ypertenzii a sú iba čiastočné
skúsenosti s použitím pri renálnej vaskulárnej hypertenzii. Týmto pacientom sa nemá Tarka podávať, pretože najmä pacienti s obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo pacienti jednostrannou stenózou renálnej artérie a s jednou funkčnou obličkou (napr. pacienti s transplantovanou obličkou) sú ohrození akútnou stratou funkcie obličiek.
Proteinúria
K proteinúrii môže dôjsť hlavne u pacientov s existujúcim poškodením renálnej funkcie alebo pri relatívne vysokých dávkach ACE inhibítorov.
Ťažké poškodenie funkcie pečene
Vzhľadom na nedostatočné skúsenosti sa neodporúča použitie Tarky u týchto pacientov. Tarka je kontraindikovaná u pacientov s cirhózou pečene s ascitom.
Angioneurotický edém
ACE inhibítory (ako napr. trandolapril) môžu zriedkavo vyvolať angioneurotický edém, ktorý sa prejavuje opuchom tváre, končatín, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu. Pacienti s angioneurotickým edémom musia okamžite prerušiť liečbu trandolaprilom a musia byť monitorovaní až do ustúpenia edému.
Angioneurotický edém, ohraničený na tvár, ustúpi obvykle spontánne. Edém postihujúci tvár aj hlasivky môže byť životu nebezpečný vzhľadom na riziko obštrukcie dýchacích ciest.
U pacientov černošskej rasy, liečených ACE inhibítormi, bol v porovnaní s ostatnými pacientmi zaznamenaný vyšší výskyt angioedému.
Angioneurotický edém postihujúci jazyk, hlasivky alebo hrtan vyžaduje okamžité subkutánne podanie
0,3 ml až 0,5 ml roztoku adrenalínu (1:1000) spolu s inými vhodnými terapeutickými opatreniami. Pacientom s anamnézou idiopatického angioneurotického edému sa musí venovať zvýšená opatrnosť. Tarka je kontraindikovaná u pacientov, u ktorých vznikol angioneurotický edém po podaní ACE inhibítora (pozri časť 4.3 Kontraindikácie).
Neutropénia/agranulocytóza
Riziko neutropénie závisí od typu, dávky a klinického stavu pacienta. Zriedka sa vyskytuje u pacientov bez komplikácií, ale môže nastať u pacientov s niektorým stupňom renálneho poškodenia, obzvlášť ak je sprevádzané vaskulárnou kolagenózou, napr. systémovým lupus erythematosus, sklerodermou a liečbou imunosupresívami. Po prerušení liečby ACE inhibítorom je reverzibilná.
Kašeľ
Počas liečby ACE inhibítormi sa môže vyskytnúť suchý a neproduktívny kašeľ, ktorý po prerušení liečby vymizne.
Hyperkaliémia
Hyperkaliémia môže nastať počas liečby ACE inhibítormi najmä v prípade renálnej insuficiencie a/alebo srdcového zlyhania. Výživové doplnky s obsahom draslíka alebo diuretiká šetriace draslík sa všeobecne neodoporúčajú, nakoľko môžu viesť k značnému vzostupu draslíka v plazme. Pri súčasnom užívaní vyššie uvedených látok sa odporúča časté monitorovanie draslíka v sére.
Starší pacienti
Tarka bola klinicky testovaná iba na obmedzenom počte starších pacientov s hypertenziou. Farmakokinetické údaje ukazujú, že systémová dostupnosť Tarky je vyššia u starších ako u mladších pacientov s hypertenziou. U niektorých starších pacientov môže dôjsť k výraznejšiemu vplyvu
na pokles krvného tlaku ako u iných. Odporúča sa vyhodnotenie renálnej funkcie na začiatku liečby.
Pacienti s chirurgickým zákrokom
U pacientov, ktorí sa podrobujú väčšiemu chirurgickému zákroku vyžadujúcemu celkovú anestéziu, môžu ACE inhibítory vyvolať hypotenziu, ktorú je možné upraviť expandérmi plazmy.
Poruchy vedenia
U pacientov s prvým stupňom atrioventikulárnej blokády a pacientom s atriálnym flutterom/fibriláciou pri súčasnej akcesórnej dráhe (napr. WPW syndróm) sa má Tarka používať s opatrnosťou.
Bradykardia
U pacientov s bradykardiou sa má Tarka používať s opatrnosťou.
Ochorenia, pri ktorých je postihnutý neuromuskulárny prenos
Tarka sa má používať s opatrnosťou u pacientov s chorobami postihujúcimi neuromuskulárny prenos
(myasténia gravis, Lambertov- Eatonov syndróm, pokročilá Duchenneova muskulárna dystrofia).
Hemodialyzovaní pacienti (pozri aj časť4.3 Kontraindikácie)
U pacientov liečených ACE inhibítorom a hemodialyzovaných s polyakrylonitrilmetalylsulfonátovými membránami s vysokým prietokom (napr. “AN 69“) sa vyskytli anafylaktické reakcie. U týchto pacientov sa preto tieto membrány nemajú používať.
Desenzibilizácia
U pacientov liečených ACE inhibítorom a súčasnou desenzibilizáciou proti zvieracím jedom sa môžu vyvinúť anafylaktické reakcie (v niektorých prípadoch ohrozujúce život).
LDL-aferéza
U pacientov na LDL aferéze, ktorí súčasne užívali ACE inhibítory, sa vyskytli anafylaktické život ohrozujúce reakcie.
Vyšetrenie týchto pacientov pred zahájením a počas liečby má obsahovať vyhodnotenie renálnej funkcie.
Vždy pred podaním ďalšej dávky Tarky sa má skontrolovať krvný tlak, aby sa vyhodnotila terapeutická odozva.
4.5 Liekové a iné interakcie
Nevhodná kombinácia
- Draslík šetriace diuretiká alebo výživové doplnky, obsahujúce draslík: ACE inhibítory znižujú diuretikami indukovanú stratu draslíka. Draslík šetriace diuretiká napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid, výživové doplnky a náhrady soli, obsahujúce draslík môžu viesť k významnému zvýšeniu sérového draslíka, najmä v prípade zhoršenej renálnej funkcie. Ak je indikované ich súčasné používanie kvôli preukázateľnej hypokaliémii, majú sa používať s opatrnosťou a pravidelne sa má monitorovať sérový draslík.
- Neodporúča sa súčasné užívanie verapamilu s dantrolenom.
Opatrnosťpri používaní
- Antihypertenzíva: zvýšenie hypotenzívneho účinku Tarky.
- Diuretiká: u pacientov užívajúcich diuretiká, najmä ak majú depléciu krvného objemu a/alebo soli, môže dôjsť po začatí liečby ACE inhibítormi k výraznému poklesu krvného tlaku. Pravdepodobnosť vzniku hypotenzie je možné znížiť prerušením podávania diuretík, zvýšením krvného objemu alebo
príjmu soli pred liečbou a zahájením liečby nízkymi dávkami. Následné zvýšenie dávky sa má vykonať
s opatrnosťou.
- Lítium: zaznamenal sa pokles aj zvýšenie účinku lítia užívaného súčasne s verapamilom. Súčasné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zníženému vylučovaniu lítia. Často sa má kontrolovať hladina sérového lítia.
- Anestetiká: Tarka môže zvýšiť hypotenzívny účinok niektorých anestetík.
- Narkotiká/psychofarmaká: môže sa vyskytnúť posturálna hypotenzia.
- Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové kortikostereoidy alebo prokaínamidy: Súčasné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie.
- Kardiodepresíva: súčasné užívanie verapamilu a kardiodepresív, t.j. liekov inhibujúcich generovanie srdcových impulzov a vodivosť (napr. beta-adrenergné blokátory, antiarytmiká, inhalačné anestetiká)
môže vyvolať aditívne nežiaduce účinky.
- Chinidín: súčasné užívanie chinidínu a perorálneho verapamilu pacientom s hypertrofickou
(obštrukčnou) kardiomyopatiou viedlo v malom počte prípadov k hypotenzii a pulmonárnemu edému.
- Digoxín: súčasné užívanie digoxínu a verapamilu viedlo k 50 až 75% zvýšeniu koncentrácie digoxínu v plazme, vyžadujúcemu zníženie dávok digoxínu.
- Myorelaxanciá: môže sa zvýšiť účinok myorelaxancií.
- Trankvilizéry/antidepresíva: ako pri všetkých antihypertenzívach, aj u Tarky je zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie, ak sa kombinuje s väčšinou trankvilizérov alebo s antidepresívami obsahujúcimi imipramín.
Upozornenia
- Nesteroidové protizápalové lieky: podávanie nesteroidových protizápalových liekov môže znížiť antihypertenzívny účinok ACE inhibítora. Naviac bolo zaznamenané, že nesteroidové protizápalové lieky a ACE inhibítory majú aditívny účinok na zvýšenie sérového draslíka, zatiaľ čo renálna funkcia sa
môže znížiť. Tieto účinky sú v podstate reverzibilné a objavujú sa najmä u pacientov s oslabenou
renálnou funkciou.
- Antacidá: spôsobujú pokles biodostupnosti ACE inhibítorov.
- Sympatomimetiká: môžu znížiť antihypertenzívny účinok ACE inhibítorov. Pacientov treba starostlivo monitorovať, aby sa potvrdilo, či sa dosiahol očakávaný účinok.
- Alkohol: zvyšuje hypotenzívny účinok.
- Verapamil: môže zvýšiť plazmatické koncentrácie karbamazepínu, cyklosporínu a teofylínu.
- Rifampicín, fenytoín a fenobarbital znižujú účinok verapamilu, naopak, cimetidín ho môže zvýšiť.
- Antidiabetiká: môže byť potrebné individuálne stanovenie správnych dávok antidiabetík alebo Tarky, hlavne na začiatku liečby, vzhľadom na zvýšenú redukciu glukózy v krvi.
- Ukázalo sa, že grapefruitový džús zvyšuje plazmatické hladiny verapamilu a preto sa nemá požívať
súčasne s Tarkou.
4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
Gravidita
Bezpečnosť užívania Tarky nebola u gravidných žien dostatočne overená.
Zaznamenali sa však ojedinelé prípady neonatálnej pľúcnej hypoplázie, spomalenia vnútromaternicového rastu, perzistentného ductus arteriosus a kraniálnej hypoplázie po expozícii plodov ACE inhibítorom. Okrem toho môže farmakologický účinok ACE inhibítorov spôsobiť hypotenziu plodu, čo môže byť spojené s oligúriou/anúriou plodu/novorodenca a oligohydramnionom (pozri časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).
Teratogénne účinky možno očakávať najmä ak sa ACE inhibítory používajú v druhom a treťom trimestri tehotenstva. Nie je známe, či má expozícia embrya/plodu iba v prvom trimestri teratogénny alebo toxický účinok na embryo/plod. Ženy, ktoré si želajú počať alebo sú gravidné, musia bezodkladne konzultovať so svojím lekárom, aby sa mohla predpísať alternatívna farmakologická liečba.
Ženy s potenciálnou graviditou
Lekár má adekvátne poučiť ženy, u ktorých prichádza do úvahy gravidita skôr, ako im predpíše ACE
inhibítor.
Laktácia
Tarka je počas laktácie kontraindikovaná.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Aj keď nebol stanovený žiaden vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje, nedá sa vylúčiť zníženie pozornosti, pretože Tarka môže vyvolať závraty a únavu.
4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky Tarky sú konzistentné s už známymi nežiaducimi účinkami oboch zložiek lieku alebo príslušných liekových skupín. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú zosilnenie kašľa, bolesť
hlavy, zápcha, závraty a návaly tepla (pozri nižšie uvedenú tabuľku).
Postmarketingové nežiaduce účinky a nežiaduce účinky z klinických skúšok sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke. V rámci každej triedy orgánového systému sú nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie výskytu nasledovne: časté (>1/100, <1/10), menej časté (>1/1 000, <1/100), zriedkavé (>1/10 000,
<1/1 000) a veľmi zriedkavé (>1/10 000) vrátane ojedinelých hlásení.
Orgánový systém Frekvencia Nežiaduce účinky
Poruchy krvi a lymfatického systému
veľmi zriedkavé leukopénia pancytopénia trombocytopénia
Poruchy imunitného systému menej časté
veľmi zriedkavé
nešpecifická alergická reakcia
zvýšený gamaglobulín nešpecifická hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy menej časté
zriedkavé
hyperlipémia
anorexia
Psychické poruchy menej časté
veľmi zriedkavé
somnolencia
agresia úzkosť depresia nervozita
Poruchy nervového systému časté
menej časté ziedkavé
veľmi zriedkavé
závraty, vertigo
triaška kolaps
poruchy rovnováhy nespavosť
parestézia alebo hyperestézia
synkopa alebo akútne obehové zlyhanie so stratou vedomia
zmena chuti slabosť
Ochorenia oka veľmi zriedkavé abnormálne/rozmazané videnie
Poruchy srdca/cievne poruchy časté
menej časté veľmi zriedkavé
návaly tepla
AV blokáda prvého stupňa palpitácia
angina pectoris fibrilácia predsiení
úplná AV blokáda
nešpecifikovaná AV blokáda bradykardia
zástava srdca krvácanie do mozgu periférny edém
nešpecifikovaný edém
sčervenanie srdcové zlyhanie
hypotenzné príhody vrátane ortostázy alebo kolísania krvného tlaku (pozri časť 4.4) tachykardia
Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastínia
časté
veľmi zriedkavé
zosilnený kašľa
astma bronchitída dyspnoe prekrvenie dutín
Gastrointestinálne poruchy časté
menej časté veľmi zriedkavé
zápcha
abdominálna bolesť
hnačka
nešpecifiované gastrointestinálne poruchy nauzea
sucho v ústach/hrdle pankreatitída zvracanie
Poruchy pečene a žlčových ciest
veľmi zriedkavé cholestáza hepatitída zvýšený γGT zvýšené LDH zvýšená lipáza žltačka
Poruchy kože a podkožného
tkaniva
menej časté
zriedkavé
veľmi zriedkavé
opuch tváre
pruritus vyrážka
zvýšené potenie alopécia
herpes simplex
nešpecifikované kožné poruchy angioneurotický edém (pozri aj časť 4.4) multiformný erytém
exantém alebo dermatitída psoriáza
urtikária
Poruchy kostrového svalstva,
spojivových tkanív a kostí
veľmi zriedkavé artralgia
myalgia myasténia
Poruchy obličiek a močových
ciest
menej časté
zriedkavé
polyúria
akútne renálne zlyhanie (pozri aj časť 4.4)
Poruchy reprodukčného
systému a prsníkov
veľmi zriedkavé gynekomastia
impotencia
Celkové poruchy a reakcie
v mieste podania
časté
menej časté veľmi zriedkavé
bolesť hlavy
bolesť hrudníka
únava alebo malátnosť
Vyšetrenia menej časté
zriedkavé
veľmi zriedkavé
abnormálne hepatálne testy
bilirubinémia
zvýšená alkalická fosfatáza zvýšený sérový draslík zvýšené transaminázy
Nasledujúce nežiaduce účinky ešte neboli hlásené v súvislosti s Tarkou, ale všeobecne sa
predpokladá súvislosť s ACE inhibítormi:
- Poruchy krvi a lymfatického systému: pokles hemoglobínu a hematokritu, v ojedinelých prípadoch agranulocytóza. U pacientov s vrodeným deficitom G-6-PDH sa v ojedinelých prípadoch zaznamenala hemolytická anémia.
- Psychické poruchy: príležitostne zmätenosť.
- Poruchy nervového systému: zriedkavo poruchy spánku.
- Poruchy ucha a vnútorného ucha: zriedkavo problémy s rovnováhou, pískanie v ušiach.
- Poruchy srdca/cievne poruchy: u ACE inhibítorov sa zaznamenali v spojení s hypotenziou ojedinelé prípady arytmie, infarktu myokardu a prechodných ischemických záchvatov.
- poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínia: zriedka sínusitída, rinitída, glositída a bronchospazmus.
- Gastrointestinálne poruchy: príležitostne tráviace ťažkosti, v ojedinelých prípadoch ileus.
- Poruchy pečenie a žlčových ciest – ojedinelé prípady cholestatického ikteru.
- Poruchy kože a podkožného tkaniva: príležitostne alergické a hypersenzitívne reakcie ako napr. Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza. Tieto môžu byť sprevádzané
horúčkou, myalgiou, artralgiou, eozinofíliou a/alebo nárastom ANA titrov.
- Vyšetrenia: môže sa vyskytnúť zvýšený obsah krvi v moči, zvýšený plazmatický kreatinín, najmä pri renálnej insuficiencii, ťažkom srdcovom zlyhaní a pri renovaskulárnej hypertenzii. Tieto nálezy sú po prerušení terapie reverzibilné.
Po zahájení liečby s ACE inhibítormi sa príležitostne vyskytla symptomatická alebo ťažká hypotenzia, najmä v určitých rizikových skupinách, ako napr. u pacientov so stimulovaným renín-angiotenzín- aldosterónovým systémom.
Nasledujúce nežiaduce účinky ešte neboli hlásené v súvislosti s Tarkou, ale všeobecne sa predpokladá súvislosť s fenylalkylamínovými blokátormi kalciového kanála:
- Poruchy nervového systému: v niektorých prípadoch extrapyramidálne symptómy (Parkinsonova choroba, choreoatetóza, dystonický syndróm). Doterajšie skúsenosti ukazujú, že tieto symptómy ustúpia po prerušení terapie. Vyskytli sa ojedinelé hlásenia exacerbácie myasténie gravis, Lambertov- Eatonov syndróm a prípady pokročilej Duchenneovej muskulárnej dystrofie.
- Gastrointestinálne poruchy: extrémne zriedkavá gingiválna hyperplázia po dlhodobej liečbe, po prerušení terapie reverzibilná.
- Poruchy kože a podkožného tkaniva: boli opísané Stevensov-Johnsonov syndróm, erytromelalgia a
ojedinelé prípady alergických kožných reakcií napr. erytém.
- Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: vyskytla sa hyperprolaktinémia a galaktorea
Excesívna hypotenzia u pacientov s anginou pectoris alebo cerebrovaskulárnyn ochorením liečených verapamilom môže viesť k infarktu myokardu alebo k mozgovej príhode.
4.9 Predávkovanie
Predávkovanie Tarkou sa zatiaľ nezaznamenalo.
Najvyššia dávka pri klinickom skúšaní bola 16 mg trandolaprilu. Pri tejto dávke sa nevyskytli žiadne príznaky neznášanlivosti.
Najdôležitejší symptóm, ktorý sa môže vyskytnúť po značnom predávkovaní, je hypotenzia. V tomto prípade sa odporúča podanie fyziologického roztoku.
Najdôležitejšie príznaky predávkovania verapamilom sú dôsledkom farmakologického účinku liečiva na kardiovaskulárny systém a zahŕňajú hypotenziu ako dôsledok periférnej vazodilatácie a negatívneho inotropného účinku, potlačenie tvorby impulzov v sínusovom uzle a poruchy vedenia srdcového impulzu, ktoré môžu vyústiť do sínusovej bradykardie, sínusovej zástavy, AV blokády a asystólie.
Následne po perorálnom predávkovaní verapamilom musí byť pacient monitorovaný a liečený na jednotke intenzívnej starostlivosti. Manažment predávkovania sa musí zamerať na zamedzenie ďalšej absorpcie verapamilu z gastrointestinálneho traktu, poskytnutie symptomatickej liečby toxických účinkov (pozri vyššie) a kompenzáciu kalcium-antagonistického účinku lieku. Ďalšej absorpcii verapamilu z gastrointestinálneho traktu možno predísť gastrickou lavážou, podaním adsorbčných látok (aktívne uhlie) a preháňadla (pikosíran sodný). Okrem všeobecných opatrení na zvládnutie ťažkej hypotenzie (prípadne šoku), t.j. udržiavania objemu cirkulujúcej krvi podaním plazmy alebo expandéra plazmy môže byť nutné stimulovať srdcový sval inotropnými látkami ako je dopamín, dobutamín alebo izoproterenol.
Pri sínusovej bradykardii sa môže podať atropín (alebo metylatropín). AV blokáda sa má liečiť sympatomimetickými liekmi (izoproterenol alebo metaproterenol) alebo kardiostimulátorom. Pri asystólii sa má postupovať obvyklým spôsobom, vrátanie kardiopulmonálnej resuscitácie, srdcovej stimulácie atď. Kalcium-antagonistický účinok sa môže kompenzovať parenterálnym podaním vápnika, napríklad glukonanu vápenatého.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI'
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Tarka je fixná kombinácia kalciového antagonistu verapamilu, znižujúceho frekvenciu srdca a ACE inhibítora trandolaprilu
ATC kód: C08DA51
Verapamil
Farmakologický účinok verapamilu sa dosahuje inhibíciou influxu kalciových iónov cez pomalé kanály bunkových membrán buniek hladkého svalstva ciev a vodivých a kontraktilných buniek myokardu. Tento mechanizmus vyvoláva nasledujúce účinky verapamilu:
1. Arteriálnu vazodilatáciu.
Verapamil znižuje arteriálny tlak v kľude aj pri určitom stupni záťaže dilatáciou periférnych arteriol. Toto zníženie celkového periférneho odporu (afterload) znižuje nároky myokardu na kyslík a spotrebu energie.
2. Zníženie kontraktility myokardu.
Negatívny inotropný účinok verapamilu môže byť kompenzovaný znížením celkového periférneho odporu.
Srdcový index sa nezníži okrem pacientov s už existujúcou dysfunkciou ľavej komory.
Verapamil nezasahuje do sympatickej regulácie srdca, pretože neblokuje beta-adrenergné receptory. Preto nie je u verapamilu kontraindikovaná spastická bronchitída a podobné stavy.
Trandolapril
Trandolapril potláča plazmatický systém renín-angiotenzín-aldosterón (RAS). Renín je endogénny enzým syntetizovaný obličkami a uvoľňovaný do obehu, kde konvertuje angiotezinogén na angiotenzín I, relatívne neaktívny dekapetid. Angiotenzín I je potom konvertovaný angiotenzín konvertujúcim enzýmom, peptidyldipeptidázou na angiotenzín II. Angiotenzín II je účinný vazokonstriktor, zodpovedný za arteriálnu vazokonstrikciu a zvýšený krvný tlak, ako aj za stimuláciu nadobličky na sekréciu aldosterónu. Dôsledkom inhibície ACE je zníženie sérového angiotenzínu II, čo vedie ku zníženej vazopresorickému učinku a zníženiu sekrécie aldosterónu. Hoci je neskoršie zníženie malé, môže sa pozorovať malé zvýšenie koncentrácií sérového draslíka, spolu so stratou sodíka a tekutiny. Zastavenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu má za dôsledok zvýšenie aktivity plazmového renínu.
Iná funkcia konvertujúceho enzýmu je degradácia účinného vazodilatačného kinínového peptidu bradykinínu na neaktívne metabolity. Preto má inhibícia ACE za následok zvýšenú aktivitu cirkulačného a lokálneho systému kalikreín-kinín, ktorý prispieva k periferiálnej vazodilatácii aktiváciou
prostaglandínového systému. Je možné, že tento mechanizmus je zahrnutý v hypotenzívnom účinku
ACE inhibítorov a zodpovedá za určité nežiaduce účinky. Podanie ACE inhibítorov vedie u pacientov s hypertenziou vedie k poklesu krvného tlaku v sede a stoji na približne rovnakú hodnotu bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie. Periférny arteriálny odpor sa zníži bez zmeny alebo so zvýšením srdcového výdaja.
Zvýši sa prietok krvi obličkami, objem glomerulárnej filtrácie sa zvyčajne nezmení. Dosiahnutie optimálneho zníženia krvného tlaku môže vyžadovať u niektorých pacientov niekoľkotýždňovú liečbu. Antihypertenzívne účinky sa zachovávajú počas dlhodobej liečby. Náhle prerušenie liečby nebolo spojené s rýchlym zvýšením krvného tlaku.
Antihypertenzívny účinok trandolaprilu nastane hodinu po podaní dávky a pretrváva aspoň 24 hodín, ale trandolapril nezasahuje do cirkadiálneho obrazcu krvného tlaku.
Tarka
Štúdie na zvieratách ani na zdravých dobrovoľníkoch nepreukázali farmakokinetické alebo RAS interakcie verapamilu a trandolaprilu. Pozorovaný synergický účinok týchto liečiv musí byť preto vyvolaný ich komplementárnym farmakodynamickým účinkom.
Počas klinického skúšania Tarka účinnejšie znižovala krvný tlak v porovnaní so samostatne podávaným jedným alebo druhým liečivom.
Dlhodobé skúšanie preukázalo, že Tarka je bezpečný a dobre tolerovaný liek.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Verapamil
Absorpcia:
Absorbuje sa asi 90 % perorálne podaného verapamilu. Priemerná biodostupnosť je nižšia ako 22 %
z dôvodu extenzívneho vylučovania pri prvom prechode pečeňou a vykazuje veľkú variabilitu (10 až
35 %). Priemerná biodostupnosť po opakovanom podaní môže vzrásť na 30 %.
Potrava, najmä obsahujúca tuk, môže spomaliť absorpciu verapamilu z tabliet. Aby sa predišlo potencionálnemu spomaleniu absorpcie, odporúča sa užiť Tarku pol hodinu pred raňajkami.
Distribúcia a biotransformácia:
Priemerný čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie sú 4 hodiny. Maximálna plazmatická koncentrácia norverapamilu sa dosiahne asi 6 hodín od podania.
Ustálený stav sa po opakovanom podávaní jednorazovej dennej dávky dosiahne po 3 až 4 dňoch. Väzba verapamilu na plazmatické proteíny je asi 90 %.
Vylučovanie:
Priemerný polčas eliminácie po opakovanom podávaní je 8 hodín. 3 až 4 % dávky sa vylúčia obličkami v nezmenenom stave. Metabolity sa vylučujú močom (70 %) a stolicou (16 %). Norverapamil je jedným z 12 metabolitov identifikovaných v moči a tvorí asi 6 % vylúčeného liečiva. Ustálené hladiny plazmatických koncentrácií norverapamilu a verapamilu sú podobné.
Kinetika verapamilu nie je ovplyvnená zhoršením funkcie obličiek.
Biodostupnosť a polčas eliminácie verapamilu sú zvýšené u pacientov s cirhózou pečene. Avšak kinetika verapamilu je nezmenená u pacientov s kompenzovanou hepatickou dysfunkciou. Renálna funkcia nemá vplyv na vylučovanie verapamilu.
Trandolapril
Absorpcia:
Perorálne podaný trandolapril je rýchlo absorbovaný. Absorpcia je 40 až 60 % a nezávisí od prítomnosti potravy.
Priemerný čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie je asi 30 minút. Distribúcia a biotransformácia:
Trandolapril veľmi rýchlo mizne z plazmy a jeho polčas je menej ako hodina.
Trandolapril je hydrolyzovaný v plazme na trandolaprilát, špecifický inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE). Množstvo konvertovaného trandolaprilátu nezávisí od príjmu potravy.
Priemerný čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie trandolaprilátu je 4 až 6 hodín. Väzba trandolaprilátu na plazmatické proteíny je vyššia ako 80 %. Trandolaprilát sa s vysokou afinitou viaže na ACE, čo je saturačný proces. Väčšina cirkulujúceho trandolaprilátu sa viaže na albumín v nesaturačnom procese. Ustálený stav po opakovanom podávaní jednorazovej dennej dávky sa dosiahol asi po 4 dňoch u zdravých dobrovoľníkov ako aj u mladších a starších pacientov s hypertenziou.
Efektívny polčas vypočítaný z akumulácie je 16 až 24 hodín.
Vylučovanie:
10 až 15 % podanej dávky trandolaprilu sa vylúči vo forme trandolaprilátu močom. Po podaní rádioaktívne značeného trandolaprilu sa jedna tretina rádioaktivity detekovala v moči a dve tretiny v stolici.
Renálny klírens trandolaprilátu vykazuje lineárnu koreláciu s klírens kreatinínu. Plazmatická koncentrácia trandolaprilátu je podstatne vyššia u pacientov, ktorých klírens kreatinínu je ≤ 30 ml/min. Po opakovanom podávaní pacientom s chronickou renálnou dysfunkciou sa však dosiahne ustálený stav tiež po 4 dňoch, nezávisle od rozsahu poškodenia funkcie obličiek.
Plazmatická koncentrácia trandolaprilu môže byť 10-násobne vyššia u pacientov s cirhózou pečene v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Plazmatická koncentrácia a renálne vylučovanie trandolaprilátu sú zvýšené aj u pacientov s cirhózou, ale v menšom rozsahu.
Kinetika trandolaprilu/átu je nezmenená u pacientov s kompenzovanou hepatickou dysfunkciou.
Tarka
Pretože nie sú známe kinetické interakcie verapamilu a trandolaprilu alebo trandolaprilátu, kinetické parametre jednotlivých liečiv sa aplikujú rovnako aj na kombinovaný liek.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Všeobecné toxické účinky na zvieratách sa skúmali pri dávkach, ktoré boli v dostatočnom nadbytku vzhľadom k maximálnej dávke u ľudí, a ktoré by mohli mať vplyv na bezpečnosti použitia u ľudí.
Skúšky genotoxicity neodhalili na žiadne osobitné riziko u ľudí.
Štúdie na zvieratách ukázali, že ACE inhibítory majú nežiaduce účinky na neskorý vývoj plodu, ktoré spôsobujú odumretie plodu a vrodené abnormality, najmä abnormality lebky. Predpokladá sa, že kraniálne abnormality sú dôsledkom farmakologického účinku liečiv a oligohydramnionu indukovaného ACE inhinítormi.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
Granuly trandolaprilu:
maydis amylum, lactosum monohydricum, povidonum, hypromellosum, stearylis natrii fumaras
Granuly verapamilu:
cellulosum microcristallinum, povidonum, natrii alginas, magnesii stearas, ethanolum
Filmový obal tablety
Hypromellosum, hyprolosum, macrogolum 400, macrogolum 6000, talcum, silica colloidalis anhydrica, docusatum natricum, titanii dioxidum (E 171), ferri oxidum (E 172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávať v pôvodnom obale. Uchovávať pri teplote do 25°C.
6.5 Vlastnosti a zloženie obalu
PVC/PVDC/Al blister, papierová skladačka, písomná informácia pre používateľa. Veľkosť balenia: 14, 28, 30, 50, 56, 98, 280 filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Abbott GmbH & Co. KG, Wiesbaden, Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Február 2005