TARKA 240 MG/2 MG TABLETY tbl flm 28x240 mg/2 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Neutropénia/agranulocytóza
Riziko neutropénie závisí od dávky, typu a klinického stavu pacienta. U pacientov bez komplikácií sa vyskytuje zriedkavo, ale môže sa vyskytnúť u pacientov s niektorým stupňom poškodenia renálnej funkcie, obzvlášť ak je sprevádzané vaskulárnou kolagenózou, napr. systémovým lupus erythematosus, sklerodermiou a liečbou imunosupresívami. Po prerušení liečby ACE inhibítorom je reverzibilná.

Kašeľ
Počas liečby ACE inhibítorom sa môže vyskytnúť suchý a neproduktívny kašeľ, ktorý po prerušení liečby vymizne.

Hyperkaliémia
Počas liečby ACE inhibítorom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, najmä v prípade renálnej insuficiencie a/alebo srdcového zlyhania. Výživové doplnky s obsahom draslíka alebo diuretiká šetriace draslík sa všeobecne neodporúčajú, nakoľko môžu viesť k značnému vzostupu draslíka v sére. Ak je indikované súčasné užívanie vyššie uvedených liekov, odporúča sa časté monitorovanie draslíka v sére.

Starší pacienti
Tarka sa študovala iba na obmedzenom počte starších pacientov s hypertenziou. Farmakokinetické údaje ukazujú, že systémová dostupnosť Tarky je vyššia u starších ako u mladších pacientov s hypertenziou. U niektorých starších pacientov môže dôjsť k výraznejšiemu vplyvu na pokles krvného tlaku ako u iných pacientov. Odporúča sa vyhodnotenie renálnej funkcie na začiatku liečby.

Pacientischirurgickým zákrokom
U pacientov, ktorí sa podrobujú väčšiemu chirurgickému zákroku vyžadujúcemu celkovú anestéziu, môžu ACE inhibítory vyvolať hypotenziu, ktorú je možné upraviť expandérmi plazmy.

Poruchy vedenia
U pacientov s prvým stupňom atrioventrikulárnej blokády sa má Tarka používať s opatrnosťou (pozri aj časť 4.3).

Bradykardia
U pacientov s bradykardiou sa má Tarka používať s opatrnosťou (pozri aj časť 4.3).

Ochorenia, priktorých je postihnutýneuromuskulárny prenos
Tarka sa má používať s opatrnosťou u pacientov s chorobami postihujúcimi neuromuskulárny prenos
(myastenia gravis, Lambertov-Eatonov syndróm, pokročilá Duchenneova muskulárna dystrofia).

Desenzibilizácia
U pacientov liečených ACE inhibítorom a súčasnou desenzibilizáciou proti zvieracím jedom sa môžu vyvinúť anafylaktoidné reakcie (v niektorých prípadoch život ohrozujúce).

LDLaferéza
U pacientov na LDL aferéze, ktorí súčasne užívali ACE inhibítory, sa vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie.
Vyšetrenie týchto pacientov pred začatím liečby a počas liečby má obsahovať vyhodnotenie renálnej funkcie.
Pred podaním ďalšej dávky sa má vždy skontrolovať krvný tlak, aby sa vyhodnotila terapeutická odpoveď na Tarku.

Laktóza
Tarka obsahuje laktózu. Každá filmom obalená tableta obsahuje 107 mg monohydrátu laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, Lappovou deficienciou laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

Sodík
Tento liek obsahuje 1,49 mmol (alebo 34,3 mg) sodíka na dávku. Pacienti, ktorí sú na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka, to majú vziať do úvahy.

Lítium
Kombinácia lítia a Tarky sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Laktácia
U žien, ktoré dojčia, sa používanie Tarky neodporúča (pozri časť 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie
Nevhodná kombinácia
- Draslík šetriace diuretiká alebo výživové doplnky s draslíkom: ACE inhibítory znižujú diuretikami indukovanú stratu draslíka. Draslík šetriace diuretiká, napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid, výživové doplnky a náhrady soli obsahujúce draslík, môžu viesť k významnému zvýšeniu sérového draslíka, najmä v prípade zhoršenej renálnej funkcie. Ak je indikované ich súčasné používanie kvôli preukázateľnej hypokaliémii, majú sa používať s opatrnosťou a pravidelne sa má monitorovať sérový draslík.
- Dantrolen: Neodporúča sa súčasné užívanie verapamilu s dantrolenom.

Opatrnosť pripoužívaní
- Antihypertenzíva: zvýšenie hypotenzného účinku Tarky.
- Diuretiká: u pacientov užívajúcich diuretiká, najmä ak majú depléciu krvného objemu a/alebo soli, môže dôjsť po začatí liečby ACE inhibítormi k výraznému poklesu krvného tlaku. Možnosť hypotenzných účinkov je možné znížiť prerušením podávania diuretika, zvýšením krvného objemu alebo príjmu soli pred liečbou a začatím liečby nízkymi dávkami. Ďalšie zvýšenia dávkovania sa majú vykonať s opatrnosťou.
- Lítium: hlásilo sa zvýšenie aj pokles účinkov lítia užívaného súčasne s verapamilom. Súčasné podávanie ACE inhibítorov a lítia môže viesť k zníženému vylučovaniu lítia. Často sa majú kontrolovať hladiny sérového lítia (pozri časť 4.4).
- Anestetiká: Tarka môže zvýšiť hypotenzné účinky niektorých anestetík.
- Narkotiká/antipsychotiká: môže sa vyskytnúť posturálna hypotenzia.
- Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid:
súčasné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie.
- Kardiodepresíva: súčasné užívanie verapamilu a kardiodepresív, t. j. liekov inhibujúcich generovanie srdcového impulzu a vedenie (napr. beta-adrenergické blokátory, antiarytmiká, inhalačné anestetiká), môže vyvolať nežiaduce aditívne účinky.
- Chinidín: súčasné užívanie chinidínu a perorálneho verapamilu pacientmi s hypertrofickou
(obštrukčnou) kardiomyopatiou viedlo v malom počte prípadov k hypotenzii a pulmonálnemu edému.
- Digoxín: súčasné užívanie digoxínu a verapamilu viedlo k 50 až 75 % zvýšeniu koncentrácií digoxínu v sére, vyžadujúcemu zníženie dávok digoxínu.
- Myorelaxanciá: môže sa zvýšiť účinok myorelaxancií (takých ako neuromuskulárne blokátory).
-Trankvilizéry/antidepresíva: ako pri všetkých antihypertenzívach, aj u Tarky je zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie, ak sa kombinuje s väčšinou trankvilizérov alebo s antidepresívami obsahujúcimi imipramín.

Upozornenia
- Nesteroidové protizápalové lieky (NSAIDs): podávanie nesteroidových protizápalových liekov môže znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítora. Naviac sa popísalo, že NSAIDs a ACE inhibítory majú aditívny účinok na zvýšenie sérového draslíka, zatiaľ čo renálna funkcia sa môže znížiť. Tieto účinky sú v podstate reverzibilné a objavujú sa najmä u pacientov s oslabenou renálnou funkciou.
- Antacidá: spôsobujú pokles biodostupnosti ACE inhibítorov.
- Sympatomimetiká: môžu znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov. Pacientov treba starostlivo monitorovať, aby sa potvrdilo, či sa dosiahol očakávaný účinok.
- Alkohol: zvyšuje hypotenzný účinok.

Štúdie metabolizmu in vitro naznačujú, že verapamil je metabolizovaný izoenzýmami CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18 cytochrómu P450. Je známe, že verapamil je inhibítorom enzýmov CYP3A4. Hlásili sa klinicky signifikantné interakcie s inhibítormi CYP3A4 spôsobujúce zvýšenie sérových hladín verapamilu, zatiaľ čo induktory CYP3A4 spôsobovali zníženie sérových hladín verapamilu. Preto je potrebné u pacientov monitorovať liekové interakcie. Príklady takýchto interakcií sú:
- verapamil môže zvýšiť sérové koncentrácie karbamazepínu, cyklosporínu a teofylínu a tak zvýšiť riziko toxicity týchto zložiek.
- rifampicín, fenytoín a fenobarbitál znižujú sérové koncentrácie verapamilu, zatiaľ čo cimetidín ich môže zvýšiť.
- verapamil môže zvýšiť sérové koncentrácie prazosínu.
- inhibítory HMG-CoA reduktázy: hlásilo sa zvýšenie sérovej expozície simvastatínu (metabolizovaný
CYP3A4), ak sa užíval súčasne s verapamilom. Hlásilo sa, že súčasne podávanie verapamilu

a vysokých dávok simvastatínu zvýšilo riziko myopatie/rabdomyolýzy. Dávka simvastatínu (a ných statínov metabolizovaných CYP3A4, takých ako atorvastatín a lovastatín) sa má primerane upraviť. Antidiabetiká: vzhľadom na zvýšenú redukciu glukózy v krvi môže byť v jednotlivých prípadoch potrebná úprava dávkovania antidiabetík alebo Tarky, hlavne na začiatku liečby (pozri časť 4.4). Kyselina acetylsalicylová (Aspirin): súčasné užívanie kyseliny acetylsalicylovej môže zvýšiť vedľajšie účinky kyseliny acetylsalicylovej (môže sa zvýšiť riziko krvácania).
Ukázalo sa, že grapefruitový džús zvyšuje sérové hladiny verapamilu, ktorý je liečivom Tarky. Grapefruitový džús sa preto nemá požívať súčasne s Tarkou.

Ukázalo sa, že niektoré jedlá môžu znížiť rýchlosť, ale nie množstvo absorbovaného verapamilu. Odporúča sa preto, aby sa Tarka užívala najmenej polhodinu pred raňajkami (pozri časť 4.2).

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
Gravidita
Tarka sa nemá užívať počas prvého trimestra gravidity. Ak sa plánuje gravidita alebo je potvrdená, prechod na alternatívnu liečbu sa má začať čo najskôr. Kontrolované štúdie s ACE inhibítormi u ľudí sa nevykonali, ale obmedzený počet prípadov expozícii lieku počas prvého trimestra nepotvrdil manifestáciu malformácií zhodných s ľudskou fetotoxicitou popísanou nižšie.

Používanie Tarky je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3).

Je známe, že predĺžená expozícia ACE inhibítoru počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva ľudskú fetotoxicitu (zníženie renálnej funkcie, oligohydramnion, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia, pozri aj časť 5.3).
Ak došlo k expozícii Tarke od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie renálnej funkcie a lebky.
Dojčatá matiek, ktoré užívali Tarku, sa majú pozorne monitorovať kvôli výskytu hypotenzie, oligúrie a hyperkaliémie. ACE inhibítory, ktoré prestupujú placentou, sa odstránili s určitým klinickým prínosom z neonatálnej cirkulácie peritoneálnou dialýzou a teoreticky sa môžu odstrániť výmennou transfúziou.
Verapamil môže inhibovať kontrakcie, ak sa používa na konci gravidity. Na základe farmakologických vlastností nemožno taktiež vylúčiť bradykardiu a hypotenziu plodu.

Laktácia
Nie je známe, či sa trandolapril vylučuje do materského mlieka. Verapamil sa do materského mlieka vylučuje v malých množstvách. U žien, ktoré dojčia, sa použitie Tarky neodporúča (pozri časť 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje, ale účinok na tieto schopnosti sa nedá vylúčiť, pretože sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky, ako sú závrat a únava.

4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce reakcie Tarky sú zhodné s už známymi nežiaducimi účinkami oboch liečiv alebo príslušných liekových tried. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú kašeľ, bolesť hlavy, zápcha, vertigo, závrat a návaly tepla (pozri nižšie uvedenú tabuľku).

Postmarketingové nežiaduce účinky a nežiaduce účinky pozorované v klinickom skúšaní sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke. V rámci každej triedy orgánového systému sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie výskytu podľa nasledovnej konvencie: časté (>1/100, <1/10), menej časté (>1/1 000, <1/100), zriedkavé (>1/10 000, <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) vrátane ojedinelých hlásení.

Orgánový systém Frekvencia Nežiaduce účinky

Poruchy krvi a lymfatického systému veľmi zriedkavé - leukopénia
- pancytopénia
- trombocytopénia

Poruchy imunitného systému menej časté veľmi zriedkavé

Poruchy metabolizmu a výživy menej časté zriedkavé
Psychické poruchy menej časté veľmi zriedkavé



Poruchy nervového systému časté

menej časté zriedkavé
veľmi zriedkavé
- nešpecifická alergická reakcia
- zvýšený gamaglobulín
- nešpecifická hypersenzitivita
- hyperlipidémia
- anorexia
- somnolencia
- agresia
- úzkosť
- depresia
- nervozita
- závrat
- vertigo
- triaška
- kolaps
- poruchy rovnováhy
- nespavosť
- parestézia alebo hyperestézia
- synkopa alebo akútne obehové zlyhanie so stratou vedomia
- zmena chuti
- slabosť

Ochorenia oka veľmi zriedkavé - abnormálne/rozmazané videnie

Poruchy srdca/cievne poruchy časté
menej časté veľmi zriedkavé
- návaly tepla
- A-V blokáda prvého stupňa
- palpitácia
- angina pectoris
- fibrilácia predsiení
- úplná A-V blokáda
- nešpecifická A-V blokáda
- bradykardia
- zástava srdca

Poruchy pečene a žlčových ciest veľmi zriedkavé - kchrvoálecastnáiezado mozgu
- pherpiafétirtnídyaedém
- nzveýššpencýificGkýTedém
- szvčýešrveennéaLnDieH
- szvrdýcšoevnéá zlilpyáhzaanie
- hžlytapčokteanzné príhody vrátane ortostázy

Poruchy kože a podkožného tkaniva menej časté
- aolpeubcohktovláísreanie krvného tlaku (pozri aj
- čparusrťit4u.s4)
- tvaycráhžykardia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
časté vzerieľmdki azrviéedkavé
- kzvýššeeľ né potenie
- aslotmpéacia

- bheror
cehsitsíidmaplex

veľmi zriedkavé
Gastrointestinálne poruchy časté
menej časté
- dneysšpneociefické kožné poruchy
- panregkiorvneenuierodtiucktíýn edém (pozri aj časť 4.4)
- zmáuplctifhoarmný erytém
- bxadnotmémináalnleabobodlesrmť atitída

- hpsoarčiákaza
- ertšikpáerciaifické gastrointestinálne

Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
veľmi zriedkavé - paortruaclghiya
- ayuazlgeia

veľmi zriedkavé
- smuycahsotésťnivaústach/hrdle

Poruchy obličiek a močových ciest menej časté
- p nlykúreia titída

zriedkavé
- varkaúct
ierenálne zlyhanie (pozri aj časť 4.4)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
veľmi zriedkavé - gynekomastia
- impotencia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté
menej časté veľmi zriedkavé
- bolesť hlavy
- bolesť na hrudníku
- únava alebo malátnosť

Vyšetrenia menej časté zriedka6vé
veľmi zriedkavé

- abnormálne hepatálne testy
- hyperbilirubinémia
- zvýšenie alkalickej fosfatázy
- zvýšenie sérového draslíka
- zvýšenie transamináz

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa ešte v súvislosti s Tarkou nehlásili, ale všeobecne sa predpokladá ich súvislosť s ACE inhibítormi:
- Poruchy krvi a lymfatického systému: pokles hemoglobínu a hematokritu a v ojedinelých prípadoch agranulocytóza. U pacientov s vrodeným deficitom G-6-PDH sa v ojedinelých prípadoch hlásila hemolytická anémia.
- Psychické poruchy: príležitostne zmätenosť.
- Poruchy nervového systému: zriedkavo poruchy spánku.
- Poruchy ucha a vnútorného ucha: zriedkavo problémy s rovnováhou, pískanie v ušiach.
- Poruchy srdca/cievne poruchy: u ACE inhibítorov sa hlásili v spojení s hypotenziou ojedinelé prípady arytmie, infarktu myokardu a prechodných ischemických záchvatov.
- Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: zriedkavo sínusitída, rinitída, glositída a bronchospazmus.
- Gastrointestinálne poruchy: príležitostne tráviace ťažkosti. Jednotlivé prípady ilea.
- Poruchy pečene a žlčových ciest: jednotlivé prípady cholestatického ikteru.
- Poruchy kože a podkožného tkaniva: príležitostne alergické a hypersenzitívne reakcie, také ako Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza. Môžu byť sprevádzané horúčkou, myalgiou, artralgiou, eozinofíliou a/alebo zvýšenými ANA titrami.
- Vyšetrenia: môže sa vyskytnúť zvýšenie obsahu krvi v moči, zvýšenie sérového kreatinínu, najmä pri renálnej insuficiencii, ťažkom srdcovom zlyhaní a pri renovaskulárnej hypertenzii. Tieto zvýšenia sú však po prerušení terapie reverzibilné.

Po začatí liečby ACE inhibítormi sa príležitostne vyskytla symptomatická alebo ťažká hypotenzia, najmä v určitých rizikových skupinách, takých ako pacienti so stimulovaným renín-angiotenzín- aldosterónovým systémom.

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa ešte v súvislosti s Tarkou nehlásili, ale všeobecne sa predpokladá ich súvislosť s fenylalkylamínovými blokátormi kalciového kanála:
- Poruchy nervového systému: v niektorých prípadoch extrapyramídové symptómy (Parkinsonova choroba, choreoatetóza, dystonický syndróm). Doterajšie skúsenosti ukazujú, že tieto symptómy ustúpia po prerušení liečby. Vyskytli sa jednotlivé hlásenia exacerbácie myasthenia gravis a hlásenia Lambertovho-Eatonovho syndrómu a prípadov pokročilej Duchenneovej muskulárnej dystrofie.
- Gastrointestinálne poruchy: extrémne zriedkavá gingiválna hyperplázia po dlhodobej liečbe, po prerušení liečby reverzibilná.
- Poruchy kože a podkožného tkaniva: opísal sa Stevensov-Johnsonov syndróm, erytromelalgia. Jednotlivé prípady alergických kožných reakcií ako erytém.
- Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: popísala sa hyperprolaktinémia a galaktorea.

U pacientov s anginou pectoris alebo cerebrovaskulárnym ochorením liečených verapamilom môže excesívna hypotenzia viesť k infarktu myokardu alebo k cerebrovaskulárnej príhode.

4.9 Predávkovanie
Najvyššia dávka použitá pri klinickom skúšaní bola 16 mg trandolaprilu. Pri tejto dávke sa nevyskytli žiadne znaky alebo príznaky neznášanlivosti.
Počas predávkovania Tarkou sa v súvislosti s verapamilom môžu vyskytnúť nasledujúce znaky a príznaky: hypotenzia, bradykardia, A-V blokáda, asystólia a negatívna inotropia. Dôsledkom predávkovania boli smrteľné prípady.
Počas predávkovania Tarkou sa v súvislosti s ACE inhibítorom (trandolapril) môžu vyskytnúť nasledujúce znaky a príznaky: ťažká hypotenzia, šok, stupor, bradykardia, porucha elektrolytov, renálne zlyhanie, hyperventilácia, tachykardia, palpitácie, závrat, úzkosť a kašeľ.

Liečba
Po predávkovaní Tarkou sa musí uvažovať o celkovej intestinálnej laváži. Ďalšej absorpcii verapamilu z gastrointestinálneho traktu sa zabráni gastrickou lavážou, podaním adsorbčných látok (aktívne uhlie) a laxatíva.
Okrem všeobecných opatrení (udržiavanie adekvátneho objemu cirkulujúcej krvi podaním plazmy alebo expandéra plazmy) na zvládnutie ťažkej hypotenzie (napr. šoku) sa môže použiť inotropná podpora dopamínom, dobutamínom alebo izoproterenolom.
Liečba predávkovania Tarkou je podporná. Liečba predávkovania verapamiliumchloridom zahŕňa podanie parenterálneho kalcia, beta-adrenergickú stimuláciu a gastrointestinálnu irigáciu. V súvislosti s možnosťou oneskorenej absorpcie verapamilu, ktorý sa z Tarky uvoľňuje pomaly, je nutné pacientov pozorovať a hospitalizovať až 48 hodín. Verapamiliumchlorid sa nedá odstrániť hemodialýzou.'

Odporúčaná liečba predávkovania trandolaprilom je intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Ak sa vyskytne hypotenzia, pacienta treba uložiť do šokovej polohy. Ak je dostupná, môže sa zvážiť liečba podaním infúzie angiotenzínu II a/alebo intravenóznymi katecholamínmi. Ak od užitia lieku uplynul krátky čas, urobiť opatrenia na elimináciu trandolaprilu (napr. emézu, gastrickú laváž, podanie adsorbentov a sódiumsulfátu). Nie je známe, či sa trandolapril (alebo jeho aktívny metabolit trandolaprilát) môže odstrániť hemodialýzou. V prípade výskytu bradykardie rezistentnej na liečbu je indikovaná terapia kardiostimulátorom. Je potrebné opakovane monitorovať vitálne znaky, sérové elektrolyty a koncentrácie kreatinínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: verapamil, kombinácie ATC kód: C08DA51
Tarka je fixná kombinácia kalciového antagonistu verapamilu znižujúceho frekvenciu srdca a ACE
inhibítora trandolaprilu.

Verapamil
Farmakologický účinok verapamilu sa dosahuje inhibíciou influxu kalciových iónov cez pomalé kanály bunkových membrán buniek hladkého svalstva ciev a vodivých a kontraktilných buniek srdca. Verapamil vyvoláva nasledujúce účinky:
1. Arteriálna vazodilatácia
Vo všeobecnosti verapamil znižuje arteriálny tlak dilatáciou periférnych arteriol a to v kľude aj pri určitom stupni záťaže. Toto zníženie periférneho odporu (afterload) znižuje nároky myokardu na kyslík a spotrebu energie.
2. Zníženie kontraktility myokardu
Negatívny inotropný účinok verapamilu môže byť kompenzovaný znížením periférneho odporu. Srdcový index sa nezníži, s výnimkou pacientov s už existujúcou dysfunkciou ľavej komory.

Verapamil nezasahuje do sympatickej regulácie srdca, pretože neblokuje beta-adrenergické receptory. Preto nie sú spastická bronchitída a podobné stavy pri verapamile kontraindikované.

Trandolapril
Trandolapril potláča plazmatický systém renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS). Renín je endogénny enzým syntetizovaný obličkami a uvoľňovaný do obehu, kde konvertuje angiotenzinogén na relatívne neaktívny dekapeptid angiotenzín I. Angiotenzín I je potom konvertovaný angiotenzín konvertujúcim enzýmom, peptidyldipeptidázou, na angiotenzín II. Angiotenzín II je silný vazokonstriktor, zodpovedný za arteriálnu vazokonstrikciu a zvýšený krvný tlak, ako aj za stimuláciu nadobličky na sekréciu aldosterónu. Dôsledkom inhibície ACE je zníženie sérového angiotenzínu II, čo vedie k zníženému vazopresorickému účinku a zníženiu sekrécie aldosterónu. Hoci je toto zníženie malé, môže sa pozorovať malé zvýšenie koncentrácií sérového draslíka spolu so stratou sodíka a tekutiny. Zastavenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu má za dôsledok zvýšenie aktivity sérového renínu.

Iná funkcia konvertujúceho enzýmu je degradácia účinného vazodilatačného kinínového peptidu bradykinínu na neaktívne metabolity. Preto má inhibícia ACE za následok zvýšenú aktivitu cirkulačného a lokálneho kinín-kalikreínového systému, ktorý prispieva k periférnej vazodilatácii aktiváciou prostaglandínového systému. Je možné, že tento mechanizmus je zahrnutý v hypotenznom účinku ACE inhibítorov a zodpovedá za určité nežiaduce účinky. Podanie ACE inhibítorov vedie u pacientov s hypertenziou k poklesu krvného tlaku v ľahu a stoji na približne rovnakú hodnotu bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie. Periférny arteriálny odpor sa zníži bez zmeny alebo so zvýšením výkonu srdca.
Zvýši sa prietok krvi obličkami, objem glomerulárnej filtrácie sa zvyčajne nezmení. Dosiahnutie optimálneho zníženia krvného tlaku môže vyžadovať u niektorých pacientov niekoľkotýždňovú liečbu. Antihypertenzné účinky sa počas dlhodobej liečby udržiavajú. Náhle prerušenie liečby nebolo spojené s rýchlym zvýšením krvného tlaku.
Antihypertenzný účinok trandolaprilu nastane hodinu po podaní dávky a pretrváva aspoň 24 hodín, ale trandolapril nezasahuje do cirkadiálneho obrazca krvného tlaku.

Tarka
Štúdie na zvieratách ani na zdravých dobrovoľníkoch nepreukázali farmakokinetické alebo RAAS interakcie medzi verapamilom a trandolaprilom. Pozorovaný synergický účinok týchto liečiv je teda vyvolaný ich komplementárnymi farmakodynamickými účinkami.

Počas klinického skúšania Tarka účinnejšie znižovala krvný tlak v porovnaní so samostatne podávanými jednotlivými liečivami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Tablety Tarky sú obalené filmom a sú zložené z vrstvy so spomaleným uvoľňovaním verapamiliumchloridu a oddelenej vrstvy s okamžitým uvoľňovaním trandolaprilu.

Verapamil
Absorpcia
Absorbuje sa asi 90 % perorálne podaného verapamilu. Priemerná biodostupnosť je z dôvodu extenzívneho vylučovania pri prvom prechode pečeňou iba 22 % a vykazuje veľkú variabilitu (10 až
35 %). Priemerná biodostupnosť po opakovanom podaní môže vzrásť na 30 %.
Potrava, najmä s obsahom tuku, môže spomaliť absorpciu verapamilu z tabliet, čoho následkom sú vyššie Tmax hodnoty a nižšie Cmax a AUC hodnoty. Aby sa predišlo potenciálnemu spomaleniu absorpcie, odporúča sa užiť Tarku najmenej polhodinu pred raňajkami (pozri časť 4.2).

Distribúcia a biotransformácia
Priemerný čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie sú 4 hodiny. Maximálna plazmatická koncentrácia norverapamilu sa dosiahne asi 6 hodín od podania. Ustálený stav sa po viacnásobnej dennej jednorazovej dávke dosiahne po 3 až 4 dňoch.
Väzba verapamilu na plazmatické proteíny je asi 90 %.

Vylučovanie
Priemerný polčas eliminácie po opakovanom podávaní je 8 hodín. 3 až 4 % dávky sa vylúčia obličkami v nezmenenom stave. Metabolity sa vylučujú močom (70 %) a stolicou (16 %). Norverapamil je jedným z 12 metabolitov identifikovaných v moči, má 10 až 20 % farmakologického účinku verapamilu a tvorí asi 6 % vylúčeného liečiva. Ustálené hladiny plazmatických koncentrácií norverapamilu a verapamilu sú podobné. Zhoršená renálna funkcia nemá vplyv na kinetiku verapamilu.
Biodostupnosť a polčas eliminácie verapamilu sú zvýšené u pacientov s cirhózou pečene. Avšak u pacientov s kompenzovanou hepatickou dysfunkciou nie je kinetika verapamilu zmenená. Renálna funkcia nemá vplyv na vylučovanie verapamilu.

Trandolapril
Absorpcia
Perorálne podaný trandolapril sa rýchlo absorbuje. Absorpcia je 40 až 60 % a nezávisí od prítomnosti potravy.
Priemerný čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie je asi 30 minút.

Distribúcia a biotransformácia
Trandolapril veľmi rýchlo vymizne z plazmy a jeho polčas je menej ako hodina.
Trandolapril sa hydrolyzuje v plazme za vzniku trandolaprilátu, špecifického inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE). Množstvo vytvoreného trandolaprilátu nezávisí od príjmu potravy. Priemerný čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie trandolaprilátu je 4 až 6 hodín. Väzba trandolaprilátu na plazmatické proteíny je vyššia ako 80 %. Trandolaprilát sa s vysokou afinitou viaže na ACE v saturačnom procese. Väčšina cirkulujúceho trandolaprilátu sa viaže na albumín v nesaturačnom procese. Ustálený stav po viacnásobnej dennej jednorazovej dávke sa dosiahol asi po 4 dňoch u zdravých dobrovoľníkov, ako aj u mladších a starších pacientov s hypertenziou.
Efektívny polčas vypočítaný z akumulácie je 16 až 24 hodín.

Vylučovanie
10 až 15 % podanej dávky trandolaprilu sa vylúči močom vo forme trandolaprilátu. Po podaní rádioaktívne značeného trandolaprilu sa jedna tretina rádioaktivity detekovala v moči a dve tretiny v stolici.
Renálny klírens trandolaprilátu vykazuje lineárnu koreláciu s klírensom kreatinínu. Plazmatická koncentrácia trandolaprilátu je podstatne vyššia u pacientov, ktorých klírens kreatinínu je

≤ 30 ml/min. Po opakovanom podávaní pacientom s chronickou renálnou dysfunkciou sa však dosiahne ustálený stav tiež po 4 dňoch, nezávisle od rozsahu poškodenia renálnej funkcie. Plazmatická koncentrácia trandolaprilu môže byť 10-násobne vyššia u pacientov s cirhózou pečene ako u zdravých dobrovoľníkov. Plazmatická koncentrácia a renálne vylučovanie trandolaprilátu sú zvýšené aj u pacientov s cirhózou, ale v menšom rozsahu.
Kinetika trandolaprilu/átu je nezmenená u pacientov s kompenzovanou hepatickou dysfunkciou.

Tarka
Pretože nie sú známe kinetické interakcie verapamilu a trandolaprilu alebo trandolaprilátu, kinetické parametre jednotlivých liečiv sa aplikujú aj na kombinovaný liek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Všeobecné toxické účinky u zvierat sa pozorovali iba pri dostatočnom prekročení maximálnych ľudských dávok, pri ktorých sa obavy o ľudskú bezpečnosť môžu pokladať za bezvýznamné. Skúšky genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko u ľudí.

Štúdie na zvieratách ukázali, že ACE inhibítory majú nežiaduce účinky na neskorý vývoj plodu, čo má za následok odumretie plodu a vrodené abnormality, najmä abnormality lebky. Hlásila sa fetotoxicita, retardácia vnútromaternicového rastu a otvorený ductus arteriosus. Predpokladá sa, že tieto abnormality sú čiastočne dôsledkom farmakologického účinku týchto liečiv a môžu súvisieť s oligohydramnionom indukovaným ACE inhibítormi. Tieto abnormality môžu tiež čiastočne súvisieť s ischémiou vyplývajúcou z hypotenzie matky a zníženého feto-placentárneho prietoku krvi a zásobovania plodu kyslíkom/živinami.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
Trandolaprilová vrstva: maydis amylum, lactosum monohydricum, povidonum, hypromellosum, natrii stearylis fumaras
Verapamilová vrstva: cellulosum microcristallinum, natrii alginas, povidonum, magnesii stearas, aqua purificata
Filmový obal tablety: hypromellosum, hyprolosum, macrogolum 400, macrogolum 6000, talcum, silica colloidalis anhydrica, docusatum natricum, titanii dioxidum (E 171), ferri oxidum rubrum (E
172), ferri oxidum flavum (E 172), ferri oxidum nigrum (E 172)

6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti
3 roky

6.4 Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávať pri teplote do 25°C.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu
PVC/PVDC/Al blister, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa. Veľkosť balenia: 14, 28, 30, 50, 56, 98, 280 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Abbott Laboratories Slovakia s.r.o., Bratislava, Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
58/0512/06-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
december 2006