje naznačujú, že systémový klírens hydrochlorotiazidu je znížený u zdravých aj hypertenzných starších pacientov v porovnaní so zdravými mladými dobrovoľníkmi.

Poškodenie funkcie obličiek:
U pacientov s poškodenou funkciou obličiek, AUC olmesartanu sa v rovnovážnom stave zvýšila o 62 %, 82 % a 179 % u pacientov s miernym, stredne závažným alebo závažným poškodením v porovnaní so skupinou zdravých jedincov (pozri časti 4.2 a 4.4).
Polčas hydrochlorotiazidu je predĺžený u pacientov s poškodenou funkciou obličiek.

Poškodenie funkcie pečene:
Po jednorazovom perorálnom podaní boli hodnoty AUC olmesartanu vyššie o 6 % a 65 % u pacientov s miernym a stredne závažným poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravou kontrolnou skupinou. Nenaviazaná časť olmesartanu po 2 hodinách po podaní zdravým subjektom, pacientom s miernym a stredne závažným poškodením funkcie pečene bola 0,26 %, 0,34 % a 0,41 %. Po opakovanom podaní pacientom so stredne závažným poškodením funkcie pečene bola stredná AUC olmesartanu znovu približne o 65 % vyššia v porovnaní so zdravou kontrolnou skupinou. Stredné hodnoty C_max olmesartanu boli podobné u pacientov s poškodením funkcie pečene a zdravých subjektov. Olmesartan medoxomil nebol hodnotený u pacientov s závažným poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.4).
Poškodená funkcia pečene neovplyvňuje významne farmakokinetiku hydrochlorotiazidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxický potenciál kombinácie olmesartan medoxomilu/hydrochlorotiazidu bol skúmaný po dobu 6 mesiacov v štúdiách toxicity po opakovanom perorálnom podaní na potkanoch a psoch. Tak ako pre každú jednotlivú látku a iné lieky z tejto skupiny, hlavným toxikologickým cieľovým orgánom tejto kombinácie boli obličky. Kombinácia olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid spôsobila zmeny funkcie obličiek (zvýšenie hladiny dusíku močoviny v sére a sérového kreatinínu). Vysoké dávky spôsobili tubulárnu degeneráciu a regeneráciu v obličkách potkanov a psov, pravdepodobne zmenou obličkovej hemodynamiky (redukovaná renálna perfúzia spôsobená hypotenziou s tubulárnou hypoxiou a tubulárnou bunkovou degeneráciou). Ďalej kombinácia olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid spôsobila zníženie parametrov červených krviniek (erytrocytov, hemoglobínu, hematokritu) a zníženie hmotnosti srdca u potkanov.
Takéto účinky boli pozorované aj po podávaní iných antagonistov AT₁ receptorov a ACE inhibítorov a pravdepodobne boli indukované farmakologickým účinkom vysokých dávok olmesartan medoxomilu a nie sú relevantné pre ľudí pri odporúčaných terapeutických dávkach.

Štúdie genotoxicity kombinácie olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu, rovnako ako jednotlivých zložiek neodhalili žiadne známky klinicky relevantnej genotoxickej aktivity.

Karcinogénny potenciál kombinácie olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu nebol skúmaný, pretože po dobu klinického užívania neboli zaznamenané žiadne dôkazy relevantných karcinogénnych účinkov dvoch jednotlivých zložiek tejto kombinácie.
Neboli žiadne dôkazy o teratogenite u myší alebo potkanov exponovaných kombinácii olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid.
Ako je pravdepodobné u tejto skupiny liekov, fetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov, o čom svedčí významne znížená hmotnosť plodu u gravidných potkanov exponovaných kombinácii olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid (pozri časti 4.3 a 4.6).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza
Monohydrát laktózy
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza
Hydroxypropylcelulóza
Magnesiumstearát

Obal tablety
Mastenec
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171)
Žltý oxid železa (III) (E 172)
Červený oxid železa (III) (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Laminovaný polyamid / hliník / polyvinylchlorid / hliníkový blister

Balenie v blistroch po 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 a 10 x 28 filmom obalených tabliet.
Balenie s perforovanými blistrami umožňujúcimi oddelenie jednotlivej dávky po 10, 50 a 500 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare
L-1611 Luxemburg
Luxembursko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Tenzar Plus 20 mg/12,5 mg: 58/0048/06-S
Tenzar Plus 20 mg/25 mg : 58/0049/06-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

14.02.2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2011