RUPAFIN 10 MG TABLETY tbl 15x10 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

itné upozornenia a opatrenia pri používaní

Neodporúča sa podanie rupatadínu s grapefruitovou šťavou (pozri časť 4.5).

Kardiálna bezpečnosť rupatadínu bola stanovená v Thorough QT/QTc štúdii. Rupatadín do 10-násobnej terapeutickej dávky nevyvoláva žiadne zmeny na EKG a z tohto dôvodu sa ďalej nezvyšuje záujem o kardiálnu bezpečnosť. Avšak rupatadín sa musí s opatrnosťou používať u pacientov so známym predĺžením QT intervalu, u pacientov s nekorigovanou hypokaliémiou, u pacientov s pokračujúcimi proarytmogénnymi podmienkami, ako je klinicky významná bradykardia, akútna myokardiálna ischémia.

Rupafin 10 mg tablety sa s opatrnosťou môže používať u starších pacientov (65 roční a starší). Aj keď sa v klinických štúdiách nezískali žiadne celkové rozdiely v účinnosti a bezpečnosti, vzhľadom k nízkemu počtu evidovaných starších pacientov nemôže byť vylúčená vyššia precitlivenosť niektorých starších pacientov (pozri časť 5.2).

Použitie u detí mladších ako 12 rokov a u pacientov s poškodením renálnych alebo hepatálnych funkcií, pozri časť 4.2.

Kvôli prítomnosti monohydrátu laktózy v Rupafine 10 mg tabletách, pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, vrodenou deficienciou laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorbciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcia s ketokonazolom alebo erytromycínom: Súbežné podávanie rupatadínu 20 mg a ketokonazolu alebo erytromycínu zvyšuje systémovú expozíciu rupatadínu 10 násobne a 2-3 násobne pri erytromycíne. Tieto zmeny nie sú spojené s vplyvom na QT interval alebo so zvýšením nežiaducich reakcií v porovnaní s podaním liečiv jednotlivo. Avšak rupatadín sa má používať s týmito liečivami a inými inhibítormi izoenzýmu CYP3A4 s opatrnosťou.

Interakcia s grapefruitom: Súbežné podávanie grapefruitovej šťavy zvyšuje 3,5 násobne systémovú expozíciu rupatadínu. Grapefruitová šťava sa nemá podávať súbežne.

Interakcia s alkoholom: Po podaní alkoholu, dávka 10 mg rupatadínu mala nepatrný účinok na niektoré psychomotorické testy, pričom nebol významný rozdiel oproti tým, ktoré boli spôsobené len samotným alkoholom. Dávka 20 mg zvyšovala poškodenie spôsobené príjmom alkoholu.

Interakcia s CNS sedatívami: Ako u iných antihistaminík, interakcia s CNS sedatívami nemôže byť vylúčená.

Interakcia so statínmi: V priebehu klinických štúdií s rupatadínom bol asymptomatický vzostup CPK /kreatínfosfokinázy/ hlásený mimoriadne. Nie je známe riziko interakcií so statínmi, ktoré sú tiež metabolizované izoenzýmom CYP3A4 cytochrómu P450. Z týchto dôvodov sa má rupatadín používať s opatrnosťou, ak sa používa súčasne so statínmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Údaje o obmedzenom počte (2) gravidných žien užívajúcich rupatadín nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie významné epidemiologické údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Pri predpisovaní rupatadínu gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Rupatadín prechádza u zvierat do mlieka. Nie je známe, či rupatadín prechádza do materského mlieka. Kvôli tomuto nedostatku informácii je potrebná opatrnosť pri predpisovaní rupatadínu dojčiacim ženám.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rupatadín nemal žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Napriek tomu sa odporúča opatrnosť pri vedení vozidla a obsluhe strojov, pokiaľ sa nestanovia individuálne reakcie pacienta na rupatadín.

4.8 Nežiaduce účinky

Rupafin 10 mg sa v klinických štúdiách podával viac ako 2025 pacientom, z nich 120 užívali rupatadín najmenej 1 rok.

Najčastejšie nežiaduce účinky v kontrolovaných klinických štúdiách boli somnolencia (9,5%), bolesť hlavy (6,9%) a únava (3,2%).

Väčšina nežiaducich účinkov získaných v klinických štúdiách bola miernych až stredne závažných a obyčajne nevyžadovali ukončenie liečby. Frekvencie sú zhrnuté podľa nasledovnej schémy:

Trieda orgánových systémov	Časté (³ 1/100 až < 1/10)	Menej časté (³ 1/1000 až < 1/100)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšená hladina kreatín fosfokinázy v krvi, Zvýšenie alanín aminotransferázy, Zvýšenie aspartát aminotransferázy, Abnormálne pečeňové funkčné testy, Zvýšenie telesnej hmotnosti
Poruchy nervového systému	Somnolencia, Bolesť hlavy, Závraty	Porucha pozornosti
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Epistaxa, Suchosť v nose, Faryngitída, Kašeľ, Suchosť v hrdle, Faryngolaryngeálna bolesť, Rinitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Suchosť v ústach	Nauzea, Bolesť v hornej časti brucha, Hnačka, Dyspepsia, Vracanie, Bolesť brucha, Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Bolesť chrbta, Artralgia, Myalgia
Poruchy metabolizmu a výživy		Zvýšený apetít
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava, Asténia	Smäd, Celková nevoľnosť, Pyrexia
Psychické poruchy		Iritabilita

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiadny prípad predávkovania. V klinickej štúdii bezpečnosti rupatadínu, denná dávka 100 mg počas 6 dní bola dobre tolerovaná. Najčastejším nežiaducim účinkom bola somnolencia. Ak dôjde k náhodnému užitiu veľmi vysokých dávok, má sa podať symptomatická liečba s požadovanými podpornými opatreniami.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antihistaminiká na systémové použitie, ATC kód: R06A X28

Rupatadín je antihistaminikum druhej generácie, dlhodobo pôsobiaci antagonista histamínu so selektívnym pôsobením na periférne H₁-receptory.  Niektoré z metabolitov (desloratadín a jeho hydroxylované metabolity) si uchovávajú antihistamínovú aktivitu a môžu čiastočne prispievať k celkovej účinnosti lieku.

Štúdie in vitro s rupatadínom vo vysokej koncentrácii preukázali inhibíciu degranulácie žírnych buniek, indukovanú imunologickými alebo neimunologickými podnetmi, ako aj uvoľnenie cytokínov, najmä TNF_α v ľudských žírnych bunkách a monocytoch. Klinická významnosť získaných experimentálnych údajov musí byť ešte potvrdená.

Klinické štúdie na dobrovoľníkoch (n = 375) a pacientoch (n = 2650) s alergickou rinitídou a chronickou idiopatickou urtikáriou nepreukázali významný vplyvna elektrokardiogram, keď bol rupatadín podávaný v dávkach od 2 mg do 100 mg.

Chronická idiopatická urtikária sa študovala ako klinický model pre stavy urtikárie, keďže patofyziológia je podobná bez ohľadu na etiológiu a pretože je možné jednoduchšie získať chronických pacientov. Keďže uvoľňovanie histamínu je príčinný faktor všetkých urtikariálnych ochorení, predpokladá sa, že rupatadín bude okrem chronickej idiopatickej urtikárie účinný aj pri zmiernení symptómov iných urtikariálnych stavov podľa odporúčania v klinických štandardoch.

V placebom kontrolovaných skúškach u pacientov s chronickou idiopatickou urtikáriou po viac ako 4 týždňoch liečby rupatadín účinne znižoval priemerné pruritus skóre oproti počiatku (zmena oproti počiatku: rupatadín 57,5 %, placebo 44,9 %) a poklesol priemerný počet miestnych edémov kože charakteru pupeňov (54,3 % oproti 39,7 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a biodostupnosť

Rupatadín sa rýchlo absorbuje po perorálnom podaní, s t_max približne 0,75 hodiny po užití. Priemerná C_max bola 2,6 ng/ml po jednorazovej dávke 10 mg perorálne a 4,6 ng/ml po jednorazovej dávke 20 mg perorálne. Farmakokinetika rupatadínu bola lineárna pre dávku medzi 10 a 40 mg. Po dávke 10 mg raz za deň počas 7 dní, priemerná C_max bola 3,8 ng/ml. Plazmatická koncentrácia sa riadila podľa bi-exponenciálneho poklesu s priemerným eliminačným polčasom 5,9 hodín. Miera väzby rupatadínu na plazmatické proteíny bola 98,5-99 %.
Keďže rupatadín nebol ľuďom nikdy podaný intravenóznou cestou, nie sú dostupné žiadne údaje o jeho absolútnej biodostupnosti.

Účinok prijatého jedla

Príjem jedla zvýšilo systémovú expozíciu (AUC) rupatadínu približne o 23 %. Expozícia jedného z jeho aktívnych metabolitov a hlavného inaktívneho metabolitu bola prakticky rovnaká (redukcia približne 5 %, respektíve 3 %). Čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (t_max) rupatadínu bol spomalený o 1 hodinu. Príjmom jedla nebola ovplyvnená maximálna plazmatická koncentrácia (C_max). Tieto rozdiely nemajú žiadnu klinickú významnosť.'

Metabolizmus a eliminácia

V štúdii vylučovania u ľudí (40 mg ¹⁴C-rupatadínu), 34,6 % rádioaktívne značeného podaného liečiva
sa izolovalo v moči a 60,9 % v stolici zbieranej 7 dní. Rupatadín po perorálnom podaní podlieha značnému presystémovému metabolizmu. Množstvo nezmenenej látky zistené v moči a stolici bolo bezvýznamné. To znamená, že rupatadín je takmer kompletne metabolizovaný. Štúdie in vitro metabolizmu v ľudských pečeňových mikrozómoch naznačujú, že rupatadín je metabolizovaný hlavne cytochrómom P450 (CYP 3A4).

Osobitné skupiny pacientov

V štúdii na zdravých dobrovoľníkoch za účelom porovnania výsledkov mladých dospelých a starších pacientov, hodnoty AUC a C_max rupatadínu boli vyššie u starších ako u mladých dospelých. To je pravdepodobne kvôli poklesu metabolizmu prvým prechodom liečiva cez pečeň u starších. Tieto rozdiely sa nepozorovali u analyzovaných metabolitov. Stredný eliminačný polčas rupatadínu u starších dobrovoľníkov bol 8,7 hodín, u mladých 5,9 hodín. Keďže tieto výsledky pre rupatadín a jeho metabolity neboli klinicky významné, rozhodlo sa, že nie je potrebná žiadna úprava u starších pri užívaní dávky 10 mg.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje z konvenčných farmakologických štúdií nepreukázali žiadne zvláštne riziko pre ľudí, opakovaná toxická dávka nespôsobila genotoxicitu, a ani karcinogénny potenciál.

Viac ako 100 násobok klinicky odporúčanej dávky (10 mg) rupatadínu nepredĺžil QTc alebo QRS interval ani nespôsobil arytmiu u rôznych druhov zvierat ako sú potkany, morčatá a psy. Rupatadín a jeden z jeho hlavných aktívnych metabolitov u človeka, 3-hydroxydesloratadín, nemali v koncentrácii najmenej 2000 krát vyššej ako C_max dosiahnutej po podaní dávky 10 mg u človeka vplyv na srdcový akčný potenciál Purkyňových vlákien u jednotlivých psov. V štúdii, ktorá vyhodnocovala vplyv na klonovaný ľudský HERG kanál, rupatadín inhiboval tento kanál pri koncentrácii 1685 krát vyššej ako C_max  dosiahnutá po podaní 10 mg rupatadínu. Desloratadín, metabolit s najväčšou aktivitou, nemal žiadny vplyv pri koncentrácii 10 mikromolov. Štúdie tkanivovej distribúcie u potkanov s rádioaktívne značeným rupatadínom ukázali, že rupatadín sa neakumuluje v srdcovom tkanive.

U potkanov sa vyskytlo významné zníženie samčej a samičej plodnosti pri hornej dávke 120 mg/kg/deň s výskytom 268 násobku hodnoty C_max nameranej u ľudí pri terapeutickej dávke (10 mg/deň). Toxicita plodu (oneskorenie rastu, nedostatočná osifikácia, nedostatočný vývoj kostry) bola zaznamenaná u potkanov len pri maternotoxických dávkach (25 a 120 mg/kg/deň). U králikov nebol zistený žiadny dôkaz toxicity na vývoj pri dávkach až do 100 mg/kg. Výška dávok bez nepriaznivých účinkov na vývoj bola stanovená na 5 mg/kg/deň u potkanov a 100 mg/kg/deň u králikov, s výskytom 45 a 116 krát vyššej hodnoty C_max, ako hodnoty namerané u ľudí pri terapeutickej dávke (10 mg/deň).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Predželatinovaný kukuričný škrob
Mikrokryštalická celulóza
Červený oxid železitý (E-172)
Žltý oxid železitý (E-172)
Monohydrát laktózy
Stearát horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte blister vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/hliníkový blister.
Balenie po 3, 7, 10, 15, 20, 30, 50 a 100 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

J. Uriach & Cía., S.A.
Av. Camí Reial, 51-57
08184 Palau-solità i Plegamans
Španielsko
Telefón: +34 93 864 96 92
Fax: +34 93 864 66 06
e-mail adresa:corp@uriach.com


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

24/0148/07-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

11.6.2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2011