TAMIFLU 45 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 10x45 mg (blis.PVC/PE/PVDC/alu)

Vyber Skontrolovať interakcie Porovnať Sledovať cenu

Prehľad

Príbalový leták

SPC

systémov (SOC)
Veľmi časté
Časté
Menej časté
Z r iedkavé
Poruchy krvi a

Trombocytopéniaa,
lymfatického systému

Poruchy imunitného

Hypersenzitívna
Anafylaktické
systému

reakciaa
reakcieb,

Anafylaktoidné

reakcieb
Psychické poruchy

Agitáciaa,

Nezvyčajné

správanieb, Úzkosťa,

Zmätenosťa, Bludyb,

Delíriumb,

Halucináciea, Nočné

morya,

Sebapoškodzovaniea
Poruchy nervového
Bolesť hlavy

Zmenená

systému

hladina

vedomiaa,

Kŕčea

Poruchy oka

Porucha videniaa
Poruchy srdca a

Srdcová

srdcovej činnosti

arytmiaa

Poruchy
Nauzea
Vracanie

Gastrointestinálne
metabolizmu a výživy

krvácanie a,

Hemoragická

kolitída a
Poruchy pečene a

Zvýšené
Fulminantná
ž l čových ciest

pečeňové
hepatitída b, Zlyhanie

enzýmya
pečenec, Hepatitída b
Poruchy kože a

Ekzéma,
Angioneurotický
podkožného tkaniva

Dermatitídaa,
edémc, Multiformný

Vyrážkaa,
erytémb, Stevensov-

Urtikáriaa
Johnsonov syndrómb,

Toxická epidermálna

nekrolýzab
Celkové poruchy a

Bolesť

reakcie v mieste

podania

a Toto sú nežiaduce reakcie, ktoré boli identifikované počas postmarketingového sledovania. Boli tiež hlásené v súhrne klinických štúdií s výskytom, ktorý je uvedený vyššie v tabuľke.
b Keďže nežiaduca reakcia sa nepozorovala u 5 598 osôb, ktoré užívali Tamiflu v združených klinických štúdiách, horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti pre odhadovaný bod nie je vyšší ako
3/5 598 (t.j. 1/1 866 alebo menej = zriedkavé).

Zoznam častých nežiaducich udalostí (ARs) zaznamenaných v štúdiách zameraných na liečbu
(n = 2 647) a v štúdiách zameraných na profylaxiu (n = 1 945) je uvedený nižšie. Tieto udalosti sa vyskytovali buď častejšie u pacientov s placebom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi oseltamivir alebo rozdiel vo frekvencii medzi dvoma skupinami bol menší ako 1 %. Časté nežiaduce udalosti sú tie, ktoré sa vyskytujú s frekvenciou vyššou ako u 1 zo 100 pacientov a menej ako u 1 z 10 pacientov.
• Infekcie a nákazy: Bronchitída, herpes simplex, influenza, nazofaringitída, infekcie horných dýchacích ciest, sínusitída,

• Poruchy nervového systému: Insomnia
• Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Kašeľ, upchatý nos, bolesť hrdla, výtok z nosa
• Poruchy gastrointestinálneho traktu : Bolesť brucha (vrátane bolesti v nadbrušku), hnačka, dyspepsia
• Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Artralgia, bolesť chrbta, myalgia
• Poruchy reprodukčného systému a prsníkov : Dysmenorea
• Celkové poruchy : Závrat (vrátane vertiga), únava, ochorenie podobné chrípke, bolesť
v končatinách, pyrexia

Liečba a prevencia chrípky u detí:

V klinických štúdiách s oseltamivirom podávaným na liečbu chrípky sa zúčastnilo celkovo 1 480 detí
(vrátane inak zdravých detí vo veku 1-12 rokov a astmatických detí vo veku 6-12 rokov). Z nich
858 detí užívalo liečbu suspenziou oseltamiviru. Celkovo 148 detí užívalo odporúčanú dávku Tamiflu jedenkrát denne v štúdii zameranej na profylaxiu po expozícii v domácnostiach (n = 99) a v separátnej
6-týždňovej pediatrickej štúdii zameranej na profylaxiu (n = 49). V tabuľke 2 sú uvedené najčastejšie hlásené AR z pediatrických klinických štúdií.

Tabuľka 2 Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 1 % v skupine s oseltamivirom) v štúdiácha b
skúmajúcich Tamiflu na liečbu a prevenciu chrípky u detí

Trieda orgánových systémov (SOC)	Nežiaduce reakcie vzľadom na frekvenciu
Trieda orgánových systémov (SOC)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy
Poruchy nervového systému	Vracanie	Bolesť brucha (vrátane bolesti v nadbrušku), dyspepsia, Nauzea

a Štúdia zameraná na prevenciu neobsahovala rameno s placebom, t.j. bola to nekontrolovaná štúdia.
b Jednotka dávky = vek /dávkovanie založené na hmotnosti (30 mg až 75 mg jedenkrát denne).

Zoznam častých nežiaducich udalostí (ARs) zaznamenaných v štúdiách zameraných na liečbu (n = 858) a v štúdiách zameraných na profylaxiu (n = 148) je uvedený nižšie. Tieto udalosti sa vyskytovali buď častejšie u pacientov s placebom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi oseltamivir alebo rozdiel vo frekvencii medzi dvoma skupinami bol menší ako 1 %. Časté nežiaduce udalosti sú tie, ktoré sa vyskytujú s frekvenciou vyššou ako u 1 zo 100 pacientov a menej ako u 1 z 10 pacientov.

• Infekcie a nákazy: bronchitída, zápal stredného ucha, pneumónia, sínusitída, infekcie horných dýchacích ciest
• Poruchy oka: konjunktivitída (vrátane sčervenania očí, výtoku z očí a bolesti očí)
• Poruchy ucha a labyrintu: bolesť ucha
• Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína : astma (vrátane zhoršenia astmy), kašeľ, krvácanie z nosa, upchatý nos, výtok z nosa
• Poruchy gastrointestinálneho traktu : hnačka
• Poruchy kože a podkožného tkaniva : dermatitída (vrátane alergickej a atopickej dermatitídy)
• Celkové poruchy :Pyrexia

V pediatrických štúdiách zameraných na liečbu sa zaznamenali nasledujúce ďalšie Menej časté (frekvencia ≥ 1/1 000 až < 1/100) nežiaduce udalosti (ARs). Nežiaduce udalosti klasifikované predtým ako Časté (frekvencia ≥ 1/100 až < 1/10) však vo väčších súboroch údajov už nespĺňajú kritériá na zaradenie do predchádzajúcej časti.
• Poruchy krvi a lymfatického systému: Lymfadenopatia

• Poruchy ucha a labyrintu: Porucha tympanickej membrány

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Psychické poruchy a poruchy nervového systému
Chrípka môže byť spojená s rôznymi neurologickými a behaviorálnymi symptómami, ktoré môžu zahŕňať udalosti ako sú halucinácie, delírium a nezvyčajné správanie, v niektorých prípadoch vedúcich
k fatálnym následkom. Tieto udalosti môžu nastať v rámci rozvoja encefalitídy alebo encefalopatie,
môžu sa však vyskytnúť aj bez viditeľného závažného ochorenia.

U pacientov s chrípkou, ktorí užívali Tamiflu, existujú po uvedení lieku na trh hlásenia o kŕčoch a delíriu (vrátane symptómov ako zmenená hladina vedomia, zmätenosť, nezvyčajné správanie, preludy, halucinácie, agitácia, úzkosť, nočné mory), ktoré veľmi zriedkavo vedú k sebapoškodzovaniu alebo
k fatálnym následkom. Tieto udalosti sa zaznamenali predovšetkým u pediatrických a dospievajúcich pacientov a často mali náhly nástup a rýchly rozvoj. Podiel Tamiflu na týchto udalostiach nie je známy. Podobné neuropsychiatrické udalosti sa tiež zaznamenali u pacientov s chrípkou, ktorí neužívali Tamiflu.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Ochorenia pečene a žlčových ciest, vrátane hepatitídy a zvýšených hladín pečeňových enzýmov u pacientov s ochorením podobným chrípke. Tieto prípady zahŕňajú smrteľnú fulminantnú hepatitídu/zlyhanie pečene.

Ďalšie informácie o osobitých populáciách:

Dojčatá mladšie ako 1 rok
Dostupné informácie o bezpečnosti podávania oseltamiviru na liečbu chrípky dojčatám mladším ako jeden rok, získané z prospektívnych a retrospektívnych pozorovacích klinických skúšaní (ktorých sa zúčastnilo viac než 2 400 dojčiat tejto vekovej kategórie), ako aj z preskúmania epidemiologickej
databázy a hlásení po uvedení lieku na trh, naznačujú, že bezpečnostný profil u dojčiat mladších ako
jeden rok je podobný stanovenému bezpečnostnému profilu u detí vo veku od jedného roka.

Starší pacienti a pacienti s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením Populácia zaradená do štúdií zameraných na liečbu chrípky pozostáva z inak zdravých dospelých/dospievajúcich a „rizikových“ pacientov (pacienti s vysokým rizikom rozvoja komplikácií súvisiacich s chrípkou, napr. starší pacienti a pacienti s chronickým srdcovým alebo respiračným ochorením). Profil bezpečnosti bol u „rizikových“ pacientov vo všeobecnosti kvantitatívne podobný ako profil u inak zdravých dospelých/dospievajúcich.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom
V 12-týždňovej štúdii zameranej na profylaxiu u 475 pacientov, vrátane 18 detí vo veku 1 až 12 rokov a starších s oslabeným imunitným systémom, sa profil bezpečnosti u 238 pacientov, sa zhodoval
s profilom pozorovaným v minulosti v klinických skúšaniach zameraných na profylaxiu s Tamiflu.

Deti s preexistujúcou bronchiálnou astmou
Profil nežiaducich udalostí bol u detí s preexistujúcou bronchiálnou astmou vo všeobecnosti kvalitatívne podobný ako profil u inak zdravých detí.

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním nie sú žiadne skúsenosti. Avšak predpokladanými prejavmi akútneho predávkovania môže byť nevoľnosť so sprievodným vracaním alebo bez neho a závraty. V prípade predávkovania pacienti majú prerušiť liečbu. Nie je známe žiadne špecifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivírusový liek, ATC kód: J05AH02

Oseltamivirfosfát je pro-drug aktívneho metabolitu (oseltamivirkarboxylátu). Aktívny metabolit je selektívny inhibítor neuraminidázových enzýmov vírusu chrípky, ktorými sú glykoproteíny nachádzajúce sa na povrchu viriónu. Enzymatická aktivita vírusovej neuraminidázy je dôležitá ako pre prienik vírusu do nepostihnutých buniek, tak aj pre uvoľnenie skôr vytvorených vírusových častíc
z infikovaných buniek a pre následné rozšírenie vírusovej infekcie v tele.

Oseltamivirkarboxylát inhibuje in vitro neuraminidázy chrípkového vírusu A a B. Oseltamivirfosfát inhibuje in vitro infekciu spôsobenú vírusom chrípky a jeho replikáciu. Oseltamivir podávaný perorálne inhibuje replikáciu chrípkového vírusu A a B a patogenicita in vivo v živočíšnych modeloch chrípkovej infekcie pri antivírusových expozíciách je podobná expozícii dosiahnutej u človeka pri dávke 75 mg užívanej dvakrát denne.

Experimentálne štúdie, vykonané na zdravých dobrovoľníkoch, dokázali antivírusovú aktivitu oseltamiviru voči vírusu chrípky A a B.

Hodnoty IC50 neuraminidázy pre oseltamivir pre klinicky izolovaný vírus chrípky A sa pohybovali v rozpätí od 0,1 nM do 1,3 nM a pre vírus chrípky B bola táto hodnota 2,6 nM. V publikovaných štúdiách sa pozorovali vyššie hodnoty IC50 pre vírus chrípky B v priemere až do 8,5 nM.

Znížená citlivosť vírusovej neuraminidázy
Klinické skúšania: Bolo skúmané riziko vzniku vírusov chrípky so zníženou vnímavosťou alebo klinicky zistenej rezistencie na oseltamivir v priebehu klinických štúdií sponzorovaných spoločnosťou Roche. Všetci pacienti, u ktorých sa dokázalo nosičstvo vírusu rezistentného na oseltamivir, boli dočasnými nosičmi a prekonali infekciu normálne a bez klinického zhoršenia.

Populácia pacientov	Pacienti s rezistentnými mutáciami (%)
Populácia pacientov	Fenotyp*	Geno- a fenotyp*
Dospelí a dospievajúci	4/1 245 (0,32%)	5/1 245 (0,4%)
Deti (1 - 12 rokov)	19/464 (4,1%)	25/464 (5,4%)

* Úplná genotypizácia sa neuskutočnila vo všetkých štúdiách.

V doteraz vykonaných klinických štúdiách s použitím Tamiflu, zameraných na prevenciu chrípky, sa nedokázal vznik rezistencie voči lieku po expozícii (7 dní), po expozícii v rámci skupín v domácnosti (10 dní) a sezónnu prevenciu chrípky (42 dní) u pacientov s normálnym imunitným systémom. Nepozorovala sa žiadna rezistencia počas 12-týždňovej profylaktickej štúdie u pacientov s oslabeným imunitným systémom.

Klinické údaje a dáta zo sledovaní:U pacientov, ktorí neboli vystavení oseltamiviru, boli izolované prirodzené mutácie vírusu chrípky A a B, ktoré sa spájajú so zníženou vnímavosťou na oseltamivir in vitro. Boli izolované rezistentné kmene u pacientov s normálnym imunitným systémom a taktiež
u pacientov s oslabeným imunitným systémom liečených oseltamivirom. Pacienti s oslabeným imunitným systémom a malé deti sú vystavené počas terapie väčšiemu riziku vzniku vírusu rezistentného na oseltamivir rezistencie.

Vírusy rezistentné na oseltamivir boli izolované od pacientov liečených oseltamivirom a boli nájdenené laboratórne kmene vírusov chrípky rezistentné na oseltamivir obsahujúce mutácie neuraminidázy subtypu N1 a N2. Rezistentné mutácie majú tendenciu byť špecifickým subtypom vírusu. Od roku 2007 rezistencia spojená s mutáciou H275Y u sezónnych H1N1 kmeňov je veľmi rozšírená. Zdá sa, že rozsah zníženia vnímavosti na oseltamivir a prevalencia takých vírusov sa mení sezónne a geograficky. V roku 2008 bol H275Y zistený u > 99 % cirkulujúcich chrípkových izolátov v Európe. V roku 2009 bol vírus chrípky H1N1 („prasacia chrípka“) takmer jednotne citlivý na

oseltamivir, len s ojedinelými hláseniami rezistencie v súvislosti s terapeutickým, ako aj profylaktickým dávkovaním.

Liečba chrípkovej infekcie
Oseltamivir je účinný len voči ochoreniam spôsobeným chrípkovým vírusom. Štatistické analýzy sú preto prezentované len vzhľadom na pacientov infikovaných vírusom chrípky. Na základe štúdie liečby zameranej na populáciu, ktorá zahŕňala ľudí nakazených chrípkovým vírusom a nenakazených ľudí (ITT), bola primárna účinnosť znížená úmerne k počtu jednotlivcov, ktorí neboli nakazení chrípkovým vírusom. V celkovej populácii, ktorá podstúpila liečbu, sa infekcia chrípkovým vírusom
potvrdila u 67 % (v rozsahu od 46 % do 74 %) pacientov. Zo starších pacientov bolo 64 % nakazených
chrípkovým vírusom a z pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením bolo 62 % nakazených chrípkovým vírusom. V III. fáze všetkých štúdií, zameraných na liečbu, boli pacienti skúmaní len počas obdobia chrípkovej nákazy v okolí.

Dospelí adospievajúci vo veku od 13 rokov: Pacienti prichádzali do úvahy pre výskum, ak do 36 hodín po objavení symptómov mali teplotu ≥ 37,8ºC sprevádzanú najmenej jedným respiračným
symptómom (kašeľ, nazálne symptómy alebo zapálené hrdlo) a najmenej jedným systémovým symptómom (bolesti svalov, triaška/potenie, nevoľnosť, únava alebo bolesti hlavy). Na
základe spoločnej analýzy všetkých dospelých a dospievajúcich nakazených chrípkovým vírusom
(N = 2 413), ktorí sa zúčastnili na štúdii o liečbe oseltamivirom v dávke 75 mg dvakrát denne počas
5 dní, sa zistila redukcia priemernej dĺžky chrípkového ochorenia približne o jeden deň z 5,2 dňa
(95 % CI 4,9 - 5,5 dní) v skupine dostávajúcej placebo na 4,2 dňa (95 % CI 4,0 - 4,4 dní; p ≤ 0,0001).

Percento pacientov, u ktorých sa rozvinuli špecifické komplikácie dolných dýchacích ciest (najmä bronchitída) a ktorí boli liečení antibiotikami, sa znížilo z 12,7 % (135/1 063) v skupine dostávajúcej placebo na 8,6 % (116/1 350) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0012).

Liečba chrípky u pacientov s vysokým rizikom: Priemerná dĺžka chrípkového ochorenia u starších pacientov (≥ 65 rokov) a u pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí dostávali oseltamivir v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, nebola významne redukovaná. Celkové trvanie horúčky bolo znížené o jeden deň v skupinách liečených oseltamivirom. U starších pacientov nakazených vírusom chrípky, ktorí boli liečení antibiotikami, oseltamivir významne znížil výskyt špecifických komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) z 19 % (52/268)
v skupine dostávajúcej placebo na 12 % (29/250) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0156).

U pacientov nakazených chrípkovým vírusom s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí boli liečení antibiotikami, bol kombinovaný výskyt komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) 17 % (22/133) v skupine dostávajúcej placebo a 14 % (16/118) v populácii pacientov liečených oseltamivirom (p = 0,5976).

Liečba chrípky u detí: V štúdii zameranej na inak zdravé deti (65 % bolo nakazených chrípkovým vírusom) vo veku od 1 do 12 rokov (priemerný vek 5,3 roka), ktoré mali horúčku (≥ 37,8ºC) a kašeľ alebo nádchu, bolo 67 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom A a 33 % pacientov bolo nakazených chrípkovým vírusom B. Liečba oseltamivirom, ktorá sa začala do 48 hodín od objavenia symptómov, významne znížila dĺžku ochorenia (definovaná ako návrat k zdraviu a aktivite a ustúpenie horúčky, kašľa a nádchy) o 1,5 dňa (95 % CI 0,6 - 2,2 dní; p < 0,0001) v porovnaní s placebom. Oseltamivir znížil výskyt akútneho zápalu stredného ucha z 26,5 % (53/200) v skupine dostávajúcej placebo na 16 % (29/183) u detí liečených oseltamivirom (p = 0,013).

Druhá štúdia bola vykonaná u 334 astmatických detí vo veku od 6 do 12 rokov, z ktorých 53,6 % bolo nakazených chrípkovým vírusom. V skupine liečenej oseltamivirom priemerná dĺžka ochorenia nebola významne zredukovaná. Na 6. deň (posledný deň liečby) hodnota FEV1 sa zvýšila o 10,8 % v skupine liečenej oseltamivirom v porovnaní so 4,7 % v prípade placeba (p = 0,0148) v tejto populácii.

Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Tamiflu s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich na liečbu chrípky (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

Liečba infekcie spôsobenej chrípkovým vírusom B : Celkovo bolo z nakazenej populácie
15 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom B, v jednotlivých štúdiách v rozsahu 1 až 33 %. Priemerná dĺžka ochorenia u pacientov nakazených chrípkovým vírusom B sa významne nelíšila medzi skupinami liečenými v jednotlivých štúdiách. Pre analýzu boli použité údaje od 504 pacientov
nakazených chrípkovým vírusom B zo všetkých štúdií. Oseltamivir zredukoval čas ustúpenia všetkých symptómov o 0,7 dňa (95 % CI 0,1 – 1,6 dňa; p = 0,022) a trvanie horúčky (≥ 37,8ºC), kašľa a nádchy o jeden deň (95 % CI 0,4 - 1,7 dňa; p < 0,001) v porovnaní s placebom.

Prevencia chrípky
Účinnosť oseltamiviru pri prevencii prirodzene získanej chrípky bola demonštrovaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach a v dvoch štúdiách sezónnej prevencie. Parametrom primárnej účinnosti pre všetky tieto štúdie bol výskyt laboratórne potvrdenej chrípky. Virulencia chrípkovej epidémie sa nedá predvídať a mení sa v závislosti od regiónu a sezóny, a preto
počet pacientov, ktorí potrebujú liečbu (NNT), aby sa u nich zabránilo chrípkovému ochoreniu, sa
mení.

Prevencia po expozícii: V štúdii (12,6 % pacientov bolo zaočkovaných proti chrípke), zameranej na kontakty s prípadmi chrípky, sa oseltamivir v dávke 75 mg raz denne začal podávať do 2 dní po objavení symptómov a liečba pokračovala 7 dní. Chrípka bola potvrdená u 163 pacientov
z 377 prípadov. Oseltamivir významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia vyskytujúceho sa pri kontakte s potvrdenými chrípkovými prípadmi z 24/200 (12 %) v skupine dostávajúcej placebo na 2/205 (1 %) v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 6 - 16; p ≤ 0,0001]). Počet potrebný liečiť (NNT), pri kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky, bol 10 (95 % CI 9 - 12) a 16
(95 % CI 15 - 19) v celej populácii (ITT) bez ohľadu na infekčný stav kontaktnej osoby.

Účinnosť oseltamiviru v prevencii prirodzene sa vyskytujúcej chrípky bola preukázaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach, ktorá zahŕňala dospelých, dospievajúcich a deti vo veku od 1 do 12 rokov, ako prípady aj ako kontakty v rodine. Parametrom primárnej účinnosti pre túto štúdiu bol výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky v domácnostiach. Profylaxia oseltamivirom trvala 10 dní. V celej populácii sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej
chrípky v domácnostiach z 20 % (27/136) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na
7 % (10/135) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (62,7 % zníženie [95 % CI 26,0 -
81,2; p = 0,0042]). V domácnostiach s prípadmi chrípky sa znížil jej výskyt z 26 % (23/89) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 11 % (9/84) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (58,5 % zníženie [95 % CI 15,6 - 79,6; p = 0,0114]).
V súlade s analýzou podskupiny detí vo veku 1 až 12 rokov výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky u detí sa signifikantne znížil z 19 % (21/111) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 7 % (7/104) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (64,4 % zníženie [95 % CI 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). V skupine detí, ktoré na začiatku liečby ešte nešírili vírus, sa znížil
výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky z 21 % (15/70) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 4 % (2/47) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (80,1 %
zníženie [95 % CI 22,0 - 94,9; p=0,0206]). Hodnota NNT pre celkovú pediatrickú populáciu bola 9 (95 % CI 7 - 24), zatiaľ čo v celej populácii (ITT) a v pediatrickej skupine, ktorá bola v priamom kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky (ITTII), bola 8 (95 % CI 6, horný limit neodhadnuteľný).

Prevencia počas chrípkovej epidémie v okolí: Na základe spoločnej analýzy dvoch ďalších štúdií, ktoré sa vykonali u nezaočkovaných, inak zdravých dospelých jedincov, sa zistilo, že oseltamivir, podávaný v dávke 75 mg raz denne počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 25/519 (4,8 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 6/520 (1,2 %), v skupine liečenej oseltamivirom (76 % zníženie [95 % CI 1,6 - 5,7; p = 0,0006]) počas prepuknutia chrípky v okolí. Hodnota NNT v tejto štúdii bola 28 (95 % CI 24 - 50).
Štúdia vykonaná u starších jedincov v sanatóriách, kde 80 % účastníkov dostalo vakcínu počas štúdie, oseltamivir v dávke 75 mg raz denne, podávaný počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 12/272 (4,4 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 1/276 (0,4 %), v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 1,5 - 6,6); p = 0,0015]). Hodnota NNT v tejto štúdii bola 25 (95 % CI 23 - 62).

Profylaxia chrípky u pacientov s oslabeným imunitným systémom : Bola uskutočnená dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia na sezónnu profylaxiu chrípky u 475 pacientov s oslabeným imunitným systémom (388 pacientov s transplantáciou solídnych orgánov [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 pacientov s transplantáciou hemopoetických kmeňových buniek [43 placebo; 44 oseltamivir], žiadni iní pacienti s inými imunosupresívnymi stavmi neboli zaradené), vrátane 18 detí vo veku od 1 do 12 rokov. Primárnym cieľovým ukazovateľom v tejto štúdii bol
výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky podľa zistenej vírusovej kultúry a/alebo štvornásobného vzostupu protilátok HAI. Výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky bol 2,9 % (7/238) v placebovej skupine a 2,1 % (5/237) v skupine liečenej oseltamivirom (95 % CI -2,3 % –
4,1 %; p = 0,772).

Neboli vykonané špecifické štúdie na stanovenie zníženia rizika komplikácií.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbcia
Oseltamivir sa ľahko absorbuje z gastrointestinálneho traktu po perorálnom podaní oseltamivirfosfátu
(pro-drug) a je do veľkej miery konvertovaný prevažne pečeňovými esterázami na aktívny metabolit (oseltamivirkarboxylát). Najmenej 75 % perorálnej dávky sa dostáva do systémového obehu ako aktívny metabolit. Expozícia pro-drug je menej ako 5 % vzhľadom na aktívny metabolit. Plazmatické koncentrácie pro-drug a aktívneho metabolitu sú úmerné dávke a nie sú ovplyvnené potravou.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem v stabilnom stave oseltamivirkarboxylátu je u ľudí približne 23 litrov, čo je objem ekvivalentný extracelulárnej telesnej tekutine. Keďže aktivita neuraminidázy je
extracelulárna, oseltamivirkarboxylát sa distribuuje na všetky miesta, kde sa šíri chrípkový vírus.

Väzba oseltamivirkarboxylátu na proteín ľudskej plazmy je zanedbateľná (približne 3 %).

Metabolizmus
Oseltamivir sa vo veľkej miere konvertuje na oseltamivirkarboxylát pomocou esteráz, ktoré sú lokalizované predovšetkým v pečeni. In vitro štúdie demonštrovali, že ani oseltamivir ani aktívny metabolit nie je substrátom alebo inhibítorom izoforiem hlavného cytochrómu P450. In vivo sa nezistilo, že by sa fáza 2 konjugovala s oboma zlúčeninami.

Vylučovanie
Absorbovaný oseltamivir je primárne (> 90 %) eliminovaný konverziou na oseltamivirkarboxylát. Ďalej už nie je metabolizovaný a vylúči sa močom. Maximálne plazmatické koncentrácie oseltamivirkarboxylátu vo väčšine prípadov klesajú s polčasom od 6 do 10 hodín. Aktívny metabolit sa úplne vylúči renálnou exkréciou. Renálny klírens (18,8 l/h) prevyšuje rýchlosť glomerulárnej
filtrácie (7,5 l/h), čo naznačuje, že okrem glomerulárnej filtrácie sa vyskytuje aj tubulárna sekrécia.
Menej ako 20 % perorálnej rádioaktívne značenej dávky sa vylúči stolicou.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Podanie 100 mg oseltamivirfosfátu dvakrát denne počas 5 dní pacientom s rôznymi stupňami poškodenia funkcie obličiek ukázalo, že expozícia oseltamivirkarboxylátu je nepriamo úmerná
zhoršeniu funkcie obličiek. Čo sa týka dávkovania, pozri časť 4.2.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Na základe in vitro štúdií sa neočakáva, že by sa expozícia oseltamiviru významne zvýšila, ani že by sa expozícia aktívnemu metabolitu významne znížila u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri
časť 4.2).

Starší pacienti
Expozícia aktívnemu metabolitu v stabilnom stave bola o 25 až 35 % vyššia u starších pacientov
(od 65 do 78 rokov) v porovnaní s dospelými jedincami mladšími ako 65 rokov, ktorým boli podávané porovnateľné dávky oseltamiviru. Polčasy pozorované u starších pacientov boli podobné ako polčasy
u mladých dospelých jedincov. Na základe expozície lieku a znášanlivosti nie je potrebné upraviť dávkovanie u starších pacientov, ak nie je náznak ťažkého poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min) (pozri časť 4.2).

Deti
Deti vo veku od 1 roka: Farmakokinetika oseltamiviru bola vyhodnotená vo farmakokinetických štúdiách u detí vo veku od 1 do 16 rokov, ktorým bola podaná jedna dávka lieku. Farmakokinetika viacnásobných dávok bola študovaná u malého počtu detí, ktoré sa zúčastnili na štúdii klinickej účinnosti. U mladších detí sa pro-drug a jeho aktívny metabolit vylúčil rýchlejšie ako u dospelých, čo malo za následok nižšiu expozíciu podanej dávke v mg/kg. Dávky 2 mg/kg majú expozície
oseltamivirkarboxylátu porovnateľné s expozíciami u dospelých, ktorí dostali jednu 75 mg dávku
(približne 1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamiviru u detí starších ako 12 rokov je podobná ako farmakokinetika u dospelých.

Dojčatá mladšie ako 12 mesiacov: Získali sa obmedzené farmakokinetické údaje a údaje o bezpečnosti pri liečbe dojčiat mladších ako 2 roky. S použitím týchto údajov spolu s údajmi z klinických štúdií
s účasťou dospelých a detí starších ako 1 rok bolo realizované farmakokinetické modelovanie. Výsledky potvrdzujú, že dávkovanie 3 mg/kg dvakrát denne pre dojčatá vo veku 3 až 12 mesiacov a dávkovanie 2,5 mg/kg dvakrát denne pre dojčatá vo veku 1 až 3 mesiace zabezpečuje expozíciu lieku podobnú expozícii, ktorá sa ukázala ako klinicky účinná u dospelých a detí starších ako 1 rok
(pozri časť 4.1 a 4.2). V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití Tamiflu u dojčiat mladších ako 1
mesiac.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Výsledky konvenčných štúdií o karcinogenicite u hlodavcov ukázali v závislosti od dávky trend nárastu výskytu niektorých nádorov, ktoré sú typické pre skúmané rody hlodavcov. Vzhľadom na rozpätia expozície
vo vzťahu k očakávanej expozícii pri použití u ľudí tieto zistenia nemenia úžitok a riziká lieku Tamiflu v prijatých terapeutických indikáciách.

Teratologické štúdie sa vykonali u potkanov a králikov v dávkach do 1 500 mg/kg/deň a
500 mg/kg/deň. Nepozorovali sa žiadne účinky na vývoj plodu. V štúdii plodnosti u potkanov pri dávke 1 500 mg/kg/deň sa neprejavili žiadne nežiaduce účinky ani na jedno pohlavie. V štúdiách zameraných na pre- a postnatálny vývoj u potkanov sa pri dávke 1 500 mg/kg/deň pozoroval dlhotrvajúci pôrod: bezpečnostné rozpätie medzi expozíciou u ľudí a najvyššou dávkou bez účinku (500 mg/kg/deň) u potkanov je 480-násobok pre oseltamivir a 44-násobok pre aktívny metabolit. Expozícia plodu u potkanov a králikov bola približne od 15 do 20 % expozície matky.

U dojčiacich potkanov sa oseltamivir a aktívny metabolit vylučujú do mlieka. Obmedzené údaje naznačujú, že oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do ľudského mlieka. Extrapolácia údajov o zvieratách predstavuje odhady 0,01 mg/deň a 0,3 mg/deň pre príslušné zlúčeniny.

V teste „maximalizácie“ na morčatách sa pozoroval potenciál zvýšenia citlivosti pokožky voči oseltamiviru. Približne u 50 % indukovaných zvierat, liečených aktívnou zložkou, sa objavil erytém. Zistilo sa tiež reverzibilné podráždenie očí u králikov.

Zatiaľ čo veľmi vysoké jednotlivé perorálne dávky oseltamivirfosfátu, až do najvyššej testovanej dávky (1 310 mg/kg), nemali nežiaduce účinky na dospelých potkanov, takéto dávky mali za následok toxicitu u 7-dňových mláďat potkanov, vrátane smrti. Tieto účinky sa pozorovali pri dávkach od
657 mg/kg a vyšších. Pri dávke 500 mg/kg sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky, vrátane chronickej liečby (500 mg/kg/deň podávané od 7 do 21 dní po pôrode).

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:
Predželatínový škrob (derivát kukuričného škrobu) Mastenec
Povidón
Sodná soľ kroskarmelózy
Stearylfumarát sodný

Obal kapsuly: Želatína
Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)

Tlačiarenský atrament: Šelak
Oxid titaničitý (E171)
FD a C-modrú 2 (indigokarmín, E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

7 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Skladovanie suspenzie pripravenej v lekárni:
Podmienky skladovania pri izbovej teplote: Suspenzia je stabilná počas 3 týždňov (21 dní), ak sa uchováva pri izbovej teplote „uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C”.

Podmienky skladovania v chladničke: Suspenzia je stabilná počas 6 týždňov, ak sa uchováva pri teplote 2 °C − 8 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jedno balenie obsahuje 10 kapsúl v trojitom blistrovom balení (PVC/PE/PVDC uzavretom hliníkovou fóliou).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Špeciálne pokyny pre použitie, zaobchádzanie a likvidáciu núdzovo pripravených zmesí pre deti mladšie ako 1 rok.

Núdzová príprava,
Ak nie je dostupný komerčne vyrábaný liek Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu, môžu pacienti, ktorí nie sú schopní prehĺtať kapsuly, dostávať zodpovedajúce dávky Tamiflu pripravené lekárnikom alebo doma.

Pre dojčatá vo veku do 12 mesiacov sa uprednostňuje príprava lekárnikom pred prípravou doma. Podrobné informácie pre prípravu v lekárni môžete nájsť v časti 4.2., podrobné informácie pre prípravu doma v Písomnej informácii pre používateľov Tamiflu kapsuly v časti 3.

Na prípravu zmesi lekárnikom alebo doma by mali byť zabezpečené striekačky vhodného objemu s vhodnou stupnicou V oboch prípadoch majú byť podľa možností na striekačke vyznačené požadované objemy.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/02/222/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. jún 2002
Dátum posledného predĺženia: 20. jún 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

1.NÁZOV LIEKU

Tamiflu 45 mg tvrdé kapsuly.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Každá tvrdá kapsula obsahuje oseltamivirfosfát ekvivalentný 45 mg oseltamiviru. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly
Tvrdá kapsula pozostáva zo sivého nepriehľadného tela, na ktorom je vytlačené „ROCHE“ a zo sivej nepriehľadnej čiapočky, na ktorej je vytlačené „45 mg“. Vytlačené nápisy sú modrej farby.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba chrípky
U pacientov od jedného roka, u ktorých sa prejavujú symptómy typické pre chrípku, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí. Účinnosť lieku sa prejavila, keď sa s liečbou začalo do dvoch dní od prejavenia
prvých symptómov. Táto indikácia je založená na klinických štúdiách prirodzene sa vyskytujúcej
chrípky, pričom prevažnou infekciou bola chrípka typu A (pozri časť 5.1).

V prípade vypuknutia pandémie chrípky je Tamiflu indikované na liečbu dojčiat vo veku do 12
mesiacov (pozri časť 5.2).

Prevencia chrípky
- Prevencia po expozícii u jedincov od jedného roka po kontakte s jedincom, u ktorého bola klinicky diagnostikovaná chrípka, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí.

- Vhodné použitie lieku Tamiflu na prevenciu chrípky sa určuje v závislosti od prípadu na základe okolností a populácie, ktorá potrebuje ochranu pred chrípkou. Vo výnimočných situáciách (napr. ak kmeň cirkulujúceho vírusu nezodpovedá kmeňu vo vakcíne a v prípade pandémie) sa má sezónna prevencia zvážiť u jedincov od jedného roka.

- V prípade vypuknutia pandémie chrípky je Tamiflu indikované na prevenciu u dojčiat vo veku do 12 mesiacov po expozícii vírusu chrípky (pozri časť 5.2).

Tamiflu nie je náhrada za vakcináciu proti chrípke.

Použitie antivírusových liekov na liečbu a prevenciu chrípky sa má určiť na základe oficiálnych odporúčaní. Pri rozhodnutiach, týkajúcich sa použitia oseltamiviru na liečbu a profylaxiu, sa má brať do úvahy, čo je známe o charakteristikách cirkulujúcich vírusov chrípky, dostupné informácie
o citlivosti lieku proti chrípke pre každé obdobie a vplyv ochorenia v rôznych geografických oblastiach a populáciách pacientov (pozri časť 5.1).

Na základe obmedzených farmakokinetických údajov a údajov o bezpečnosti sa Tamiflu môže použiť v prípade vypuknutia pandémie chrípky u dojčiat do 12 mesiacov na liečbu chrípky. Lekár má vziať do úvahy patogenicitu kmeňa cirkulujúceho vírusu a základný zdravotný stav pacienta aby zaistil potenciálny prospech liečby pre dieťa.

Telesná hmotnosť	Odporúčaná dávka na 5 dní
≤ 15 kg	30 mg dvakrát denne
> 15 kg až 23 kg	45 mg dvakrát denne
> 23 kg až 40 kg	60 mg dvakrát denne
> 40 kg	75 mg dvakrát denne

Deti, ktoré sú schopné prehltnúť kapsuly, môžu dostať liečbu dávkou Tamiflu kapsuly (30 mg, 45 mg,
75 mg) dvakrát denne počas 5 dní ako alternatívu odporúčanej dávky Tamiflu suspenzie.

¾ Pre dojčatá vo veku do 12 mesiacov: Odporúčaná liečebná dávka pre dojčatá do 12 mesiacov je 2 až 3 mg/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne počas vypuknutia pandémie chrípky. Dávkovanie vychádza z obmedzených farmakokinetických údajov, ktoré naznačujú, že tieto dávky zabezpečujú
u väčšiny pacientov podobnú plazmatickú expozíciu lieku, aká sa potvrdila ako klinicky účinná
u starších detí a u dospelých (pozri časť 5.2). Na liečbu dojčiat do 1 roka sa odporúčajú nasledujúce dávkovacie režimy upravené na telesnú hmotnosť:

Vek	Odporúčaná dávka na 5 dní
> 3 mesiace až 12 mesiacov	3 mg/kg dvakrát denne
> 1 mesiac až 3 mesiace	2,5 mg/kg dvakrát denne
0 až 1 mesiac*	2 mg/kg dvakrát denne

Prevencia chrípky
Prevencia po expozícii
¾ Pre dospievajúcich (vo veku od 13 do 17 rokov) a dospelých: Odporúčaná dávka na prevenciu chrípky po blízkom kontakte s nakazeným človekom je 75 mg oseltamiviru raz denne počas 10 dní.
Liečba sa má začať čo najskôr počas dvoch dní po styku s nakazeným človekom.

¾ Pre dojčatá staršie ako 1 rok a pre deti vo veku od 2 do 12 rokov: Sú dostupné Tamiflu 30 mg a 45 mg kapsuly a perorálna suspenzia.

Odporúčaná dávka Tamiflu na prevenciu po expozícii je:

Telesná hmotnosť	Odporúčaná dávka na 10 dní
≤ 15 kg	30 mg raz denne
> 15 kg až 23 kg	45 mg raz denne
> 23 kg až 40 kg	60 mg raz denne
> 40 kg	75 mg raz denne

Deti, ktoré sú schopné prehltnúť kapsuly, môžu dostať na prevenciu Tamiflu kapsuly (30 mg, 45 mg,
75 mg) raz denne počas 10 dní ako alternatívu k odporúčanej dávke Tamiflu suspenzie.

¾ Pre dojčatá vo veku do 12 mesiacov: Odporúčaná dávka na prevenciu pre dojčatá do 12 mesiacov počas vypuknutia pandémie chrípky je polovica dennej liečebnej dávky. Dávkovanie vychádza z klinických údajov u detí vo veku > 1 roka a u dospelých, ktoré ukazujú, že preventívna dávka rovnajúca sa polovici dennej liečebnej dávky je pri prevencii chrípky klinicky účinná. Na prevenciu chrípky u dojčiat do 1 roka sa odporúčajú nasledujúce dávkovacie režimy upravené na telesnú hmotnosť:

Vek	Odporúčaná dávka na 10 dní
> 3 mesiace až 12 mesiacov	3 mg/kg raz denne
> 1 mesiac až 3 mesiace	2,5 mg/kg raz denne
0 až 1 mesiac*	2 mg/kg raz denne

* O podávaní Tamiflu dojčatám mladším ako jeden mesiac nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Podávanie Tamiflu deťom mladším ako jeden rok má vychádzať z posúdenia lekára po zvážení možného prínosu prevencie a možného rizika pre dieťa.

Tieto odporúčania dávkovania na základe veku nie sú určené pre predčasne narodené deti, t.j.
u ktorých je postmenstruačný vek < 37 týždňov. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre pacientov, u ktorých kvôli nezrelosti fyziologických funkcií može byť potrebné odlišné dávkovanie.

Prevencia počas epidémie chrípky v okolí
Odporúčaná dávka na prevenciu chrípky pri výskyte nákazy v okolí je 75 mg oseltamiviru raz denne počas 6 týždňov.

Núdzová príprava
Keď Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu nie je k dispozícii
Ak nie je dostupný komerčne vyrábaný Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu, môžu pacienti, ktorí nie sú schopní prehĺtať kapsuly, dostávať zodpovedajúce dávky Tamiflu pripravené lekárnikom alebo doma.
Pre dojčatá vo veku do 12 mesiacov: príprava lekárnikom má byť uprednostnená pred prípravou doma. Podrobné informácie pre prípravu doma môžete nájsť v Písomnej informácii pre používateľov Tamiflu
kapsuly v časti 3.

Lekárenská príprava
¾ Dospelí a deti staršie ako 1 rok, ktorí nie sú schopní prehltnúťneporušené kapsuly
Tento postup opisuje prípravu roztoku s koncentráciou 15 mg/ml, čo zabezpečí dostatočné množstvo lieku pre jedného pacienta na 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie.

Lekárnik môže pripraviť suspenziu (15 mg/ml) z kapsúl Tamiflu 30 mg, 45 mg alebo 75 mg
s použitím vody obsahujúcej 0,1 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.

Po prvé, vypočítajte celkový objem, ktorý treba pripraviť a vydať, aby sa zabezpečil 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie pre jednotlivého pacienta. Požadovaný celkový objem sa určuje telesnou hmotnosťou jednotlivého pacienta podľa odporúčania v nasledujúcej tabuľke:

Objem pripravovanej suspenzie (15 mg/ml) podľa telesnej hmotnosti pacienta

Telesná hmotnosť (kg)	Celkový objem na prípravu suspenzie podľa telesnej hmotnosti pacienta (ml)
10 až 15 kg	30 ml
> 15 až 23 kg	40 ml
> 23 až 40 kg	50 ml
> 40 kg	60 ml

Po druhé, určte počet kapsúl a množstvo vehikula (voda obsahujúca 0,1 % m/V benzoanu sodného,
ktorý sa pridáva ako konzervačná látka), ktoré je potrebné na prípravu celkového objemu (vypočítaného podľa vyššie uvedenej tabuľky: 30 ml, 40 ml, 50 ml alebo 60 ml) suspenzie (15 mg/ml), tak ako to uvádza nasledujúca tabuľka:

Počet kapsúl a množstvo vehikula potrebné na prípravu celkového objemu suspenzie (15 mg/ml)

Celkový objem suspenzie, ktorý treba pripraviť	Požadované množstvo kapsúl Tamiflu (mg oseltamiviru)			Požadovaný objem vehikula
Celkový objem suspenzie, ktorý treba pripraviť	75 mg	45 mg	30 mg	Požadovaný objem vehikula
30 ml	6 kapsúl (450 mg)	10 kapsúl (450 mg)	15 kapsúl (450 mg)	29 ml
40 ml	8 kapsúl (600 mg)	Použite inú silu kapsuly, prosím*	20 kapsúl (600 mg)	38,5 ml
50 ml	10 kapsúl (750 mg)	Použite inú silu kapsuly, prosím*	25 kapsúl (750 mg)	48 ml
60 ml	12 kapsúl (900 mg)	20 kapsúl (900 mg)	30 kapsúl (900 mg)	57 ml

9. Nalepte doplnkový štítok na liekovku s označením „Pred použitím jemne pretrepte”.
10. Upozornite rodiča alebo opatrovateľa, že po tom, ako pacient absolvoval celý cyklus terapie, sa všetok nespotrebovaný roztok musí zlikvidovať. Odporúča sa, aby táto informácia bola sprostredkovaná buď nalepením doplnkového štítku na liekovku alebo doplnením informácie k pokynom na lekárenskom štítku.
11. Umiestnite príslušný štítok s dátumom exspirácie podľa podmienok na skladovanie (uvedené nižšie).

Skladovanie suspenzie pripravenej v lekárni (15 mg/ml)
Podmienky skladovania pri izbovej teplote: Suspenzia je stabilná počas 3 týždňov (21 dní), ak sa uchováva pri izbovej teplote „uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C”.
Podmienky skladovania v chladničke: Suspenzia je stabilná počas 6 týždňov, ak sa uchováva pri teplote 2 °C − 8 °C.

Umiestnite na liekovku lekárenský štítok, kde bude meno pacienta, pokyny na dávkovanie, použitie do určitého dátumu, názov lieku a všetky ďalšie požadované informácie, aby boli v súlade s miestnymi smernicami pre lekárne. Použite nižšie uvedenú tabuľku pokynov na správne dávkovanie.

Telesná hmotnosť (kg)	Dávka (mg)	Objem na jednu dávku 15 mg/ml	Liečebná dávka (na 5 dní)	Preventívna dávka (na 10 dní)
10 až 15 kg	30 mg	2 ml	2 ml dvakrát denne	2 ml raz denne
> 15 až 23 kg	45 mg	3 ml	3 ml dvakrát denne	3 ml raz denne
> 23 až 40 kg	60 mg	4 ml	4 ml dvakrát denne	4 ml raz denne
> 40 kg	75 mg	5 ml	5 ml dvakrát denne	5 ml raz denne

Dávkovacia schéma suspenzie pripravenej v lekárni z kapsúl Tamiflu pre deti vo veku 1 rok a staršie

Poznámka: Týmto postupom sa pripraví suspenzia s koncentráciou 15 mg/ml, ktorá je odlišná od
komerčne vyrábaného lieku Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu.

Suspenziu vydávajte s kalibrovanou perorálnou striekačkou na odmeranie malého množstva suspenzie. Ak je to možné, vyznačte alebo zvýraznite kalibrovanie zodpovedajúce príslušnej dávke (2 ml, 3 ml,
4 ml alebo 5 ml) na perorálnej striekačke pre každého pacienta.

Je nutné, aby príslušnú dávku opatrovateľ zmiešal s rovnakým množstvom sladkého tekutého pokrmu ako ocukrená voda, čokoládový sirup, čerešňový sirup, dezertné polevy (ako karamel alebo fondánová poleva) na prekrytie jeho horkej chuti.

¾ Dojčatá mladšie ako 1 rok
Tento postup opisuje prípravu roztoku s koncentráciou 10 mg/ml, čo zabezpečí dostatočné množstvo lieku pre jedného pacienta na 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie.

Lekárnik môže pripraviť suspenziu (10 mg/ml) z kapsúl Tamiflu 30 mg, 45 mg alebo 75 mg
s použitím vody obsahujúcej 0,1 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.

Po prvé, vypočítajte celkový objem, ktorý treba pripraviť a vydať pre jednotlivého pacienta. Požadovaný celkový objem sa určuje telesnou hmotnosťou jednotlivého pacienta na základe odporučenia v tabuľke nižšie.

Objem pripravovanej suspenzie (10 mg/ml) podľa telesnej hmotnosti pacienta

Telesná hmotnosť (kg)	Celkový objem na prípravu pre jedného pacienta na základe jeho telesnej hmotnosti (ml)
≤ 7 kg	30 ml
> 7 až 12 kg	45 ml

Po druhé, určte počet kapsúl a množstvo vehikula (voda obsahujúcej 0,1 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka), ktoré je potrebné na prípravu celkového objemu (vypočítaného podľa vyššie uvedenej tabuľky: 30 ml, 45 ml) suspenzie (10 mg/ml), tak ako to uvádza nasledujúca tabuľka:

Počet kapsúl a množstvo vehikula potrebné na prípravu celkového objemu suspenzie (10 mg/ml)

Celkový objem suspenzie, ktorý treba pripraviť	Požadované množstvo kapsúl Tamiflu (mg oseltamiviru)			Požadovaný objem vehikula
Celkový objem suspenzie, ktorý treba pripraviť	75 mg	45 mg	30 mg	Požadovaný objem vehikula
30 ml	4 kapsuly (300 mg)	Použite inú silu kapsuly, prosím*	10 kapsúl (300 mg)	29,5 ml
45 ml	6 kapsúl (450 mg)	10 kapsúl (450 mg)	15 kapsúl (450 mg)	44 ml

* Nedá sa použiť integrálny (celý) počet kapsúl na dosiahnutie cieľovej koncentrácie; z tohto dôvodu
použite, prosím, buď 30 mg alebo 75 mg kapsuly.

Po tretie, dodržiavajte nižšie uvedený postup na prípravu suspenzie (10 mg/ml) z kapsúl Tamiflu:
1. Opatrne oddeľte telo kapsuly od jej čiapočky a presypte obsah potrebného počtu kapsúl Tamiflu do čistej trecej misky.
2. Rozdrvte granuly na jemný prášok.
3. Pridajte jednu tretinu (1/3) určeného množstva vehikula a rozotierajte prášok dovtedy, kým nevznikne homogénna suspenzia.
4. Prelejte suspenziu do sklenej nádobky jantárovej farby alebo polyetyléntereftalátovej (PET) liekovky jantárovej farby. Aby sa zabránilo porozlievaniu, možno použiť lievik.
5. Pridajte druhú tretinu (1/3) vehikula do trecej misky, vypláchnite tĺčik a treciu misku stieracím pohybom a prelejte vehikulum do liekovky.
6. Zopakujte vypláchnutie (5. krok) so zvyškom vehikula.
7. Uzatvorte liekovku uzáverom s detskou poistkou.
8. Dôkladne pretrepte, aby sa úplne rozpustilo liečivo a aby sa zabezpečilo rovnomerné rozptýlenie rozpusteného liečiva vo výslednej suspenzii.
(Poznámka: Môže byť vidno nerozpustené rezíduum, avšak rezíduum pozostáva z inertných zložiek kapsúl Tamiflu, ktoré sú nerozpustné. Liečivo, oseltamivirfosfát, sa rýchlo rozpúšťa v danom vehikule, a preto tvorí homogénny roztok.)
9. Nalepte doplnkový štítok na liekovku s označením „Pred použitím jemne pretrepte”.
10. Upozornite rodiča alebo opatrovateľa, že po tom, ako pacient absolvoval celý cyklus terapie, sa všetok nespotrebovaný roztok musí zlikvidovať. Odporúča sa, aby táto informácia bola sprostredkovaná buď nalepením doplnkového štítku na liekovku alebo doplnením informácie k pokynom na lekárenskom štítku.
11. Umiestnite príslušný štítok s dátumom exspirácie podľa podmienok na skladovanie (uvedené nižšie).

Skladovanie suspenzie pripravenej v lekárni (10 mg/ml)
Podmienky skladovania pri izbovej teplote: Suspenzia je stabilná počas 3 týždňov (21 dní), ak sa uchováva pri izbovej teplote „uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej25 °C”.
Podmienky skladovania v chladničke: Suspenzia je stabilná počas 6 týždňov, ak sa uchováva pri teplote 2 °C − 8 °C.

Umiestnite na liekovku lekárenský štítok, kde bude meno pacienta, pokyny na dávkovanie, použitie do určitého dátumu, názov lieku a všetky ďalšie požadované informácie, aby boli v súlade s miestnymi smernicami pre lekárne. Použite nižšie uvedenú tabuľku pokynov na správne dávkovanie.

Dávkovacia schéma suspenzie pripravenej v lekárni (10 mg/ml) z kapsúl Tamiflu pre deti vo veku do 1 mesiaca

Telesná hmotnosť (zaokrúhlené na najbližších 0,5 kg)	Liečebná dávka (na 5 dní)	Preventívna dávka (na 10 dní)
3 kg	0,60 ml dvakrát denne	0,60 ml raz denne
3,5 kg	0,70 ml dvakrát denne	0,70 ml raz denne
4 kg	0,80 ml dvakrát denne	0,80 ml raz denne
4,5 kg	0,90 ml dvakrát denne	0,90 ml raz denne

Dávkovacia schéma suspenzie pripravenej v lekárni (10 mg/ml) z kapsúl Tamiflu pre deti vo
veku 1 až 12 mesiacov

Telesná hmotnosť (zaokrúhlené na najbližších 0,5 kg)	Liečebná dávka (na 5 dní)	Preventívna dávka (na 10 dní)
4 kg	1,00 ml dvakrát denne	1,00 ml raz denne
4,5 kg	1,10 ml dvakrát denne	1,10 ml raz denne
5 kg	1,30 ml dvakrát denne	1,30 ml raz denne
5,5 kg	1,40 ml dvakrát denne	1,40 ml raz denne
6 kg	1,50 ml dvakrát denne	1,50 ml raz denne
7 kg	2,10 ml dvakrát denne	2,10 ml raz denne
8 kg	2,40 ml dvakrát denne	2,40 ml raz denne
9 kg	2,70 ml dvakrát denne	2,70 ml raz denne
≥ 10 kg	3,00 ml dvakrát denne	3,00 ml raz denne

Poznámka: Týmto postupom sa pripraví suspenzia s koncentráciou 10 mg/ml, ktorá je odlišná od
komerčne vyrábaného lieku Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu.

Suspenziu vydávajte s kalibrovanou perorálnou striekačkou na odmeranie malého množstva suspenzie. Ak je to možné, vyznačte alebo zvýraznite kalibrovanie zodpovedajúce príslušnej dávke na perorálnej striekačke pre každého pacienta.

Je nutné, aby príslušnú dávku opatrovateľ zmiešal s rovnakým množstvom sladkého tekutého pokrmu ako ocukrená voda, čokoládový sirup, čerešňový sirup, dezertné polevy (ako karamel alebo fondánová poleva) na prekrytie horkej chuti.

Príprava doma
Ak nie je dostupný komerčne vyrábaný liek Tamiflu perorálna suspenzia, je možné pripraviť liek v lekárni z Tamiflu kapsúl (podrobný návod v časti 4.2). Ak nie je možná ani príprava v lekárni, Tamiflu
dávky je možné pripraviť doma. Príprava v lekárni je uprednostňovaná u dojčiat vo veku do 12
mesiacov.

Ak je k dispozícii vhodná sila kapsuly, dávka sa pripraví po otvorení kapsuly zmiešaním obsahu s vhodným množstvom, nie viac ako 1 čajová lyžička, sladeného pokrmu. Horká chuť môže byť prekrytá cukrovou vodou, čokoládovým sirupom, čerešňovým sirupom, dezertnými polevami (ako karamel alebo fondánová poleva). Zmes treba premiešať a celý obsah podať pacientovi. Zmes musí byť užitá ihneď po príprave.

Ak nie sú dostupné 30 mg a 45 mg kapsuly, je možné použiť 75 mg kapsuly, čo si vyžaduje ďalšie kroky. Podrobný návod ďalších krokov je možné nájsť v Písomnej informácii pre používateľov Tamiflu kapsuly v časti 3.

Zvláštne skupiny pacientov
Pacienti s poškodením funkcie pečene
U pacientov s dysfunkciou pečene nie je potrebné upraviť dávkovanie na liečbu, ani na prevenciu. Neuskutočnili sa žiadne štúdie u pediatrických pacientov s poruchou pečene.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Liečba chrípky : U dospelých jedincov so stredne ťažkým alebo s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúča upraviť dávkovanie.
Odporúčané dávky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Klírens kreatinínu	Odporučená dávka na liečbu
> 60 (ml/min)	75 mg dvakrát denne
> 30 až 60 (ml/min)	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) dvakrát denne
> 10 až 30 (ml/min)	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz denne
≤ 10 (ml/min)	Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)
Hemodialyzovaní pacienti	30 mg po každej hemodialýze
Pacienti na peritoneálnej dialýze*	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) jednu dávku

Klírens kreatinínu	Odporučená dávka na prevenciu
> 60 (ml/min)	75 mg raz denne
> 30 až 60 (ml/min)	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz denne
> 10 až 30 (ml/min)	30 mg (suspenzie alebo kapsuly) každý druhý deň
≤ 10 (ml/min)	Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)
Hemodialyzovaní pacienti	30 mg po každej druhej hemodialýze
Pacienti na peritoneálnej dialýze*	30 mg (suspenzie alebo kapsuly) raz týždenne

Účinnosť oseltamiviru pri liečbe pacientov s chronickým srdcovým ochorením a/alebo respiračným ochorením nebola stanovená. V tejto populácii sa nezistil žiadny rozdiel vo výskyte komplikácií medzi skupinou liečenou oseltamivirom a skupinou, ktorá dostávala placebo (pozri časť 5.1).

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by umožili stanoviť odporúčanie o dávkovaní pre predčasne narodené deti (postmenštruačný vek < 37 týždňov*).
* Čas medzi prvým dňom poslednej normálnej menštruácie a dňom ku ktorému vek predčasne narodeného dieťaťa určujeme, gestačný vek plus postnatálny vek.

Tamiflu nie je náhrada za vakcináciu chrípky. Použitie lieku Tamiflu nesmie ovplyvniť posúdenie jednotlivcov pre každoročnú vakcináciu proti chrípke. Ochrana proti chrípke trvá len dovtedy, kým sa podáva Tamiflu. Tamiflu sa používa na liečbu a prevenciu chrípky, len keď spoľahlivé epidemiologické údaje naznačujú, že vírus chrípky cirkuluje v okolí.
Citlivosť cirkulujúceho kmeňa vírusu chrípky na oseltamivir sa ukázala byť veľmi variabilná (pozri časť 5.1). Preto predpisujúci lekári majú brať do úvahy posledné dostupné informácie o citlivosti aktuálne cirkulujúcich kmeňov na oseltamivir keď zvažujú, či použiť Tamiflu.

Pacienti s ťažkým poškodením funkcie obličiek
Úprava dávkovania sa odporúča pri liečbe a prevencii u dospelých s ťažkým poškodením funkcie obličiek. Nie sú dostupné dostatočné klinické údaje u detí s poškodením funkcie obličiek, ktoré by umožnili určiť odporúčané dávkovanie (pozri časti 4.2 a 5.2).

U pacientov s chrípkou, najmä u detí a dospievajúcich, boli počas podávania Tamiflu hlásené neuropsychiatrické prejavy. Takéto udalosti sa vyskytujú aj u pacientov s chrípkou, ktorí neužívali oseltamivir. Pacientov je potrebné starostlivo sledovať so zreteľom na zmeny správania a takisto je potrebné dôkladne zvážiť prospech a riziko pokračujúcej liečby u každého jednotlivého pacienta (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické vlastnosti oseltamiviru, napríklad nízka proteínová väzba a metabolizmus nezávislý od CYP450 a glukuronidázových systémov (pozri časť 5.2) naznačujú, že klinicky významné liekové interakcie prostredníctvom týchto mechanizmov sú nepravdepodobné.
Nie je potrebné upraviť dávkovanie, keď sa liek podáva spolu s probenecidom u pacientov
s normálnou funkciou obličiek. Súbežné podávanie probenecidu, silného inhibítora aniónovej dráhy renálnej tubulárnej sekrécie, má za následok približne 2-násobné zvýšenie expozície aktívnemu metabolitu oseltamiviru.
Oseltamivir nemá žiadnu kinetickú interakciu s amoxicilínom, ktorý sa eliminuje prostredníctvom rovnakej dráhy, čo naznačuje, že interakcia oseltamiviru s touto dráhou je slabá.
Klinicky významné liekové interakcie, zahŕňajúce súťaženie o renálnu tubulárnu sekréciu, sú nepravdepodobné v dôsledku známeho bezpečnostného rozpätia pre väčšinu týchto látok,
charakteristík vylučovania aktívneho metabolitu (glomerulárna filtrácia a aniónová tubulárna sekrécia) a exkrečnej kapacity týchto dráh. Avšak je potrebná opatrnosť, keď sa oseltamivir predpisuje pacientom, ktorí užívajú spoločne vylučované lieky s úzkym terapeutickým rozpätím (napr., chlórpropamid, metotrexát, fenylbutazón).
Neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie medzi oseltamivirom alebo jeho hlavným metabolitom, keď sa oseltamivir podával súbežne s paracetamolom, s kyselinou acetylsalicylovou,
s cimetidínom, antacidami (hydroxidy horčíka a hliníka a uhličitany vápnika), s rimantadínom alebo s warfarínom (u pacientov stabilizovaných na warfaríne a bez chrípky).
.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Keďže sa zatiaľ neuskutočnili žiadne kontrolované klinické skúšania s použitím oseltamiviru u gravidných žien, sú k dispozícii len obmedzené údaje z hlásení po uvedení lieku na trh
a z retrospeknívnych pozorovacích (dohľadových) hlásení. Tieto údaje spolu s údajmi zo štúdií na

zvieratách nenaznačujú priamy ani nepriamy škodlivý vplyv na graviditu, embryonálny, fetálny ani postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Tehotné ženy môžu užívať Tamiflu po zvážení dostupnej informácie o bezpečnosti, patogenity cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a po zvážení základného zdravotného stavu tehotnej pacientky.

Oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do mlieka dojčiacich samíc potkanov. Sú dostupné len veľmi obmedzené informácie o dojčených deťoch, ktorých matky užívali oseltamivir, a o vylučovaní oseltamiviru do materského mlieka. Obmedzené údaje dokazujú, že sa zistila prítomnosť oseltamiviru aj aktívneho metabolit v materskom mlieku, avšak ich hladiny boli nízke, čo by znamenalo subterapeutickú dávku pre dojčené dieťa. Berúc do úvahy tieto informácie, patogenitu cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a základný zdravotný stav dojčiacej pacientky, možno zvážiť podávanie oseltamiviru v prípadoch, kde je možný prospech pre dojčiacu matku zrejmý.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tamiflu nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Celkový bezpečnostný profil Tamiflu je založený na údajoch od 4624 dospelých/dospievajúcich
a 1480 pediatrických pacientov užívajúcich Tamiflu alebo placebo na liečbu chrípky a na údajoch od
3533 dospelých/dospievajúcich a 148 pediatrických pacientov užívajúcich Tamiflu na prevenciu chrípky v klinických štúdiách. Navyše 475 pacientov s oslabeným imunitným systémom (vrátane 18 detí) dostávalo Tamiflu alebo placebo na profylaxiu chrípky.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (ARs) u dospelých/dospievajúcich v štúdiách zameraných na liečbu boli nauzea, vracanie a bolesť hlavy a v štúdiách zameraných na prevenciu nauzey, vracania, bolesť hlavy a bolesti. Väčšina týchto ARs bola hlásená ako jedna udalosť buď prvý alebo druhý deň liečby a spontánne odznela v priebehu 1 - 2 dní. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u detí boli vracanie, nauzea, dyspepsia, bolesti brucha a hlavy. U väčšiny pacientov tieto ARs neviedli k vysadeniu Tamiflu.

ARs, ktoré sú nižšie uvedené v tabuľke, spadajú do nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). ARs sú zaradené do príslušnej kategórie v tabuľkách podľa súhrnných analýz z klinických štúdií.
Liečba a prevencia chrípky u dospelých a dospievajúcich:

V štúdiách zameraných na liečbu a profylaxiu u dospelých/dospievajúcich sú ARs, ktoré sa vyskytovali najčastejšie (≥ 1 %) pri odporúčanej dávke (liečba: 75 mg dvakrát denne po dobu 5 dní a profylaxia: 75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov),a sú uvedené v tabuľke 1.

Profil bezpečnosti zaznamenaný u osôb, ktoré dostávali odporúčanú dávku Tamiflu na profylaxiu
(75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov), bol kvalitatívne rovnaký ako profil pozorovaný
v štúdiách zameraných na liečbu, napriek dlhšiemu trvaniu podávania dávky v štúdiách zameraných na profylaxiu.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie s najväčšou frekvenciou (≥ 1 % v skupine s oseltamivirom)

v štúdiách skúmajúcich Tamiflu na liečbu a prevenciu chrípky u dospelých a dospievajúcich alebo počas postmarketingového sledovania

Trieda orgánových

Nežiaduce reakcie vzľadom na frekvenciu

systémov (SOC)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Z r iedkavé
Poruchy krvi a				Trombocytopéniaa,
lymfatického systému
Poruchy imunitného			Hypersenzitívna	Anafylaktické
systému			reakciaa	reakcieb,
				Anafylaktoidné
				reakcieb
Psychické poruchy				Agitáciaa,
				Nezvyčajné
				správanieb, Úzkosťa,
				Zmätenosťa, Bludyb,
				Delíriumb,
				Halucináciea, Nočné
				morya,
				Sebapoškodzovaniea
Poruchy nervového	Bolesť hlavy		Zmenená
systému			hladina
			vedomiaa,
			Kŕčea
Poruchy oka				Porucha videniaa
Poruchy srdca a			Srdcová
srdcovej činnosti			arytmiaa
Poruchy	Nauzea	Vracanie		Gastrointestinálne
metabolizmu a výživy				krvácanie a,
				Hemoragická
				kolitída a
Poruchy pečene a			Zvýšené	Fulminantná
ž l čových ciest			pečeňové	hepatitída b, Zlyhanie
			enzýmya	pečenec, Hepatitída b
Poruchy kože a			Ekzéma,	Angioneurotický
podkožného tkaniva			Dermatitídaa,	edémc, Multiformný
			Vyrážkaa,	erytémb, Stevensov-
			Urtikáriaa	Johnsonov syndrómb,
				Toxická epidermálna
				nekrolýzab
Celkové poruchy a		Bolesť
reakcie v mieste
podania

a Toto sú nežiaduce reakcie , ktoré boli identifikované počas postmarketingového sledovania. Boli tiež hlásené v súhrne klinických štúdií s výskytom, ktorý je uvedený vyššie v tabuľke.
b Keďže nežiaduca reakcia sa nepozorovala u 5 598 osôb, ktoré užívali Tamiflu v združených klinických štúdiách, horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti pre odhadovaný bod nie je vyšší ako
3/5 598 (t.j. 1/1 866 alebo menej = zriedkavé).

Zoznam častých nežiaducich udalostí (ARs) zaznamenaných v štúdiách zameraných na liečbu
(n = 2 647) a v štúdiách zameraných na profylaxiu (n = 1 945) je uvedený nižšie. Tieto udalosti sa vyskytovali buď častejšie u pacientov s placebom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi oseltamivir alebo rozdiel vo frekvencii medzi dvoma skupinami bol menší ako 1 %. Časté nežiaduce udalosti sú tie, ktoré sa vyskytujú s frekvenciou vyššou ako u 1 zo 100 pacientov a menej ako u 1 z 10 pacientov.
• Infekcie a nákazy: Bronchitída, herpes simplex, influenza, nazofaringitída, infekcie horných dýchacích ciest, sínusitída,

• Poruchy nervového systému: Insomnia
• Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Kašeľ, upchatý nos, bolesť hrdla, výtok z nosa
• Poruchy gastrointestinálneho traktu : Bolesť brucha (vrátane bolesti v nadbrušku), hnačka, dyspepsia
• Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Artralgia, bolesť chrbta, myalgia
• Poruchy reprodukčného systému a prsníkov : Dysmenorea
• Celkové poruchy : Závrat (vrátane vertiga), únava, ochorenie podobné chrípke, bolesť
v končatinách, pyrexia

Liečba a prevencia chrípky u detí:

V klinických štúdiách s oseltamivirom podávaným na liečbu chrípky sa zúčastnilo celkovo 1 480 detí (vrátane inak zdravých detí vo veku 1-12 rokov a detí s astmou vo veku 6-12 rokov). Z nich 858 detí užívalo liečbu suspenziou oseltamiviru. Celkovo 148 detí užívalo odporúčanú dávku Tamiflu
jedenkrát denne v štúdii zameranej na profylaxiu po expozícii v domácnostiach (n = 99) a v separátnej
6-týždňovej pediatrickej štúdii zameranej na profylaxiu (n = 49). V tabuľke 2 sú uvedené najčastejšie hlásené AR z pediatrických klinických štúdií.

Tabuľka 2 Najčastejšia nežiaduca reakcia na liek (≥ 1 % v skupine

Trieda orgánových systémov (SOC)	Nežiaduce reakcie vzľadom na frekvenciu
Trieda orgánových systémov (SOC)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy
Poruchy nervového systému	Vracanie	Bolesť brucha (vrátane bolesti v nadbrušku), dyspepsia, Nauzea

s oseltamivirom) v štúdiácha b skúmajúcich Tamiflu na liečbu a prevenciu chrípky u detí

a Štúdia zameraná na prevenciu neobsahovala rameno s placebom, t.j. bola to nekontrolovaná štúdia.
b Jednotka dávky = vek/dávkovanie založené na hmotnosti (30 mg až 75 mg jedenkrát denne).

Zoznam častých nežiaducich udalostí (ARs) zaznamenaných v štúdiách zameraných na liečbu (n = 858) a v štúdiách zameraných na profylaxiu (n = 148) je uvedený nižšie. Tieto udalosti sa vyskytovali buď častejšie u pacientov s placebom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi oseltamivir alebo rozdiel vo frekvencii medzi dvoma skupinami bol menší ako 1 %. Časté nežiaduce udalosti sú tie, ktoré sa vyskytujú s frekvenciou vyššou ako u 1 zo 100 pacientov a menej ako u 1 z 10 pacientov.
• Infekcie a nákazy: bronchitída, zápal stredného ucha, pneumónia, sínusitída, infekcie horných dýchacích ciest
• Poruchy oka: konjunktivitída (vrátane sčervenania očí, výtoku z očí a bolesti očí)
• Poruchy ucha a labyrintu: bolesť ucha
• Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína : astma (vrátane zhoršenia astmy), kašeľ, krvácanie z nosa, upchatý nos, výtok z nosa
• Poruchy gastrointestinálneho traktu : hnačka
• Poruchy kože a podkožného tkaniva : dermatitída (vrátane alergickej a atopickej dermatitídy)
• Celkové poruchy :Pyrexia

V pediatrických štúdiách zameraných na liečbu sa zaznamenali nasledujúce ďalšie Menej časté (frekvencia ≥ 1/1 000 až < 1/100) nežiaduce udalosti (ARs). Nežiaduce udalosti klasifikované predtým ako Časté (frekvencia ≥ 1/100 až < 1/10) však vo väčších súboroch údajov už nespĺňajú kritériá na zaradenie do predchádzajúcej časti.
• Poruchy krvi a lymfatického systému: Lymfadenopatia

• Poruchy ucha a labyrintu: Porucha tympanickej membrány

Popis vybranných nežiaducich reakcií:

Psychické poruchy a poruchy nervového systému
Chrípka môže byť spojená s rôznymi neurologickými a behaviorálnymi symptómami, ktoré môžu zahŕňať udalosti ako sú halucinácie, delírium a nezvyčajné správanie, v niektorých prípadoch vedúcich
k fatálnym následkom. Tieto udalosti môžu nastať v rámci rozvoja encefalitídy alebo encefalopatie, môžu sa však vyskytnúť aj bez viditeľného závažného ochorenia.

U pacientov s chrípkou, ktorí užívali Tamiflu, existujú po uvedení lieku na trh hlásenia o kŕčoch a delíriu (vrátane symptómov ako zmenená hladina vedomia, zmätenosť, nezvyčajné správanie, preludy, halucinácie, agitácia, úzkosť, nočné mory), ktoré veľmi zriedkavo vedú k sebapoškodzovaniu alebo
k fatálnym následkom. Tieto udalosti sa zaznamenali predovšetkým u pediatrických a dospievajúcich pacientov a často mali náhly nástup a rýchly rozvoj. Podiel Tamiflu na týchto udalostiach nie je známy. Podobné neuropsychiatrické udalosti sa tiež zaznamenali u pacientov s chrípkou, ktorí neužívali Tamiflu.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Ochorenia pečene a žlčových ciest, vrátane hepatitídy a zvýšených hladín pečeňových enzýmov u pacientov s ochorením podobným chrípke. Tieto prípady zahŕňajú smrteľnú fulminantnú hepatitídu/zlyhanie pečene.

Ďalšie informácie o osobitých populáciách:

Dojčatá mladšie ako 1 rok
Dostupné informácie o bezpečnosti podávania oseltamiviru na liečbu chrípky dojčatám mladším ako jeden rok, získané z prospektívnych a retrospektívnych pozorovacích klinických skúšaní (ktorých sa
zúčastnilo viac než 2 400 dojčiat tejto vekovej kategórie), ako aj z preskúmania epidemiologickej databázy a hlásení po uvedení lieku na trh, naznačujú, že bezpečnostný profil u dojčiat mladších ako jeden rok je podobný stanovenému bezpečnostnému profilu u detí vo veku od jedného roka.

Starší pacientia pacienti s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením Populácia zaradená do štúdií zameraných na liečbu chrípky pozostáva z inak zdravých dospelých/dospievajúcich a „rizikových“ pacientov (pacienti s vysokým rizikom rozvoja komplikácií súvisiacich s chrípkou, napr. starší pacienti a pacienti s chronickým srdcovým alebo respiračným ochorením). Profil bezpečnosti bol u „rizikových“ pacientov vo všeobecnosti kvantitatívne podobný ako profil u inak zdravých dospelých/dospievajúcich.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom
V 12-týždňovej štúdii zameranej na profylaxiu u 475 pacientov, vrátane 18 detí vo veku 1 - 12 rokov a starších s oslabeným imunitným systémom, sa profil bezpečnosti u 238 pacientov, sa zhodoval
s profilom pozorovaným v minulosti v klinických skúšaniach zameraných na profylaxiu s Tamiflu.

Deti s preexistujúcou bronchiálnou astmou
Profil nežiaducich udalostí bol u detí s preexistujúcou bronchiálnou astmou vo všeobecnosti kvalitatívne podobný ako profil u inak zdravých detí.

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním nie sú žiadne skúsenosti. Avšak predpokladanými prejavmi akútneho predávkovania môže byť nevoľnosť so sprievodným vracaním alebo bez neho a závraty. V prípade predávkovania pacienti majú prerušiť liečbu. Nie je známe žiadne špecifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivírusový liek, ATC kód: J05AH02

Oseltamivirfosfát je pro-drug aktívneho metabolitu (oseltamivirkarboxylátu). Aktívny metabolit je selektívny inhibítor neuraminidázových enzýmov vírusu chrípky, ktorými sú glykoproteíny nachádzajúce sa na povrchu viriónu. Enzymatická aktivita vírusovej neuraminidázy je dôležitá ako pre prienik vírusu do nepostihnutých buniek, tak aj pre uvoľnenie skôr vytvorených vírusových častíc
z infikovaných buniek a pre následné rozšírenie vírusovej infekcie v tele.

Oseltamivirkarboxylát inhibuje in vitro neuraminidázy chrípkového vírusu A a B. Oseltamivirfosfát inhibuje in vitro infekciu spôsobenú vírusom chrípky a jeho replikáciu. Oseltamivir podávaný perorálne inhibuje replikáciu chrípkového vírusu A a B a patogenicita in vivo v živočíšnych modeloch chrípkovej infekcie pri antivírusových expozíciách je podobná expozícii dosiahnutej u človeka pri dávke 75 mg užívanej dvakrát denne.

Experimentálne štúdie, vykonané na zdravých dobrovoľníkoch, dokázali antivírusovú aktivitu oseltamiviru voči vírusu chrípky A a B.

Hodnoty IC50 neuraminidázy pre oseltamivir pre klinicky izolovaný vírus chrípky A sa pohybovali v rozpätí od 0,1 nM do 1,3 nM a pre vírus chrípky B bola táto hodnota 2,6 nM. V publikovaných štúdiách sa pozorovali vyššie hodnoty IC50 pre vírus chrípky B v priemere až do 8,5 nM.

Znížená citlivosť vírusovej neuraminidázy
Klinické skúšania: Bolo skúmané riziko vzniku vírusov chrípky so zníženou vnímavosťou alebo klinicky zistenej rezistencie na oseltamivir v priebehu klinických štúdií sponzorovaných spoločnosťou Roche. Všetci pacienti, , u ktorých sa dokázalo nosičstvo vírusu rezistentného na oseltamivir, boli dočasnými nosičmi a prekonali infekciu normálne a bez klinického zhoršenia.

Populácia pacientov	Pacienti s rezistentnými mutáciami (%)
Populácia pacientov	Fenotyp*	Geno- a fenotyp*
Dospelí a dospievajúci	4/1 245 (0,32%)	5/1 245 (0,4%)
Deti (1 - 12 rokov)	19/464 (4,1%)	25/464 (5,4%)

* Úplná genotypizácia sa neuskutočnila vo všetkých štúdiách.

V doteraz vykonaných klinických štúdiách s použitím Tamiflu, zameraných na prevenciu chrípky, sa nedokázal vznik rezistencie voči lieku po expozícii (7 dní), po expozícii v rámci skupín v domácnosti (10 dní) a sezónnu prevenciu chrípky (42 dní) ) u pacientov s normálnym imunitným systémom. Nepozorovala sa žiadna rezistencia počas 12-týždňovej profylaktickej štúdie u jedincov s oslabeným imunitným systémom..

Klinické údaje a dáta zo sledovaní: U pacientov, ktorí neboli vystavení oseltamiviru, boli izolované prirodzené mutácie vírusu chrípky A a B, ktoré sa spájajú so zníženou vnímavosťou na oseltamivir in vitro. Boli izolované rezistentné kmene u pacientov s normálnym imunitným systémom a taktiež
u pacientov s oslabeným imunitným systémom liečených oseltamivirom. Pacienti s oslabeným imunitným systémom a malé deti sú vystavené počas terapie väčšiemu riziku vzniku vírusu rezistentného na oseltamivir rezistencie.

Vírusy rezistentné na oseltamivir boli izolované od pacientov liečených oseltamivirom a boli nájdenené laboratórne kmene vírusov chrípky rezistentné na oseltamivir obsahujúce mutácie neuraminidázy subtypu N1 a N2. Rezistentné mutácie majú tendenciu byť špecifickým subtypom vírusu. Od roku 2007 rezistencia spojená s mutáciou H275Y u sezónnych H1N1 kmeňov je veľmi rozšírená. Zdá sa, že rozsah zníženia vnímavosti na oseltamivir a prevalencia takých vírusov sa mení sezónne a geograficky. V roku 2008 bol H275Y zistený u > 99 % cirkulujúcich chrípkových izolátov v Európe. V roku 2009 bol vírus chrípky H1N1 („prasacia chrípka“) takmer jednotne citlivý na

oseltamivir, len s ojedinelými hláseniami rezistencie v súvislosti s terapeutickým, ako aj profylaktickým dávkovaním.

Liečba chrípkovej infekcie
Oseltamivir je účinný len voči ochoreniam spôsobeným chrípkovým vírusom. Štatistické analýzy sú preto prezentované len vzhľadom na pacientov infikovaných vírusom chrípky. Na základe štúdie liečby zameranej na populáciu, ktorá zahŕňala ľudí nakazených chrípkovým vírusom a nenakazených ľudí (ITT), bola primárna účinnosť znížená úmerne k počtu jednotlivcov, ktorí neboli nakazení chrípkovým vírusom. V celkovej populácii, ktorá podstúpila liečbu, sa infekcia chrípkovým vírusom
potvrdila u 67 % (v rozsahu od 46 % do 74 %) pacientov. Zo starších pacientov bolo 64 % nakazených
chrípkovým vírusom a z pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením bolo 62 % nakazených chrípkovým vírusom. V III. fáze všetkých štúdií, zameraných na liečbu, boli pacienti skúmaní len počas obdobia chrípkovej nákazy v okolí.

Dospelí a dospievajúci vo veku od 13 rokov: Pacienti prichádzali do úvahy pre výskum, ak do
36 hodín po objavení symptómov mali teplotu ≥ 37,8ºC sprevádzanú najmenej jedným respiračným symptómom (kašeľ, nazálne symptómy alebo zapálené hrdlo) a najmenej jedným systémovým symptómom (bolesti svalov, triaška/potenie, nevoľnosť, únava alebo bolesti hlavy). Na
základe spoločnej analýzy všetkých dospelých a dospievajúcich nakazených chrípkovým vírusom
(N = 2 413), ktorí sa zúčastnili na štúdii o liečbe oseltamivirom v dávke 75 mg dvakrát denne počas
5 dní, sa zistila redukcia priemernej dĺžky chrípkového ochorenia približne o jeden deň z 5,2 dňa
(95 % CI 4,9 - 5,5 dní) v skupine dostávajúcej placebo na 4,2 dňa (95 % CI 4,0 - 4,4 dní; p ≤ 0,0001).

Percento pacientov, u ktorých sa rozvinuli špecifické komplikácie dolných dýchacích ciest (najmä bronchitída) a ktorí boli liečení antibiotikami, sa znížilo z 12,7 % (135/1 063) v skupine dostávajúcej placebo na 8,6 % (116/1 350) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0012).

Liečba chrípky u pacientov s vysokým rizikom: Priemerná dĺžka chrípkového ochorenia u starších pacientov (≥ 65 rokov) a u pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí dostávali oseltamivir v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, nebola významne redukovaná. Celkové trvanie horúčky bolo znížené o jeden deň v skupinách liečených oseltamivirom. U starších pacientov nakazených vírusom chrípky, ktorí boli liečení antibiotikami, oseltamivir významne znížil výskyt špecifických komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) z 19 % (52/268)
v skupine dostávajúcej placebo na 12 % (29/250) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0156).

U pacientov nakazených chrípkovým vírusom s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí boli liečení antibiotikami, bol kombinovaný výskyt komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) 17 % (22/133) v skupine dostávajúcej placebo a 14 % (16/118) v populácii pacientov liečených oseltamivirom (p = 0,5976).

Liečba chrípky u detí: V štúdii zameranej na inak zdravé deti (65 % bolo nakazených chrípkovým vírusom) vo veku od 1 do 12 rokov (priemerný vek 5,3 roka), ktoré mali horúčku (≥ 37,8ºC) a kašeľ alebo nádchu, bolo 67 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom A a 33 % pacientov bolo nakazených chrípkovým vírusom B. Liečba oseltamivirom, ktorá sa začala do 48 hodín od objavenia symptómov, významne znížila dĺžku ochorenia (definovaná ako návrat k zdraviu a aktivite a ustúpenie horúčky, kašľa a nádchy) o 1,5 dňa (95 % CI 0,6 - 2,2 dní; p < 0,0001) v porovnaní s placebom. Oseltamivir znížil výskyt akútneho zápalu stredného ucha z 26,5 % (53/200) v skupine dostávajúcej placebo na 16 % (29/183) u detí liečených oseltamivirom (p = 0,013).

Druhá štúdia bola vykonaná u 334 astmatických detí vo veku od 6 do 12 rokov, z ktorých 53,6 % bolo nakazených chrípkovým vírusom. V skupine liečenej oseltamivirom priemerná dĺžka ochorenia nebola významne zredukovaná. Na 6. deň (posledný deň liečby) hodnota FEV1 sa zvýšila o 10,8 % v skupine liečenej oseltamivirom v porovnaní so 4,7 % v prípade placeba (p = 0,0148) v tejto populácii.

Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Tamiflu s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich na liečbu chrípky (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

Zatiaľ čo veľmi vysoké jednotlivé perorálne dávky oseltamivirfosfátu , až do najvyššej testovanej dávky (1310 g/kg), nemali nežiaduce účinky na u dospelých potkanov, takéto dávky mali za následok toxicitu u 7-dňových mláďat potkanov, vrátane smrti. Tieto účinky sa pozorovali pri dávkach od
657 mg/kg a vyšších. Pri dávke 500 mg/kg sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky, vrátane chronickej liečby (500 mg/kg/deň podávané od 7 do 21 dní po pôrode).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:
Predželatínový škrob (derivát kukuričného škrobu) Mastenec
Povidón
Sodná soľ kroskarmelózy
Stearylfumarát sodný

Obal kapsuly: Želatína
Čierny oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)

Tlačiarenský atrament: Šelak
Oxid titaničitý (E171)
FD a C-modrú 2 (indigokarmín, E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

7 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Skladovanie suspenzie pripravenej v lekárni:
Podmienky skladovania pri izbovej teplote: Suspenzia je stabilná počas 3 týždňov (21 dní), ak sa uchováva pri izbovej teplote „uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej25 °C”.

Podmienky skladovania v chladničke: Suspenzia je stabilná počas 6 týždňov, ak sa uchováva pri teplote 2 °C − 8 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jedno balenie obsahuje 10 kapsúl v trojitom blistrovom balení (PVC/PE/PVDC uzavretom hliníkovou fóliou).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Špeciálne pokyny pre použitie, zaobchádzanie a likvidáciu núdzovo pripravených zmesí pre deti mladšie ako 1 rok.

Núdzová príprava,
Ak nie je dostupný komerčne vyrábaný liek Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu, môžu pacienti, ktorí nie sú schopní prehĺtať kapsuly, dostávať zodpovedajúce dávky Tamiflu pripravené lekárnikom alebo doma.

Pre dojčatá vo veku do 12 mesiacov sa uprednostňuje príprava lekárnikom pred prípravou doma. Podrobné informácie pre prípravu v lekárni môžete nájsť v časti 4.2., podrobné informácie pre prípravu doma v Písomnej informácii pre používateľov Tamiflu kapsuly v časti 3.

Na prípravu zmesi lekárnikom alebo doma by mali byť zabezpečené striekačky vhodného objemu s vhodnou stupnicou V oboch prípadoch májú byť podľa možností na striekačke vyznačené požadované objemy.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/02/222/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. jún 2002
Dátum posledného predĺženia: 20. jún 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Tamiflu 75 mg tvrdé kapsuly.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Každá tvrdá kapsula obsahuje oseltamivirfosfát ekvivalentný 75 mg oseltamiviru. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly
Tvrdá kapsula pozostáva zo sivého nepriehľadného tela, na ktorom je vytlačené „ROCHE“ a zo svetložltej nepriehľadnej čiapočky, na ktorej je vytlačené „75 mg“. Vytlačené nápisy sú modrej farby.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba chrípky
U pacientov od jedného roka, u ktorých sa prejavujú symptómy typické pre chrípku, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí. Účinnosť lieku sa prejavila, keď sa s liečbou začalo do dvoch dní od prejavenia
prvých symptómov. Táto indikácia je založená na klinických štúdiách prirodzene sa vyskytujúcej
chrípky, pričom prevažnou infekciou bola chrípka typu A (pozri časť 5.1).

V prípade vypuknutia pandémie chrípky je Tamiflu indikované na liečbu dojčiat vo veku do 12
mesiacov (pozri časť 5.2).

Prevencia chrípky
- Prevencia po expozícii u jedincov od jedného roka po kontakte s jedincom, u ktorého bola klinicky diagnostikovaná chrípka, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí.

- Vhodné použitie lieku Tamiflu na prevenciu chrípky sa určuje v závislosti od prípadu na základe okolností a populácie, ktorá potrebuje ochranu pred chrípkou. Vo výnimočných situáciách (napr. ak kmeň cirkulujúceho vírusu nezodpovedá kmeňu vo vakcíne a v prípade pandémie) sa má sezónna prevencia zvážiť u jedincov od jedného roka.

- V prípade vypuknutia pandémie chrípky je Tamiflu indikované na prevenciu u dojčiat vo veku do
12 mesiacov po expozícii vírusu chrípky (pozri časť 5.2).

Tamiflu nie je náhrada za vakcináciu proti chrípke.

Použitie antivírusových liekov na liečbu a prevenciu chrípky sa má určiť na základe oficiálnych odporúčaní. Pri rozhodnutiach, týkajúcich sa použitia oseltamiviru na liečbu a profylaxiu, sa má brať do úvahy, čo je známe o charakteristikách cirkulujúcich vírusov chrípky, dostupné informácie
o citlivosti lieku proti chrípke pre každé obdobie a vplyv ochorenia v rôznych geografických oblastiach a populáciách pacientov (pozri časť 5.1).

Na základe obmedzených farmakokinetických údajov a údajov o bezpečnosti sa Tamiflu môže použiť v prípade vypuknutia pandémie chrípky u dojčiat do 12 mesiacov na liečbu chrípky. Lekár má vziať do úvahy patogenicitu kmeňa cirkulujúceho vírusu a základný zdravotný stav pacienta aby zaistil potenciálny prospech liečby pre dieťa.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tamiflu kapsuly a Tamiflu suspenzia sú bioekvivalenty. 75-miligramové dávky sa môžu podávať buď
- ako jedna 75 mg kapsula alebo
- ako jedna 30 mg kapsula a jedna 45 mg kapsula alebo
- podaním jednej 30 mg dávky a jednej 45 mg dávky suspenzie.

Dospelí, dospievajúci, alebo deti (vo veku 1 rok alebo staršie), ktorí nie sú schopní prehltnúť kapsuly, môžu dostať príslušné dávky lieku Tamiflu v suspenzii.

Pre dojčatá vo veku do 1 roka: Ak nie je dostupná vhodná lieková forma, mala by byť uprednostnená príprava v lekárni, keďže striekačka priložená v balení Tamiflu 12 mg / ml prášok na perorálnu suspenziu (s mg značením) neumožňuje primerané úpravy dávkovania a použitie komerčne dostupných striekačiek (s ml značením) môže viesť k neprípustným nepresnostiam v dávkovaní (pozri nižšie 4.2).

Liečba chrípky
Liečba sa má začať čo najskôr počas dvoch dní po objavení symptómov chrípky.

¾ Pre dospievajúcich (vo veku od 13 do 17 rokov) a dospelých: Odporúčaná perorálna dávka 75 mg oseltamiviru dvakrát denne počas 5 dní.

¾ Pre dojčatá staršie ako 1 rok a pre deti vo veku od 2 do 12 rokov: Sú dostupné Tamiflu 30 mg a 45 mg kapsuly a perorálna suspenzia.

Odporúčaná liečebná dávka Tamiflu pre dojčatá staršie ako 1 rok a pre deti vo veku od 2 do 12 rokov, pozri SPC Tamiflu suspenzia a Tamiflu 30 a 45 mg kapsuly.

Deti, ktoré sú schopné prehltnúť kapsuly, môžu dostať liečbu dávkou Tamiflu kapsuly (30 mg, 45 mg,
75 mg) dvakrát denne počas 5 dní ako alternatívu odporúčanej dávky Tamiflu suspenzie.

¾ Pre dojčatá vo veku do 12 mesiacov: Odporúčaná liečebná dávka pre dojčatá do 12 mesiacov je 2 až 3 mg/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne počas vypuknutia pandémie chrípky. Dávkovanie vychádza z obmedzených farmakokinetických údajov, ktoré naznačujú, že tieto dávky zabezpečujú
u väčšiny pacientov podobnú plazmatickú expozíciu lieku, aká sa potvrdila ako klinicky účinná
u starších detí a u dospelých (pozri časť 5.2). Na liečbu dojčiat do 1 roka sa odporúčajú nasledujúce dávkovacie režimy upravené na telesnú hmotnosť:

Vek	Odporúčaná dávka na 5 dní
> 3 mesiace až 12 mesiacov	3 mg/kg dvakrát denne
> 1 mesiac až 3 mesiace	2,5 mg/kg dvakrát denne
0 až 1 mesiac*	2 mg/kg dvakrát denne

¾ Pre dojčatá staršie ako 1 rok a pre deti vo veku od 2 do 12 rokov: Sú dostupné Tamiflu 30 mg a 45 mg kapsuly a perorálna suspenzia.

Odporúčaná dávka Tamiflu na prevenciu po expozícii pre dojčatá staršie ako 1 rok a pre deti vo veku od 2 do 12 rokov, pozri SPC Tamiflu suspenzia a Tamiflu 30 mg a 45 mg kapsuly.

Deti, ktoré sú schopné prehltnúť kapsuly, môžu dostať na prevenciu Tamiflu kapsuly (30 mg, 45 mg,
75 mg) raz denne počas 10 dní ako alternatívu k odporúčanej dávke Tamiflu suspenzie.

¾ Pre dojčatá vo veku do 12 mesiacov: Odporúčaná dávka na prevenciu pre dojčatá do 12 mesiacov počas vypuknutia pandémie chrípky je polovica dennej liečebnej dávky. Dávkovanie vychádza z klinických údajov u detí vo veku > 1 roka a u dospelých, ktoré ukazujú, že preventívna dávka rovnajúca sa polovici dennej liečebnej dávky je pri prevencii chrípky klinicky účinná. Na prevenciu chrípky u dojčiat do 1 roka sa odporúčajú nasledujúce dávkovacie režimy upravené na telesnú hmotnosť:

Vek	Odporúčaná dávka na 10 dní
> 3 mesiace až 12 mesiacov	3 mg/kg raz denne
> 1 mesiac až 3 mesiace	2,5 mg/kg raz denne
0 až 1 mesiac*	2 mg/kg raz denne

* O podávaní Tamiflu dojčatám mladším ako jeden mesiac nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Podávanie Tamiflu deťom mladším ako jeden rok má vychádzať z posúdenia lekára po zvážení možného prínosu prevencie a možného rizika pre dieťa.

Tieto odporúčania dávkovania na základe veku nie sú určené pre predčasne narodené deti, t.j.
u ktorých je postmenstruačný vek < 37 týždňov. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre pacientov, u ktorých kvôli nezrelosti fyziologických funkcií može byť potrebné odlišné dávkovanie.

Prevencia počas epidémie chrípky v okolí
Odporúčaná dávka na prevenciu chrípky pri výskyte nákazy v okolí je 75 mg oseltamiviru raz denne počas 6 týždňov.

Núdzová príprava
Keď Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu nie je k dispozícii
Ak nie je dostupný komerčne vyrábaný Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu, môžu pacienti, ktorí nie sú schopní prehĺtať kapsuly, dostávať zodpovedajúce dávky Tamiflu pripravené lekárnikom alebo doma.
Pre dojčatá vo veku do 12 mesiacov: príprava lekárnikom má byť uprednostnená pred prípravou doma.
Podrobné informácie pre prípravu doma môžete nájsť v Písomnej informácii pre používateľov Tamiflu kapsuly v časti 3.

Lekárenská príprava
¾ Dospelí a deti staršie ako 1 rok, ktorí nie sú schopní prehltnúť neporušené kapsuly
Tento postup opisuje prípravu roztoku s koncentráciou 15 mg/ml, čo zabezpečí dostatočné množstvo lieku pre jedného pacienta na 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie.

Lekárnik môže pripraviť suspenziu (15 mg/ml) z kapsúl Tamiflu 30 mg, 45 mg alebo 75 mg
s použitím vody obsahujúcej 0,1 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.

Po prvé, vypočítajte celkový objem, ktorý treba pripraviť a vydať, aby sa zabezpečil 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie pre jednotlivého pacienta. Požadovaný celkový objem sa určuje telesnou hmotnosťou jednotlivého pacienta podľa odporúčania v nasledujúcej tabuľke:

Objem pripravovanej suspenzie (15 mg/ml) podľa telesnej hmotnosti pacienta

Telesná hmotnosť (kg)	Celkový objem na prípravu suspenzie podľa telesnej hmotnosti pacienta (ml)
10 až 15 kg	30 ml
> 15 až 23 kg	40 ml
> 23 až 40 kg	50 ml
> 40 kg	60 ml

Celkový objem suspenzie, ktorý treba pripraviť	Požadované množstvo kapsúl Tamiflu (mg oseltamiviru)			Požadovaný objem vehikula
Celkový objem suspenzie, ktorý treba pripraviť	75 mg	45 mg	30 mg	Požadovaný objem vehikula
30 ml	6 kapsúl (450 mg)	10 kapsúl (450 mg)	15 kapsúl (450 mg)	29 ml
40 ml	8 kapsúl (600 mg)	Použite inú silu kapsuly, prosím*	20 kapsúl (600 mg)	38,5 ml
50 ml	10 kapsúl (750 mg)	Použite inú silu kapsuly, prosím*	25 kapsúl (750 mg)	48 ml
60 ml	12 kapsúl (900 mg)	20 kapsúl (900 mg)	30 kapsúl (900 mg)	57 ml

* Nedá sa použiť integrálny (celý) počet kapsúl na dosiahnutie cieľovej koncentrácie; z tohto dôvodu
použite, prosím, buď 30 mg alebo 75 mg kapsuly.

Po tretie, dodržiavajte nižšie uvedený postup na prípravu suspenzie (15 mg/ml) z kapsúl Tamiflu:
1. Opatrne oddeľte telo kapsuly od jej čiapočky a presypte obsah potrebného počtu kapsúl Tamiflu do čistej trecej misky.
2. Rozdrvte granuly na jemný prášok.
3. Pridajte jednu tretinu (1/3) určeného množstva vehikula (voda obsahujúca 0,1 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka) a rozotierajte prášok dovtedy, kým nevznikne homogénna suspenzia.
4. Prelejte suspenziu do sklenej nádobky jantárovej farby alebo polyetyléntereftalátovej (PET)
liekovky jantárovej farby. Aby sa zabránilo porozlievaniu, možno použiť lievik.
5. Pridajte druhú tretinu (1/3) vehikula do trecej misky, vypláchnite tĺčik a treciu misku stieracím pohybom a prelejte vehikulum do liekovky.
6. Zopakujte vypláchnutie (5. krok) so zvyškom vehikula.
7. Uzatvorte liekovku uzáverom s detskou poistkou.
8. Dôkladne pretrepte, aby sa úplne rozpustilo liečivo a aby sa zabezpečilo rovnomerné rozptýlenie rozpusteného liečiva vo výslednej suspenzii.
(Poznámka: Môže byť vidno nerozpustené rezíduum, avšak rezíduum pozostáva z inertných zložiek kapsúl Tamiflu, ktoré sú nerozpustné. Liečivo, oseltamivirfosfát, sa rýchlo rozpúšťa v danom vehikule, a preto tvorí homogénny roztok.)
9. Nalepte doplnkový štítok na liekovku s označením „Pred použitím jemne pretrepte”.
10. Upozornite rodiča alebo opatrovateľa, že po tom, ako pacient absolvoval celý cyklus terapie, sa všetok nespotrebovaný roztok musí zlikvidovať. Odporúča sa, aby táto informácia bola sprostredkovaná buď nalepením doplnkového štítku na liekovku alebo doplnením informácie k pokynom na lekárenskom štítku.
11. Umiestnite príslušný štítok s dátumom exspirácie podľa podmienok na skladovanie (uvedené nižšie).

Skladovanie suspenzie pripravenej v lekárni (15 mg/ml)
Podmienky skladovania pri izbovej teplote: Suspenzia je stabilná počas 3 týždňov (21 dní), ak sa uchováva pri izbovej teplote „uchovávajte pri teplote neprevyšujúce25 °C”.
Podmienky skladovania v chladničke: Suspenzia je stabilná počas 6 týždňov, ak sa uchováva pri teplote 2 °C − 8 °C.

Umiestnite na liekovku lekárenský štítok, kde bude meno pacienta, pokyny na dávkovanie, použitie do určitého dátumu, názov lieku a všetky ďalšie požadované informácie, aby boli v súlade s miestnymi smernicami pre lekárne. Použite nižšie uvedenú tabuľku pokynov na správne dávkovanie.

Dávkovacia schéma suspenzie pripravenej v lekárni z kapsúl Tamiflu pre deti vo veku 1 rok a staršie

Telesná hmotnosť (kg)	Dávka (mg)	Objem na jednu dávku 15 mg/ml	Liečebná dávka (na 5 dní)	Preventívna dávka (na 10 dní)
10 až 15 kg	30 mg	2 ml	2 ml dvakrát denne	2 ml raz denne
> 15 až 23 kg	45 mg	3 ml	3 ml dvakrát denne	3 ml raz denne
> 23 až 40 kg	60 mg	4 ml	4 ml dvakrát denne	4 ml raz denne
> 40 kg	75 mg	5 ml	5 ml dvakrát denne	5 ml raz denne

Poznámka: Týmto postupom sa pripraví suspenzia s koncentráciou 15 mg/ml, ktorá je odlišná od
komerčne vyrábaného lieku Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu.

Suspenziu vydávajte s kalibrovanou perorálnou striekačkou na odmeranie malého množstva suspenzie. Ak je to možné, vyznačte alebo zvýraznite kalibrovanie zodpovedajúce príslušnej dávke (2 ml, 3 ml,
4 ml alebo 5 ml) na perorálnej striekačke pre každého pacienta.

Je nutné, aby príslušnú dávku opatrovateľ zmiešal s rovnakým množstvom sladkého tekutého pokrmu ako ocukrená voda, čokoládový sirup, čerešňový sirup, dezertné polevy (ako karamel alebo fondánová poleva) na prekrytie horkej chuti.

¾ Dojčatá mladšie ako 1 rok
Tento postup opisuje prípravu roztoku s koncentráciou 10 mg/ml, čo zabezpečí dostatočné množstvo lieku pre jedného pacienta na 5-dňový cyklus liečby alebo 10-dňový cyklus prevencie.

Lekárnik môže pripraviť suspenziu (10 mg/ml) z kapsúl Tamiflu 30 mg, 45 mg alebo 75 mg
s použitím vody obsahujúcej 0,1 % m/V benzoanu sodného, ktorý sa pridáva ako konzervačná látka.

Po prvé, vypočítajte celkový objem, ktorý treba pripraviť a vydať pre jednotlivého pacienta. Požadovaný celkový objem sa určuje telesnou hmotnosťou jednotlivého pacienta na základe odporučenia v tabuľke nižšie.

Objem pripravovanej suspenzie (10 mg/ml) podľa telesnej hmotnosti pacienta

Telesná hmotnosť (kg)	Celkový objem na prípravu pre jedného pacienta na základe jeho telesnej hmotnosti (ml)
≤ 7 kg	30 ml
> 7 až 12 kg	45 ml

Po druhé, určte počet kapsúl a množstvo vehikula (voda obsahujúcej 0,1 % m/V benzoanu sodného,
ktorý sa pridáva ako konzervačná látka), ktoré je potrebné na prípravu celkového objemu (vypočítaného podľa vyššie uvedenej tabuľky: 30 ml, 45 ml) suspenzie (10 mg/ml), tak ako to uvádza nasledujúca tabuľka:

Počet kapsúl a množstvo vehikula potrebné na prípravu celkového objemu suspenzie (10 mg/ml)

Celkový objem suspenzie, ktorý treba pripraviť	Požadované množstvo kapsúl Tamiflu (mg oseltamiviru)			Požadovaný objem vehikula
Celkový objem suspenzie, ktorý treba pripraviť	7 5 mg	4 5 mg	3 0 mg	Požadovaný objem vehikula
30 ml	4 kapsuly (300 mg)	Použite inú silu kapsuly, prosím*	10 kapsúl (300 mg)	29,5 ml
45 ml	6 kapsúl (450 mg)	10 kapsúl (450 mg)	15 kapsúl (450 mg)	44 ml

Telesná hmotnosť (zaokrúhlené na najbližších 0,5 kg)	Liečebná dávka (na 5 dní)	Preventívna dávka (na 10 dní)
3 kg	0,60 ml dvakrát denne	0,60 ml raz denne
3,5 kg	0,70 ml dvakrát denne	0,70 ml raz denne
4 kg	0,80 ml dvakrát denne	0,80 ml raz denne
4,5 kg	0,90 ml dvakrát denne	0,90 ml raz denne

Dávkovacia schéma suspenzie pripravenej v lekárni (10 mg/ml) z kapsúl Tamiflu pre deti vo veku do 1 mesiaca

Telesná hmotnosť (zaokrúhlené na najbližších 0,5 kg)	Liečebná dávka (na 5 dní)	Preventívna dávka (na 10 dní)
4 kg	1,00 ml dvakrát denne	1,00 ml raz denne
4,5 kg	1,10 ml dvakrát denne	1,10 ml raz denne
5 kg	1,30 ml dvakrát denne	1,30 ml raz denne
5,5 kg	1,40 ml dvakrát denne	1,40 ml raz denne
6 kg	1,50 ml dvakrát denne	1,50 ml raz denne
7 kg	2,10 ml dvakrát denne	2,10 ml raz denne
8 kg	2,40 ml dvakrát denne	2,40 ml raz denne
9 kg	2,70 ml dvakrát denne	2,70 ml raz denne
≥ 10 kg	3,00 ml dvakrát denne	3,00 ml raz denne

Dávkovacia schéma suspenzie pripravenej v lekárni (10 mg/ml) z kapsúl Tamiflu pre deti vo veku 1 až 12 mesiacov

Poznámka: Týmto postupom sa pripraví suspenzia s koncentráciou 10 mg/ml, ktorá je odlišná od
komerčne vyrábaného lieku Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu.

Suspenziu vydávajte s kalibrovanou perorálnou striekačkou na odmeranie malého množstva suspenzie. Ak je to možné, vyznačte alebo zvýraznite kalibrovanie zodpovedajúce príslušnej dávke na perorálnej striekačke pre každého pacienta.

Je nutné, aby príslušnú dávku opatrovateľ zmiešal s rovnakým množstvom sladkého tekutého pokrmu ako ocukrená voda, čokoládový sirup, čerešňový sirup, dezertné polevy (ako karamel alebo fondánová poleva) na prekrytie horkej chuti.

Príprava doma
Ak nie je dostupný komerčne vyrábaný liek Tamiflu perorálna suspenzia, je možné pripraviť liek v lekárni z Tamiflu kapsúl (podrobný návod v časti 4.2). Ak nie je možná ani príprava v lekárni, Tamiflu dávky je možné pripraviť doma. Príprava v lekárni je uprednostňovaná u dojčiat vo veku do 12 mesiacov.

Ak je k dispozícii vhodná sila kapsuly, dávka sa pripraví po otvorení kapsuly zmiešaním obsahu s vhodným množstvom, nie viac ako 1 čajová lyžička, sladeného pokrmu. Horká chuť môže byť prekrytá cukrovou vodou, čokoládovým sirupom, čerešňovým sirupom, dezertnými polevami (ako karamel alebo fondánová poleva). Zmes treba premiešať a celý obsah podať pacientovi. Zmes musí byť užitá ihneď po príprave.

Ak nie sú dostupné 30 mg a 45 mg kapsuly, je možné použiť 75 mg kapsuly, čo si vyžaduje ďalšie kroky. Podrobný návod ďalších krokov je možné nájsť v Písomnej informácii pre používateľov Tamiflu kapsuly v časti 3.

Zvláštne skupiny pacientov
Pacienti s poškodením funkcie pečene
U pacientov s dysfunkciou pečene nie je potrebné upraviť dávkovanie na liečbu, ani na prevenciu. Neuskutočnili sa žiadne štúdie u pediatrických pacientov s poruchou pečene.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Klírens kreatinínu	Odporučená dávka na liečbu
> 60 (ml/min)	75 mg dvakrát denne
> 30 až 60 (ml/min)	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) dvakrát denne
> 10 až 30 (ml/min)	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz denne
≤ 10 (ml/min)	Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)
Hemodialyzovaní pacienti	30 mg po každej hemodialýze
Pacienti na peritoneálnej dialýze*	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) jednu dávku

Liečba chrípky : U dospelých jedincov so stredne ťažkým alebo s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúča upraviť dávkovanie. Odporúčané dávky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

* Údaje získané zo štúdií pacientov na kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze (CAPD), je
predpoklad že klírens oseltamiviru karboxylátu bude vyšší, ak sa používa automatizovaná peritoneálna dialýza (APD). Ak je to nevyhnutné, nefrológ môže zmeniť liečbu z APD na CAPD.

Prevencia chrípky: U dospelých so stredne ťažkým alebo s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúča upraviť dávkovanie podľa nasledujúcej tabuľky.

Klírens kreatinínu	Odporučená dávka na prevenciu
> 60 (ml/min)	75 mg raz denne
> 30 až 60 (ml/min)	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz denne
> 10 až 30 (ml/min)	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) každý druhý deň
≤ 10 (ml/min)	Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)
Hemodialyzovaní pacienti	30 mg po každej druhej hemodialýze
Pacienti na peritoneálnej dialýze*	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz týždenne

Účinnosť oseltamiviru pri liečbe pacientov s chronickým srdcovým ochorením a/alebo respiračným ochorením nebola stanovená. V tejto populácii sa nezistil žiadny rozdiel vo výskyte komplikácií medzi skupinou liečenou oseltamivirom a skupinou, ktorá dostávala placebo (pozri časť 5.1).

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by umožili stanoviť odporúčanie o dávkovaní pre predčasne narodené deti (postmenštruačný vek < 37 týždňov*).
* Čas medzi prvým dňom poslednej normálnej menštruácie a dňom ku ktorému vek predčasne narodeného dieťaťa určujeme, gestačný vek plus postnatálny vek.

Tamiflu nie je náhrada za vakcináciu chrípky. Použitie lieku Tamiflu nesmie ovplyvniť posúdenie jednotlivcov pre každoročnú vakcináciu proti chrípke. Ochrana proti chrípke trvá len dovtedy, kým sa podáva Tamiflu. Tamiflu sa používa na liečbu a prevenciu chrípky, len keď spoľahlivé epidemiologické údaje naznačujú, že vírus chrípky cirkuluje v okolí.
Citlivosť cirkulujúceho kmeňa vírusu chrípky na oseltamivir sa ukázala byť veľmi variabilná (pozri časť 5.1). Preto predpisujúci lekári majú brať do úvahy posledné dostupné informácie o citlivosti aktuálne cirkulujúcich kmeňov na oseltamivir keď zvažujú, či použiť Tamiflu.

Pacienti s ťažkým poškodením funkcie obličiek
Úprava dávkovania sa odporúča pri liečbe a prevencii u dospelých s ťažkým poškodením funkcie obličiek. Nie sú dostupné dostatočné klinické údaje u detí s poškodením funkcie obličiek, ktoré by
umožnili určiť odporúčané dávkovanie (pozri časti 4.2 a 5.2).

U pacientov s chrípkou, najmä u detí a dospievajúcich, boli počas podávania Tamiflu hlásené neuropsychiatrické prejavy. Takéto udalosti sa vyskytujú aj u pacientov s chrípkou, ktorí neužívali oseltamivir. Pacientov je potrebné starostlivo sledovať so zreteľom na zmeny správania a takisto je potrebné dôkladne zvážiť prospech a riziko pokračujúcej liečby u každého jednotlivého pacienta (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické vlastnosti oseltamiviru, napríklad nízka proteínová väzba a metabolizmus nezávislý od CYP450 a glukuronidázových systémov (pozri časť 5.2) naznačujú, že klinicky významné liekové interakcie prostredníctvom týchto mechanizmov sú nepravdepodobné.
Nie je potrebné upraviť dávkovanie, keď sa liek podáva spolu s probenecidom u pacientov
s normálnou funkciou obličiek. Súbežné podávanie probenecidu, silného inhibítora aniónovej dráhy renálnej tubulárnej sekrécie, má za následok približne 2-násobné zvýšenie expozície aktívnemu metabolitu oseltamiviru.
Oseltamivir nemá žiadnu kinetickú interakciu s amoxicilínom, ktorý sa eliminuje prostredníctvom rovnakej dráhy, čo naznačuje, že interakcia oseltamiviru s touto dráhou je slabá.
Klinicky významné liekové interakcie, zahŕňajúce súťaženie o renálnu tubulárnu sekréciu, sú nepravdepodobné v dôsledku známeho bezpečnostného rozpätia pre väčšinu týchto látok,
charakteristík vylučovania aktívneho metabolitu (glomerulárna filtrácia a aniónová tubulárna sekrécia) a exkrečnej kapacity týchto dráh. Avšak je potrebná opatrnosť, keď sa oseltamivir predpisuje pacientom, ktorí užívajú spoločne vylučované lieky s úzkym terapeutickým rozpätím (napr., chlórpropamid, metotrexát, fenylbutazón).
Neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie medzi oseltamivirom alebo jeho hlavným metabolitom, keď sa oseltamivir podával súbežne s paracetamolom, s kyselinou acetylsalicylovou,
s cimetidínom, antacidami (hydroxidy horčíka a hliníka a uhličitany vápnika), s rimantadínom alebo
s warfarínom (u pacientov stabilizovaných na warfaríne a bez chrípky).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Keďže sa zatiaľ neuskutočnili žiadne kontrolované klinické skúšania s použitím oseltamiviru u gravidných žien, sú k dispozícii len obmedzené údaje z hlásení po uvedení lieku na trh
a z retrospeknívnych pozorovacích (dohľadových) hlásení. Tieto údaje spolu s údajmi zo štúdií na zvieratách nenaznačujú priamy ani nepriamy škodlivý vplyv na graviditu, embryonálny, fetálny ani postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Tehotné ženy môžu užívať Tamiflu po zvážení dostupnej

informácie o bezpečnosti, patogenity cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a po zvážení základného zdravotného stavu tehotnej pacientky.

Oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do mlieka dojčiacich samíc potkanov. Sú dostupné len veľmi obmedzené informácie o dojčených deťoch, ktorých matky užívali oseltamivir, a o vylučovaní oseltamiviru do materského mlieka. Obmedzené údaje dokazujú, že sa zistila prítomnosť oseltamiviru aj aktívneho metabolit v materskom mlieku, avšak ich hladiny boli nízke, čo by znamenalo subterapeutickú dávku pre dojčené dieťa. Berúc do úvahy tieto informácie, patogenitu cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a základný zdravotný stav dojčiacej pacientky, možno zvážiť podávanie oseltamiviru v prípadoch, kde je možný prospech pre dojčiacu matku zrejmý.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tamiflu nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Celkový bezpečnostný profil Tamiflu je založený na údajoch od 4 624 dospelých/dospievajúcich a 1
480 pediatrických pacientov užívajúcich Tamiflu alebo placebo na liečbu chrípky a na údajoch od 3
533 dospelých/dospievajúcich a 148 pediatrických pacientov užívajúcich Tamiflu na prevenciu chrípky v klinických štúdiách. Navyše 475 pacientov s oslabeným imunitným systémom (vrátane 18 detí) dostávalo Tamiflu alebo placebo na profylaxiu chrípky.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (ARs ) u dospelých/dospievajúcich v štúdiách zameraných na liečbu boli nauzea, vracanie a bolesť hlavy a v štúdiách zameraných na prevenciu nauzey, vracania, bolesti hlavy a bolesti. Väčšina týchto ARs bola hlásená ako jedna udalosť buď prvý
alebo druhý deň liečby a spontánne odoznela v priebehu 1 – 2 dní. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi
reakciami na liek u detí boli vracanie, nauzea, dyspepsia, bolesti brucha a hlavy. U väčšiny pacientov tieto ARs neviedli k vysadeniu Tamiflu.

ARs, ktoré sú nižšie uvedené v tabuľke, spadajú do nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). ARs sú zaradené do príslušnej kategórie v tabuľkách podľa súhrnných analýz z klinických štúdií.

Liečba a prevencia chrípky u dospelých a dospievajúcich:

V štúdiách zameraných na liečbu a profylaxiu u dospelých/dospievajúcich sú ARs, ktoré sa vyskytovali najčastejšie (≥ 1 %) pri odporúčanej dávke (liečba: 75 mg dvakrát denne po dobu 5 dní a profylaxia: 75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov), ako je uvedené v tabuľke 1.

Profil bezpečnosti zaznamenaný u osôb, ktoré dostávali odporúčanú dávku Tamiflu na profylaxiu
(75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov), bol kvalitatívne rovnaký ako profil pozorovaný
v štúdiách zameraných na liečbu, napriek dlhšiemu trvaniu podávania dávky v štúdiách zameraných na profylaxiu.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie s najväčšou frekvenciou (≥ 1 % v skupine s oseltamivirom)

v štúdiách skúmajúcich Tamiflu na liečbu a prevenciu chrípky u dospelých a dospievajúcich alebo počas postmarketingového sledovania

Trieda orgánových

Nežiaduce reakcie vzľadom na frekvenciu

systémov (SOC)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Z r iedkavé
Poruchy krvi a				Trombocytopéniaa,
lymfatického systému
Poruchy imunitného			Hypersenzitívna	Anafylaktické
systému			reakciaa	reakcieb,
				Anafylaktoidné
				reakcieb
Psychické poruchy				Agitáciaa,
				Nezvyčajné
				správanieb, Úzkosťa,
				Zmätenosťa, Bludyb,
				Delíriumb,
				Halucináciea, Nočné
				morya,
				Sebapoškodzovaniea
Poruchy nervového	Bolesť hlavy		Zmenená
systému			hladina
			vedomiaa,
			Kŕčea
Poruchy oka				Porucha videniaa
Poruchy srdca a			Srdcová
srdcovej činnosti			arytmiaa
Poruchy	Nauzea	Vracanie		Gastrointestinálne
metabolizmu a výživy				krvácanie a,
				Hemoragická
				kolitída a
Poruchy pečene a			Zvýšené	Fulminantná
ž l čových ciest			pečeňové	hepatitída b, Zlyhanie
			enzýmya	pečenec, Hepatitída b
Poruchy kože a			Ekzéma,	Angioneurotický
podkožného tkaniva			Dermatitídaa,	edémc, Multiformný
			Vyrážkaa,	erytémb, Stevensov-
			Urtikáriaa	Johnsonov syndrómb,
				Toxická epidermálna
				nekrolýzab
Celkové poruchy a		Bolesť
reakcie v mieste
podania

a Toto sú nežiaduce reakcie , ktoré boli identifikované počas postmarketingového sledovania. Boli tiež hlásené v súhrne klinických štúdií s výskytom, ktorý je uvedený vyššie v tabuľke.
b Keďže nežiaduca reakcia sa nepozorovala u 5 598 osôb, ktoré užívali Tamiflu v združených klinických štúdiách, horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti pre odhadovaný bod nie je vyšší ako
3/5 598 (t.j. 1/1 866 alebo menej = zriedkavé).

Zoznam častých nežiaducich udalostí (ARs) zaznamenaných v štúdiách zameraných na liečbu
(n = 2 647) a v štúdiách zameraných na profylaxiu (n = 1 945) je uvedený nižšie. Tieto udalosti sa vyskytovali buď častejšie u pacientov s placebom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi oseltamivir alebo rozdiel vo frekvencii medzi dvoma skupinami bol menší ako 1 %. Časté nežiaduce udalosti sú tie, ktoré sa vyskytujú s frekvenciou vyššou ako u 1 zo 100 pacientov a menej ako u 1 z 10 pacientov.
• Infekcie a nákazy: Bronchitída, herpes simplex, influenza, nazofaringitída, infekcie horných dýchacích ciest, sínusitída,

• Poruchy nervového systému: Insomnia
• Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Kašeľ, upchatý nos, bolesť hrdla, výtok z nosa
• Poruchy gastrointestinálneho traktu : Bolesť brucha (vrátane bolesti v nadbrušku), hnačka, dyspepsia
• Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Artralgia, bolesť chrbta, myalgia
• Poruchy reprodukčného systému a prsníkov : Dysmenorea
• Celkové poruchy : Závrat (vrátane vertiga), únava, ochorenie podobné chrípke, bolesť
v končatinách, pyrexia

Liečba a prevencia chrípky u detí:

V klinických štúdiách s oseltamivirom podávaným na liečbu chrípky sa zúčastnilo celkovo 1 480 detí (vrátane inak zdravých detí vo veku 1-12 rokov a detí s astmou vo veku 6-12 rokov). Z nich 858 detí užívalo liečbu suspenziou oseltamiviru. Celkovo 148 detí užívalo odporúčanú dávku Tamiflu
jedenkrát denne v štúdii zameranej na profylaxiu po expozícii v domácnostiach (n = 99) a v separátnej
6-týždňovej pediatrickej štúdii zameranej na profylaxiu (n = 49). V tabuľke 2 sú uvedené najčastejšie hlásené AR z pediatrických klinických štúdií.

Tabuľka 2 Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 1 % v skupine s oseltamivirom) v štúdiácha b
skúmajúcich Tamiflu na liečbu a prevenciu chrípky u detí

Trieda orgánových systémov (SOC)	Nežiaduce reakcie vzľadom na frekvenciu
Trieda orgánových systémov (SOC)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy
Poruchy nervového systému	Vracanie	Bolesť brucha (vrátane bolesti v nadbrušku), dyspepsia, Nauzea

a Štúdia zameraná na prevenciu neobsahovala rameno s placebom, t.j. bola to nekontrolovaná štúdia.
b Jednotka dávky = vek/dávkovanie založené na hmotnosti (30 mg až 75 mg jedenkrát denne).

Zoznam častých nežiaducich udalostí (ARs) zaznamenaných v štúdiách zameraných na liečbu (n = 858) a v štúdiách zameraných na profylaxiu (n = 148) je uvedený nižšie. Tieto udalosti sa vyskytovali buď častejšie u pacientov s placebom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi oseltamivir alebo rozdiel vo frekvencii medzi dvoma skupinami bol menší ako 1 %. Časté nežiaduce udalosti sú tie, ktoré sa vyskytujú s frekvenciou vyššou ako u 1 zo 100 pacientov a menej ako u 1 z 10 pacientov.
• Infekcie a nákazy: bronchitída, zápal stredného ucha, pneumónia, sínusitída, infekcie horných dýchacích ciest
• Poruchy oka: konjunktivitída (vrátane sčervenania očí, výtoku z očí a bolesti očí)
• Poruchy ucha a labyrintu: bolesť ucha
• Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína : astma (vrátane zhoršenia astmy), kašeľ, krvácanie z nosa, upchatý nos, výtok z nosa
• Poruchy gastrointestinálneho traktu : hnačka
• Poruchy kože a podkožného tkaniva : dermatitída (vrátane alergickej a atopickej dermatitídy)
• Celkové poruchy :Pyrexia

V pediatrických štúdiách zameraných na liečbu sa zaznamenali nasledujúce ďalšie Menej časté (frekvencia ≥ 1/1 000 až < 1/100) nežiaduce udalosti (ARs). Nežiaduce udalosti klasifikované predtým ako Časté (frekvencia ≥ 1/100 až < 1/10) však vo väčších súboroch údajov už nespĺňajú kritériá na zaradenie do predchádzajúcej časti.
• Poruchy krvi a lymfatického systému: Lymfadenopatia
• Poruchy ucha a labyrintu: Porucha tympanickej membrány

Popis vybranných nežiaducich reakcií:

Psychické poruchy a poruchy nervového systému
Chrípka môže byť spojená s rôznymi neurologickými a behaviorálnymi symptómami, ktoré môžu zahŕňať udalosti ako sú halucinácie, delírium a nezvyčajné správanie, v niektorých prípadoch vedúcich k fatálnym následkom. Tieto udalosti môžu nastať v rámci rozvoja encefalitídy alebo encefalopatie, môžu sa však vyskytnúť aj bez viditeľného závažného ochorenia.

U pacientov s chrípkou, ktorí užívali Tamiflu, existujú po uvedení lieku na trh hlásenia o kŕčoch a delíriu (vrátane symptómov ako zmenená hladina vedomia, zmätenosť, nezvyčajné správanie, preludy, halucinácie, agitácia, úzkosť, nočné mory), ktoré veľmi zriedkavo vedú k sebapoškodzovaniu alebo
k fatálnym následkom. Tieto udalosti sa zaznamenali predovšetkým u pediatrických a dospievajúcich pacientov a často mali náhly nástup a rýchly rozvoj. Podiel Tamiflu na týchto udalostiach nie je známy. Podobné neuropsychiatrické udalosti sa tiež zaznamenali u pacientov s chrípkou, ktorí neužívali Tamiflu.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Ochorenia pečene a žlčových ciest, vrátane hepatitídy a zvýšených hladín pečeňových enzýmov u pacientov s ochorením podobným chrípke. Tieto prípady zahŕňajú smrteľnú fulminantnú hepatitídu/zlyhanie pečene.

Ďalšie informácie o osobitých populáciách:

Dojčatá mladšie ako 1 rok
Dostupné informácie o bezpečnosti podávania oseltamiviru na liečbu chrípky dojčatám mladším ako jeden rok, získané z prospektívnych a retrospektívnych pozorovacích klinických skúšaní (ktorých sa zúčastnilo viac než 2 400 dojčiat tejto vekovej kategórie), ako aj z preskúmania epidemiologickej databázy a hlásení po uvedení lieku na trh, naznačujú, že bezpečnostný profil u dojčiat mladších ako
jeden rok je podobný stanovenému bezpečnostnému profilu u detí vo veku od jedného roka.

Starší pacientia pacienti s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením Populácia zaradená do štúdií zameraných na liečbu chrípky pozostáva z inak zdravých dospelých/dospievajúcich a „rizikových“ pacientov (pacienti s vysokým rizikom rozvoja komplikácií súvisiacich s chrípkou, napr. starší pacienti a pacienti s chronickým srdcovým alebo respiračným ochorením). Profil bezpečnosti bol u „rizikových“ pacientov vo všeobecnosti kvantitatívne podobný ako profil u inak zdravých dospelých/dospievajúcich.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom
V 12-týždňovej štúdii zameranej na profylaxiu u 475 pacientov, vrátane 18 detí vo veku 1 až 12 rokov a starších s oslabeným imunitným systémom, sa profil bezpečnosti u 238 pacientov zhodoval
s profilom pozorovaným v minulosti v klinických skúšaniach zameraných na profilaxiu s Tamiflu.

Deti s preexistujúcou bronchiálnou astmou
Profil nežiaducich udalostí bol u detí s preexistujúcou bronchiálnou astmou vo všeobecnosti kvalitatívne podobný ako profil u inak zdravých detí.

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním nie sú žiadne skúsenosti. Avšak predpokladanými prejavmi akútneho predávkovania môže byť nevoľnosť so sprievodným vracaním alebo bez neho a závraty. V prípade predávkovania pacienti majú prerušiť liečbu. Nie je známe žiadne špecifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivírusový liek, ATC kód: J05AH02

Oseltamivirfosfát je pro-drug aktívneho metabolitu (oseltamivirkarboxylátu). Aktívny metabolit je selektívny inhibítor neuraminidázových enzýmov vírusu chrípky, ktorými sú glykoproteíny nachádzajúce sa na povrchu viriónu. Enzymatická aktivita vírusovej neuraminidázy je dôležitá ako pre prienik vírusu do nepostihnutých buniek, tak aj pre uvoľnenie skôr vytvorených vírusových častíc
z infikovaných buniek a pre následné rozšírenie vírusovej infekcie v tele.

Oseltamivirkarboxylát inhibuje in vitro neuraminidázy chrípkového vírusu A a B. Oseltamivirfosfát inhibuje in vitro infekciu spôsobenú vírusom chrípky a jeho replikáciu. Oseltamivir podávaný perorálne inhibuje replikáciu chrípkového vírusu A a B a patogenicita in vivo v živočíšnych modeloch chrípkovej infekcie pri antivírusových expozíciách je podobná expozícii dosiahnutej u človeka pri dávke 75 mg užívanej dvakrát denne.

Experimentálne štúdie, vykonané na zdravých dobrovoľníkoch, dokázali antivírusovú aktivitu oseltamiviru voči vírusu chrípky A a B.

Hodnoty IC50 neuraminidázy pre oseltamivir pre klinicky izolovaný vírus chrípky A sa pohybovali v rozpätí od 0,1 nM do 1,3 nM a pre vírus chrípky B bola táto hodnota 2,6 nM. V publikovaných štúdiách sa pozorovali vyššie hodnoty IC50 pre vírus chrípky B v priemere až do 8,5 nM.

Znížená citlivosť vírusovej neuraminidázy
Klinické skúšania: Bolo skúmané riziko vzniku vírusov chrípky so zníženou vnímavosťou alebo klinicky zistenej rezistencie na oseltamivir v priebehu klinických štúdií sponzorovaných spoločnosťou Roche. Všetci pacienti , u ktorých sa dokázalo nosičstvo vírusu rezistentného na oseltamivir, boli dočasnými nosičmi a prekonali infekciu normálne a bez klinického zhoršenia.

Populácia pacientov	Pacienti s rezistentnými mutáciami (%)
Populácia pacientov	Fenotyp*	Geno- a fenotyp*
Dospelí a dospievajúci	4/1 245 (0,32%)	5/1 245 (0,4%)
Deti (1 - 12 rokov)	19/464 (4,1%)	25/464 (5,4%)

* Úplná genotypizácia sa neuskutočnila vo všetkých štúdiách.

V doteraz vykonaných klinických štúdiách s použitím Tamiflu, zameraných na prevenciu chrípky, sa nedokázal vznik rezistencie voči lieku po expozícii (7 dní), po expozícii v rámci skupín v domácnosti (10 dní) a sezónnu prevenciu chrípky (42 dní) u pacientov s normálnym imunitným systémom. Nepozorovala sa žiadna rezistencia počas 12-týždňovej profylaktickej štúdie u jedincov s oslabeným imunitným systémom.

Klinické údaje a dáta zo sledovaní: U pacientov, ktorí neboli vystavení oseltamiviru, boli izolované prirodzené mutácie vírusu chrípky A a B, ktoré sa spájajú so zníženou vnímavosťou na oseltamivir in vitro. Boli izolované rezistentné kmene u pacientov s normálnym imunitným systémom a taktiež
u pacientov s oslabeným imunitným systémom liečených oseltamivirom. Pacienti s oslabeným imunitným systémom a malé deti sú vystavené počas terapie väčšiemu riziku vzniku vírusu rezistentného na oseltamivir rezistencie.

Vírusy rezistentné na oseltamivir boli izolované od pacientov liečených oseltamivirom a boli nájdenené laboratórne kmene vírusov chrípky rezistentné na oseltamivir obsahujúce mutácie neuraminidázy subtypu N1 a N2. Rezistentné mutácie majú tendenciu byť špecifickým subtypom vírusu. Od roku 2007 rezistencia spojená s mutáciou H275Y u sezónnych H1N1 kmeňov je veľmi rozšírená. Zdá sa, že rozsah zníženia vnímavosti na oseltamivir a prevalencia takých vírusov sa mení sezónne a geograficky. V roku 2008 bol H275Y zistený u > 99 % cirkulujúcich chrípkových izolátov v Európe. V roku 2009 bol vírus chrípky H1N1 („prasacia chrípka“) takmer jednotne citlivý na

oseltamivir, len s ojedinelými hláseniami rezistencie v súvislosti s terapeutickým, ako aj profylaktickým dávkovaním.

Liečba chrípkovej infekcie
Oseltamivir je účinný len voči ochoreniam spôsobeným chrípkovým vírusom. Štatistické analýzy sú preto prezentované len vzhľadom na pacientov infikovaných vírusom chrípky. Na základe štúdie liečby zameranej na populáciu, ktorá zahŕňala ľudí nakazených chrípkovým vírusom a nenakazených ľudí (ITT), bola primárna účinnosť znížená úmerne k počtu jednotlivcov, ktorí neboli nakazení chrípkovým vírusom. V celkovej populácii, ktorá podstúpila liečbu, sa infekcia chrípkovým vírusom
potvrdila u 67 % (v rozsahu od 46 % do 74 %) pacientov. Zo starších pacientov bolo 64 % nakazených
chrípkovým vírusom a z pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením bolo 62 % nakazených chrípkovým vírusom. V III. fáze všetkých štúdií, zameraných na liečbu, boli pacienti skúmaní len počas obdobia chrípkovej nákazy v okolí.

Dospelí a dospievajúci vo veku od 13 rokov: Pacienti prichádzali do úvahy pre výskum, ak do
36 hodín po objavení symptómov mali teplotu ≥ 37,8ºC sprevádzanú najmenej jedným respiračným symptómom (kašeľ, nazálne symptómy alebo zapálené hrdlo) a najmenej jedným systémovým symptómom (bolesti svalov, triaška/potenie, nevoľnosť, únava alebo bolesti hlavy). Na
základe spoločnej analýzy všetkých dospelých a dospievajúcich nakazených chrípkovým vírusom
(N = 2 413), ktorí sa zúčastnili na štúdii o liečbe oseltamivirom v dávke 75 mg dvakrát denne počas
5 dní, sa zistila redukcia priemernej dĺžky chrípkového ochorenia približne o jeden deň z 5,2 dňa
(95 % CI 4,9 - 5,5 dní) v skupine dostávajúcej placebo na 4,2 dňa (95 % CI 4,0 - 4,4 dní; p ≤ 0,0001).

Percento pacientov, u ktorých sa rozvinuli špecifické komplikácie dolných dýchacích ciest (najmä bronchitída) a ktorí boli liečení antibiotikami, sa znížilo z 12,7 % (135/1 063) v skupine dostávajúcej placebo na 8,6 % (116/1 350) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0012).

Liečba chrípky u pacientov s vysokým rizikom: Priemerná dĺžka chrípkového ochorenia u starších pacientov (≥ 65 rokov) a u pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí dostávali oseltamivir v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, nebola významne redukovaná. Celkové trvanie horúčky bolo znížené o jeden deň v skupinách liečených oseltamivirom. U starších pacientov nakazených vírusom chrípky, ktorí boli liečení antibiotikami, oseltamivir významne znížil výskyt špecifických komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) z 19 % (52/268)
v skupine dostávajúcej placebo na 12 % (29/250) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0156).

U pacientov nakazených chrípkovým vírusom s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí boli liečení antibiotikami, bol kombinovaný výskyt komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) 17 % (22/133) v skupine dostávajúcej placebo a 14 % (16/118) v populácii pacientov liečených oseltamivirom (p = 0,5976).

Liečba chrípky u detí: V štúdii zameranej na inak zdravé deti (65 % bolo nakazených chrípkovým vírusom) vo veku od 1 do 12 rokov (priemerný vek 5,3 roka), ktoré mali horúčku (≥ 37,8ºC) a kašeľ alebo nádchu, bolo 67 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom A a 33 % pacientov bolo nakazených chrípkovým vírusom B. Liečba oseltamivirom, ktorá sa začala do 48 hodín od objavenia symptómov, významne znížila dĺžku ochorenia (definovaná ako návrat k zdraviu a aktivite a ustúpenie horúčky, kašľa a nádchy) o 1,5 dňa (95 % CI 0,6 - 2,2 dní; p < 0,0001) v porovnaní s placebom. Oseltamivir znížil výskyt akútneho zápalu stredného ucha z 26,5 % (53/200) v skupine dostávajúcej placebo na 16 % (29/183) u detí liečených oseltamivirom (p = 0,013).

Druhá štúdia bola vykonaná u 334 astmatických detí vo veku od 6 do 12 rokov, z ktorých 53,6 % bolo nakazených chrípkovým vírusom. V skupine liečenej oseltamivirom priemerná dĺžka ochorenia nebola významne zredukovaná. Na 6. deň (posledný deň liečby) hodnota FEV1 sa zvýšila o 10,8 % v skupine liečenej oseltamivirom v porovnaní so 4,7 % v prípade placeba (p = 0,0148) v tejto populácii.

Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Tamiflu s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich na liečbu chrípky (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

porovnateľné dávky oseltamiviru. Polčasy pozorované u starších pacientov boli podobné ako polčasy u mladých dospelých jedincov. Na základe expozície lieku a znášanlivosti nie je potrebné upraviť dávkovanie u starších pacientov, ak nie je náznak ťažkého poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min) (pozri časť 4.2).

Deti
Deti vo veku od 1 roka: Farmakokinetika oseltamiviru bola vyhodnotená vo farmakokinetických štúdiách u detí vo veku od 1 do 16 rokov, ktorým bola podaná jedna dávka lieku. Farmakokinetika viacnásobných dávok bola študovaná u malého počtu detí, ktoré sa zúčastnili na štúdii klinickej
účinnosti. U mladších detí sa pro-drug a jeho aktívny metabolit vylúčil rýchlejšie ako u dospelých, čo
malo za následok nižšiu expozíciu podanej dávke v mg/kg. Dávky 2 mg/kg majú expozície oseltamivirkarboxylátu porovnateľné s expozíciami u dospelých, ktorí dostali jednu 75 mg dávku (približne 1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamiviru u detí starších ako 12 rokov je podobná ako farmakokinetika u dospelých.

Dojčatá mladšie ako 12 mesiacov: Získali sa obmedzené farmakokinetické údaje a údaje o bezpečnosti pri liečbe dojčiat mladších ako 2 roky. S použitím týchto údajov spolu s údajmi z klinických štúdií
s účasťou dospelých a detí starších ako 1 rok bolo realizované farmakokinetické modelovanie. Výsledky potvrdzujú, že dávkovanie 3 mg/kg dvakrát denne pre dojčatá vo veku 3 až 12 mesiacov a dávkovanie 2,5 mg/kg dvakrát denne pre dojčatá vo veku 1 až 3 mesiace zabezpečuje expozíciu lieku podobnú expozícii, ktorá sa ukázala ako klinicky účinná u dospelých a detí starších ako 1 rok
(pozri časť 4.1 a 4.2). V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití Tamiflu u dojčiat mladších ako 1
mesiac.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Výsledky konvenčných štúdií o karcinogenicite u hlodavcov ukázali v závislosti od dávky trend nárastu výskytu niektorých nádorov, ktoré sú typické pre skúmané rody hlodavcov. Vzhľadom na rozpätia expozície
vo vzťahu k očakávanej expozícii pri použití u ľudí tieto zistenia nemenia úžitok a riziká lieku Tamiflu v prijatých terapeutických indikáciách.

Teratologické štúdie sa vykonali u potkanov a králikov v dávkach do 1 500 mg/kg/deň a
500 mg/kg/deň. Nepozorovali sa žiadne účinky na vývoj plodu. V štúdii plodnosti u potkanov pri dávke 1 500 mg/kg/deň sa neprejavili žiadne nežiaduce účinky ani na jedno pohlavie. V štúdiách zameraných na pre- a postnatálny vývoj u potkanov sa pri dávke 1 500 mg/kg/deň pozoroval dlhotrvajúci pôrod: bezpečnostné rozpätie medzi expozíciou u ľudí a najvyššou dávkou bez účinku (500 mg/kg/deň) u potkanov je 480-násobok pre oseltamivir a 44-násobok pre aktívny metabolit. Expozícia plodu u potkanov a králikov bola približne od 15 do 20 % expozície matky.

U dojčiacich potkanov sa oseltamivir a aktívny metabolit vylučujú do mlieka. Obmedzené údaje naznačujú, že oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do ľudského mlieka. Extrapolácia údajov o zvieratách predstavuje odhady 0,01 mg/deň a 0,3 mg/deň pre príslušné zlúčeniny.

V teste „maximalizácie“ na morčatách sa pozoroval potenciál zvýšenia citlivosti pokožky voči oseltamiviru. Približne u 50 % indukovaných zvierat, liečených aktívnou zložkou, sa objavil erytém. Zistilo sa tiež reverzibilné podráždenie očí u králikov.

Zatiaľ čo veľmi vysoké jednotlivé perorálne dávky oseltamivirfosfátu, až do najvyššej testovanej dávky (1310 mg/kg),nemali nežiaduce účinky na dospelých potkanov, takéto dávky mali za následok toxicitu u 7-dňových mláďat potkanov, vrátane smrti. Tieto účinky sa pozorovali pri dávkach od
657 mg/kg a vyšších. Pri dávke 500 mg/kg sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky, vrátane chronickej liečby (500 mg/kg/deň podávané od 7 do 21 dní po pôrode).

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:
Predželatínový škrob (derivát kukuričného škrobu) Mastenec
Povidón
Sodná soľ kroskarmelózy
Stearylfumarát sodný

Obal kapsuly: Želatína
Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Čierny oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)

Tlačiarenský atrament: Šelak
Oxid titaničitý (E171)
FD a C-modrú 2 (indigokarmín, E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

7 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Skladovanie suspenzie pripravenej v lekárni:
Podmienky skladovania pri izbovej teplote: Suspenzia je stabilná počas 3 týždňov (21 dní), ak sa uchováva pri izbovej teplote „uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C”.

Podmienky skladovania v chladničke: Suspenzia je stabilná počas 6 týždňov, ak sa uchováva pri teplote 2 °C − 8 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jedno balenie obsahuje 10 kapsúl v trojitom blistrovom balení (PVC/PE/PVDC uzavretom hliníkovou fóliou).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Špeciálne pokyny pre použitie, zaobchádzanie a likvidáciu núdzovo pripravených zmesí pre deti mladšie ako 1 rok.

Núdzová príprava,
Ak nie je dostupný komerčne vyrábaný liek Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu, môžu pacienti, ktorí nie sú schopní prehĺtať kapsuly, dostávať zodpovedajúce dávky Tamiflu pripravené lekárnikom alebo doma.

Pre dojčatá vo veku do 12 mesiacov sa uprednostňuje príprava lekárnikom pred prípravou doma. Podrobné informácie pre prípravu v lekárni môžete nájsť v časti 4.2., podrobné informácie pre prípravu doma v Písomnej informácii pre používateľov Tamiflu kapsuly v časti 3.

Na prípravu zmesi lekárnikom alebo doma by mali byť zabezpečené striekačky vhodného objemu s vhodnou stupnicou V oboch prípadoch majú byť podľa možností na striekačke vyznačené požadované objemy.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/02/222/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. jún 2002
Dátum posledného predĺženia: 20. jún 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Tamiflu 6 mg/ml prášok na perorálnu suspenziu.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

1 g prášku na perorálnu suspenziu obsahuje oseltamivirfosfát ekvivalentný 30 mg oseltamiviru. Po nariedení obsahuje každý ml suspenzie 6 mg oseltamiviru.
Jedna fľaša nariedenej suspenzie (65 ml) obsahuje 390 mg liečiva (oseltamiviru).

Fľaša s 13 g Tamiflu prášku na perorálnu suspenziu obsahuje 11,142 g sorbitolu.
5 ml oseltamiviru suspenzie obsahuje 0,9 g sorbitolu.
7,5 ml oseltamiviru suspenzie obsahuje 1,3 g sorbitolu.
10 ml oseltamiviru suspenzie obsahuje 1,7 g sorbitolu.
12,5 ml oseltamiviru suspenzie obsahuje 2,1 g sorbitolu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na perorálnu suspenziu
Prášok je granulát alebo granulát v zhluku bielej až svetložltej farby.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba chrípky
U pacientov od jedného roka, u ktorých sa prejavujú symptómy typické pre chrípku, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí. Účinnosť lieku sa prejavila, keď sa s liečbou začalo do dvoch dní od prejavenia prvých symptómov. Táto indikácia je založená na klinických štúdiách prirodzene sa vyskytujúcej chrípky, pričom prevažnou infekciou bola chrípka typu A (pozri časť 5.1).

V prípade vypuknutia pandémie chrípky je Tamiflu indikované na liečbu dojčiat vo veku do 12
mesiacov (pozri časť 5.2).

Prevencia chrípky
- Prevencia po expozícii u jedincov od jedného roka po kontakte s jedincom, u ktorého bola klinicky diagnostikovaná chrípka, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí.

- Vhodné použitie lieku Tamiflu na prevenciu chrípky sa určuje v závislosti od prípadu na základe okolností a populácie, ktorá potrebuje ochranu pred chrípkou. Vo výnimočných situáciách (napr. ak kmeň cirkulujúceho vírusu nezodpovedá kmeňu vo vakcíne a v prípade pandémie) sa má sezónna prevencia zvážiť u jedincov od jedného roka.

- V prípade vypuknutia pandémie chrípky je Tamiflu indikované na prevenciu u dojčiat vo veku do 12 mesiacov po expozícii vírusu chrípky (pozri časť 5.2).

Tamiflu nie je náhrada za vakcináciu proti chrípke.

Použitie antivírusových liekov na liečbu a prevenciu chrípky sa má určiť na základe oficiálnych odporúčaní. Pri rozhodnutiach, týkajúcich sa použitia oseltamiviru na liečbu a profylaxiu, sa má brať do úvahy, čo je známe o charakteristikách cirkulujúcich vírusov chrípky, dostupné informácie

o citlivosti lieku proti chrípke pre každé obdobie a vplyv ochorenia v rôznych geografických oblastiach a populáciách pacientov (pozri časť 5.1).

Na základe obmedzených farmakokinetických údajov a údajov o bezpečnosti sa Tamiflu môže použiť v prípade vypuknutia pandémie chrípky u dojčiat do 12 mesiacov na liečbu chrípky. Lekár má vziať do úvahy patogenicitu kmeňa cirkulujúceho vírusu a základný zdravotný stav pacienta aby zaistil potenciálny prospech liečby pre dieťa.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tamiflu suspenzia a Tamiflu kapsuly sú bioekvivalenty. 75-miligramové dávky sa môžu podávať buď
- ako jedna 75 mg kapsula alebo
- ako jedna 30 mg kapsula a jedna 45 mg kapsula alebo
- podaním jednej 30 mg dávky a jednej 45 mg dávky suspenzie.

Dospelí, dospievajúci alebo deti (> 40 kg), ktorí sú schopní prehltnúť kapsuly, môžu dostať príslušné dávky lieku Tamiflu v kapsulách.

Liečba chrípky
Liečba sa má začať čo najskôr počas dvoch dní po objavení symptómov chrípky.

¾ Pre dospievajúcich (vo veku od 13 do 17 rokov) a dospelých: Odporúčaná perorálna dávka 75 mg oseltamiviru dvakrát denne počas 5 dní.

¾ Pre dojčatá staršie ako 1 rok a pre deti vo veku od 2 do 12 rokov: Odporúčaná dávka Tamiflu
6 mg/ml perorálnej suspenzie je uvedená v nasledujúcej tabuľke. Tamiflu 30 mg a 45 mg kapsuly sú dostupné ako alternatíva k odporúčanej dávke Tamiflu 6 mg/ml suspenzie.

Odporúča sa nasledujúci dávkovací režim v závislosti od telesnej hmotnosti pre deti od 1 roku:

Telesná hmotnosť	Odporúčaná dávka na 5 dní	Množstvo odobratej perorálnej suspenzie
≤ 15 kg	30 mg dvakrát denne	5 ml dvakrát denne
> 15 kg až 23 kg	45 mg dvakrát denne	7,5 ml dvakrát denne
> 23 kg až 40 kg	60 mg dvakrát denne	10 ml dvakrát denne
> 40 kg	75 mg dvakrát denne	12,5 ml dvakrát denne

Súčasťou balenia je 10 ml dávkovač na perorálne podanie.
Deti s hmotnosťou > 40 kg a tie, ktoré sú schopné prehltnúť kapsuly, môžu dostať liečbu dávkou pre dospelých 75 mg kapsuly dvakrát denne počas 5 dní ako alternatívu odporúčanej dávky Tamiflu suspenzie.

¾ Pre dojčatá mladšie ako 12 mesiacov: Odporúčaná liečebná dávka po prepuknutí pandémie chrípky je pre deti mladšie ako 12 mesiacov medzi 2 mg/kg dvakrát denne a 3 mg/kg dvakrát denne. Odporúčané dávky sú založené na obmedzených farmakokinetických údajoch, ktoré ukazujú, že tieto dávky preukazujú expozície lieku v plazme u väčšiny pacientov podobné tým, ktoré boli preukázané ako klinicky účinné u starších detí a dospelých (pozri časť 5.2).

V prípade pandémie, sa má použiť pre deti mladšie ako 12 mesiacov, ktoré vyžadujú 6 mg až 18 mg oseltamiviru, 3 ml dávkovač na perorálne podanie (značenie po 0,1 ml). Rodičiom pacientov alebo opatrovateľom majú byť poskytnuté informácie, kde získať 3 ml dávkovač na perorálne podanie. Odporúča sa nasledujúci dávkovací režim v závislosti od telesnej hmotnosti pre deti mladšie ako 1 rok:

Dávkovacia schéma oseltamiviru pre deti vo veku 0 až 30 dní: 2 mg/kg dvakrát denne*

Telesná hmotnosť	Odporúčaná dávka na 10 dní	Množstvo odobratej perorálnej suspenzie
3 kg	6 mg dvakrát denne	1,0 ml dvakrát denne
3,5 kg	7 mg dvakrát denne	1,2 ml dvakrát denne
4 kg	8 mg dvakrát denne	1,3 ml dvakrát denne
4,5 kg	9 mg dvakrát denne	1,5 ml dvakrát denne

* K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa podania lieku Tamiflu deťom mladším ako jeden mesiac.

Dávkovacia schéma oseltamiviru pre deti vo veku 31 až 90 dní: 2.5 mg/kg dvakrát denne

Telesná hmotnosť	Odporúčaná dávka na 10 dní	Množstvo odobratej perorálnej suspenzie
4 kg	10 mg dvakrát denne	1,7 ml dvakrát denne
4,5 kg	11,25 mg dvakrát denne	1,9 ml dvakrát denne
5 kg	12,5 mg dvakrát denne	2,1 ml dvakrát denne
5,5 kg	13,75 mg dvakrát denne	2,3 ml dvakrát denne
6 kg	15 mg dvakrát denne	2,5 ml dvakrát denne
6,5 kg	16,25 mg dvakrát denne	2,7 ml dvakrát denne

Dávkovacia schéma oseltamiviru pre deti vo veku 91 až < 365 dní: 3 mg/kg dvakrát denne

Telesná hmotnosť	Odporúčaná dávka na 10 dní	Množstvo odobratej perorálnej suspenzie
6 kg	18 mg dvakrát denne	3,0 ml dvakrát denne
7 kg	21 mg dvakrát denne	3,5 ml dvakrát denne
8 kg	24 mg dvakrát denne	4,0 ml dvakrát denne
9 kg	27 mg dvakrát denne	4,5 ml dvakrát denne
10 kg	30 mg dvakrát denne	5,0 ml dvakrát denne

Podanie lieku Tamiflu dojčatám mladším ako jeden rok má byť na základe posúdenia lekára, ktorý
zváži potenciálny prospech liečby proti možným rizikám pre dojča.

Odporúčané dávkovania v závislosti od veku pacienta nie sú určené pre predčasne narodené deti, t.j. narodené skôr ako v 37. týždni. Pre týchto pacientov sú k dispozícii nedostatočné údaje a môže byť u nich vyžadované rozdielne dávkovanie z dôvodu nedostatočnosti fyziologických funkcií.

Prevencia chrípky
Prevencia po expozícii
¾ Pre dospievajúcich (vo veku od 13 do 17 rokov) a dospelých: Odporúčaná dávka na prevenciu chrípky po blízkom kontakte s nakazeným človekom je 75 mg oseltamiviru raz denne počas 10 dní.
Liečba sa má začať čo najskôr počas dvoch dní po styku s nakazeným človekom.

¾ Pre dojčatá staršie ako 1 rok a pre deti vo veku od 2 do 12 rokov: Tamiflu 30 mg a 45 mg kapsuly sú dostupné ako alternatíva k odporúčanej dávke Tamiflu 6 mg/ml suspenzie.

Odporúčaná dávka Tamiflu na prevenciu po expozícii je:

Telesná hmotnosť	Odporúčaná dávka na 10 dní	Množstvo odobratej perorálnej suspenzie
≤ 15 kg	30 mg raz denne	5 ml raz denne
> 15 kg až 23 kg	45 mg raz denne	7,5 ml raz denne
> 23 kg až 40 kg	60 mg raz denne	10 ml raz denne
> 40 kg	75 mg raz denne	12,5 ml raz denne

Súčasťou balenia je 10 ml dávkovač na perorálne podanie.
Odporúča sa, aby lekárnik rozpustil Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu pred výdajom pacientovi
(pozri časť 6.6).

Deti s hmotnosťou > 40 kg a tie, ktoré sú schopné prehltnúť kapsuly, môžu dostať na profylaxiu 75 mg kapsulu raz denne počas 10 dní ako alternatívu k odporúčanej dávke Tamiflu suspenzie.

¾ Pre dojčatá mladšie ako 12 mesiacov:
Odporúčaná profylaktická dávka po prepuknutí pandémie chrípky je pre dojčatá mladšie ako 12 mesiacov polovica dennej liečebnej dávky. Odporúčané dávky sú založené na klinických údajoch detí vo veku > 1 rok a dospelých, ktorý preukazujú, že profylaktická dávka ekvivalentná polovici dennej liečebnej dávky je klinicky účinná pri prevencii chrípky.

V prípade pandémie, sa má použiť pre deti mladšie ako 1 rok, ktoré vyžadujú 6 mg až 18 mg oseltamiviru, 3 ml dávkovač na perorálne podanie (značenie po 0,1 ml). Rodičiom pacientov alebo opatrovateľom majú byť poskytnuté informácie, kde získať 3 ml dávkovač na perorálne podanie.

Odporúča sa nasledujúci dávkovací režim v závislosti od telesnej hmotnosti pre deti vo veku do
1 roka:

Dávkovacia schéma oseltamiviru pre deti vo veku 0 až 30 dní: 2 mg/kg raz denne*

Telesná hmotnosť	Odporúčaná dávka na 10 dní	Množstvo odobratej perorálnej suspenzie
3 kg	6 mg raz denne	1,0 ml raz denne
3,5 kg	7 mg raz denne	1,2 ml raz denne
4 kg	8 mg raz denne	1,3 ml raz denne
4,5 kg	9 mg raz denne	1,5 ml raz denne

* K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa podania lieku Tamiflu dojčatám mladším ako jeden mesiac.

Dávkovacia schéma oseltamiviru pre deti vo veku 31 až 90 dní: 2.5 mg/kg raz denne

Telesná hmotnosť	Odporúčaná dávka na 10 dní	Množstvo odobratej perorálnej suspenzie
4 kg	10 mg raz denne	1,7 ml raz denne
4,5 kg	11,25 mg raz denne	1,9 ml raz denne
5 kg	12,5 mg raz denne	2,1 ml raz denne
5,5 kg	13,75 mg raz denne	2,3 ml raz denne
6 kg	15 mg raz denne	2,5 ml raz denne
6,5 kg	16,25 mg raz denne	2,7 ml raz denne

Dávkovacia schéma oseltamiviru pre deti vo veku 91 až < 365 dní: 3 mg/kg raz denne

Telesná hmotnosť	Odporúčaná dávka na 10 dní	Množstvo odobratej perorálnej suspenzie
6 kg	18 mg raz denne	3,0 ml raz denne
7 kg	21 mg raz denne	3,5 ml raz denne
8 kg	24 mg raz denne	4,0 ml raz denne
9 kg	27 mg raz denne	4,5 ml raz denne
10 kg	30 mg raz denne	5,0 ml raz denne

Podanie lieku Tamiflu dojčatám mladším ako jeden rok má byť na základe posúdenia lekára, ktorý
zváži potenciálny prospech liečby proti možným rizikám pre dieťa.

Odporúčané dávkovania v závislosti od veku pacienta nie sú určené pre predčasne narodené dojčatá,
t.j. narodené skôr ako v 37. týždni. Pre týchto pacientov sú k dispozícii nedostatočné údaje a môže byť
u nich vyžadované rozdielne dávkovanie z dôvodu nedostatočnosti fyziologických funkcií.

Prevencia počas epidémie chrípky v okolí
Odporúčaná dávka na prevenciu chrípky pri výskyte nákazy v okolí je 75 mg oseltamiviru raz denne počas 6 týždňov.

Zvláštne skupiny pacientov
Pacienti s poškodením funkcie pečene
U pacientov s dysfunkciou pečene nie je potrebné upraviť dávkovanie ani na liečbu, ani na prevenciu. Neuskutočnili sa žiadne štúdie u pediatrických pacientov s poruchou pečene.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Klírens kreatinínu	Odporučená dávka na liečbu
> 60 (ml/min)	75 mg dvakrát denne
> 30 až 60 (ml/min)	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) dvakrát denne
> 10 až 30 (ml/min)	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz denne
≤ 10 (ml/min)	Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)
Hemodialyzovaní pacienti	30 mg po každej hemodialýze
Pacienti na peritoneálnej dialýze*	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) jednu dávku

Liečba chrípky: U dospelých jedincov so stredne ťažkým alebo s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúča upraviť dávkovanie. Odporúčané dávky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

* Údaje získané zo štúdií pacientov na kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze (CAPD), je
predpoklad že klírens oseltamiviru karboxylátu bude vyšší, ak sa používa automatizovaná peritoneálna dialýza (APD). Ak je to nevyhnutné, nefrológ môže zmeniť liečbu z APD na CAPD.

Prevencia chrípky: U dospelých so stredne ťažkým alebo s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúča upraviť dávkovanie podľa nasledujúcej tabuľky.

Klírens kreatinínu	Odporučená dávka na prevenciu
> 60 (ml/min)	75 mg raz denne
> 30 až 60 (ml/min)	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz denne
> 10 až 30 (ml/min)	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) každý druhý deň
≤ 10 (ml/min)	Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)
Hemodialyzovaní pacienti	30 mg po každej druhej hemodialýze
Pacienti na peritoneálnej dialýze*	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz týždenne

Účinnosť oseltamiviru či už v liečbe alebo v profylaxii chrípky u pacientov s oslabeným imunitným systémom nebola jednoznačne stanovená (pozri časť 5.1).

Účinnosť oseltamiviru pri liečbe pacientov s chronickým srdcovým ochorením a/alebo respiračným ochorením nebola stanovená. V tejto populácii sa nezistil žiadny rozdiel vo výskyte komplikácií medzi skupinou liečenou oseltamivirom a skupinou, ktorá dostávala placebo (pozri časť 5.1).

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by umožili stanoviť odporúčanie o dávkovaní pre predčasne narodené deti (postmenštruačný vek < 37 týždňov*).
* Čas medzi prvým dňom poslednej normálnej menštruácie a dňom ku ktorému vek predčasne narodeného dieťaťa určujeme, gestačný vek plus postnatálny vek.

Tamiflu nie je náhrada za vakcináciu chrípky. Použitie lieku Tamiflu nesmie ovplyvniť posúdenie jednotlivcov pre každoročnú vakcináciu proti chrípke. Ochrana proti chrípke trvá len dovtedy, kým sa podáva Tamiflu. Tamiflu sa používa na liečbu a prevenciu chrípky, len keď spoľahlivé epidemiologické údaje naznačujú, že vírus chrípky cirkuluje v okolí.
Citlivosť cirkulujúceho kmeňa vírusu chrípky na oseltamivir sa ukázala byť veľmi variabilná (pozri časť 5.1). Preto predpisujúci lekári majú brať do úvahy posledné dostupné informácie o citlivosti aktuálne cirkulujúcich kmeňov na oseltamivir keď zvažujú, či použiť Tamiflu.

Pacienti s ťažkým poškodením funkcie obličiek
Úprava dávkovania sa odporúča pri liečbe a prevencii u dospelých s ťažkým poškodením funkcie obličiek. Nie sú dostupné dostatočné klinické údaje u detí s poškodením funkcie obličiek, ktoré by umožnili určiť odporúčané dávkovanie (pozri časti 4.2 a 5.2).

U pacientov s chrípkou, najmä u detí a dospievajúcich, boli počas podávania Tamiflu hlásené neuropsychiatrické prejavy. Takéto udalosti sa vyskytujú aj u pacientov s chrípkou, ktorí neužívali oseltamivir. Pacientov je potrebné starostlivo sledovať so zreteľom na zmeny správania a takisto je potrebné dôkladne zvážiť prospech a riziko pokračujúcej liečby u každého jednotlivého pacienta (pozri časť 4.8).

Tento liek obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nemajú užívať tento liek.

Sorbitol môže mať mierne laxatívny účinok.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické vlastnosti oseltamiviru, napríklad nízka proteínová väzba a metabolizmus nezávislý od CYP450 a glukuronidázových systémov (pozri časť 5.2) naznačujú, že klinicky významné liekové interakcie prostredníctvom týchto mechanizmov sú nepravdepodobné.
Nie je potrebné upraviť dávkovanie, keď sa liek podáva spolu s probenecidom u pacientov
s normálnou funkciou obličiek. Súbežné podávanie probenecidu, silného inhibítora aniónovej dráhy renálnej tubulárnej sekrécie, má za následok približne 2-násobné zvýšenie expozície aktívnemu metabolitu oseltamiviru.
Oseltamivir nemá žiadnu kinetickú interakciu s amoxicilínom, ktorý sa eliminuje prostredníctvom rovnakej dráhy, čo naznačuje, že interakcia oseltamiviru s touto dráhou je slabá.
Klinicky významné liekové interakcie, zahŕňajúce súťaženie o renálnu tubulárnu sekréciu, sú nepravdepodobné v dôsledku známeho bezpečnostného rozpätia pre väčšinu týchto látok,
charakteristík vylučovania aktívneho metabolitu (glomerulárna filtrácia a aniónová tubulárna sekrécia)
a exkrečnej kapacity týchto dráh. Avšak je potrebná opatrnosť, keď sa oseltamivir predpisuje pacientom, ktorí užívajú spoločne vylučované lieky s úzkym terapeutickým rozpätím (napr., chlórpropamid, metotrexát, fenylbutazón).
Neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie medzi oseltamivirom alebo jeho hlavným metabolitom, keď sa oseltamivir podával súbežne s paracetamolom, s kyselinou acetylsalicylovou,

s cimetidínom, antacidami (hydroxidy horčíka a hliníka a uhličitany vápnika), s rimantadínom alebo s warfarínom (u pacientov stabilizovaných na warfaríne a bez chrípky).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Keďže sa zatiaľ neuskutočnili žiadne kontrolované klinické skúšania s použitím oseltamiviru u gravidných žien, sú k dispozícii len obmedzené údaje z hlásení po uvedení lieku na trh
a z retrospeknívnych pozorovacích (dohľadových) hlásení. Tieto údaje spolu s údajmi zo štúdií na zvieratách nenaznačujú priamy ani nepriamy škodlivý vplyv na graviditu, embryonálny, fetálny ani postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Tehotné ženy môžu užívať Tamiflu po zvážení dostupnej informácie o bezpečnosti, patogenity cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a po zvážení základného zdravotného stavu tehotnej pacientky.

Oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do mlieka dojčiacich samíc potkanov. Sú dostupné len veľmi obmedzené informácie o dojčených deťoch, ktorých matky užívali oseltamivir, a o vylučovaní oseltamiviru do materského mlieka. Obmedzené údaje dokazujú, že sa zistila prítomnosť oseltamiviru aj aktívneho metabolit v materskom mlieku, avšak ich hladiny boli nízke, čo by znamenalo subterapeutickú dávku pre dojčené dieťa. Berúc do úvahy tieto informácie, patogenitu cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a základný zdravotný stav dojčiacej pacientky, možno zvážiť podávanie oseltamiviru v prípadoch, kde je možný prospech pre dojčiacu matku zrejmý.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tamiflu nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Celkový bezpečnostný profil Tamiflu je založený na údajoch od 4624 dospelých/dospievajúcich
a 1480 pediatrických pacientov užívajúcich Tamiflu alebo placebo na liečbu chrípky a na údajoch od
3533 dospelých/dospievajúcich a 148 pediatrických pacientov užívajúcich Tamiflu na prevenciu chrípky v klinických štúdiách.Navyše 475 pacientov s oslabeným imunitným systémom (vrátane 18 detí) dostávalo Tamiflu alebo placebo na profylaxiu chrípky.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (ARs) u dospelých/dospievajúcich v štúdiách zameraných na liečbu boli nauzea vracanie a bolesť hlavy a v štúdiách zameraných na prevenciu nauzey, vracania, bolesti hlavy a bolesti. Väčšina týchto ARs bola hlásená ako jedna udalosť buď prvý alebo druhý deň liečby a spontánne odznela v priebehu 1 - 2 dní. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na liek u detí boli vracanie, nauzea, dyspepsia, bolesti brucha a hlavy. U väčšiny pacientov tieto ARs neviedli k vysadeniu Tamiflu.

ARs, ktoré sú nižšie uvedené v tabuľke, spadajú do nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) . ARs sú zaradené do príslušnej kategórie v tabuľkách podľa súhrnných analýz z klinických štúdií.

Liečba a prevencia chrípky u dospelých a dospievajúcich:
V štúdiách zameraných na liečbu a profylaxiu u dospelých/dospievajúcich sú ARs, ktoré sa vyskytovali najčastejšie (≥ 1 %) pri odporúčanej dávke (liečba: 75 mg dvakrát denne po dobu 5 dní a profylaxia: 75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov),a sú uvedené v tabuľke 1.

Profil bezpečnosti zaznamenaný u osôb, ktoré dostávali odporúčanú dávku Tamiflu na profylaxiu
(75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov), bol kvalitatívne rovnaký ako profil pozorovaný
v štúdiách zameraných na liečbu, napriek dlhšiemu trvaniu podávania dávky v štúdiách zameraných na profylaxiu.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie s najväčšou frekvenciou (≥ 1 % v skupine s oseltamivirom)

v štúdiách skúmajúcich Tamiflu na liečbu a prevenciu chrípky u dospelých a dospievajúcichalebo počas postmarketingového sledovania

Trieda orgánových

Nežiaduce reakcie vzľadom na frekvenciu

systémov (SOC)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Z r iedkavé
Poruchy krvi a				Trombocytopéniaa,
lymfatického systému
Poruchy imunitného			Hypersenzitívna	Anafylaktické
systému			reakciaa	reakcieb,
				Anafylaktoidné
				reakcieb
Psychické poruchy				Agitáciaa,
				Nezvyčajné
				správanieb, Úzkosťa,
				Zmätenosťa, Bludyb,
				Delíriumb,
				Halucináciea, Nočné
				morya,
				Sebapoškodzovaniea
Poruchy nervového	Bolesť hlavy		Zmenená
systému			hladina
			vedomiaa,
			Kŕčea
Poruchy oka				Porucha videniaa
Poruchy srdca a			Srdcová
srdcovej činnosti			arytmiaa
Poruchy	Nauzea	Vracanie		Gastrointestinálne
metabolizmu a výživy				krvácanie a,
				Hemoragická
				kolitída a
Poruchy pečene a			Zvýšené	Fulminantná
ž l čových ciest			pečeňové	hepatitída b, Zlyhanie
			enzýmya	pečenec, Hepatitída b
Poruchy kože a			Ekzéma,	Angioneurotický
podkožného tkaniva			Dermatitídaa,	edémc, Multiformný
			Vyrážkaa,	erytémb, Stevensov-
			Urtikáriaa	Johnsonov syndrómb,
				Toxická epidermálna
				nekrolýzab
Celkové poruchy a		Bolesť
reakcie v mieste
podania

a Toto sú nežiaduce reakcie , ktoré boli identifikované počas postmarketingového sledovania. Boli tiež hlásené v súhrne klinických štúdií s výskytom, ktorý je uvedený vyššie v tabuľke.
b Keďže nežiaduca reakcia sa nepozorovala u 5 598 osôb, ktoré užívali Tamiflu v združených klinických štúdiách, horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti pre odhadovaný bod nie je vyšší ako
3/5 598 (t.j. 1/1 866 alebo menej = zriedkavé).

Zoznam častých nežiaducich udalostí (ARs) zaznamenaných v štúdiách zameraných na liečbu
(n = 2 647) a v štúdiách zameraných na profylaxiu (n = 1 945) je uvedený nižšie. Tieto udalosti sa vyskytovali buď častejšie u pacientov s placebom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi oseltamivir alebo rozdiel vo frekvencii medzi dvoma skupinami bol menší ako 1 %. Časté nežiaduce udalosti sú tie, ktoré sa vyskytujú s frekvenciou vyššou ako u 1 zo 100 pacientov a menej ako u 1 z 10 pacientov.
• Infekcie a nákazy: Bronchitída, herpes simplex, influenza, nazofaringitída, infekcie horných dýchacích ciest, sínusitída,

• Poruchy nervového systému: Insomnia
• Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Kašeľ, upchatý nos, bolesť hrdla, výtok z nosa
• Poruchy gastrointestinálneho traktu : Bolesť brucha (vrátane bolesti v nadbrušku), hnačka, dyspepsia
• Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Artralgia, bolesť chrbta, myalgia
• Poruchy reprodukčného systému a prsníkov : Dysmenorea
• Celkové poruchy : Závrat (vrátane vertiga), únava, ochorenie podobné chrípke, bolesť
v končatinách, pyrexia

Liečba a prevencia chrípky u detí:

V klinických štúdiách s oseltamivirom podávaným na liečbu chrípky sa zúčastnilo celkovo 1 480 detí (vrátane inak zdravých detí vo veku 1-12 rokov a detí s astmou vo veku 6-12 rokov). Z nich 858 detí užívalo liečbu suspenziou oseltamiviru. Celkovo 148 detí užívalo odporúčanú dávku Tamiflu
jedenkrát denne v štúdii zameranej na profylaxiu po expozícii v domácnostiach (n = 99) a v separátnej
6-týždňovej pediatrickej štúdii zameranej na profylaxiu (n = 49). V tabuľke 2 sú uvedené najčastejšie hlásené AR z pediatrických klinických štúdií.

Tabuľka 2 Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 1 % v skupine s oseltamivirom) v štúdiácha b
skúmajúcich Tamiflu na liečbu a prevenciu chrípky u detí

Trieda orgánových systémov (SOC)	Nežiaduce reakcie vzľadom na frekvenciu
Trieda orgánových systémov (SOC)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy
Poruchy nervového systému	Vracanie	Bolesť brucha (vrátane bolesti v nadbrušku), dyspepsia, Nauzea

a Štúdia zameraná na prevenciu neobsahovala rameno s placebom, t.j. bola to nekontrolovaná štúdia.
b Jednotka dávky = vek/dávkovanie založené na hmotnosti (30 mg až 75 mg jedenkrát denne).

Zoznam častých nežiaducich udalostí (ARs) zaznamenaných v štúdiách zameraných na liečbu (n = 858) a v štúdiách zameraných na profylaxiu (n = 148) je uvedený nižšie. Tieto udalosti sa vyskytovali buď častejšie u pacientov s placebom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi oseltamivir alebo rozdiel vo frekvencii medzi dvoma skupinami bol menší ako 1 %. Časté nežiaduce udalosti sú tie, ktoré sa vyskytujú s frekvenciou vyššou ako u 1 zo 100 pacientov a menej ako u 1 z 10 pacientov.
• Infekcie a nákazy: bronchitída, zápal stredného ucha, pneumónia, sínusitída, infekcie horných dýchacích ciest
• Poruchy oka: konjunktivitída (vrátane sčervenania očí, výtoku z očí a bolesti očí)
• Poruchy ucha a labyrintu: bolesť ucha
• Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína : astma (vrátane zhoršenia astmy), kašeľ, krvácanie z nosa, upchatý nos, výtok z nosa
• Poruchy gastrointestinálneho traktu : hnačka
• Poruchy kože a podkožného tkaniva : dermatitída (vrátane alergickej a atopickej dermatitídy)
• Celkové poruchy :Pyrexia

V pediatrických štúdiách zameraných na liečbu sa zaznamenali nasledujúce ďalšie Menej časté (frekvencia ≥ 1/1 000 až < 1/100) nežiaduce udalosti (ARs). Nežiaduce udalosti klasifikované predtým ako Časté (frekvencia ≥ 1/100 až < 1/10) však vo väčších súboroch údajov už nespĺňajú kritériá na zaradenie do predchádzajúcej časti.
• Poruchy krvi a lymfatického systému: Lymfadenopatia
• Poruchy ucha a labyrintu: Porucha tympanickej membrány

Popis vybranných nežiaducich reakcií:

Psychické poruchy a poruchy nervového systému
Chrípka môže byť spojená s rôznymi druhmi neurologických a behaviorálnych symptómov, ktoré môžu zahŕňať prejavy ako sú halucinácie, delírium a abnormálne správanie, v niektorých prípadoch vedúcich k úmrtiu. Tieto prejavy môžu nastať v rámci rozvoja encefalitídy alebo encefalopatie, ale môžu sa vyskytnúť aj bez viditeľného závažného ochorenia.

U pacientov s chrípkou, ktorí užívali Tamiflu, existujú postmarketingové záznamy o kŕčoch a delíriu (vrátane symptómov ako zmenená hladina vedomia, zmätenosť, abnormálne správanie, bludy, halucinácie, úzkosť, nočné mory), ktoré veľmi zriedkavo vedú k zraneniam alebo k úmrtiu. Tieto prejavy boli zaznamenané v prvom rade u pediatrických a dospievajúcich pacientov a často mali náhly začiatok a rýchly rozvoj. Podiel Tamiflu na týchto prejavoch nie je známy. Podobné neuropsychiatrické prejavy boli tiež zaznamenané u pacientov, ktorí neužívali Tamiflu.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Ochorenia pečene a žlčových ciest, vrátane hepatitídy a zvýšených hladín pečeňových enzýmov u pacientov s ochorením podobným chrípke. Tieto prípady zahŕňajú smrteľnú fulminantnú
hepatitídu/zlyhanie pečene.

Ďalšie informácie o osobitých populáciách: Dojčatá mladšie ako 1 rok
Dostupné informácie o bezpečnosti podávania oseltamiviru na liečbu chrípky dojčatám mladším ako jeden rok, získané z prospektívnych a retrospektívnych pozorovacích klinických skúšaní (ktorých sa zúčastnilo viac než 2 400 dojčiat tejto vekovej kategórie), ako aj z preskúmania epidemiologických databáz a hlásení po uvedení lieku na trh, naznačujú, že bezpečnostný profil u dojčiat mladších ako jeden rok je podobný stanovenému bezpečnostnému profilu u detí vo veku od jedného roka.

Starší pacienti a pacienti s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením Populácia zaradená do štúdií zameraných na liečbu chrípky pozostáva z inak zdravých dospelých/dospievajúcich a „rizikových“ pacientov (pacienti s vysokým rizikom rozvoja komplikácií súvisiacich s chrípkou, napr. starší pacienti a pacienti s chronickým srdcovým alebo respiračným ochorením). Profil bezpečnosti bol u „rizikových“ pacientov vo všeobecnosti kvantitatívne podobný ako profil u inak zdravých dospelých/dospievajúcich.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom
V 12-týždňovej štúdii zaneranej na profylaxiu u 475 pacientov, vrátane 18 detí vo veku 1 až 12 rokov
a starších s oslabeným imunitným systémom saprofil bezpečnosti u 238 pacientov zhodoval s profilom pozorovaným v minulosti v klinických skúšaniach zameraných na profylaxiu s Tamiflu.

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním nie sú žiadne skúsenosti. Avšak predpokladanými prejavmi akútneho predávkovania môže byť nevoľnosť so sprievodným vracaním alebo bez neho a závraty. V prípade predávkovania pacienti majú prerušiť liečbu. Nie je známe žiadne špecifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivírusový liek, ATC kód: J05AH02

Oseltamivirfosfát je pro-drug aktívneho metabolitu (oseltamivirkarboxylátu). Aktívny metabolit je selektívny inhibítor neuraminidázových enzýmov vírusu chrípky, ktorými sú glykoproteíny nachádzajúce sa na povrchu viriónu. Enzymatická aktivita vírusovej neuraminidázy je dôležitá ako pre prienik vírusu do nepostihnutých buniek, tak aj pre uvoľnenie skôr vytvorených vírusových častíc
z infikovaných buniek a pre následné rozšírenie vírusovej infekcie v tele.

Oseltamivirkarboxylát inhibuje in vitro neuraminidázy chrípkového vírusu A a B. Oseltamivirfosfát inhibuje in vitro infekciu spôsobenú vírusom chrípky a jeho replikáciu. Oseltamivir podávaný perorálne inhibuje replikáciu chrípkového vírusu A a B a patogenicita in vivo v živočíšnych modeloch chrípkovej infekcie pri antivírusových expozíciách je podobná expozícii dosiahnutej u človeka pri dávke 75 mg užívanej dvakrát denne.

Experimentálne štúdie, vykonané na zdravých dobrovoľníkoch, dokázali antivírusovú aktivitu oseltamiviru voči vírusu chrípky A a B.

Hodnoty IC50 neuraminidázy pre oseltamivir pre klinicky izolovaný vírus chrípky A sa pohybovali v rozpätí od 0,1 nM do 1,3 nM a pre vírus chrípky B bola táto hodnota 2,6 nM. V publikovaných štúdiách sa pozorovali vyššie hodnoty IC50 pre vírus chrípky B v priemere až do 8,5 nM.

Znížená citlivosť vírusovej neuraminidázy
Klinické skúšania: Bolo skúmané riziko vzniku vírusov chrípky so zníženou vnímavosťou alebo klinicky zistenej rezistencie na oseltamivir v priebehu klinických štúdií sponzorovaných spoločnosťou Roche. Všetci pacienti, u ktorých sa dokázalo nosičstvo vírusu rezistentného na oseltamivir, boli dočasnými nosičmi a prekonali infekciu normálne a bez klinického zhoršenia.

Populácia pacientov	Pacienti s rezistentnými mutáciami (%)
Populácia pacientov	Fenotyp*	Geno- a fenotyp*
Dospelí a dospievajúci	4/1 245 (0,32%)	5/1 245 (0,4%)
Deti (1 - 12 rokov)	19/464 (4,1%)	25/464 (5,4%)

* Úplná genotypizácia sa neuskutočnila vo všetkých štúdiách.

V doteraz vykonaných klinických štúdiách s použitím Tamiflu, zameraných na prevenciu chrípky, sa nedokázal vznik rezistencie voči lieku po expozícii (7 dní), po expozícii v rámci skupín v domácnosti (10 dní) a sezónnu prevenciu chrípky (42 dní) u pacientov s normálnym imunitným systémom. Nepozorovala sa žiadna rezistencia počas 12-týždňovej profylaktickej štúdie u pacientov s oslabeným imunitným systémom.

Klinické údaje a dáta zo sledovaní: U pacientov, ktorí neboli vystavení oseltamiviru, boli izolované prirodzené mutácie vírusu chrípky A a B, ktoré sa spájajú so zníženou vnímavosťou na oseltamivir in vitro. Boli izolované rezistentné kmene u pacientov s normálnym imunitným systémom a taktiež
u pacientov s oslabeným imunitným systémom liečených oseltamivirom. Pacienti s oslabeným imunitným systémom a malé deti sú vystavené počas terapie väčšiemu riziku vzniku vírusu rezistentného na oseltamivir rezistencie.

Vírusy rezistentné na oseltamivir boli izolované od pacientov liečených oseltamivirom a boli nájdenené laboratórne kmene vírusov chrípky rezistentné na oseltamivir obsahujúce mutácie neuraminidázy subtypu N1 a N2. Rezistentné mutácie majú tendenciu byť špecifickým subtypom vírusu. Od roku 2007 rezistencia spojená s mutáciou H275Y u sezónnych H1N1 kmeňov je veľmi rozšírená. Zdá sa, že rozsah zníženia vnímavosti na oseltamivir a prevalencia takých vírusov sa mení sezónne a geograficky. V roku 2008 bol H275Y zistený u > 99 % cirkulujúcich chrípkových izolátov v Európe. V roku 2009 bol vírus chrípky H1N1 („prasacia chrípka“) takmer jednotne citlivý na oseltamivir, len s ojedinelými hláseniami rezistencie v súvislosti s terapeutickým, ako aj profylaktickým dávkovaním.

Liečba chrípkovej infekcie
Oseltamivir je účinný len voči ochoreniam spôsobeným chrípkovým vírusom. Štatistické analýzy sú preto prezentované len vzhľadom na pacientov infikovaných vírusom chrípky. Na základe štúdie

liečby zameranej na populáciu, ktorá zahŕňala ľudí nakazených chrípkovým vírusom a nenakazených ľudí (ITT), bola primárna účinnosť znížená úmerne k počtu jednotlivcov, ktorí neboli nakazení chrípkovým vírusom. V celkovej populácii, ktorá podstúpila liečbu, sa infekcia chrípkovým vírusom potvrdila u 67 % (v rozsahu od 46 % do 74 %) pacientov. Zo starších pacientov bolo 64 % nakazených chrípkovým vírusom a z pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením bolo 62 % nakazených chrípkovým vírusom. V III. fáze všetkých štúdií, zameraných na liečbu, boli pacienti skúmaní len počas obdobia chrípkovej nákazy v okolí.

Dospelí a dospievajúci vo veku od 13 rokov: Pacienti prichádzali do úvahy pre výskum, ak do
36 hodín po objavení symptómov mali teplotu ≥ 37,8ºC sprevádzanú najmenej jedným respiračným symptómom (kašeľ, nazálne symptómy alebo zapálené hrdlo) a najmenej jedným systémovým symptómom (bolesti svalov, triaška/potenie, nevoľnosť, únava alebo bolesti hlavy). Na
základe spoločnej analýzy všetkých dospelých a dospievajúcich nakazených chrípkovým vírusom
(N = 2 413), ktorí sa zúčastnili na štúdii o liečbe oseltamivirom v dávke 75 mg dvakrát denne počas
5 dní, sa zistila redukcia priemernej dĺžky chrípkového ochorenia približne o jeden deň z 5,2 dňa
(95 % CI 4,9 - 5,5 dní) v skupine dostávajúcej placebo na 4,2 dňa (95 % CI 4,0 - 4,4 dní; p ≤ 0,0001).

Percento pacientov, u ktorých sa rozvinuli špecifické komplikácie dolných dýchacích ciest (najmä bronchitída) a ktorí boli liečení antibiotikami, sa znížilo z 12,7 % (135/1 063) v skupine dostávajúcej placebo na 8,6 % (116/1 350) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0012).

Liečba chrípky u pacientov s vysokým rizikom: Priemerná dĺžka chrípkového ochorenia u starších pacientov (≥ 65 rokov) a u pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí dostávali oseltamivir v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, nebola významne redukovaná. Celkové trvanie horúčky bolo znížené o jeden deň v skupinách liečených oseltamivirom. U starších pacientov nakazených vírusom chrípky, ktorí boli liečení antibiotikami, oseltamivir významne znížil výskyt špecifických komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) z 19 % (52/268)
v skupine dostávajúcej placebo na 12 % (29/250) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0156).

U pacientov nakazených chrípkovým vírusom s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí boli liečení antibiotikami, bol kombinovaný výskyt komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) 17 % (22/133) v skupine dostávajúcej placebo a 14 % (16/118) v populácii pacientov liečených oseltamivirom (p = 0,5976).

Liečba chrípky u detí: V štúdii zameranej na inak zdravé deti (65 % bolo nakazených chrípkovým vírusom) vo veku od 1 do 12 rokov (priemerný vek 5,3 roka), ktoré mali horúčku (≥ 37,8ºC) a kašeľ alebo nádchu, bolo 67 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom A a 33 % pacientov bolo nakazených chrípkovým vírusom B. Liečba oseltamivirom, ktorá sa začala do 48 hodín od objavenia symptómov, významne znížila dĺžku ochorenia (definovaná ako návrat k zdraviu a aktivite a ustúpenie horúčky, kašľa a nádchy) o 1,5 dňa (95 % CI 0,6 – 2,2 dní; p < 0,0001) v porovnaní s placebom. Oseltamivir znížil výskyt akútneho zápalu stredného ucha z 26,5 % (53/200) v skupine dostávajúcej placebo na 16 % (29/183) u detí liečených oseltamivirom (p = 0,013).

Druhá štúdia bola vykonaná u 334 astmatických detí vo veku od 6 do 12 rokov, z ktorých 53,6 % bolo nakazených chrípkovým vírusom. V skupine liečenej oseltamivirom priemerná dĺžka ochorenia nebola významne zredukovaná. Na 6. deň (posledný deň liečby) hodnota FEV1 sa zvýšila o 10,8 % v skupine liečenej oseltamivirom v porovnaní so 4,7 % v prípade placeba (p = 0,0148) v tejto populácii.

Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Tamiflu s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich na liečbu chrípky (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

Liečba infekcie spôsobenej chrípkovým vírusom B: Celkovo bolo z nakazenej populácie
15 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom B, v jednotlivých štúdiách v rozsahu 1 až 33 %. Priemerná dĺžka ochorenia u pacientov nakazených chrípkovým vírusom B sa významne nelíšila medzi skupinami liečenými v jednotlivých štúdiách. Pre analýzu boli použité údaje od 504 pacientov
nakazených chrípkovým vírusom B zo všetkých štúdií. Oseltamivir zredukoval čas ustúpenia všetkých

symptómov o 0,7 dňa (95 % CI 0,1 - 1,6 dňa; p = 0,022) a trvanie horúčky (≥ 37,8ºC), kašľa a nádchy o jeden deň (95% CI 0,4 - 1,7 dňa; p < 0,001) v porovnaní s placebom.

Prevencia chrípky
Účinnosť oseltamiviru pri prevencii prirodzene získanej chrípky bola demonštrovaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach a v dvoch štúdiách o sezónnej prevencii. Parametrom primárnej účinnosti pre všetky tieto štúdie bol výskyt laboratórne potvrdenej chrípky. Virulencia chrípkovej epidémie sa nedá predvídať a mení sa v závislosti od regiónu a sezóny, a preto počet pacientov, ktorí potrebujú liečbu (NNT), aby sa u nich zabránilo chrípkovému ochoreniu, sa
mení.

Prevencia po expozícii: V štúdii (12,6 % pacientov bolo zaočkovaných proti chrípke), zameranej na kontakty s prípadmi chrípky, sa oseltamivir v dávke 75 mg raz denne začal podávať do 2 dní po objavení symptómov a liečba pokračovala 7 dní. Chrípka bola potvrdená u 163 pacientov
z 377 prípadov. Oseltamivir významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia vyskytujúceho sa pri kontakte s potvrdenými chrípkovými prípadmi z 24/200 (12 %) v skupine dostávajúcej placebo na 2/205 (1 %) v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 6 - 16; p ≤ 0,0001]). Počet potrebný na liečiť (NNT) pri kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky bol 10 (95 % CI 9 - 12) a 16 (95 % CI 15 - 19) v celej populácii (ITT) bez ohľadu na infekčný stav kontaktnej osoby.

Účinnosť oseltamiviru v prevencii prirodzene sa vyskytujúcej chrípky bola preukázaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach, ktorá zahŕňala dospelých, dospievajúcich a deti vo veku od 1 do 12 rokov, ako prípady aj ako kontakty v rodine. Parametrom primárnej účinnosti pre túto štúdiu bol výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky v domácnostiach. Prevencia oseltamivirom trvala 10 dní. V celej populácii sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej
chrípky v domácnostiach z 20 % (27/136) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na
7 % (10/135) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (62,7 % zníženie [95 % CI 26,0 -
81,2; p = 0,0042]). V domácnostiach s prípadmi chrípky sa znížil jej výskyt z 26 % (23/89) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 11 % (9/84) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (58,5 % zníženie [95 % CI 15,6 - 79,6; p = 0,0114]).
V súlade s analýzou podskupiny detí vo veku 1 až 12 rokov výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky u detí sa signifikantne znížil z 19 % (21/111) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir na 7 % (7/104) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (64,4 % zníženie [95 % CI 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). V skupine detí, ktoré na začiatku liečby ešte nešírili vírus, sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky z 21 % (15/70) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 4 % (2/47) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (80,1 %
zníženie [95 % CI 22,0 - 94,9; p = 0,0206]). Hodnota NNT pre celkovú pediatrickú populáciu bola 9
(95 % CI 7 - 24), zatiaľ čo v celej populácii (ITT) a v pediatrickej skupine, ktorá bola v priamom kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky (ITTII), bola 8 (95 % CI 6, horný limit neodhadnuteľný).

Prevencia počas chrípkovej epidémie v okolí: Na základe spoločnej analýzy dvoch ďalších štúdií, ktoré sa vykonali u nezaočkovaných, inak zdravých dospelých jedincov, sa zistilo, že oseltamivir podávaný v dávke 75 mg raz denne počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 25/519 (4,8 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 6/520 (1,2 %), v skupine liečenej oseltamivirom (76 % zníženie [95 % CI 1,6 - 5,7; p = 0,0006]) počas prepuknutia chrípky v okolí. Hodnota NNT v tejto štúdii bola 28 (95 % CI 24 - 50).
Štúdia vykonaná u starších jedincov v sanatóriách, kde 80 % účastníkov dostalo vakcínu počas štúdie, oseltamivir v dávke 75 mg raz denne, podávaný počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 12/272 (4,4 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 1/276 (0,4 %), v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 1,5 - 6,6; p = 0,0015]). Hodnota NNT v tejto štúdii bola 25 (95 % CI 23 - 62).

Profylaxia chrípky u pacientov s oslabeným imunitným systémom: Bola uskutočnená dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia na sezónnu profylaxiu chrípky u 475 jedincov s oslabeným imunitným systémom (388 pacientov s transplantáciou solídnych orgánov [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 pacientov s transplantáciou hemopoetických kmeňových buniek [43 placebo; 44 oseltamivir], žiadni iní pacienti s inými imunosupresívnymi stavmi neboli zaradené),

vrátane 18 detí vo veku od 1 do 12 rokov. Primárnym cieľovým ukazovateľom v tejto štúdii bol výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky podľa zistenej vírusovej kultúry a/alebo štvornásobného vzostupu protilátok HAI. Výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky bol 2,9 % (7/238) v placebovej skupine a 2,1 % (5/237) v skupine liečenej oseltamivirom (95 % CI -2,3 % –
4,1 %; p = 0,772).

Neboli vykonané špecifické štúdie na stanovenie zníženia rizika komplikácií.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbcia
Oseltamivir sa ľahko absorbuje z gastrointestinálneho traktu po perorálnom podaní oseltamivirfosfátu (pro-drug) a je do veľkej miery konvertovaný prevažne pečeňovými esterázami na aktívny metabolit (oseltamivirkarboxylát). Najmenej 75 % perorálnej dávky sa dostáva do systémového obehu ako
aktívny metabolit. Expozícia pro-drug je menej ako 5 % vzhľadom na aktívny metabolit. Plazmatické
koncentrácie pro-drug a aktívneho metabolitu sú úmerné dávke a nie sú ovplyvnené potravou.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem v stabilnom stave oseltamivirkarboxylátu je u ľudí približne 23 litrov, čo je objem ekvivalentný extracelulárnej telesnej tekutine. Keďže aktivita neuraminidázy je
extracelulárna, oseltamivirkarboxylát sa distribuuje na všetky miesta, kde sa šíri chrípkový vírus.

Väzba oseltamivirkarboxylátu na proteín ľudskej plazmy je zanedbateľná (približne 3 %).

Metabolizmus
Oseltamivir sa vo veľkej miere konvertuje na oseltamivirkarboxylát pomocou esteráz, ktoré sú lokalizované predovšetkým v pečeni. In vitro štúdie demonštrovali, že ani oseltamivir ani aktívny metabolit nie je substrátom alebo inhibítorom izoforiem hlavného cytochrómu P450. In vivo sa nezistilo, že by sa fáza 2 konjugovala s obomi zlúčeninami.

Vylučovanie
Absorbovaný oseltamivir je primárne (> 90 %) eliminovaný konverziou na oseltamivirkarboxylát. Ďalej už nie je metabolizovaný a vylúči sa močom. Maximálne plazmatické koncentrácie oseltamivirkarboxylátu vo väčšine prípadov klesajú s polčasom od 6 do 10 hodín. Aktívny metabolit sa úplne vylúči renálnou exkréciou. Renálny klírens (18,8 l/h) prevyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie (7,5 l/h), čo naznačuje, že okrem glomerulárnej filtrácie sa vyskytuje aj tubulárna sekrécia.
Menej ako 20 % perorálnej rádioaktívne značenej dávky sa vylúči stolicou.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Podanie 100 mg oseltamivirfosfátu dvakrát denne počas 5 dní pacientom s rôznymi stupňami poškodenia funkcie obličiek ukázalo, že expozícia oseltamivirkarboxylátu je nepriamo úmerná
zhoršeniu funkcie obličiek. Čo sa týka dávkovania, pozri časť 4.2.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Na základe in vitro štúdií sa neočakáva, že by sa expozícia oseltamiviru významne zvýšila, ani že by sa expozícia aktívnemu metabolitu významne znížila u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Starší pacienti
Expozícia aktívnemu metabolitu v stabilnom stave bola o 25 až 35 % vyššia u starších pacientov
(od 65 do 78 rokov) v porovnaní s dospelými jedincami mladšími ako 65 rokov, ktorým boli podávané porovnateľné dávky oseltamiviru. Polčasy pozorované u starších pacientov boli podobné ako polčasy
u mladých dospelých jedincov. Na základe expozície lieku a znášanlivosti nie je potrebné upraviť dávkovanie u starších pacientov, ak nie je náznak ťažkého poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min) (pozri časť 4.2).

Deti
Deti vo veku od 1 roka : Farmakokinetika oseltamiviru bola vyhodnotená vo farmakokinetických štúdiách u detí vo veku od 1 do 16 rokov, ktorým bola podaná jedna dávka lieku. Farmakokinetika
viacnásobných dávok bola študovaná u malého počtu detí, ktoré sa zúčastnili na štúdii klinickej
účinnosti. U mladších detí sa pro-drug a jeho aktívny metabolit vylúčil rýchlejšie ako u dospelých, čo malo za následok nižšiu expozíciu podanej dávke v mg/kg. Dávky 2 mg/kg majú expozície oseltamivirkarboxylátu porovnateľné s expozíciami u dospelých, ktorí dostali jednu 75 mg dávku (približne 1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamiviru u detí starších ako 12 rokov je podobná ako farmakokinetika u dospelých.

Dojčatá mladšie ako 12 mesiacov: Získali sa obmedzené farmakokinetické údaje a údaje o bezpečnosti pri liečbe dojčiat mladších ako 2 roky. S použitím týchto údajov spolu s údajmi z klinických štúdií
s účasťou dospelých a detí starších ako 1 rok bolo realizované farmakokinetické modelovanie. Výsledky potvrdzujú, že dávkovanie 3 mg/kg dvakrát denne pre dojčatá vo veku 3 až 12 mesiacov a dávkovanie 2,5 mg/kg dvakrát denne pre dojčatá vo veku 1 až 3 mesiace zabezpečuje expozíciu lieku podobnú expozícii, ktorá sa ukázala ako klinicky účinná u dospelých a detí starších ako 1 rok
(pozri časť 4.1 a 4.2). V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití Tamiflu u dojčiat mladších ako 1
mesiac.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Výsledky konvenčných štúdií o karcinogenicite u hlodavcov ukázali v závislosti od dávky trend nárastu výskytu niektorých nádorov, ktoré sú typické pre skúmané rody hlodavcov. Vzhľadom na rozpätia expozície
vo vzťahu k očakávanej expozícii pri použití u ľudí tieto zistenia nemenia úžitok a riziká lieku Tamiflu v prijatých terapeutických indikáciách.

Teratologické štúdie sa vykonali u potkanov a králikov v dávkach do 1 500 mg/kg/deň a
500 mg/kg/deň. Nepozorovali sa žiadne účinky na vývoj plodu. V štúdii plodnosti u potkanov pri dávke 1 500 mg/kg/deň sa neprejavili žiadne nežiaduce účinky ani na jedno pohlavie. V štúdiách zameraných na pre- a postnatálny vývoj u potkanov sa pri dávke 1 500 mg/kg/deň pozoroval dlhotrvajúci pôrod: bezpečnostné rozpätie medzi expozíciou u ľudí a najvyššou dávkou bez účinku (500 mg/kg/deň) u potkanov je 480-násobok pre oseltamivir a 44-násobok pre aktívny metabolit. Expozícia plodu u potkanov a králikov bola približne od 15 do 20 % expozície matky.

U dojčiacich potkanov sa oseltamivir a aktívny metabolit vylučujú do mlieka. Obmedzené údaje naznačujú, že oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do ľudského mlieka. Extrapolácia údajov o zvieratách predstavuje odhady 0,01 mg/deň a 0,3 mg/deň pre príslušné zlúčeniny.

V teste „maximalizácie“ na morčatách sa pozoroval potenciál zvýšenia citlivosti pokožky voči oseltamiviru. Približne u 50 % indukovaných zvierat, liečených aktívnou zložkou, sa objavil erytém. Zistilo sa tiež reverzibilné podráždenie očí u králikov.

Zatiaľ čo veľmi vysoké jednotlivé perorálne dávky oseltamivirfosfátu, až do najvyššej testovanej dávky (1 310 mg/kg), nemali nežiaduce účinky na dospelých potkanov, takéto dávky mali za následok toxicitu u 7-dňových mláďat potkanov, vrátane smrti. Tieto účinky sa pozorovali pri dávkach od
657 mg/kg a vyšších. Pri dávke 500 mg/kg sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky, vrátane chronickej liečby (500 mg/kg/deň podávané od 7 do 21 dní po pôrode).

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok na perorálnu suspenziu: Sorbitol (E420)
Dihydrogéncitrát sodný (E331[a]) Xantánová guma (E415)
Benzoát sodný (E211) Sacharín sodný (E954) Oxid titaničitý (E171)
Ovocná príchuť (vrátane maltodextrínov [kukurica], propylénglykolu, arabskej gumy (E414) a prírodne-identických látok príchute [pozostávajúcej zväčša z banánovej, ananásovej a broskyňovej príchute]).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky pre prášok na perorálnu suspenziu.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Prášok: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30ºC.
Suspenzia sa po nariedení môže uchovávať pri izbovej teplote (neprevyšujúcej 25°C) počas 10 dní .

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balenie obsahuje 100 ml fľašku z ambrového skla (s bezpečnostným plastovým skrutkovacím uzáverom) s 13 g prášku na perorálnu suspenziu, plastový nástavec, 10 ml plastový perorálny dávkovač a plastovú odmerku. Po nariedení s 55 ml vody, použiteľný objem perorálnej suspenzie umožňuje získať celkovo 10 dávok po 30 mg oseltamiviru.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Odporúča sa, aby perorálnu suspenziu lieku Tamiflu pripravil lekárnik pred výdajom pacientovi.

Príprava perorálnej suspenzie
1. Uzavretou fľaškou niekoľkokrát jemne potraste, aby sa prášok uvoľnil.
2. Pomocou odmerky odmerajte 55 ml vody (odmerka je súčasťou balenia).
3. Do fľašky pridajte celých 55 ml vody, fľašku znova uzavrite a uzavretú fľašku dobre pretrepávajte 15 sekúnd.
4. Odstráňte uzáver a na hrdlo fľašky nasaďte nástavec.
5. Fľašku dobre uzavrite uzáverom (na vrchnej časti nástavca). To zabezpečí, aby bol nástavec na fľaške v správnej polohe.
Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu bude po nariedení opaleskujúca a biela až svetložltá suspenzia. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými
požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/02/222/xxx

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: {DD mesiac RRRR}

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Tamiflu 12 mg/ml prášok na perorálnu suspenziu.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

1 g prášku na perorálnu suspenziu obsahuje oseltamivirfosfát ekvivalentný 30 mg oseltamiviru. Po nariedení obsahuje každý ml suspenzie 12 mg oseltamiviru.
Jedna fľaša nariedenej suspenzie (75 ml) obsahuje 900 mg liečiva (oseltamiviru).

Fľaša s 30 g Tamiflu prášku na perorálnu suspenziu obsahuje 25,713 g sorbitolu.
30 mg oseltamiviru suspenzie obsahuje 0,9 g sorbitolu.
45 mg oseltamiviru suspenzie obsahuje 1,3 g sorbitolu.
60 mg oseltamiviru suspenzie obsahuje 1,7 g sorbitolu.
75 mg oseltamiviru suspenzie obsahuje 2,1 g sorbitolu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na perorálnu suspenziu
Prášok je granulát alebo granulát v zhluku bielej až svetložltej farby.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba chrípky
U pacientov od jedného roka, u ktorých sa prejavujú symptómy typické pre chrípku, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí. Účinnosť lieku sa prejavila, keď sa s liečbou začalo do dvoch dní od prejavenia prvých symptómov. Táto indikácia je založená na klinických štúdiách prirodzene sa vyskytujúcej chrípky, pričom prevažnou infekciou bola chrípka typu A (pozri časť 5.1).

V prípade vypuknutia pandémie chrípky je Tamiflu indikované na liečbu dojčiat vo veku do 12
mesiacov (pozri časť 5.2).

Prevencia chrípky
- Prevencia po expozícii u jedincov od jedného roka po kontakte s jedincom, u ktorého bola klinicky diagnostikovaná chrípka, keď vírus chrípky cirkuluje v okolí.

- Vhodné použitie lieku Tamiflu na prevenciu chrípky sa určuje v závislosti od prípadu na základe okolností a populácie, ktorá potrebuje ochranu pred chrípkou. Vo výnimočných situáciách (napr. ak kmeň cirkulujúceho vírusu nezodpovedá kmeňu vo vakcíne a v prípade pandémie) sa má sezónna prevencia zvážiť u jedincov od jedného roka.

- V prípade vypuknutia pandémie chrípky je Tamiflu indikované na prevenciu u dojčiat vo veku do 12 mesiacov po expozícii vírusu chrípky (pozri časť 5.2).

Tamiflu nie je náhrada za vakcináciu proti chrípke.

Použitie antivírusových liekov na liečbu a prevenciu chrípky sa má určiť na základe oficiálnych odporúčaní. Pri rozhodnutiach, týkajúcich sa použitia oseltamiviru na liečbu a profylaxiu, sa má brať do úvahy, čo je známe o charakteristikách cirkulujúcich vírusov chrípky, dostupné informácie

o citlivosti lieku proti chrípke pre každé obdobie a vplyv ochorenia v rôznych geografických oblastiach a populáciách pacientov (pozri časť 5.1).

Na základe obmedzených farmakokinetických údajov a údajov o bezpečnosti sa Tamiflu môže použiť v prípade vypuknutia pandémie chrípky u dojčiat do 12 mesiacov na liečbu chrípky. Lekár má vziať do úvahy patogenicitu kmeňa cirkulujúceho vírusu a základný zdravotný stav pacienta aby zaistil potenciálny prospech liečby pre dieťa.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tamiflu suspenzia a Tamiflu kapsuly sú bioekvivalenty. 75-miligramové dávky sa môžu podávať buď
- ako jedna 75 mg kapsula alebo
- ako jedna 30 mg kapsula a jedna 45 mg kapsula alebo
- podaním jednej 30 mg dávky a jednej 45 mg dávky suspenzie.

Dospelí, dospievajúci alebo deti (> 40 kg), ktorí sú schopní prehltnúť kapsuly, môžu dostať príslušné dávky lieku Tamiflu v kapsulách.

Pre dojčatá vo veku do 12 mesiacov: Táto lieková forma nie je vhodná pre dávkovanie dojčatám mladším ako 12 mesiacov. Podrobnosti nájdete v častiach nižšie.

Liečba chrípky
Liečba sa má začať čo najskôr počas dvoch dní po objavení symptómov chrípky.

¾ Pre dospievajúcich (vo veku od 13 do 17 rokov) a dospelých: Odporúčaná perorálna dávka 75 mg oseltamiviru dvakrát denne počas 5 dní.

¾ Pre dojčatá staršie ako 1 rok a pre deti vo veku od 2 do 12 rokov: Odporúčaná dávka Tamiflu perorálnej suspenzie je uvedená v nasledujúcej tabuľke. Tamiflu 30 mg a 45 mg kapsuly sú dostupné ako alternatíva k odporúčanej dávke Tamiflu suspenzie.

Odporúča sa nasledujúci dávkovací režim v závislosti od telesnej hmotnosti pre deti od 1 roku:

Telesná hmotnosť	Odporúčaná dávka na 5 dní
≤ 15 kg	30 mg dvakrát denne
> 15 kg až 23 kg	45 mg dvakrát denne
> 23 kg až 40 kg	60 mg dvakrát denne
> 40 kg	75 mg dvakrát denne

Súčasťou balenia je dávkovač na perorálne podanie s označením 30 mg, 45 mg a 60 mg. Na presné
dávkovanie sa má používať výlučne dávkovač na perorálne podanie (nemá sa používať striekačka s ml značením).

Deti s hmotnosťou > 40 kg a tie, ktoré sú schopné prehltnúť kapsuly, môžu dostať liečbu dávkou pre dospelých 75 mg kapsuly dvakrát denne počas 5 dní ako alternatívu odporúčanej dávky Tamiflu suspenzie.

¾ Pre dojčatá vo veku do 1 roka: Táto lieková forma (Tamiflu 12 mg/ml prášok na perorálnu suspenziu) je nevhodná, keďže striekačka v balení (s mg značením) neumožňuje vhodné úpravy dávky a použitie striekačky s ml značením môže viesť k neprijateľným nepresnostiam v dávkovaní.
V prípade že nie je dostupná vhodná lieková forma, má sa uprednostniť príprava lekárnikom. Prečítajte si, prosím, SPC týkajúce sa kapsúl 30 mg, 45 mg a 75 mg (časť 4.2).

Prevencia chrípky
Prevencia po expozícii
¾ Pre dospievajúcich (vo veku od 13 do 17 rokov) a dospelých: Odporúčaná dávka na prevenciu chrípky po blízkom kontakte s nakazeným človekom je 75 mg oseltamiviru raz denne počas 10 dní.
Liečba sa má začať čo najskôr počas dvoch dní po styku s nakazeným človekom.

¾ Pre dojčatá staršie ako 1 rok a pre deti vo veku od 2 do 12 rokov: Tamiflu 30 mg a 45 mg kapsuly sú dostupné ako alternatíva k odporúčanej dávke Tamiflu suspenzie.

Odporúčaná dávka Tamiflu na prevenciu po expozícii je:

Telesná hmotnosť	Odporúčaná dávka na 10 dní
≤ 15 kg	30 mg raz denne
> 15 kg až 23 kg	45 mg raz denne
> 23 kg až 40 kg	60 mg raz denne
> 40 kg	75 mg raz denne

Súčasťou balenia je dávkovač na perorálne podanie s označením 30 mg, 45 mg a 60 mg. Na presné
dávkovanie sa má používať výlučne dávkovač na perorálne podanie (nemá sa používať striekačka s ml značením).

Odporúča sa, aby lekárnik rozpustil Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu pred výdajom pacientovi
(pozri časť 6.6).

Deti s hmotnosťou > 40 kg a tie, ktoré sú schopné prehltnúť kapsuly, môžu dostať na profylaxiu 75 mg kapsulu raz denne počas 10 dní ako alternatívu k odporúčanej dávke Tamiflu suspenzie.

¾ Pre dojčatá vo veku do 1roka: Táto lieková forma (Tamiflu 12 mg/ml prášok na perorálnu suspenziu) je nevhodná, keďže striekačka v balení (s mg značením) neumožňuje vhodné úpravy dávky a použitie striekačky s ml značením môže viesť k neprijateľným nepresnostiam v dávkovaní.
V prípade že nie je dostupná vhodná lieková forma, má sa uprednostniť príprava lekárnikom Prečítajte si, prosím, SPC týkajúce sa kapsúl 30 mg, 45 mg a 75 mg (časť 4.2).

Prevencia počas epidémie chrípky v okolí
Odporúčaná dávka na prevenciu chrípky pri výskyte nákazy v okolí je 75 mg oseltamiviru raz denne počas 6 týždňov.

Zvláštne skupiny pacientov
Pacienti s poškodením funkcie pečene
U pacientov s dysfunkciou pečene nie je potrebné upraviť dávkovanie ani na liečbu, ani na prevenciu. Neuskutočnili sa žiadne štúdie u pediatrických pacientov s poruchou pečene.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Klírens kreatinínu	Odporučená dávka na liečbu
> 60 (ml/min)	75 mg dvakrát denne
> 30 až 60 (ml/min)	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) dvakrát denne
> 10 až 30 (ml/min)	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz denne
≤ 10 (ml/min)	Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)
Hemodialyzovaní pacienti	30 mg po každej hemodialýze
Pacienti na peritoneálnej dialýze*	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) jednu dávku

Liečba chrípky: U dospelých jedincov so stredne ťažkým alebo s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúča upraviť dávkovanie. Odporúčané dávky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

* Údaje získané zo štúdií pacientov na kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze (CAPD), je
predpoklad že klírens oseltamiviru karboxylátu bude vyšší, ak sa používa automatizovaná peritoneálna dialýza (APD). Ak je to nevyhnutné, nefrológ môže zmeniť liečbu z APD na CAPD.

Prevencia chrípky : U dospelých so stredne ťažkým alebo s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúča upraviť dávkovanie podľa nasledujúcej tabuľky.

Klírens kreatinínu	Odporučená dávka na prevenciu
> 60 (ml/min)	75 mg raz denne
> 30 až 60 (ml/min)	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz denne
> 10 až 30 (ml/min)	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) každý druhý deň
≤ 10 (ml/min)	Neodporúča sa (nie sú k dispozícii žiadne údaje)
Hemodialyzovaní pacienti	30 mg po každej druhej hemodialýze
Pacienti na peritoneálnej dialýze*	30 mg (suspenzia alebo kapsuly) raz týždenne

* Údaje získané zo štúdií pacientov na kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze (CAPD), je
predpoklad že klírens oseltamiviru karboxylátu bude vyšší, ak sa používa automatizovaná peritoneálna dialýza (APD). Ak je to nevyhnutné, nefrológ môže zmeniť liečbu z APD na CAPD.

Starší pacienti
Ak nie je náznak ťažkého poškodenia funkcie obličiek, nie je potrebné upraviť dávkovanie.

Deti
Nie sú dostupné dostatočné klinické údaje u detí s poškodením funkcie obličiek, ktoré by umožnili určiť odporúčané dávkovanie.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom
Dlhšie trvanie sezónnej profylaxie, až do 12 týždňov, bolo vyhodnotené u pacientov s oslabeným imunitným systémom (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Oseltamivir je účinný len proti chorobe spôsobenej chrípkovými vírusmi. Neexistuje žiadny dôkaz pre účinnosť oseltamiviru pri akejkoľvek chorobe spôsobenej inými agensmi ako sú chrípkové vírusy.

Nie sú dostupné žiadne informácie o bezpečnosti a účinnosti oseltamiviru u pacientov s akýmkoľvek klinickým stavom, ktorý je dostatočne závažný alebo nestabilný vzhľadom na hroziace riziko hospitalizácie.

Účinnosť oseltamiviru či už v liečbe alebo v profylaxii chrípky u pacientov s oslabeným imunitným systémom nebola jednoznačne stanovená (pozri časť 5.1).

Účinnosť oseltamiviru pri liečbe pacientov s chronickým srdcovým ochorením a/alebo respiračným ochorením nebola stanovená. V tejto populácii sa nezistil žiadny rozdiel vo výskyte komplikácií medzi skupinou liečenou oseltamivirom a skupinou, ktorá dostávala placebo (pozri časť 5.1).

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by umožili stanoviť odporúčanie o dávkovaní pre predčasne narodené deti (postmenštruačný vek < 37 týždňov*).
* Čas medzi prvým dňom poslednej normálnej menštruácie a dňom ku ktorému vek predčasne narodeného dieťaťa určujeme, gestačný vek plus postnatálny vek.

Tamiflu nie je náhrada za vakcináciu chrípky. Použitie lieku Tamiflu nesmie ovplyvniť posúdenie jednotlivcov pre každoročnú vakcináciu proti chrípke. Ochrana proti chrípke trvá len dovtedy, kým sa podáva Tamiflu. Tamiflu sa používa na liečbu a prevenciu chrípky, len keď spoľahlivé epidemiologické údaje naznačujú, že vírus chrípky cirkuluje v okolí.
Citlivosť cirkulujúceho kmeňa vírusu chrípky na oseltamivir sa ukázala byť veľmi variabilná (pozri časť 5.1). Preto predpisujúci lekári majú brať do úvahy posledné dostupné informácie o citlivosti aktuálne cirkulujúcich kmeňov na oseltamivir keď zvažujú, či použiť Tamiflu.

Pacienti s ťažkým poškodením funkcie obličiek
Úprava dávkovania sa odporúča pri liečbe a prevencii u dospelých s ťažkým poškodením funkcie obličiek. Nie sú dostupné dostatočné klinické údaje u detí s poškodením funkcie obličiek, ktoré by
umožnili určiť odporúčané dávkovanie (pozri časti 4.2 a 5.2).

U pacientov s chrípkou, najmä u detí a dospievajúcich, boli počas podávania Tamiflu hlásené neuropsychiatrické prejavy. Takéto udalosti sa vyskytujú aj u pacientov s chrípkou, ktorí neužívali oseltamivir. Pacientov je potrebné starostlivo sledovať so zreteľom na zmeny správania a takisto je potrebné dôkladne zvážiť prospech a riziko pokračujúcej liečby u každého jednotlivého pacienta (pozri časť 4.8).

Tento liek obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nemajú užívať tento liek.

Sorbitol môže mať mierne laxatívny účinok.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické vlastnosti oseltamiviru, napríklad nízka proteínová väzba a metabolizmus nezávislý od CYP450 a glukuronidázových systémov (pozri časť 5.2) naznačujú, že klinicky významné liekové interakcie prostredníctvom týchto mechanizmov sú nepravdepodobné.
Nie je potrebné upraviť dávkovanie, keď sa liek podáva spolu s probenecidom u pacientov
s normálnou funkciou obličiek. Súbežné podávanie probenecidu, silného inhibítora aniónovej dráhy renálnej tubulárnej sekrécie, má za následok približne 2-násobné zvýšenie expozície aktívnemu metabolitu oseltamiviru.
Oseltamivir nemá žiadnu kinetickú interakciu s amoxicilínom, ktorý sa eliminuje prostredníctvom rovnakej dráhy, čo naznačuje, že interakcia oseltamiviru s touto dráhou je slabá.
Klinicky významné liekové interakcie, zahŕňajúce súťaženie o renálnu tubulárnu sekréciu, sú nepravdepodobné v dôsledku známeho bezpečnostného rozpätia pre väčšinu týchto látok,
charakteristík vylučovania aktívneho metabolitu (glomerulárna filtrácia a aniónová tubulárna sekrécia) a exkrečnej kapacity týchto dráh. Avšak je potrebná opatrnosť, keď sa oseltamivir predpisuje pacientom, ktorí užívajú spoločne vylučované lieky s úzkym terapeutickým rozpätím (napr., chlórpropamid, metotrexát, fenylbutazón).
Neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie medzi oseltamivirom alebo jeho hlavným metabolitom, keď sa oseltamivir podával súbežne s paracetamolom, s kyselinou acetylsalicylovou,
s cimetidínom, antacidami (hydroxidy horčíka a hliníka a uhličitany vápnika), s rimantadínom alebo
s warfarínom (u pacientov stabilizovaných na warfaríne a bez chrípky).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Keďže sa zatiaľ neuskutočnili žiadne kontrolované klinické skúšania s použitím oseltamiviru u gravidných žien, sú k dispozícii len obmedzené údaje z hlásení po uvedení lieku na trh
a z retrospeknívnych pozorovacích (dohľadových) hlásení. Tieto údaje spolu s údajmi zo štúdií na zvieratách nenaznačujú priamy ani nepriamy škodlivý vplyv na graviditu, embryonálny, fetálny ani postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Tehotné ženy môžu užívať Tamiflu po zvážení dostupnej informácie o bezpečnosti, patogenity cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a po zvážení základného zdravotného stavu tehotnej pacientky.

Oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do mlieka dojčiacich samíc potkanov. Sú dostupné len veľmi obmedzené informácie o dojčených deťoch, ktorých matky užívali oseltamivir, a o vylučovaní oseltamiviru do materského mlieka. Obmedzené údaje dokazujú, že sa zistila prítomnosť oseltamiviru aj aktívneho metabolit v materskom mlieku, avšak ich hladiny boli nízke, čo by znamenalo subterapeutickú dávku pre dojčené dieťa. Berúc do úvahy tieto informácie, patogenitu cirkulujúceho chrípkového vírusového kmeňa a základný zdravotný stav dojčiacej pacientky, možno zvážiť podávanie oseltamiviru v prípadoch, kde je možný prospech pre dojčiacu matku zrejmý.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tamiflu nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Celkový bezpečnostný profil Tamiflu je založený na údajoch od 4 624 dospelých/dospievajúcich
a 1 480 pediatrických pacientov užívajúcich Tamiflu alebo placebo na liečbu chrípky a na údajoch od
3 533 dospelých/dospievajúcich a 148 pediatrických pacientov užívajúcich Tamiflu na prevenciu chrípky v klinických štúdiách.Navyše 475 pacientov s oslabeným imunitným systémom (vrátane 18 detí) dostávalo Tamiflu alebo placebo na profylaxiu chrípky.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (ARs) u dospelých/ dospievajúcich v štúdiách zameraných na liečbu boli nauzea, vracanie a bolesť hlavy a v štúdiách zameraných na prevenciu nauzey, vracania, bolesť hlavy a bolesti. Väčšina týchto ARs bola hlásená ako jedna udalosť buď prvý alebo druhý deň liečby a spontánne odznela v priebehu 1 - 2 dní. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u detí boli vracanie, nauzea, dyspepsia, bolesti brucha a hlavy. U väčšiny pacientov tieto ARs neviedli k vysadeniu Tamiflu.

ARs, ktoré sú nižšie uvedené v tabuľke, spadajú do nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). ARs sú zaradené do príslušnej kategórie v tabuľkách podľa súhrnných analýz z klinických štúdií.

Liečba a prevencia chrípky u dospelých a dospievajúcich:
V štúdiách zameraných na liečbu a profylaxiu u dospelých/dospievajúcich sú nežiaduce reakcie , ktoré sa vyskytovali najčastejšie (≥ 1 %) pri odporúčanej dávke (liečba: 75 mg dvakrát denne po dobu 5 dní a profylaxia: 75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov), ako je uvedené v tabuľke 1.

Profil bezpečnosti zaznamenaný u osôb, ktoré dostávali odporúčanú dávku Tamiflu na profylaxiu
(75 mg jedenkrát denne po dobu 6 týždňov), bol kvalitatívne rovnaký ako profil pozorovaný
v štúdiách zameraných na liečbu, napriek dlhšiemu trvaniu podávania dávky v štúdiách zameraných na profylaxiu.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie s najväčšou frekvenciou (≥ 1 % v skupine s oseltamivirom)

v štúdiách skúmajúcich Tamiflu na liečbu a prevenciu chrípky u dospelých a dospievajúcich alebo počas postmarketingového sledovania

Trieda orgánových

Nežiaduce reakcie vzľadom na frekvenciu

systémov (SOC)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Z r iedkavé
Poruchy krvi a				Trombocytopéniaa,
lymfatického systému
Poruchy imunitného			Hypersenzitívna	Anafylaktické
systému			reakciaa	reakcieb,
				Anafylaktoidné
				reakcieb
Psychické poruchy				Agitáciaa,
				Nezvyčajné
				správanieb, Úzkosťa,
				Zmätenosťa, Bludyb,
				Delíriumb,
				Halucináciea, Nočné
				morya,
				Sebapoškodzovaniea
Poruchy nervového	Bolesť hlavy		Zmenená
systému			hladina
			vedomiaa,
			Kŕčea
Poruchy oka				Porucha videniaa
Poruchy srdca a			Srdcová
srdcovej činnosti			arytmiaa
Poruchy	Nauzea	Vracanie		Gastrointestinálne
metabolizmu a výživy				krvácanie a,
				Hemoragická
				kolitída a
Poruchy pečene a			Zvýšené	Fulminantná
ž l čových ciest			pečeňové	hepatitída b, Zlyhanie
			enzýmya	pečenec, Hepatitída b
Poruchy kože a			Ekzéma,	Angioneurotický
podkožného tkaniva			Dermatitídaa,	edémc, Multiformný
			Vyrážkaa,	erytémb, Stevensov-
			Urtikáriaa	Johnsonov syndrómb,
				Toxická epidermálna
				nekrolýzab
Celkové poruchy a		Bolesť
reakcie v mieste
podania

• Poruchy nervového systému: Insomnia
• Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Kašeľ, upchatý nos, bolesť hrdla, výtok z nosa
• Poruchy gastrointestinálneho traktu : Bolesť brucha (vrátane bolesti v nadbrušku), hnačka, dyspepsia
• Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Artralgia, bolesť chrbta, myalgia
• Poruchy reprodukčného systému a prsníkov : Dysmenorea
• Celkové poruchy : Závrat (vrátane vertiga), únava, ochorenie podobné chrípke, bolesť
v končatinách, pyrexia

Liečba a prevencia chrípky u detí:

V klinických štúdiách s oseltamivirom podávaným na liečbu chrípky sa zúčastnilo celkovo 1 480 detí (vrátane inak zdravých detí vo veku 1-12 rokov a detí s astmou vo veku 6-12 rokov). Z nich 858 detí užívalo liečbu suspenziou oseltamiviru. Celkovo 148 detí užívalo odporúčanú dávku Tamiflu
jedenkrát denne v štúdii zameranej na profylaxiu po expozícii v domácnostiach (n = 99) a v separátnej
6-týždňovej pediatrickej štúdii zameranej na profylaxiu (n = 49). V tabuľke 2 sú uvedené najčastejšie hlásené AR z pediatrických klinických štúdií.

Tabuľka 2 Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 1 % v skupine s oseltamivirom) v štúdiácha b
skúmajúcich Tamiflu na liečbu a prevenciu chrípky u detí

Trieda orgánových systémov (SOC)	Nežiaduce reakcie vzľadom na frekvenciu
Trieda orgánových systémov (SOC)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy
Poruchy nervového systému	Vracanie	Bolesť brucha (vrátane bolesti v nadbrušku), dyspepsia, Nauzea

a Štúdia zameraná na prevenciu neobsahovala rameno s placebom, t.j. bola to nekontrolovaná štúdia.
b Jednotka dávky = vek /dávkovanie založené na hmotnosti (30 mg až 75 mg jedenkrát denne).

Zoznam častých nežiaducich udalostí (ARs) zaznamenaných v štúdiách zameraných na liečbu (n = 858) a v štúdiách zameraných na profylaxiu (n = 148) je uvedený nižšie. Tieto udalosti sa vyskytovali buď častejšie u pacientov s placebom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi oseltamivir alebo rozdiel vo frekvencii medzi dvoma skupinami bol menší ako 1 %. Časté nežiaduce udalosti sú tie, ktoré sa vyskytujú s frekvenciou vyššou ako u 1 zo 100 pacientov a menej ako u 1 z 10 pacientov.
• Infekcie a nákazy: bronchitída, zápal stredného ucha, pneumónia, sínusitída, infekcie horných dýchacích ciest
• Poruchy oka: konjunktivitída (vrátane sčervenania očí, výtoku z očí a bolesti očí)
• Poruchy ucha a labyrintu: bolesť ucha
• Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína : astma (vrátane zhoršenia astmy), kašeľ, krvácanie z nosa, upchatý nos, výtok z nosa
• Poruchy gastrointestinálneho traktu : hnačka
• Poruchy kože a podkožného tkaniva : dermatitída (vrátane alergickej a atopickej dermatitídy)
• Celkové poruchy :Pyrexia

V pediatrických štúdiách zameraných na liečbu sa zaznamenali nasledujúce ďalšie Menej časté (frekvencia ≥ 1/1 000 až < 1/100) nežiaduce udalosti (ARs). Nežiaduce udalosti klasifikované predtým ako Časté (frekvencia ≥ 1/100 až < 1/10) však vo väčších súboroch údajov už nespĺňajú kritériá na zaradenie do predchádzajúcej časti.
• Poruchy krvi a lymfatického systému: Lymfadenopatia
• Poruchy ucha a labyrintu: Porucha tympanickej membrány

Popis vybranných nežiaducich reakcií:

Psychické poruchy a poruchy nervového systému
Chrípka môže byť spojená s rôznymi druhmi neurologických a behaviorálnych symptómov, ktoré môžu zahŕňať prejavy ako sú halucinácie, delírium a abnormálne správanie, v niektorých prípadoch vedúcich k úmrtiu. Tieto prejavy môžu nastať v rámci rozvoja encefalitídy alebo encefalopatie, ale môžu sa vyskytnúť aj bez viditeľného závažného ochorenia.

U pacientov s chrípkou, ktorí užívali Tamiflu, existujú postmarketingové záznamy o kŕčoch a delíriu (vrátane symptómov ako zmenená hladina vedomia, zmätenosť, abnormálne správanie, bludy, halucinácie, úzkosť, nočné mory), ktoré veľmi zriedkavo vedú k zraneniam alebo k úmrtiu. Tieto prejavy boli zaznamenané v prvom rade u pediatrických a dospievajúcich pacientov a často mali náhly začiatok a rýchly rozvoj. Podiel Tamiflu na týchto prejavoch nie je známy. Podobné neuropsychiatrické prejavy boli tiež zaznamenané u pacientov, ktorí neužívali Tamiflu.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Ochorenia pečene a žlčových ciest, vrátane hepatitídy a zvýšených hladín pečeňových enzýmov u pacientov s ochorením podobným chrípke. Tieto prípady zahŕňajú smrteľnú fulminantnú
hepatitídu/zlyhanie pečene.

Ďalšie informácie o osobitých populáciách:

Dojčatá mladšie ako 1 rok
Dostupné informácie o bezpečnosti podávania oseltamiviru na liečbu chrípky dojčatám mladším ako jeden rok, získané z prospektívnych a retrospektívnych pozorovacích klinických skúšaní (ktorých sa
zúčastnilo viac než 2 400 dojčiat tejto vekovej kategórie), ako aj z preskúmania epidemiologickej databázy a hlásení po uvedení lieku na trh, naznačujú, že bezpečnostný profil u dojčiat mladších ako jeden rok je podobný stanovenému bezpečnostnému profilu u detí vo veku od jedného roka.

Starší pacienti a pacienti s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením Populácia zaradená do štúdií zameraných na liečbu chrípky pozostáva z inak zdravých dospelých/dospievajúcich a „rizikových“ pacientov (pacienti s vysokým rizikom rozvoja komplikácií súvisiacich s chrípkou, napr. starší pacienti a pacienti s chronickým srdcovým alebo respiračným ochorením). Profil bezpečnosti bol u „rizikových“ pacientov vo všeobecnosti kvantitatívne podobný ako profil u inak zdravých dospelých/dospievajúcich.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom
V 12-týždňovej štúdii zameranej na profylaxiu u 475 pacientov, vrátane 18 detí vo veku 1 až 12 rokov a starších s oslabeným imunitným systémom, sa profil bezpečnosti u 238 pacientov zhodoval
s profilom pozorovaným v minulosti v klinických skúšaniach zameraných na profylaxiu s Tamiflu.

Deti s preexistujúcou bronchiálnou astmou
Profil nežiaducich udalostí bol u detí s preexistujúcou bronchiálnou astmou vo všeobecnosti kvalitatívne podobný ako profil u inak zdravých detí.

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním nie sú žiadne skúsenosti. Avšak predpokladanými prejavmi akútneho predávkovania môže byť nevoľnosť so sprievodným vracaním alebo bez neho a závraty. V prípade predávkovania pacienti majú prerušiť liečbu. Nie je známe žiadne špecifické antidotum.

Populácia pacientov	Pacienti s rezistentnými mutáciami (%)
Populácia pacientov	Fenotyp*	Geno- a fenotyp*
Dospelí a dospievajúci	4/1 245 (0,32%)	5/1 245 (0,4%)
Deti (1 - 12 rokov)	19/464 (4,1%)	25/464 (5,4%)

* Úplná genotypizácia sa neuskutočnila vo všetkých štúdiách.

V doteraz vykonaných klinických štúdiách s použitím Tamiflu, zameraných na prevenciu chrípky, sa nedokázal vznik rezistencie voči lieku po expozícii (7 dní), po expozícii v rámci skupín v domácnosti (10 dní) a sezónnu prevenciu chrípky (42 dní) u pacientov s normálnym imunitným systémom. Nepozorovala sa žiadna rezistencia počas 12-týždňovej profylaktickej štúdie u pacientov s oslabeným imunitným systémom.

Klinické údaje a dáta zo sledovaní: U pacientov, ktorí neboli vystavení oseltamiviru, boli izolované prirodzené mutácie vírusu chrípky A a B, ktoré sa spájajú so zníženou vnímavosťou na oseltamivir in vitro. Boli izolované rezistentné kmene u pacientov s normálnym imunitným systémom a taktiež
u pacientov s oslabeným imunitným systémom liečených oseltamivirom. Pacienti s oslabeným imunitným systémom a malé deti sú vystavené počas terapie väčšiemu riziku vzniku vírusu rezistentného na oseltamivir rezistencie.

Vírusy rezistentné na oseltamivir boli izolované od pacientov liečených oseltamivirom a boli nájdenené laboratórne kmene vírusov chrípky rezistentné na oseltamivir obsahujúce mutácie neuraminidázy subtypu N1 a N2. Rezistentné mutácie majú tendenciu byť špecifickým subtypom vírusu. Od roku 2007 rezistencia spojená s mutáciou H275Y u sezónnych H1N1 kmeňov je veľmi rozšírená. Zdá sa, že rozsah zníženia vnímavosti na oseltamivir a prevalencia takých vírusov sa mení sezónne a geograficky. V roku 2008 bol H275Y zistený u > 99 % cirkulujúcich chrípkových izolátov v Európe. V roku 2009 bol vírus chrípky H1N1 („prasacia chrípka“) takmer jednotne citlivý na

oseltamivir, len s ojedinelými hláseniami rezistencie v súvislosti s terapeutickým, ako aj profylaktickým dávkovaním.

Liečba chrípkovej infekcie
Oseltamivir je účinný len voči ochoreniam spôsobeným chrípkovým vírusom. Štatistické analýzy sú preto prezentované len vzhľadom na pacientov infikovaných vírusom chrípky. Na základe štúdie liečby zameranej na populáciu, ktorá zahŕňala ľudí nakazených chrípkovým vírusom a nenakazených ľudí (ITT), bola primárna účinnosť znížená úmerne k počtu jednotlivcov, ktorí neboli nakazení chrípkovým vírusom. V celkovej populácii, ktorá podstúpila liečbu, sa infekcia chrípkovým vírusom
potvrdila u 67 % (v rozsahu od 46 % do 74 %) pacientov. Zo starších pacientov bolo 64 % nakazených
chrípkovým vírusom a z pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením bolo 62 % nakazených chrípkovým vírusom. V III. fáze všetkých štúdií, zameraných na liečbu, boli pacienti skúmaní len počas obdobia chrípkovej nákazy v okolí.

Dospelí a dospievajúci vo veku od 13 rokov: Pacienti prichádzali do úvahy pre výskum, ak do
36 hodín po objavení symptómov mali teplotu ≥ 37,8ºC sprevádzanú najmenej jedným respiračným symptómom (kašeľ, nazálne symptómy alebo zapálené hrdlo) a najmenej jedným systémovým symptómom (bolesti svalov, triaška/potenie, nevoľnosť, únava alebo bolesti hlavy). Na
základe spoločnej analýzy všetkých dospelých a dospievajúcich nakazených chrípkovým vírusom
(N = 2 413), ktorí sa zúčastnili na štúdii o liečbe oseltamivirom v dávke 75 mg dvakrát denne počas
5 dní, sa zistila redukcia priemernej dĺžky chrípkového ochorenia približne o jeden deň z 5,2 dňa
(95 % CI 4,9 - 5,5 dní) v skupine dostávajúcej placebo na 4,2 dňa (95 % CI 4,0 - 4,4 dní; p ≤ 0,0001).

Percento pacientov, u ktorých sa rozvinuli špecifické komplikácie dolných dýchacích ciest (najmä bronchitída) a ktorí boli liečení antibiotikami, sa znížilo z 12,7 % (135/1 063) v skupine dostávajúcej placebo na 8,6 % (116/1 350) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0012).

Liečba chrípky u pacientov s vysokým rizikom: Priemerná dĺžka chrípkového ochorenia u starších pacientov (≥ 65 rokov) a u pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí dostávali oseltamivir v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, nebola významne redukovaná. Celkové trvanie horúčky bolo znížené o jeden deň v skupinách liečených oseltamivirom. U starších pacientov nakazených vírusom chrípky, ktorí boli liečení antibiotikami, oseltamivir významne znížil výskyt špecifických komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) z 19 % (52/268)
v skupine dostávajúcej placebo na 12 % (29/250) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0156).

U pacientov nakazených chrípkovým vírusom s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí boli liečení antibiotikami, bol kombinovaný výskyt komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) 17 % (22/133) v skupine dostávajúcej placebo a 14 % (16/118) v populácii pacientov liečených oseltamivirom (p = 0,5976).

Liečba chrípky u detí: V štúdii zameranej na inak zdravé deti (65 % bolo nakazených chrípkovým vírusom) vo veku od 1 do 12 rokov (priemerný vek 5,3 roka), ktoré mali horúčku (≥ 37,8ºC) a kašeľ alebo nádchu, bolo 67 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom A a 33 % pacientov bolo nakazených chrípkovým vírusom B. Liečba oseltamivirom, ktorá sa začala do 48 hodín od objavenia symptómov, významne znížila dĺžku ochorenia (definovaná ako návrat k zdraviu a aktivite a ustúpenie horúčky, kašľa a nádchy) o 1,5 dňa (95 % CI 0,6 – 2,2 dní; p < 0,0001) v porovnaní s placebom. Oseltamivir znížil výskyt akútneho zápalu stredného ucha z 26,5 % (53/200) v skupine dostávajúcej placebo na 16 % (29/183) u detí liečených oseltamivirom (p = 0,013).

Druhá štúdia bola vykonaná u 334 astmatických detí vo veku od 6 do 12 rokov, z ktorých 53,6 % bolo nakazených chrípkovým vírusom. V skupine liečenej oseltamivirom priemerná dĺžka ochorenia nebola významne zredukovaná. Na 6. deň (posledný deň liečby) hodnota FEV1 sa zvýšila o 10,8 % v skupine liečenej oseltamivirom v porovnaní so 4,7 % v prípade placeba (p = 0,0148) v tejto populácii.

Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Tamiflu s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich na liečbu chrípky (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

Liečba infekcie spôsobenej chrípkovým vírusom B : Celkovo bolo z nakazenej populácie
15 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom B, v jednotlivých štúdiách v rozsahu 1 až 33 %. Priemerná dĺžka ochorenia u pacientov nakazených chrípkovým vírusom B sa významne nelíšila medzi skupinami liečenými v jednotlivých štúdiách. Pre analýzu boli použité údaje od 504 pacientov
nakazených chrípkovým vírusom B zo všetkých štúdií. Oseltamivir zredukoval čas ustúpenia všetkých symptómov o 0,7 dňa (95 % CI 0,1 - 1,6 dňa; p = 0,022) a trvanie horúčky (≥ 37,8ºC), kašľa a nádchy o jeden deň (95% CI 0,4 - 1,7 dňa; p < 0,001) v porovnaní s placebom.

Prevencia chrípky
Účinnosť oseltamiviru pri prevencii prirodzene získanej chrípky bola demonštrovaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach a v dvoch štúdiách o sezónnej prevencii. Parametrom primárnej účinnosti pre všetky tieto štúdie bol výskyt laboratórne potvrdenej chrípky. Virulencia chrípkovej epidémie sa nedá predvídať a mení sa v závislosti od regiónu a sezóny, a preto
počet pacientov, ktorí potrebujú liečbu (NNT), aby sa u nich zabránilo chrípkovému ochoreniu, sa
mení.

Prevencia po expozícii: V štúdii (12,6 % pacientov bolo zaočkovaných proti chrípke), zameranej na kontakty s prípadmi chrípky, sa oseltamivir v dávke 75 mg raz denne začal podávať do 2 dní po objavení symptómov a liečba pokračovala 7 dní. Chrípka bola potvrdená u 163 pacientov
z 377 prípadov. Oseltamivir významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia vyskytujúceho sa pri kontakte s potvrdenými chrípkovými prípadmi z 24/200 (12 %) v skupine dostávajúcej placebo na 2/205 (1 %) v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 6 - 16; p ≤ 0,0001]). Počet potrebný na liečiť (NNT) pri kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky bol 10 (95 % CI 9 - 12) a 16 (95 % CI 15 - 19) v celej populácii (ITT) bez ohľadu na infekčný stav kontaktnej osoby.

Účinnosť oseltamiviru v prevencii prirodzene sa vyskytujúcej chrípky bola preukázaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach, ktorá zahŕňala dospelých, dospievajúcich a deti vo veku od 1 do 12 rokov, ako prípady aj ako kontakty v rodine. Parametrom primárnej účinnosti pre túto štúdiu bol výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky v domácnostiach. Prevencia oseltamivirom trvala 10 dní. V celej populácii sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej
chrípky v domácnostiach z 20 % (27/136) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na
7 % (10/135) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (62,7 % zníženie [95 % CI 26,0 -
81,2; p = 0,0042]). V domácnostiach s prípadmi chrípky sa znížil jej výskyt z 26 % (23/89) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 11 % (9/84) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (58,5 % zníženie [95 % CI 15,6 - 79,6; p = 0,0114]).
V súlade s analýzou podskupiny detí vo veku 1 až 12 rokov výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky u detí sa signifikantne znížil z 19 % (21/111) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir na 7 % (7/104) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (64,4 % zníženie [95 % CI 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). V skupine detí, ktoré na začiatku liečby ešte nešírili vírus, sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky z 21 % (15/70) v skupine, ktorá nedostávala
preventívne oseltamivir, na 4 % (2/47) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (80,1 %
zníženie [95 % CI 22,0 - 94,9; p = 0,0206]). Hodnota NNT pre celkovú pediatrickú populáciu bola 9 (95 % CI 7 - 24), zatiaľ čo v celej populácii (ITT) a v pediatrickej skupine, ktorá bola v priamom kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky (ITTII), bola 8 (95 % CI 6, horný limit neodhadnuteľný).

Prevencia počas chrípkovej epidémie v okolí: Na základe spoločnej analýzy dvoch ďalších štúdií, ktoré sa vykonali u nezaočkovaných, inak zdravých dospelých jedincov, sa zistilo, že oseltamivir podávaný v dávke 75 mg raz denne počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 25/519 (4,8 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 6/520 (1,2 %), v skupine liečenej oseltamivirom (76 % zníženie [95 % CI 1,6 - 5,7; p = 0,0006]) počas prepuknutia chrípky v okolí. Hodnota NNT v tejto štúdii bola 28 (95 % CI 24 - 50).
Štúdia vykonaná u starších jedincov v sanatóriách, kde 80 % účastníkov dostalo vakcínu počas štúdie, oseltamivir v dávke 75 mg raz denne, podávaný počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 12/272 (4,4 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 1/276 (0,4 %), v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 1,5 - 6,6; p = 0,0015]). Hodnota NNT v tejto štúdii bola 25 (95 % CI 23 - 62).

Profylaxia chrípky u pacientov s oslabeným imunitným systémom : Bola uskutočnená dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia na sezónnu profylaxiu chrípky
u 475 pacientov s oslabeným imunitným systémom (388 pacientov s transplantáciou solídnych orgánov [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 pacientov s transplantáciou hemopoetických kmeňových buniek [43 placebo; 44 oseltamivir], žiadni iní pacienti s inými imunosupresívnymi stavmi neboli zaradené), vrátane 18 detí vo veku od 1 do 12 rokov. Primárnym cieľovým ukazovateľom v tejto štúdii bol výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky podľa zistenej vírusovej kultúry a/alebo štvornásobného vzostupu protilátok HAI. Výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky bol 2,9 %
(7/238) v placebovej skupine a 2,1 % (5/237) v skupine liečenej oseltamivirom (95 % CI -2,3 % –
4,1 %; p = 0,772).

Neboli vykonané špecifické štúdie na stanovenie zníženia rizika komplikácií.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbcia
Oseltamivir sa ľahko absorbuje z gastrointestinálneho traktu po perorálnom podaní oseltamivirfosfátu
(pro-drug) a je do veľkej miery konvertovaný prevažne pečeňovými esterázami na aktívny metabolit (oseltamivirkarboxylát). Najmenej 75 % perorálnej dávky sa dostáva do systémového obehu ako aktívny metabolit. Expozícia pro-drug je menej ako 5 % vzhľadom na aktívny metabolit. Plazmatické koncentrácie pro-drug a aktívneho metabolitu sú úmerné dávke a nie sú ovplyvnené potravou.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem v stabilnom stave oseltamivirkarboxylátu je u ľudí približne 23 litrov, čo je objem ekvivalentný extracelulárnej telesnej tekutine. Keďže aktivita neuraminidázy je
extracelulárna, oseltamivirkarboxylát sa distribuuje na všetky miesta, kde sa šíri chrípkový vírus.

Väzba oseltamivirkarboxylátu na proteín ľudskej plazmy je zanedbateľná (približne 3 %).

Metabolizmus
Oseltamivir sa vo veľkej miere konvertuje na oseltamivirkarboxylát pomocou esteráz, ktoré sú lokalizované predovšetkým v pečeni. In vitro štúdie demonštrovali, že ani oseltamivir ani aktívny metabolit nie je substrátom alebo inhibítorom izoforiem hlavného cytochrómu P450. In vivo sa nezistilo, že by sa fáza 2 konjugovala s obomi zlúčeninami.

Vylučovanie
Absorbovaný oseltamivir je primárne (> 90 %) eliminovaný konverziou na oseltamivirkarboxylát. Ďalej už nie je metabolizovaný a vylúči sa močom. Maximálne plazmatické koncentrácie oseltamivirkarboxylátu vo väčšine prípadov klesajú s polčasom od 6 do 10 hodín. Aktívny metabolit sa úplne vylúči renálnou exkréciou. Renálny klírens (18,8 l/h) prevyšuje rýchlosť glomerulárnej
filtrácie (7,5 l/h), čo naznačuje, že okrem glomerulárnej filtrácie sa vyskytuje aj tubulárna sekrécia.
Menej ako 20 % perorálnej rádioaktívne značenej dávky sa vylúči stolicou.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Podanie 100 mg oseltamivirfosfátu dvakrát denne počas 5 dní pacientom s rôznymi stupňami poškodenia funkcie obličiek ukázalo, že expozícia oseltamivirkarboxylátu je nepriamo úmerná
zhoršeniu funkcie obličiek. Čo sa týka dávkovania, pozri časť 4.2.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Na základe in vitro štúdií sa neočakáva, že by sa expozícia oseltamiviru významne zvýšila, ani že by sa expozícia aktívnemu metabolitu významne znížila u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri
časť 4.2).

Starší pacienti
Expozícia aktívnemu metabolitu v stabilnom stave bola o 25 až 35 % vyššia u starších pacientov
(od 65 do 78 rokov) v porovnaní s dospelými jedincami mladšími ako 65 rokov, ktorým boli podávané

porovnateľné dávky oseltamiviru. Polčasy pozorované u starších pacientov boli podobné ako polčasy u mladých dospelých jedincov. Na základe expozície lieku a znášanlivosti nie je potrebné upraviť dávkovanie u starších pacientov, ak nie je náznak ťažkého poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min) (pozri časť 4.2).

Deti
Deti vo veku od 1 roka: Farmakokinetika oseltamiviru bola vyhodnotená vo farmakokinetických štúdiách u detí vo veku od 1 do 16 rokov, ktorým bola podaná jedna dávka lieku. Farmakokinetika viacnásobných dávok bola študovaná u malého počtu detí, ktoré sa zúčastnili na štúdii klinickej
účinnosti. U mladších detí sa pro-drug a jeho aktívny metabolit vylúčil rýchlejšie ako u dospelých, čo
malo za následok nižšiu expozíciu podanej dávke v mg/kg. Dávky 2 mg/kg majú expozície oseltamivirkarboxylátu porovnateľné s expozíciami u dospelých, ktorí dostali jednu 75 mg dávku (približne 1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamiviru u detí starších ako 12 rokov je podobná ako farmakokinetika u dospelých.

Dojčatá mladšie ako 12 mesiacov: Získali sa obmedzené farmakokinetické údaje a údaje o bezpečnosti pri liečbe dojčiat mladších ako 2 roky. S použitím týchto údajov spolu s údajmi z klinických štúdií
s účasťou dospelých a detí starších ako 1 rok bolo realizované farmakokinetické modelovanie. Výsledky potvrdzujú, že dávkovanie 3 mg/kg dvakrát denne pre dojčatá vo veku 3 až 12 mesiacov a dávkovanie 2,5 mg/kg dvakrát denne pre dojčatá vo veku 1 až 3 mesiace zabezpečuje expozíciu lieku podobnú expozícii, ktorá sa ukázala ako klinicky účinná u dospelých a detí starších ako 1 rok
(pozri časť 4.1 a 4.2). V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití Tamiflu u dojčiat mladších ako 1
mesiac.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Výsledky konvenčných štúdií o karcinogenicite u hlodavcov ukázali v závislosti od dávky trend nárastu výskytu niektorých nádorov, ktoré sú typické pre skúmané rody hlodavcov. Vzhľadom na rozpätia expozície
vo vzťahu k očakávanej expozícii pri použití u ľudí tieto zistenia nemenia úžitok a riziká lieku Tamiflu v prijatých terapeutických indikáciách.

Teratologické štúdie sa vykonali u potkanov a králikov v dávkach do 1 500 mg/kg/deň a
500 mg/kg/deň. Nepozorovali sa žiadne účinky na vývoj plodu. V štúdii plodnosti u potkanov pri dávke 1 500 mg/kg/deň sa neprejavili žiadne nežiaduce účinky ani na jedno pohlavie. V štúdiách zameraných na pre- a postnatálny vývoj u potkanov sa pri dávke 1 500 mg/kg/deň pozoroval dlhotrvajúci pôrod: bezpečnostné rozpätie medzi expozíciou u ľudí a najvyššou dávkou bez účinku (500 mg/kg/deň) u potkanov je 480-násobok pre oseltamivir a 44-násobok pre aktívny metabolit. Expozícia plodu u potkanov a králikov bola približne od 15 do 20 % expozície matky.

U dojčiacich potkanov sa oseltamivir a aktívny metabolit vylučujú do mlieka. Obmedzené údaje naznačujú, že oseltamivir a aktívny metabolit sa vylučujú do ľudského mlieka. Extrapolácia údajov o zvieratách predstavuje odhady 0,01 mg/deň a 0,3 mg/deň pre príslušné zlúčeniny.

V teste „maximalizácie“ na morčatách sa pozoroval potenciál zvýšenia citlivosti pokožky voči oseltamiviru. Približne u 50 % indukovaných zvierat, liečených aktívnou zložkou, sa objavil erytém. Zistilo sa tiež reverzibilné podráždenie očí u králikov.

Zatiaľ čo veľmi vysoké jednotlivé perorálne dávky oseltamivirfosfátu, až do najvyššej testovanej dávky (1 310 mg/kg), nemali nežiaduce účinky na dospelých potkanov, takéto dávky mali za následok toxicitu u 7-dňových mláďat potkanov, vrátane smrti. Tieto účinky sa pozorovali pri dávkach od
657 mg/kg a vyšších. Pri dávke 500 mg/kg sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky, vrátane chronickej liečby (500 mg/kg/deň podávané od 7 do 21 dní po pôrode).

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok na perorálnu suspenziu: Sorbitol (E420)
Dihydrogéncitrát sodný (E331[a]) Xantánová guma (E415)
Benzoát sodný (E211) Sacharín sodný (E954) Oxid titaničitý (E171)
Ovocná príchuť (vrátane maltodextrínov [kukurica], propylénglykolu, arabskej gumy (E414) a prírodne-identických látok príchute [pozostávajúcej zväčša z banánovej, ananásovej a broskyňovej príchute]).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky pre prášok na perorálnu suspenziu.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Prášok: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30ºC.
Suspenzia sa po nariedení môže uchovávať buď pri izbovej teplote (neprevyšujúcej 25°C) počas
10 dní alebo v chladničke pri teplote (2ºC - 8ºC) počas 17 dní.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balenie obsahuje 100 ml-fľašku z ambrového skla (s bezpečnostným plastovým skrutkovacím uzáverom) s 30 g prášku na perorálnu suspenziu, plastový nástavec, plastový perorálny dávkovač a plastovú odmerku. Po nariedení s 52 ml vody, použiteľný objem perorálnej suspenzie umožňuje získať celkovo 10 dávok po 75 mg oseltamiviru.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Odporúča sa, aby perorálnu suspenziu lieku Tamiflu pripravil lekárnik pred výdajom pacientovi. Má sa vždy použiť striekačka s mg značením, ktorá je súčasťou balenia. Striekačka s mg značením
nesmie byť nahradená striekačkou s ml značením.

Príprava perorálnej suspenzie
1. Uzavretou fľaškou niekoľkokrát jemne potraste, aby sa prášok uvoľnil.
2. Pomocou odmerky odmerajte 52 ml vody (odmerka je súčasťou balenia).
3. Do fľašky pridajte celých 52 ml vody, fľašku znova uzavrite a uzavretú fľašku dobre pretrepávajte 15 sekúnd.
4. Odstráňte uzáver a na hrdlo fľašky nasaďte nástavec.
5. Fľašku dobre uzavrite uzáverom (na vrchnej časti nástavca). To zabezpečí, aby bol nástavec na fľaške v správnej polohe.
Tamiflu prášok na perorálnu suspenziu bude po nariedení opaleskujúca a biela až svetložltá suspenzia. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými
požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/02/222/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. jún 2002
Dátum posledného predĺženia: 20. jún 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Názov lieku		ATC	V	T	P. cena	Poisťovňa	Pacient
TAMIFLU 30 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 10x30 mg (blis.PVC/PE/PVDC/alu)		J05AH02Oseltamivir	Rp	O	n/a	n/a	n/a
TAMIFLU 75 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 10x75 mg (blis.PVC/PE/PVDC/alu)		J05AH02Oseltamivir	Rp	O	40,00	0,00	40,00

Súvisiace články

K antibiotikám doplňte probiotiká

Antibiotiká – čo pri ich užívaní nejesť a nepiť

Žalúdočné vredy – Helicobacter pylori

Azitromycín zvyšuje riziko ochorení srdca