SIVEXTRO 200 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 6x1x200 mg (blis.PVC/PVDC/Al-perf.)

preukázali účinky na vývoj (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu tedizolidfosfátu počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa tedizolidfosfát alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Tedizolid sa
vylučuje do materského mlieka potkanov (pozri časť 5.3). Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu liekom Sivextro sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Neskúmali sa účinky tedizolidfosfátu na fertilitu u ľudí. Štúdie tedizolidfosfátu na zvieratách
nepreukázali škodlivé účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Sivextro môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, keďže môže spôsobiť závraty, únavu alebo, menej často, ospalosť (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť tedizolidfosfátu bola hodnotená u celkovo 1485 osôb, ktorým bola podaná aspoň jedna
dávka tedizolidfosfátu buď perorálne alebo intravenózne. Primárnu bezpečnostnú databázu tvoria klinické štúdie fázy 3, v ktorých bolo 662 osobám podané 200 mg tedizolidfosfátu perorálne a/alebo intravenózne (331/662 pacientov) po dobu maximálne 6 dní.

U približne 22,4% pacientov liečených liekom Sivextro vo fáze 3 klinického skúšania (n 662) sa vyskytla aspoň jedna nežiaduca reakcia súvisiaca s liečbou. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov, ktorí dostávali tedizolidfosfát, v zhrnutí kontrolovaných klinických štúdií
fázy 3 (tedizolid 200 mg raz denne po dobu 6 dní) boli nevoľnosť (6,9%), bolesť hlavy (3,5%), hnačka
(3,2%) a vracanie (2,3%), a vo všeobecnosti boli mierne až stredne závažné.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli zaznamenané s liekom Sivextro vo dvoch porovnávacích
pivotných štúdiách fázy 3 (Tabuľka 1). Bezpečnostný profil bol podobný pri porovnaní pacientov, ktorí dostali Sivextro iba intravenózne, s pacientmi, ktorým bol liek podaný iba perorálne, s výnimkou hlásenej vyššej miery porúch gastrointestinálneho traktu, spojenej s perorálnym podávaním.
Nežiaduce reakcie sú zatriedené podľa preferovaného termínu a triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Tabuľka 1 Frekvencia nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov v zhrnutí porovnávacích klinických štúdií fázy 3

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté
Infekcie a nákazy		Vulvovaginálna mykotická infekcia
		Hubová infekcia
		Vulvovaginálna kandidóza
		Absces
		Kolitída zapríčinená Clostridiom

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté
		difficile
		Dermatofytóza
		Orálna kandidóza
		Infekcia dýchacích ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému		Lymfadenopatia
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť na liek
Poruchy metabolizmu a výživy		Dehydratácia
		Nedostatočne kontrolovateľný diabetes mellitus
		Hyperkaliémia
Psychické poruchy		Nespavosť
		Poruchy spánku
		Úzkosť
		Nočné mory
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Ospalosť
	Závraty	Dysgeúzia
		Tras
		Parestézia
		Hypestézia
Poruchy oka		Rozmazané videnie
		"Lietajúce mušky"
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Bradykardia
Poruchy ciev		Začervenanie kože
		Návaly tepla
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ
		Suchosť v nose
		Pľúcna kongescia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nevoľnosť	Bolesť brucha
	Hnačka	Zápcha
	Vracanie	Nepríjemné pocity v bruchu
		Suchosť v ústach
		Dyspepsia
		Bolesť v hornej časti brucha
		Plynatosť
		Refluxné ochorenie pažeráka
		Hematochézia
		Napínanie na vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Celkové svrbenie	Nadmerné potenie
		Svrbenie
		Vyrážky
		Žihľavka
		Alopécia
		Erytematózne vyrážky
		Rozšírené vyrážky
		Akné
		Alergické svrbenie
		Makulopapulárna vyrážka
		Papulárna vyrážka
		Svrbiaca vyrážka

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia
		Svalové kŕče
		Bolesť chrbta
		Nepríjemné pocity v končatinách
		Bolesť krku
Poruchy obličiek a močových ciest		Abnormálny zápach moču
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Vulvovaginálne svrbenie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava	Triaška
		Podráždenosť
		Horúčka
		Periférny edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Pokles sily stisku
		Zvýšená hladina transamináz
		Znížený počet bielych krviniek

Hlásenie podo zrení n a n ežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania treba prerušiť liečbu liekom Sivextro a poskytnúť celkovú podpornú liečbu. Hemodialýza nevedie k významnému odstráneniu tedizolidu zo systémového obehu. Najvyššia jednotlivá dávka podaná v klinických štúdiách bola 1200 mg. Všetky nežiaduce reakcie pri tejto dávke boli mierne až stredne závažné.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: zatiaľ nepridelená, ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku

Tedizolidfosfát je oxazolidinónfosfátový prekurzor. Antibakteriálny účinok tedizolidu je
sprostredkovaný väzbou na 50S podjednotku bakteriálneho ribozómu, čo vedie k inhibícii syntézy bielkovín.

Tedizolid je účinný najmä proti grampozitívnym baktériám.

Tedizolid má bakteriostatické účinky proti enterokokom, stafylokokom a streptokokom v podmienkach in vitro.

Rezistencia

Najčastejšie pozorovanými mutáciami u stafylokokov a enterokokov, ktoré vedú k rezistencii na
oxazolidinóny, sú v jednej alebo viacerých kópiách génov pre 23S rRNA (G2576U a T2500A). Organizmy rezistentné na oxazolidinóny prostredníctvom mutácií chromozomálnych génov
kódujúcich 23S rRNA alebo ribozómové bielkoviny (L3 a L4), sú vo všeobecnosti skrížene rezistentné na tedizolid.

Druhý mechanizmus rezistencie je zakódovaný génom pre rezistenciu proti chloramfenikolu a florfenikolu (cfr, chloramphenicol-florfenicol resistance), ktorého nosičom sú plazmidy a ktorý je spojený s transpozónmi. Tento gén poskytuje rezistenciu stafylokokom a enterokokom na oxazolidinóny, fenikoly, linkozamidy, pleuromutilíny, streptogramín A a 16-členné makrolidy. Kvôli prítomnosti hydroxymetylovej skupiny v polohe C5, tedizolid má zachovanú účinnosť proti kmeňom Staphylococcus aureus, ktoré exprimujú gén cfr v neprítomnosti chromozomálnych mutácií.

Mechanizmus účinku sa rozlišuje od mechanizmu účinku u antibakteriálnych liekov, ktoré nepatria do triedy oxazolidinónov; preto je nepravdepodobné, že dôjde k skríženej rezistencii medzi tedizolidom a inými triedami antibakteriálnych liekov.

Antibakteriálna aktivita v kombinácii s inýmiantibakteriálnymiaantifungálnymiliekmi

Štúdie v in vitro podmienkach, v ktorých sa skúmali kombinácie liekov (tedizolid a amfotericín B,
aztreonam, ceftazidím, ceftriaxón, ciprofloxacín, klindamycín, kolistín, daptomycín, gentamicín, imipenem, ketokonazol, minocyklín, piperacilín, rifampicín, terbinafín, trimetoprim/sulfametoxazol a vankomycín) ukázali, že nebola preukázaná ani synergia, ani antagonizmus.

Medzné hodnoty v testochcitlivosti

Medzné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC),
určené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST, European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), sú:

Organizmy	Minimálne inhibičné koncentrácie (mg/l)
	Citlivé (≤S)	Rezistentné (R>)
druhy Staphylococcus	0,5	0,5
Beta-hemolytické streptokoky skupín A,B,C,G	0,5	0,5
Viridujúce streptokoky (iba skupina Streptococcus anginosus)	0,25	0,25

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah

Pomer AUC/MIC bol farmakodynamický parameter, u ktorého sa preukázala najlepšia korelácia s
účinnosťou u modelov infekcie S. aureus v stehne a pľúcach myší.

U modelu infekcie S. aureus v stehne myší bola antibakteriálna aktivita tedizolidu znížená v neprítomnosti granulocytov. Pomer AUC/MIC na dosiahnutie bakteriostázy u neutropenických myší bol aspoň 16-krát vyšší ako pomer u imunokompetentných zvierat (pozri časť 4.4).

Klinická účinnosť proti špecifickým patogénom

V klinických štúdiách bola preukázaná účinnosť proti patogénom uvedeným pod každou z indikácií,
ktoré boli citlivé na tedizolid v podmienkach in vitro.

Akútne bakteriálne infekcie kože a kožných štruktúr

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Skupina Streptococcus anginosus (vrátane S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus)

Antibakteriálna účinnosť proti iným významným patogénom

Nebola stanovená klinická účinnosť proti nasledujúcim patogénom, i keď štúdie v podmienkach in
vitro nasvedčujú, že by boli citlivé na tedizolid v neprítomnosti získaných mechanizmov rezistencie.

• Staphylococcus lugdunensis

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Sivextro v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe akútnych bakteriálnych infekcií kože a kožných štruktúr (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tedizolidfosfát podaný perorálne alebo intravenózne je prekurzor, ktorý sa pomocou fosfatáz rýchlo mení na tedizolid, mikrobiologicky účinnú formu. Táto časť pojednáva iba o farmakokinetickom profile tedizolidu. Farmakokinetické štúdie sa konali u zdravých dobrovoľníkov, a populačné farmakokinetické analýzy sa konali u pacientov zo štúdií fázy 3.

Absorpcia

V rovnovážnom stave priemerné (SD) hodnoty Cmax tedizolidu 2,2 (0,6), respektíve 3,0 (0,7) µg/ml a
AUC tedizolidu 25,6 (8,5), respektíve 29,2 (6,2) µg·h/ml boli podobné v prípade perorálneho,
respektíve intravenózneho podania tedizolidfosfátu. Absolútna biologická dostupnosť tedizolidu je vyššia ako 90%. Maximálne plazmatické koncentrácie tedizolidu sa dosahujú približne do 3 hodín po perorálnom podaní lieku Sivextro nalačno.

Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) tedizolidu sú v porovnaní s podmienkami nalačno znížené približne o 26% a oneskorené o 6 hodín, keď sa tedizolidfosfát podá po jedle s vysokým obsahom tukov, kým v celkovej expozícii (AUC0-∞) sa nepozorovali zmeny pri porovnaní podmienok nalačno a po jedle.

Distribúcia

Priemerná miera väzby tedizolidu na bielkoviny ľudskej plazmy je približne 70-90%.
Priemerný distribučný objem tedizolidu v rovnovážnom stave u zdravých dospelých osôb (n=8) po jednej intravenóznej dávke 200 mg tedizolidfosfátu sa pohyboval v rozmedzí 67 až 80 l.

Biotransformácia

Tedizolidfosfát sa mení pomocou endogénnych plazmatických a tkanivových fosfatáz na
mikrobiologicky účinnú formu, tedizolid. Okrem tedizolidu, ktorý tvorí približne 95% celkovej AUC rádioaktívneho uhlíka v plazme, sa nevyskytujú žiadne iné významné cirkulujúce metabolity. Tedizolid bol stabilný pri inkubácii so zmiešanými ľudskými pečeňovými mikrozómami, čo svedčí o tom, že tedizolid nie je substrátom pre pečeňové enzýmy typu CYP450. V biotransformácii tedizolidu sa zúčastňujú viaceré sulfotransferázy (SULT): SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1, ktoré tvoria neúčinné a necirkulujúce sulfátové konjugáty, vylučované exkrementami.

Eliminácia

Tedizolid sa eliminuje exkrementami, najmä vo forme necirkulujúcich sulfátových konjugátov. Po
jednom perorálnom podaní nalačno lieku Sivextro značeného 14C, najväčší podiel eliminácie prebehol prostredníctvom pečene, s 81,5% rádioaktívnej dávky zachytenej v stolici a 18% v moči; k väčšine
eliminácie (>85%) došlo do 96 hodín. Menej ako 3% podanej dávky lieku Sivextro sa vylučuje vo forme účinného tedizolidu. Polčas eliminácie tedizolidu je približne 12 hodín a intravenózny klírens je
6-7 l/h.

Linearita/nelinearita

Tedizolid preukázal lineárnu farmakokinetiku z hľadiska dávky a času. Cmax a AUC tedizolidu sa
zvýšili približne úmerne dávke v rámci rozsahu jednej perorálnej dávky od 200 mg do 1200 mg a v
rámci rozsahu intravenóznej dávky od 100 mg do 400 mg. Rovnovážne koncentrácie sa dosahujú do
3 dní a poukazujú na miernu akumuláciu liečiva, vo výške približne 30%, po viacerých denných perorálnych alebo intravenóznych podaniach, tak ako sa predpokladá na základe približne
12 hodinového polčasu.

Osobitné populácie

Poškodenie obličiek
Po podaní jednej 200 mg intravenóznej dávky lieku Sivextro 8 osobám so závažným poškodením obličiek, definovaným ako eGFR < 30 ml/min, Cmax sa v podstate nezmenilo a AUC0-∞ sa zmenilo o menej ako 10% v porovnaní so zhodnou kontrolnou skupinou 8 zdravých osôb. Hemodialýza nevedie k významnému odstráneniu tedizolidu zo systémového obehu, čo bolo zistené u osôb v konečnom štádiu ochorenia obličiek (eGFR < 15 ml/min). Hodnota eGFR bola vypočítaná pomocou rovnice MDRD4.

Poškodenie pečene
Po podaní jednej perorálnej dávky 200 mg lieku Sivextro, farmakokinetika tedizolidu sa nezmenila u pacientov so stredným (n=8) alebo ťažkým (n=8) poškodením pečene (Childova-Pughova trieda B a C).

Staršia populácia (≥65 rokov)
Farmakokinetika tedizolidu u starších zdravých dobrovoľníkov (vo veku 65 rokov a starší, s aspoň
5 osobami vo veku aspoň 75 rokov; n=14) bola porovnateľná s kontrolnou skupinou mladších osôb
(vo veku 25 až 45 rokov; n=14) po podaní jednej perorálnej dávky 200 mg lieku Sivextro.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika tedizolidu bola hodnotená u dospievajúcich osôb (12 až 17 rokov; n=20) po podaní jednej perorálnej alebo intravenóznej dávky 200 mg lieku Sivextro. Priemerné hodnoty Cmax a AUC0-∞ pre perorálne alebo intravenózne podanie 200 mg tedizolidu boli podobné u dospievajúcich i u zdravých dospelých osôb.

Pohlavie
Vplyv pohlavia na farmakokinetiku lieku Sivextro bol hodnotený u zdravých mužov a žien v klinických štúdiách a v populačnej farmakokinetickej analýze. Farmakokinetika tedizolidu bola podobná u mužov i žien.

Štúdie liekových interakcií

Enzýmy metabolizujúce lieky
Štúdie v podmienkach in vitro na ľudských pečeňových mikrozómoch ukazujú, že tedizolidfosfát ani tedizolid významne neinhibujú metabolizmus sprostredkovaný žiadnym z nasledujúcich izoenzýmov cytochrómu P450 (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4).
V hepatocytoch v podmienkach in vitro bola pozorovaná indukcia mRNA pre CYP3A4 (pozri časť
4.5).
V podmienkach in vitro boli identifikované viaceré izoformy sulfotransferáz (SULT) schopné konjugovať tedizolid (z viacerých skupín; SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1), čo ukazuje, že pre klírens tedizolidu nie je rozhodujúci žiadny jednotlivý izozým.

Membránové transportéry
Potenciál tedizolidu alebo tedizolidfosfátu inhibovať transport modelových substrátov významných transportérov na vychytávanie liekov (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a OCT2) a na ich eflux (P-gp a BCRP) bol testovaný v podmienkach in vitro. Nebola pozorovaná žiadna konzistentná

koncentrácii 30 µM inhiboval OATP1B1 o ~30%.

Inhibícia monoaminooxidázy
Tedizolid je reverzibilný inhibítor MAO v podmienkach in vitro; po porovnaní IC50 s predpokladanými plazmatickými hladinami u ľudí sa však nepredpokladá žiadna interakcia. V štúdiách fázy 1 špeciálne navrhnutých na preskúmanie potenciálu na takúto interakciu, sa nepozorovali žiadne dôkazy inhibície MAO-A.

Adrenergiká
Uskutočnili sa dve placebom kontrolované skrížené štúdie na vyhodnotenie potenciálu perorálnej dávky 200 mg tedizolidfosfátu v rovnovážnom stave na zvýšenie presorických odpovedí na pseudoefedrín a tyramín u zdravých dobrovoľníkov. V prípade pseudoefedrínu neboli pozorované žiadne významné zmeny krvného tlaku ani srdcovej frekvencie. Medián dávky tyramínu potrebnej na zvýšenie systolického krvného tlaku o ≥30 mmHg zo začiatočnej hodnoty pred podaním bol 325 mg s
liekom Sivextro v porovnaní so 425 mg s placebom. Nepredpokladalo sa, že podanie lieku Sivextro s
potravou bohatou na tyramín (t.j. obsahujúcou približne 100 mg tyramínu) vyvolá presorickú odpoveď.

Serotoninergické lieky
Serotoninergické účinky pri dávkach tedizolidfosfátu až 30-krát vyšších ako je rovnocenná dávka pre ľudí sa nelíšili od nosičovej kontroly v myšom modeli, ktorý predpovedá mozgovú serotoninergickú aktivitu. Existujú obmedzené údaje u pacientov o interakcii medzi serotoninergickými liekmi a tedizolidfosfátom. Zo štúdií fázy 3 boli vyradené osoby, ktoré užívali serotoninergické lieky, vrátane antidepresív ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI), tricyklické antidepresíva a agonisty serotonínových receptorov typu 5-HT1 (triptány), meperidín alebo buspirón.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa dlhodobé štúdie karcinogenity s tedizolidfosfátom.

Opakované perorálne a intravenózne podávanie tedizolidfosfátu potkanom v rámci 1-mesačnej
a 3-mesačnej toxikologickej štúdie viedlo k dávkovo a časovo závislej hypocelularite kostnej drene (myeloidnej, erytroidnej a megakaryocytovej), s pridruženým znížením počtu cirkulujúcich červených krviniek, bielych krviniek a krvných doštičiek. Tieto účinky ukazovali známky reverzibility a vyskytovali sa u hladín plazmatickej expozície tedizolidu (AUC), ktoré boli ≥6-krát vyššie ako plazmatická expozícia spojená s terapeutickou dávkou u ľudí. V 1-mesačnej imunotoxikologickej štúdii u potkanov sa ukázalo, že opakované perorálne podávanie tedizolidfosfátu významne znížilo počet slezinových B buniek a T buniek a znížilo titer plazmatického IgG. Tieto účinky sa vyskytovali u hladín plazmatickej expozície tedizolidu (AUC), ktoré boli ≥3-krát vyššie ako predpokladaná plazmatická expozícia u ľudí spojená s terapeutickou dávkou.

Osobitná neuropatologická štúdia sa uskutočnila u pigmentovaných potkanov kmeňa Long Evans, ktorým bol denne podávaný tedizolidfosfát po dobu až 9 mesiacov. Táto štúdia využila citlivé morfologické hodnotenie tkaniva periférneho a centrálneho nervového systému, fixovaného perfúziou. Neboli zistené žiadne dôkazy neurotoxicity, vrátane neurobehaviorálnych zmien alebo optickej alebo periférnej neuropatie, spojené s perorálnym podávaním tedizolidu po 1, 3, 6 alebo 9 mesiacoch dávok
s hladinami plazmatickej expozície (AUC) až 8-krát vyššej ako je predpokladaná plazmatická expozícia u ľudí po perorálnej terapeutickej dávke.

Tedizolidfosfát bol negatívny na genotoxicitu vo všetkých in vitro testoch (bakteriálna reverzná mutácia [Ames], chromozómové aberácie v pľúcnych bunkách čínskeho škrečka [CHL]) a vo všetkých in vivo testoch (mikronukleus test kostnej drene myší, neplánovaná syntéza DNA v pečeni potkana). Tedizolid, vytvorený z tedizolidfosfátu po metabolickej aktivácii (in vitro a in vivo) , bol tiež testovaný na genotoxicitu. Tedizolid bol pozitívny v in vitro teste chromozómových aberácií v pľúcnych bunkách čínskeho škrečka, ale negatívny na genotoxicitu v iných in vitro testoch (Ames, mutagenita myšieho lymfómu) a in vivo v mikronukleus teste kostnej drene myší.

Tedizolidfosfát nemal žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčný výkon samcov potkana, vrátane spermatogenézy, v perorálnych dávkach až do maximálnej testovanej dávky 50 mg/kg/deň, alebo samíc potkana v perorálnych dávkach až do maximálnej testovanej dávky 15 mg/kg/deň. Tieto hladiny dávok sa rovnajú rozpätiam expozícií, ktoré sú pre samcov ≥5,3-násobok a pre samice
≥4,2-násobok hladín AUC0-24 tedizolidu v plazme po perorálnej terapeutickej dávke u ľudí.

V štúdiách embryofetálneho vývoja u myší a potkanov sa nepreukázali žiadne dôkazy teratogénneho účinku po vystavení hladinám 4-násobku (myši) a 6-násobku (potkany) hodnoty predpokladanej u ľudí. V embryofetálnych štúdiách sa ukázalo, že tedizolidfosfát spôsobuje fetálnu vývojovú toxicitu u myší a potkanov. Fetálne vývojové účinky vyskytujúce sa u myší v neprítomnosti materskej toxicity zahrnovali zníženú fetálnu hmotnosť a zvýšený výskyt fúzie rebrových chrupaviek (exacerbácia normálnej genetickej náchylnosti k variáciám v hrudnej kosti v kmeni myší CD 1) pri vysokej dávke
25 mg/kg/deň (4-násobok odhadovanej hladiny expozície u ľudí na základe hodnôt AUC). U potkanov boli pozorované znížená fetálna hmotnosť a zvýšené kostrové variácie, vrátane zníženej osifikácie segmentov hrudnej kosti, stavcov a lebky pri vysokej dávke 15 mg/kg/deň (6-násobok odhadovanej expozície u ľudí na základe hodnôt AUC) a boli spojené s materskou toxicitou (znížená hmotnosť tela matky). Úrovne expozície, pri ktorej sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky (NOAELs, no observed adverse effect levels) pre fetálnu toxicitu u myší (5 mg/kg/deň) ako aj materskú a fetálnu toxicitu u potkanov (2,5 mg/kg/deň), boli spojené s hodnotami plochy pod krivkou (AUC, area under curve) tedizolidu približne zodpovedajúcimi hodnote AUC tedizolidu spojenej s perorálnou terapeutickou dávkou u ľudí.

Tedizolid sa vylučuje do mlieka dojčiacich samíc potkana, a pozorované koncentrácie boli podobné koncentráciám v materskej plazme.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadrotablety Mikrokryštalická celulóza Manitol
Povidón Krospovidón Stearát horečnatý

Filmovýobal
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171) Makrogol
Mastenec
Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

6 × 1 tableta v perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami, zhotovených z hliníkovej fólie a polyvinylchloridového (PVC)/polyvinylidénchloridového (PVdC) priehľadného filmu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Cubist (UK) Ltd
Unit 1 Horizon Business Village No 1, Brooklands Road Weybridge
Surrey KT13 0RU Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/15/991/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

23 marec 2015


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.


Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Sivextro 200 mg prášok na prípravu infúzneho koncentrátu



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje tedizolidfosfát dvojsodný zodpovedajúci 200 mg tedizolidfosfátu. Po rekonštitúcii obsahuje jeden ml 50 mg tedizolidfosfátu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na prípravu infúzneho koncentrátu (prášok na koncentrát). Biely až takmer biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek Sivextro je indikovaný na liečbu akútnych bakteriálnych infekcií kože a kožných štruktúr (acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) u dospelých (pozri časti 4.4 a 5.1).

Do úvahy treba brať oficiálne smernice o správnom používaní antibakteriálnych liekov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Tedizolidfosfát filmom obalené tablety alebo prášok na prípravu infúzneho koncentrátu možno použiť
na úvodnú liečbu. Pacienti, ktorí začnú liečbu parenterálnou liekovou formou, môžu prejsť na perorálnu formu ak je to klinicky indikované.

Odporúčaná dávka a trvanie liečby

Odporúčaná dávka je 200 mg raz denne po dobu 6 dní.

Bezpečnosť a účinnosť tedizolidfosfátu pri podávaní po dobu dlhšiu ako 6 dní neboli doteraz stanovené u pacientov (pozri časť 4.4).

Vynechaná dávka
Ak sa vynechá dávka, treba ju podať pacientovi čo najskôr, kedykoľvek do 8 hodín pred ďalšou naplánovanou dávkou. Ak zostáva menej ako 8 hodín do nasledujúcej dávky, lekár má počkať až do nasledujúcej naplánovanej dávky. Netreba podávať dvojnásobnú dávku aby sa nahradila vynechaná dávka.

S taršie osoby (≥65 rokov)
Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2). Klinické skúsenosti u pacientov ≥75 rokov sú obmedzené.

Poškodenie pečene
Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Poškodenie obličiek
Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť tedizolidfosfátu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Sivextro sa musí podávať intravenóznou infúziou po dobu 60 minút.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacientisneutropéniou

Bezpečnosť a účinnosť tedizolidfosfátu u pacientov s neutropéniou (počet neutrofilov <1 000/mm3) neboli skúmané. U zvieracích modelov infekcie antibakteriálna aktivita tedizolidfosfátu bola znížená v neprítomnosti granulocytov. Klinický význam tohto nálezu nie je známy. Pri liečbe pacientov
s neutropéniou a ABSSSI treba zvážiť alternatívne možnosti liečby (pozri časť 5.1).

Mitochondriálna dysfunkcia

Tedizolid inhibuje syntézu mitochondriálnych bielkovín. Táto inhibícia môže viesť k nežiaducim
reakciám ako sú laktátová acidóza, anémia a neuropatia (optická a periférna). Tieto udalosti boli pozorované u iného člena triedy oxazolidinónov pri podávaní po dlhšiu dobu, ako bola doba podávania odporúčaná pre Sivextro.

Myelosupresia

U niekoľkých osôb bol počas liečby tedizolidfosfátom pozorovaný znížený počet krvných doštičiek,
znížené množstvo hemoglobínu a znížený počet neutrofilov. V prípadoch, keď bolo podávanie tedizolidu prerušené, tieto zmenené hematologické parametre sa vrátili na úrovne pred liečbou. Myelosupresia (vrátane anémie, leukopénie, pancytopénie a trombocytopénie) bola hlásená u pacientov liečených iným členom triedy oxazolidinónov, a riziko týchto účinkov sa zdá byť spojené s trvaním liečby.

Periférna neuropatia a poruchyzrakovéhonervu

Periférna neuropatia, ako aj zraková neuropatia, ktorá niekedy postúpi na stratu zraku, boli hlásené u
pacientov liečených iným členom triedy oxazolidinónov, kde dĺžky liečby presiahli dobu odporúčanú pre Sivextro. Neuropatia (zraková ani periférna) nebola hlásená u pacientov liečených tedizolidfosfátom po odporúčanú dobu 6 dní. Všetkých pacientov treba poučiť, aby hlásili príznaky poškodenia zraku ako sú zmeny v zrakovej ostrosti, zmeny vo farebnom videní, rozmazané videnie,

alebo výpadok v zornom poli. V takých prípadoch sa odporúča okamžité vyhodnotenie s odporúčaním k očnému lekárovi podľa potreby.

Laktátováacidóza
Laktátová acidóza bola hlásená pri použití iného člena triedy oxazolidinónov. Laktátová acidóza nebola hlásená u pacientov liečených tedizolidfosfátom po odporúčanú dobu 6 dní.

Reakcie precitlivenosti

Tedizolidfosfát treba podávať opatrne pacientom precitliveným na iné oxazolidinóny, pretože môže
dôjsť k skríženej precitlivenosti.

Hnačka spojená s Clostridium difficile

Hnačka spojená s Clostridium difficile (Clostridium difficile associated diarrhoea, CDAD) bola
hlásená v súvislosti s tedizolidfosfátom (pozri časť 4.8). Rozsah závažnosti CDAD môže siahať od miernej hnačky až po život ohrozujúcu kolitídu. Liečba antibakteriálnymi liekmi mení normálnu flóru hrubého čreva a môže uľahčiť premnoženie C. difficile.

CDAD sa musí vziať do úvahy u všetkých pacientov, ktorí majú ťažkú hnačku po použití antibiotík. Nutná je starostlivá anamnéza, keďže bolo hlásené, že k CDAD dochádza viac ako dva mesiace po podaní antibakteriálnych liekov.

Ak existuje podozrenie na CDAD alebo sa CDAD potvrdí, podávanie tedizolidfosfátu a, ak je to možné, ostatných antibakteriálnych liekov, ktoré neúčinkujú proti C. difficile, sa má prerušiť a má sa okamžite začať s primeranými liečebnými opatreniami. Treba zvážiť vhodné podporné opatrenia, antibiotickú liečbu C. difficile a chirurgické hodnotenie. Lieky inhibujúce peristaltiku sú v takomto prípade kontraindikované.

Inhibícia monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilný, neselektívny inhibítor monoaminooxidázy (MAO) v podmienkach in vitro
(pozri časť 4.5).

Serotonínový syndróm

Spontánne bol hlásený výskyt serotonínového syndrómu spojeného so súbežným podávaním iného
člena triedy oxazolidinónov spolu so serotoninergickými liekmi (pozri časť 4.5).

Neexistujú žiadne klinické skúsenosti vo fáze 3 u pacientov, ktorým bol súbežne podávaný liek Sivextro a serotoninergické lieky, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI), inhibítory vychytávania serotonínu a noradrenalínu (SNRI), tricyklické antidepresíva, inhibítory MAO, triptány a iné lieky s potenciálnou adrenergickou alebo serotoninergickou aktivitou.

Necitlivé mikroorganizmy

Predpisovanie tedizolidfosfátu v neprítomnosti dokázanej bakteriálnej infekcie alebo jej silného
podozrenia zvyšuje riziko vzniku rezistentných baktérií.
Tedizolidfosfát vo všeobecnosti nie je účinný proti gramnegatívnym baktériám. Ženyvofertilnomveku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby tedizolidfosfátom.
V súčasnosti nie je známe, či tedizolidfosfát môže znížiť účinnosť hormonálnej antikoncepcie, a preto ženy, ktoré používajú hormonálnu antikoncepciu musia používať dodatočnú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Obmedzenia klinických údajov

Bezpečnosť a účinnosť tedizolidfosfátu pri podávaní po dobu dlhšiu ako 6 dní neboli doteraz
stanovené.

U ABSSSI boli druhy liečených infekcií obmedzené iba na celulitídu/červienku alebo veľké kožné abscesy a infekcie rán. Iné druhy infekcií kože neboli skúmané.

S tedizolidfosfátom sú obmedzené skúsenosti v liečbe pacientov so súbežnými akútnymi bakteriálnymi infekciami kože a kožných štruktúr a sekundárnou bakterémiou, a žiadne skúsenosti v liečbe ABSSSI so závažnou sepsou alebo septickým šokom.

Kontrolované klinické štúdie nezahrnovali pacientov s neutropéniou (počet neutrofilov <1000/mm3)
alebo pacientov s vážne oslabeným imunitným systémom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Na základe výsledkov štúdií in vitro, existuje riziko indukcie enzýmov tedizolidfosfátom. Toto môže
viesť k zníženej účinnosti súbežne podávaných liekov, ktoré sú úzkymi substrátmi CYP3A4 (ako sú midazolam, triazolam, alfentanil, cyklosporín, fentanyl, pimozid, chinidín, sirolimus a takrolimus), CYP2B6 (efavirenz), CYP2C9 (warfarín) a P-gp (digoxín). Indukcia enzýmov tedizolidfosfátom môže tiež znížiť účinnosť perorálnych hormonálnych kontraceptív (pozri časť 4.4). Toto nie je úplný zoznam; pozrite si SPC súbežne podávaného lieku.

Na základe údajov in vitro, existuje potenciál pre inhibíciu transportéra organických aniónov (OATP1B1) tedizolidfosfátom . Význam tohto nálezu in vivo nie je známy. Inhibícia OATP1B1 by mohla viesť k zvýšenej expozícii liekov ako sú statíny (atorvastatín, fluvastatín, pitavastatín
a lovastatín), repaglinid, bosentan, valsartan, olmesartan a glyburid. Ak je možné, treba zvážiť prestávku v podávaní súbežne podávaného lieku počas šiestich dní liečby tedizolidfosfátom.

Farmakodynamické interakcie

Inhibítory monoaminooxidázy
Tedizolid je reverzibilný inhibítor monoaminooxidázy (MAO) v podmienkach in vitro; po porovnaní IC50 pre inhibíciu MAO-A s predpokladanými plazmatickými hladinami u ľudí sa však nepredpokladá žiadna interakcia. U zdravých dobrovoľníkov boli vykonané štúdie liekových interakcií na stanovenie účinkov 200 mg lieku Sivextro podaného perorálne, v rovnovážnom stave, na presorické účinky pseudoefedrínu a tyramínu. U zdravých dobrovoľníkov po pseudoefedríne neboli pozorované žiadne
významné zmeny krvného tlaku ani srdcovej frekvencie, a nebolo pozorované žiadne klinicky
významné zvýšenie citlivosti na tyramín.

Potenciálne serotoninergické interakcie
Potenciál pre serotoninergické interakcie nebol skúmaný ani u pacientov, ani u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití tedizolidfosfátu u gravidných žien. Štúdie na myšiach a potkanoch
preukázali účinky na vývoj (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu tedizolidfosfátu počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa tedizolidfosfát alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Tedizolid sa vylučuje do materského mlieka potkanov (pozri časť 5.3). Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu liekom Sivextro sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Neskúmali sa účinky tedizolidfosfátu na fertilitu u ľudí. Štúdie tedizolidfosfátu na zvieratách
nepreukázali škodlivé účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Sivextro môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, keďže môže spôsobiť závraty, únavu alebo, menej často, ospalosť (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť tedizolidfosfátu bola hodnotená u celkovo 1485 osôb, ktorým bola podaná aspoň jedna
dávka tedizolidfosfátu buď perorálne alebo intravenózne. Primárnu bezpečnostnú databázu tvoria klinické štúdie fázy 3, v ktorých bolo 662 osobám podané 200 mg tedizolidfosfátu perorálne a/alebo intravenózne (331/662 pacientov) po dobu maximálne 6 dní.

U približne 22,4% pacientov liečených liekom Sivextro vo fáze 3 klinického skúšania (n=662) sa vyskytla aspoň jedna nežiaduca reakcia súvisiaca s liečbou. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov, ktorí dostávali tedizolidfosfát v zhrnutí kontrolovaných klinických štúdií fázy
3 (tedizolid 200 mg raz denne po dobu 6 dní) boli nevoľnosť (6,9%), bolesť hlavy (3,5%), hnačka
(3,2%) a vracanie (2,3%), a vo všeobecnosti boli mierne až stredne závažné.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli zaznamenané s liekom Sivextro vo dvoch porovnávacích
pivotných štúdiách fázy 3 (Tabuľka 1). Bezpečnostný profil bol podobný pri porovnaní pacientov, ktorí dostali Sivextro iba intravenózne, s pacientmi, ktorým bol liek podaný iba perorálne, s výnimkou hlásenej vyššej miery porúch gastrointestinálneho traktu, spojenej s perorálnym podávaním.
Nežiaduce reakcie sú zatriedené podľa preferovaného termínu a triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Tabuľka 1 Frekvencia nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov v zhrnutí porovnávacích klinických štúdií fázy 3

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté
Infekcie a nákazy		Vulvovaginálna mykotická infekcia
		Hubová infekcia
		Vulvovaginálna kandidóza
		Absces
		Kolitída zapríčinená Clostridiom difficile
		Dermatofytóza
		Orálna kandidóza
		Infekcia dýchacích ciest

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému		Lymfadenopatia
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť na liek
Poruchy metabolizmu a výživy		Dehydratácia
		Nedostatočne kontrolovateľný diabetes mellitus
		Hyperkaliémia
Psychické poruchy		Nespavosť
		Poruchy spánku
		Úzkosť
		Nočné mory
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Ospalosť
	Závraty	Dysgeúzia
		Tras
		Parestézia
		Hypestézia
Poruchy oka		Rozmazané videnie
		"Lietajúce mušky"
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Bradykardia
Poruchy ciev		Začervenanie kože
		Návaly tepla
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ
		Suchosť v nose
		Pľúcna kongescia
Poruchy gastrointestinálneho traktu'	Nevoľnosť	Bolesť brucha
	Hnačka	Zápcha
	Vracanie	Nepríjemné pocity v bruchu
		Suchosť v ústach
		Dyspepsia
		Bolesť v hornej časti brucha
		Plynatosť
		Refluxné ochorenie pažeráka
		Hematochézia
		Napínanie na vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Celkové svrbenie	Nadmerné potenie
		Svrbenie
		Vyrážky
		Žihľavka
		Alopécia
		Erytematózne vyrážky
		Rozšírené vyrážky
		Akné
		Alergické svrbenie
		Makulopapulárna vyrážka
		Papulárna vyrážka
		Svrbiaca vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia
		Svalové kŕče
		Bolesť chrbta
		Nepríjemné pocity v končatinách
		Bolesť krku

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté
Poruchy obličiek a močových ciest		Abnormálny zápach moču
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Vulvovaginálne svrbenie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava	Triaška
		Bolesť v mieste infúzie
		Flebitída v mieste infúzie
		Podráždenosť
		Horúčka
		Reakcia spojená s infúziou
		Periférny edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Pokles sily stisku
		Zvýšená hladina transamináz
		Znížený počet bielych krviniek

Hlásenie podo zrení n a n ežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania treba prerušiť liečbu liekom Sivextro a poskytnúť celkovú podpornú liečbu. Hemodialýza nevedie k významnému odstráneniu tedizolidu zo systémového obehu. Najvyššia jednotlivá dávka podaná v klinických štúdiách bola 1200 mg. Všetky nežiaduce reakcie pri tejto dávke boli mierne až stredne závažné.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: zatiaľ nepridelená, ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku

Tedizolidfosfát je oxazolidinónfosfátový prekurzor. Antibakteriálny účinok tedizolidu je
sprostredkovaný väzbou na 50S podjednotku bakteriálneho ribozómu, čo vedie k inhibícii syntézy bielkovín.

Tedizolid je účinný najmä proti grampozitívnym baktériám.

Tedizolid má bakteriostatické účinky proti enterokokom, stafylokokom a streptokokom v podmienkach in vitro.

Rezistencia

Najčastejšie pozorovanými mutáciami u stafylokokov a enterokokov, ktoré vedú k rezistencii na
oxazolidinóny, sú v jednej alebo viacerých kópiách génov pre 23S rRNA (G2576U a T2500A). Organizmy rezistentné na oxazolidinóny prostredníctvom mutácií chromozomálnych génov
kódujúcich 23S rRNA alebo ribozómové bielkoviny (L3 a L4), sú vo všeobecnosti skrížene rezistentné na tedizolid.

Druhý mechanizmus rezistencie je zakódovaný génom pre rezistenciu proti chloramfenikolu a florfenikolu (cfr, chloramphenicol-florfenicol resistance), ktorého nosičom sú plazmidy a ktorý je

spojený s transpozónmi. Tento gén poskytuje rezistenciu stafylokokom a enterokokom na oxazolidinóny, fenikoly, linkozamidy, pleuromutilíny, streptogramín A a 16-členné makrolidy. Kvôli prítomnosti hydroxymetylovej skupiny v polohe C5, tedizolid má zachovanú účinnosť proti kmeňom Staphylococcus aureus, ktoré exprimujú gén cfr v neprítomnosti chromozomálnych mutácií.

Mechanizmus účinku sa rozlišuje od mechanizmu účinku u antibakteriálnych liekov, ktoré nepatria do triedy oxazolidinónov; preto je nepravdepodobné, že dôjde k skríženej rezistencii medzi tedizolidom a inými triedami antibakteriálnych liekov.

Antibakteriálna aktivita v kombinácii s inýmiantibakteriálnymiaantifungálnymiliekmi

Štúdie v in vitro podmienkach, v ktorých sa skúmali kombinácie liekov (tedizolid a amfotericín B,
aztreonam, ceftazidím, ceftriaxón, ciprofloxacín, klindamycín, kolistín, daptomycín, gentamicín, imipenem, ketokonazol, minocyklín, piperacilín, rifampicín, terbinafín, trimetoprim/sulfametoxazol a vankomycín) ukázali, že nebola preukázaná ani synergia, ani antagonizmus.

Medzné hodnoty v testochcitlivosti

Medzné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC)určené
Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST, European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing), sú:

Organizmy	Minimálne inhibičné koncentrácie (mg/l)
	Citlivé (≤S)	Rezistentné (R>)
druhy Staphylococcus	0,5	0,5
Beta-hemolytické streptokoky skupín A,B,C,G	0,5	0,5
Viridujúce streptokoky (iba skupina Streptococcus anginosus)	0,25	0,25

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah

Pomer AUC/MIC bol farmakodynamický parameter, u ktorého sa preukázala najlepšia korelácia s
účinnosťou u modelov infekcie S. aureus v stehne a pľúcach myší.

U modelu infekcie S. aureus v stehne myší bola antibakteriálna aktivita tedizolidu znížená v neprítomnosti granulocytov. Pomer AUC/MIC na dosiahnutie bakteriostázy u neutropenických myší bol aspoň 16-krát vyšší ako pomer u imunokompetentných zvierat (pozri časť 4.4).

Klinická účinnosť proti špecifickým patogénom

V klinických štúdiách bola preukázaná účinnosť proti patogénom uvedeným pod každou z indikácií,
ktoré boli citlivé na tedizolid v podmienkach in vitro.

Akútne bakteriálne infekcie kože a kožných štruktúr

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Skupina Streptococcus anginosus (vrátane S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus)

Antibakteriálnaúčinnosťprotiinýmvýznamnýmpatogénom

Nebola stanovená klinická účinnosť proti nasledujúcim patogénom, i keď štúdie v podmienkach in vitro nasvedčujú, že by boli citlivé na tedizolid v neprítomnosti získaných mechanizmov rezistencie.

• Staphylococcus lugdunensis

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Sivextro v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe akútnych bakteriálnych infekcií kože a kožných štruktúr (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tedizolidfosfát podaný perorálne alebo intravenózne je prekurzor, ktorý sa pomocou fosfatáz rýchlo mení na tedizolid, mikrobiologicky účinnú formu. Táto časť pojednáva iba o farmakokinetickom profile tedizolidu. Farmakokinetické štúdie sa konali u zdravých dobrovoľníkov, a populačné farmakokinetické analýzy sa konali u pacientov zo štúdií fázy 3.

Absorpcia

V rovnovážnom stave priemerné (SD) hodnoty Cmax tedizolidu 2,2 (0,6), respektíve 3,0 (0,7) µg/ml a
AUC tedizolidu 25,6 (8,5), respektíve 29,2 (6,2) µg·h/ml boli podobné v prípade perorálneho,
respektíve intravenózneho podania tedizolidfosfátu. Absolútna biologická dostupnosť tedizolidu je vyššia ako 90%. Maximálne plazmatické koncentrácie tedizolidu sa dosahujú približne do 3 hodín po perorálnom podaní lieku Sivextro nalačno.

Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) tedizolidu sú v porovnaní s podmienkami nalačno znížené približne o 26% a oneskorené o 6 hodín, keď sa tedizolidfosfát podá po jedle s vysokým obsahom tukov, kým v celkovej expozícii (AUC0-∞) sa nepozorovali zmeny pri porovnaní podmienok nalačno a po jedle.

Distribúcia

Priemerná miera väzby tedizolidu na bielkoviny ľudskej plazmy je približne 70-90%.
Priemerný distribučný objem tedizolidu v rovnovážnom stave u zdravých dospelých osôb (n=8) po jednej intravenóznej dávke 200 mg tedizolidfosfátu sa pohyboval v rozmedzí 67 až 80 l.

Biotransformácia

Tedizolidfosfát sa mení pomocou endogénnych plazmatických a tkanivových fosfatáz na
mikrobiologicky účinnú formu, tedizolid. Okrem tedizolidu, ktorý tvorí približne 95% celkovej AUC rádioaktívneho uhlíka v plazme, sa nevyskytujú žiadne iné významné cirkulujúce metabolity. Tedizolid bol stabilný pri inkubácii so zmiešanými ľudskými pečeňovými mikrozómami, čo svedčí o tom, že tedizolid nie je substrátom pre pečeňové enzýmy typu CYP450. V biotransformácii tedizolidu sa zúčastňujú viaceré sulfotransferázy (SULT): SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1, ktoré tvoria neúčinné a necirkulujúce sulfátové konjugáty, vylučované exkrementami.

Eliminácia

Tedizolid sa eliminuje exkrementami, najmä vo forme necirkulujúcich sulfátových konjugátov. Po
jednom perorálnom podaní nalačno lieku Sivextro značeného 14C, najväčší podiel eliminácie prebehol prostredníctvom pečene, s 81,5% rádioaktívnej dávky zachytenej v stolici a 18% v moči; k väčšine eliminácie (>85%) došlo do 96 hodín. Menej ako 3% podanej dávky lieku Sivextro sa vylučuje vo
forme účinného tedizolidu. Polčas eliminácie tedizolidu je približne 12 hodín a intravenózny klírens je
6-7 l/h. Linearita/nelinearita

Tedizolid preukázal lineárnu farmakokinetiku z hľadiska dávky a času. Cmax a AUC tedizolidu sa zvýšili približne úmerne dávke v rámci rozsahu jednej perorálnej dávky od 200 mg do 1200 mg a v rámci rozsahu intravenóznej dávky od 100 mg do 400 mg. Rovnovážne koncentrácie sa dosahujú do
3 dní a poukazujú na miernu akumuláciu liečiva, vo výške približne 30%, po viacerých denných
perorálnych alebo intravenóznych podaniach, tak ako sa predpokladá na základe približne
12 hodinového polčasu.

Osobitné populácie

Poškodenie obličiek
Po podaní jednej 200 mg intravenóznej dávky lieku Sivextro 8 osobám so závažným poškodením obličiek, definovaným ako eGFR <30 ml/min, Cmax sa v podstate nezmenilo a AUC0-∞ sa zmenilo o menej ako 10% v porovnaní so zhodnou kontrolnou skupinou 8 zdravých osôb. Hemodialýza nevedie k významnému odstráneniu tedizolidu zo systémového obehu, čo bolo zistené u osôb v konečnom štádiu ochorenia obličiek (eGFR <15 ml/min). Hodnota eGFR bola vypočítaná pomocou rovnice MDRD4.

Poškodenie pečene
Po podaní jednej perorálnej dávky 200 mg lieku Sivextro, farmakokinetika tedizolidu sa nezmenila u pacientov so stredným (n=8) alebo ťažkým (n=8) poškodením pečene (Childova-Pughova trieda B a
C).

Staršia populácia (≥65 rokov)
Farmakokinetika tedizolidu u starších zdravých dobrovoľníkov (vo veku 65 rokov a starší, s aspoň 5
osobami vo veku aspoň 75 rokov; n=14) bola porovnateľná s kontrolnou skupinou mladších osôb (vo veku 25 až 45 rokov; n=14) po podaní jednej perorálnej dávky 200 mg lieku Sivextro.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika tedizolidu bola hodnotená u dospievajúcich osôb (12 až 17 rokov; n=20) po podaní jednej perorálnej alebo intravenóznej dávky 200 mg lieku Sivextro. Priemerné hodnoty Cmax a AUC0-∞ pre perorálne alebo intravenózne podanie 200 mg tedizolidu boli podobné u dospievajúcich i u zdravých dospelých osôb.

Pohlavie
Vplyv pohlavia na farmakokinetiku lieku Sivextro bol hodnotený u zdravých mužov a žien v klinických štúdiách a v populačnej farmakokinetickej analýze. Farmakokinetika tedizolidu bola
podobná u mužov i žien.

Štúdie liekových interakcií

Enzýmy metabolizujúce lieky
Štúdie v podmienkach in vitro na ľudských pečeňových mikrozómoch ukazujú, že tedizolidfosfát ani tedizolid významne neinhibujú metabolizmus sprostredkovaný žiadnym z nasledujúcich izoenzýmov cytochrómu P450 (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4). V hepatocytoch v podmienkach in vitro bola pozorovaná indukcia mRNA pre CYP3A4 (pozri časť 4.5). V podmienkach in vitro boli identifikované viaceré izoformy sulfotransferáz (SULT) schopné konjugovať tedizolid (z viacerých skupín; SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1), čo ukazuje, že pre
klírens tedizolidu nie je rozhodujúci žiadny jednotlivý izozým.

Membránové transportéry
Potenciál tedizolidu alebo tedizolidfosfátu inhibovať transport modelových substrátov významných transportérov na vychytávanie liekov (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a OCT2) a na ich
eflux (P-gp a BCRP) bol testovaný v podmienkach in vitro. Nebola pozorovaná žiadna konzistentná
inhibícia žiadneho transportéru okrem BCRP, ktorý bol inhibovaný tedizolidom. Tedizolid v koncentrácii 30 µM inhiboval OATP1B1 o ~30%.

Inhibícia monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilný inhibítor MAO v podmienkach in vitro; po porovnaní IC50 s predpokladanými plazmatickými hladinami u ľudí sa však nepredpokladá žiadna interakcia. V štúdiách fázy 1 špeciálne navrhnutých na preskúmanie potenciálu na takúto interakciu, sa nepozorovali žiadne dôkazy inhibície MAO-A.

Adrenergiká
Uskutočnili sa dve placebom kontrolované skrížené štúdie na vyhodnotenie potenciálu perorálnej dávky 200 mg tedizolidfosfátu v rovnovážnom stave na zvýšenie presorických odpovedí na pseudoefedrín a tyramín u zdravých dobrovoľníkov. V prípade pseudoefedrínu neboli pozorované
žiadne významné zmeny krvného tlaku ani srdcovej frekvencie. Medián dávky tyramínu potrebnej na
zvýšenie systolického krvného tlaku o ≥30 mmHg zo začiatočnej hodnoty pred podaním bol 325 mg s liekom Sivextro v porovnaní so 425 mg s placebom. Nepredpokladalo by sa, že podanie lieku Sivextro s potravou bohatou na tyramín (t.j. obsahujúcou približne 100 mg tyramínu) vyvolá presorickú odpoveď.

Serotoninergické lieky
Serotoninergické účinky pri dávkach tedizolidfosfátu až 30-krát vyšších ako je rovnocenná dávka pre ľudí sa nelíšili od nosičovej kontroly v myšom modeli, ktorý predpovedá mozgovú serotoninergickú aktivitu. Existujú obmedzené údaje u pacientov o interakcii medzi serotoninergickými liekmi a
tedizolidfosfátom. Zo štúdií fázy 3 boli vyradené osoby, ktoré užívali serotoninergické lieky, vrátane
antidepresív ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI), tricyklické antidepresíva a agonisty serotonínových receptorov typu 5-HT1 (triptány), meperidín alebo buspirón.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa dlhodobé štúdie karcinogenity s tedizolidfosfátom.

Opakované perorálne a intravenózne podávanie tedizolidofsfátu potkanom v rámci 1-mesačnej
a 3-mesačnej toxikologickej štúdie viedlo k dávkovo a časovo závislej hypocelularite kostnej drene (myeloidnej, erytroidnej a megakaryocytovej), s pridruženým znížením počtu cirkulujúcich červených krviniek, bielych krviniek a krvných doštičiek. Tieto účinky ukazovali známky reverzibility a vyskytovali sa u hladín plazmatickej expozície tedizolidu (AUC), ktoré boli ≥6-krát vyššie ako plazmatická expozícia spojená s terapeutickou dávkou u ľudí. V 1-mesačnej imunotoxikologickej štúdii u potkanov sa ukázalo, že opakované perorálne podávanie tedizolidfosfátu významne znížilo počet slezinových B buniek a T buniek a znížilo titer plazmatického IgG. Tieto účinky sa vyskytovali u hladín plazmatickej expozície tedizolidu (AUC), ktoré boli ≥3-krát vyššie ako predpokladaná plazmatická expozícia u ľudí spojená s terapeutickou dávkou.

Osobitná neuropatologická štúdia sa uskutočnila u pigmentovaných potkanov kmeňa Long Evans, ktorým bol denne podávaný tedizolidfosfát po dobu až 9 mesiacov. Táto štúdia využila citlivé morfologické hodnotenie tkaniva periférneho a centrálneho nervového systému, fixovaného perfúziou. Neboli zistené žiadne dôkazy neurotoxicity, vrátane neurobehaviorálnych zmien alebo optickej alebo periférnej neuropatie, spojené s perorálnym podávaním tedizolidu po 1, 3, 6 alebo 9 mesiacoch dávok
s hladinami plazmatickej expozície (AUC) až 8-krát vyššej ako je predpokladaná plazmatická expozícia u ľudí po perorálnej terapeutickej dávke.

Tedizolidfosfát bol negatívny na genotoxicitu vo všetkých in vitro testoch (bakteriálna reverzná mutácia [Ames], chromozómové aberácie v pľúcnych bunkách čínskeho škrečka [CHL]) a vo všetkých in vivo testoch (mikronukleus test kostnej drene myší, neplánovaná syntéza DNA v pečeni potkana). Tedizolid, vytvorený z tedizolidfosfátu po metabolickej aktivácii (in vitro a in vivo) , bol tiež testovaný na genotoxicitu. Tedizolid bol pozitívny v in vitro teste chromozómových aberácií v pľúcnych bunkách čínskeho škrečka, ale negatívny na genotoxicitu v iných in vitro testoch (Ames, mutagenita myšieho lymfómu) a in vivo v mikronukleus teste kostnej drene myší.

Tedizolid nemal žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčný výkon samcov potkana, vrátane spermatogenézy, v perorálnych dávkach až do maximálnej testovanej dávky 50 mg/kg/deň, alebo samíc potkana v perorálnych dávkach až do maximálnej testovanej dávky 15 mg/kg/deň. Tieto

hladiny dávok sa rovnajú rozpätiam expozícií, ktoré sú pre samcov ≥5,3-násobok a pre samice
≥4,2-násobok hladín AUC0-24 tedizolidu v plazme po perorálnej terapeutickej dávke u ľudí.

V štúdiách embryofetálneho vývoja u myší a potkanov sa nepreukázali žiadne dôkazy teratogénneho účinku po vystavení hladinám 4-násobku (myši) a 6-násobku (potkany) hodnoty predpokladanej u ľudí. V embryofetálnych štúdiách sa ukázalo, že tedizolidfosfát spôsobuje fetálnu vývojovú toxicitu u myší a potkanov. Fetálne vývojové účinky vyskytujúce sa u myší v neprítomnosti materskej toxicity zahrnovali zníženú fetálnu hmotnosť a zvýšený výskyt fúzie rebrových chrupaviek (exacerbácia normálnej genetickej náchylnosti k variáciám v hrudnej kosti v kmeni myší CD-1) pri vysokej dávke
25 mg/kg/deň (4-násobok odhadovanej hladiny expozície u ľudí na základe hodnôt AUC). U potkanov boli pozorované znížená fetálna hmotnosť a zvýšené kostrové variácie, vrátane zníženej osifikácie segmentov hrudnej kosti, stavcov a lebky pri vysokej dávke 15 mg/kg/deň (6-násobok odhadovanej expozície u ľudí na základe hodnôt AUC) a boli spojené s materskou toxicitou (znížená hmotnosť tela matky). Úrovne expozície, pri ktorej sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky
(NOAELs, no observed adverse effect levels) pre fetálnu toxicitu u myší (5 mg/kg/deň) ako aj
materskú a fetálnu toxicitu u potkanov (2,5 mg/kg/deň), boli spojené s hodnotami plochy pod krivkou (AUC, area under curve) tedizolidu približne zodpovedajúcimi hodnote AUC tedizolidu spojenej s perorálnou terapeutickou dávkou u ľudí.

Tedizolid sa vylučuje do mlieka dojčiacich samíc potkana, a pozorované koncentrácie boli podobné koncentráciám v materskej plazme.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6. Liek Sivextro je inkompatibilný so všetkými roztokmi, ktoré obsahujú dvojmocné katióny (napr. Ca2+, Mg2+), vrátane Ringerovho injekčného roztoku s obsahom laktátu a Hartmannovho roztoku.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Po rekonštitúcii treba použiť do 4 hodín pri izbovej teplote, alebo do 24 hodín ak sa uchováva pri 2°C
až 8°C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z číreho borosilikátového trubičkového skla typu I (10 ml) so silikónovou sivou chlorobutylovou gumovou zátkou. K dispozícii v baleniach s 1 injekčnou liekovkou a 6 injekčnými liekovkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6 .6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčné liekovky lieku Sivextro sú určené len na jednorazové použitie.

Sivextro sa musí podávať len vo forme intravenóznej infúzie. Sivextro sa nesmie podávať vo forme intravenózneho bolusu.

Pri príprave infúzneho roztoku treba dodržiavať aseptický postup. Obsah lieku Sivextro treba rekonštituovať pomocou 4 ml vody na injekcie a zamiešať jemným krúživým pohybom, až kým sa prášok úplne rozpustí. Treba sa vyhnúť pretrepávaniu alebo rýchlym pohybom, pretože môžu viesť k speneniu.

Aby sa mohol podať, rekonštituovaný roztok sa musí ďalej zriediť v 250 ml 0,9% roztoku chloridu sodného na injekcie. Vak sa nemá pretrepávať. Výsledný roztok je číry bezfarebný alebo jasnožltý roztok a má sa podávať po dobu približne 1 hodiny.

O kompatibilite lieku Sivextro s inými intravenózne podávanými látkami sú k dispozícii iba obmedzené údaje; preto sa prísady alebo iné lieky nemajú pridávať do injekčných liekoviek na jednorazové použitie lieku Sivextro, ani súbežne podávať infúziou. Ak sa rovnaká intravenózna linka používa na po sebe nasledujúce infúzie niekoľkých rôznych liekov, linku treba prepláchnuť 0,9% roztokom chloridu sodného pred infúziou a po nej.

Rekonštituovaný roztok treba pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť okom viditeľných častíc. Rekonštituované roztoky obsahujúce viditeľné častice sa majú zlikvidovať.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Cubist (UK) Ltd
Unit 1 Horizon Business Village No 1, Brooklands Road Weybridge
Surrey KT13 0RU Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/15/991/002
EU/1/15/991/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

23 marec 2015



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.