u výtokovej časti ľavej komory, ako aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.
Porucha funkcie obličiekV prípade poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu <60 ml/min) sa má začiatočná dávka perindoprilu upraviť podľa klírensu kreatinínu pacienta (pozri časť 4.2), a potom podľa pacientovej odpovede na liečbu. Rutinné monitorovanie draslíka a kreatinínu je u týchto pacientov súčasťou bežnej lekárskej praxe (pozri časť 4.8).
U pacientov so symptomatickým zlyhávaním srdca môže hypotenzia po začatí liečby inhibítormi ACE viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek. V tejto situácii bolo hlásené akútne zlyhanie obličiek, zvyčajne reverzibilné.
U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie do solitérnej obličky, ktorí boli liečení inhibítormi ACE, bolo pozorované zvýšenie hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére, zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Toto je obzvlášť pravdepodobné u pacientov s renálnou insuficienciou. Ak je prítomná aj renovaskulárna hypertenzia, existuje zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie. U týchto pacientov sa má liečba začať pod prísnym lekárskym dohľadom s nízkymi dávkami a starostlivou titráciou dávky. Keďže liečba diuretikami môže byť prispievajúcim faktorom k vyššie uvedenému, malo by sa ich užívanie prerušiť a počas prvých týždňov liečby perindoprilom by sa mala sledovať funkcia obličiek.
U niektorých pacientov s hypertenziou bez zjavného už prítomného vaskulárneho ochorenia obličiek sa vyskytlo zvýšenie hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére, zvyčajne mierne a prechodné, najmä ak sa perindopril podáva súbežne s diuretikami. Toto je pravdepodobnejšie u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek. Môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo prerušenie liečby diuretikom a/alebo perindoprilom.
Amlodipín sa môže u týchto pacientov používať v normálnych dávkach. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nesúvisia so stupňom poškodenia obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.
Neutropénia/agranulocytóza/trombocytopénia/anémiaNeutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia boli zaznamenané u pacientov užívajúcich inhibítory ACE. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo.
Perindopril má byť používaný s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, u pacientov, ktorí sú liečení alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak je známa existujúca porucha funkcie obličiek. U niektorých týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v ojedinelých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa u takýchto pacientov používa perindopril, odporúča sa pravidelne monitorovať počet bielych krviniek a pacientov poučiť, aby oznámili akékoľvek prejavy infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčka).
Precitlivenosť/angioedémU pacientov liečených inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), vrátane perindoprilu, boli zriedkavo zaznamenané prípady angioedému tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.8). Môže sa to vyskytnúť kedykoľvek počas liečby.
V takýchto prípadoch sa musí liečba perindoprilom okamžite prerušiť a má sa začať primerané monitorovanie, ktoré má pokračovať až do úplného vymiznutia symptómov. V takých prípadoch, kde sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, aj keď antihistaminiká boli pri zmierňovaní symptómov užitočné.
Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. Pri postihnutí jazyka, hlasiviek alebo hrtana, ktoré môže viesť k obštrukcii dýchacích ciest, musí byť ihneď poskytnutá adekvátna liečba, ktorá môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo opatrenia na zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient by mal byť pod prísnym lekárskym dohľadom, kým nedôjde k úplnému a trvalému odstráneniu príznakov.
U pacientov s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou inhibítormi ACE môže byť zvýšené riziko vzniku angioedému počas užívania inhibítorov ACE (pozri časť 4.3).
Črevný angioedém bol hlásený zriedkavo u pacientov liečených inhibítormi ACE. Títo pacienti mali bolesti brucha (s alebo bez nauzey alebo vracania); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre, pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha alebo ultrazvuk, alebo pri chirurgickom zákroku a symptómy ustúpili po ukončení podávania inhibítorov ACE. Črevný angioedém má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich inhibítory ACE s bolesťou brucha.
Súbežné užívanie inhibítorov ACE so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované v dôsledku zvýšeného rizika angioedému. Liečba sakubitrilom/valsartanom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky perindoprilu. Liečba perindoprilom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu (pozri časti 4.3 a 4.5).
Súbežné užívanie inhibítorov ACE s racekadotrilom, inhibítormi mTOR (mammalian target of rapamycin) (napr. sirolimom, everolimom, temsirolimom) a vildagliptínom môže viesť k zvýšenému riziku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou respiračnej funkcie alebo bez nej) (pozri časť 4.5). Pri začatí liečby racekadotrilom, inhibítormi mTOR (napr. sirolimom, everolimom, temsirolimom) a vildagliptínom u pacientov, ktorí už užívajú inhibítor ACE, je potrebná opatrnosť.
Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácieU pacientov užívajúcich inhibítory ACE počas desenzibilizačnej liečby (napr. jedom blanokrídlovcov) sa vyskytli anafylaktoidné reakcie. U tých istých pacientov sa týmto reakciám zabránilo, keď bola liečba inhibítormi ACE dočasne prerušená, objavili sa však znova po neúmyselnej expozícii.
Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL)Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich inhibítory ACE počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným ukončením liečby inhibítormi ACE pred každou aferézou.
Pacienti podstupujúci hemodialýzuU pacientov dialyzovaných pomocou vysoko priepustných membrán a súbežne liečených inhibítorom ACE boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej triedy antihypertenzív.
Transplantácia obličky Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním perindoprilu pacientom s nedávnou transplantáciou obličky.
Hladiny draslíkaInhibítory ACE môžu spôsobiť hyperkaliémiu, pretože inhibujú uvoľňovanie aldosterónu. Účinok zvyčajne nie je významný u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Medzi rizikové faktory výskytu hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie renálnej funkcie, vek (> 70 rokov),
diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén, amilorid), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín, trimetoprim alebo kotrimoxazol známy aj ako trimetoprim/sulfametoxazol a predovšetkým antagonisty aldosterónu alebo blokátory receptorov angiotenzínu). Použitie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže hlavne u pacientov s poruchou funkcie obličiek viesť k významnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažné, niekedy fatálne arytmie. Draslík šetriace diuretiká a blokátory receptorov angiotenzínu sa majú používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich inhibítory ACE a u týchto pacientov sa má sledovať hladina draslíka v sére a funkcia obličiek (pozri časť 4.5).
Gravidita a dojčenieRoxampex je kontraidikovaný v tehotenstve a pri dojčení kvôli liečivu rosuvastatín (pozri časti 4.3 a 4.6). Inhibítory ACE sa nemajú začať podávať počas gravidity. Ak je však pokračovanie v liečbe inhibítormi ACE považované za nevyhnutné, pacientkam plánujúcim graviditu sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Po potvrdení gravidity sa má liečba inhibítormi ACE okamžite ukončiť, a ak je to vhodné, začať s alternatívnou liečbou (pozri časť 4.3 a 4.6).
KašeľPri používaní inhibítorov ACE bol zaznamenaný kašeľ. Zvyčajne je kašeľ neproduktívny, perzistentný a vymizne po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný inhibítorom ACE by sa mal považovať za súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.
Intersticiálna choroba pľúcPri užívaní niektorých statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálnej choroby pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavila intersticiálna choroba pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.
Porucha funkcie pečeneTak ako pri iných inhibítoroch HMG CoA-reduktázy, rosuvastatín sa má používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.
Odporúča sa, aby sa testy funkcie pečene vykonávali pred začatím liečby a 3 mesiace po začiatku liečby. Liečba rosuvastatínom sa má prerušiť alebo sa má dávka znížiť, ak je hladina sérových transamináz vyššia ako trojnásobok hornej hranice normy. Miera hlásenia závažných pečeňových príhod (pozostávajúcich hlavne zo zvýšených pečeňových transamináz) pri použití po uvedení lieku na trh je vyššia pri dávke 40 mg.
U pacientov so sekundárnou hypercholesterolémiou spôsobenou hypotyreózou alebo nefrotickým syndrómom by sa primárne ochorenie malo liečiť pred začatím liečby rosuvastatínom.
Inhibítory ACE boli zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus vzniku tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci inhibítory ACE, u ktorých sa rozvinie žltačka, alebo u ktorých dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, majú ukončiť užívanie inhibítora ACE a majú zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).
Polčas amlodipínu je predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie u pacientov s poruchou funkcie pečene; odporúčaná dávka nebola stanovená. Liečba amlodipínom sa má preto začať najnižšou dávkou dávkovacieho režimu a je potrebné dbať na zvýšenú pozornosť pri začiatku liečby a pri zvyšovaní dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebná pomalá titrácia dávky a dôkladné monitorovanie.
Pacienti s diabetomNiektoré údaje naznačujú, že skupinovým účinkom statínov je zvýšenie hladiny glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m
2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.
V štúdii JUPITER bola hlásená celková frekvencia
diabetu mellitus 2,8 % pri rosuvastatíne a 2,3 % pri placebe, väčšinou u pacientov s glykémiou nalačno 5,6 - 6,9 mmol/l.
U pacientov s diabetom liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom sa má počas prvého mesiaca liečby inhibítorom ACE starostlivo monitorovať kontrola glykémie (pozri časť 4.5).
Etnické rozdielyFarmakokinetické štúdie preukázali zvýšenú expozíciu rosuvastatínu u pacientov ázijského pôvodu v porovnaní s pacientami bielej rasy (kaukazská rasa) (pozri časti 4.2, 4.3. a 5.2).
Inhibítory ACE spôsobujú vyššiu mieru angioedému u pacientov čiernej rasy ako u iných pacientov.
Rovnako ako ostatné inhibítory ACE, aj perindopril je výrazne menej účinný v znižovaní krvného tlaku u osôb čiernej rasy ako u osôb iných rás, pravdepodobne z dôvodu vyššieho výskytu stavov s nízkou hladinou renínu u pacientov čiernej rasy s hypertenziou.
Chirurgický zákrok/anestéziaU pacientov podstupujúcich veľký chirurgický zákrok alebo počas anestézie použitím liečiv vyvolávajúcich hypotenziu môže perindopril sekundárne blokovať tvorbu angiotenzínu II po kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečba by sa mala prerušiť jeden deň pred operáciou. Ak dôjde k hypotenzii a považuje sa za príčinu tohto mechanizmu, je ju možné upraviť zväčšením objemu.
Účinky na kostrové svalyU pacientov užívajúcich rosuvastatín v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrové svaly, akými sú napr. myalgia, myopatia a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza. Pri užívaní ezetimibu v kombinácii s inhibítormi HMG CoA-reduktázy bol vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásený výskyt rabdomyolýzy. Nedajú sa vylúčiť farmakodynamické interakcie (pozri časť 4.5), preto je potrebná zvýšená opatrnosť pri súbežnom užívaní týchto liečiv.
Rovnako ako pri iných inhibítoroch HMG CoA-reduktázy je výskyt hlásených prípadov rabdomyolýzy spojených s užívaním rosuvastatínu v sledovaní po uvedení lieku na trh vyšší pri dávke 40 mg.
Stanovovanie kreatínkinázyKreatínkináza (CK) sa nemá stanovovať po fyzickej námahe, alebo ak jestvuje iná možná príčina zvýšenia hodnoty CK, ktorá môže skresliť interpretáciu výsledku. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (>5‑násobok ULN), je treba v priebehu 5‑7 dní vykonať potvrdzujúci test. Ak opakovaný test potvrdí východiskovú hodnotu CK >5‑násobok ULN, liečba sa nemá začať.
Pred liečbou rosuvastatínomRosuvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG CoA-reduktázy, je potrebné predpisovať s opatrnosťou pacientom s nasledujúcimi predispozičnými faktormi vzniku myopatie/rabdomyolýzy:
- porucha funkcie obličiek;
- hypotyreoidizmus;
- osobná alebo rodinná anamnéza dedičných muskulárnych porúch;
- predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity po podaní iných inhibítorov HMG CoA- reduktázy alebo fibrátov;
- nadmerné užívanie alkoholu;
- vek nad 70 rokov;
- okolnosti, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.2);
- súbežné užívanie fibrátov.
U týchto pacientov sa má zvážiť riziko liečby v porovnaní s možným prínosom liečby a odporúča sa ich klinické monitorovanie. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (>5‑násobok ULN), liečba sa nemá začať.
Počas liečbyPacientov treba požiadať, aby okamžite hlásili nevysvetliteľné bolesti svalov, slabosť alebo kŕče, najmä ak sú spojené s celkovým pocitom choroby alebo horúčkou. U týchto pacientov je potrebné stanoviť hladinu kreatínkinázy. Ak dôjde k výraznému vzostupu hladiny kreatínkinázy (>5‑násobok ULN), alebo ak sú muskulárne symptómy ťažké a spôsobujú ťažkosti počas dňa (aj ak sú hodnoty CK £ 5‑násobkom ULN), liečba sa musí prerušiť. Po úprave symptómov a hodnôt CK sa má zvážiť opätovné podávanie rosuvastatínu alebo alternatívneho inhibítora HMG CoA-reduktázy v najnižšej dávke a pacienta treba starostlivo sledovať. Pravidelné sledovanie hodnôt CK u asymptomatických pacientov nie je potrebné. Počas liečby alebo po liečbe niektorými statínmi, vrátane rosuvastatínu, boli hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej myopatie sprostredkovanej imunitným systémom (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM). IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktoré pretrvávajú napriek ukončeniu liečby statínmi.
V klinických skúšaniach sa u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín súbežne s inou liečbou nepreukázalo zosilnenie účinkov na kostrové svaly. Lenže u pacientov, ktorí užívali iné inhibítory HMG CoA-reduktázy spolu s derivátmi kyseliny fibrovej vrátane gemfibrozilu, s cyklosporínom, kyselinou nikotínovou, azolovými antimykotikami, inhibítormi proteáz a makrolidovými antibiotikami sa pozoroval zvýšený výskyt myozitídy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, ak sa podáva súbežne s niektorými inhibítormi HMG CoA-reduktázy. Preto sa kombinácia rosuvastatínu a gemfibrozilu neodporúča. Prínos ďalšej úpravy hladín lipidov súbežným podávaním rosuvastatínu s fibrátmi alebo niacínom má prevýšiť potenciálne riziká takýchto kombinácií. Užívanie rosuvastatínu v dávkach 40 mg súbežne s fibrátmi je kontraindikované (pozri časť 4.5 a časť 4.8.).
Roxampex sa nesmie podávať súbežne s liekovými formami s obsahom kyseliny fusidovej na systémové použitie alebo do 7 dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej. U pacientov, u ktorých je systémové podanie kyseliny fusidovej považované za nevyhnutné, liečba statínmi má byť prerušená počas liečby kyselinou fusidovou. Boli zaznamenané prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych) u pacientov užívajúcich túto kombináciu (pozri časť 4.5). Pacient má byť poučený, aby okamžite vyhľadal lekársku pomoc, ak sa u neho objavia príznaky svalovej slabosti, bolesť alebo citlivosť.
Liečba statínmi môže byť opätovne začatá sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej.
Vo výnimočných prípadoch, ak je potrebná dlhodobá systémová liečba kyselinou fusidovou, napr. liečba závažných infekcií, potreba súbežného podania rosuvastatínu a kyseliny fusidovej má byť zvážená individuálne a pod prísnym lekárskym dohľadom.
Rosuvastatín sa nemá podávať pacientom s akútnym závažným ochorením naznačujúcim myopatiu alebo s predispozíciou vzniku obličkovej nedostatočnosti v dôsledku rabdomyolýzy (napr. sepsa, hypotenzia, veľké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinné a elektrolytové poruchy alebo nekontrolované záchvaty).
Inhibítory proteázyZvýšenie systémovej expozície rosuvastatínu bolo pozorované u pacientov užívajúcich rosuvastatín súbežne s rôznymi inhibítormi proteázy v kombinácii s ritonavirom. Má sa zvážiť prínos znižovania hladiny lipidov užívaním rosuvastatínu u pacientov s HIV liečených inhibítormi proteázy aj možnosť zvýšenia plazmatickej koncentrácie rosuvastatínu pri začatí liečby a pri titrácii dávky rosuvastatínu u pacientov liečených inhibítormi proteázy. Súbežné užívanie s niektorými inhibítormi proteázy sa neodporúča, kým sa neupraví dávka rosuvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5).
LítiumKombinácia lítia a perindoprilu sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).
Lieky šetriace draslík, doplnky draslíka alebo náhradné soli obsahujúce draslík
Kombinácia perindoprilu a liekov šetriacich draslík, doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík sa vo všeobecnosti neodporúča (pozri časť 4.5).
Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).
Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.
4.5 Liekové a iné interakcieSúvisiace s rosuvastatínomVplyv súbežne podávaných liekov na rosuvastatínInhibítory transportných proteínov: Rosuvastatín je substrátom určitých transportných proteínov, vrátane transportéra hepatálneho vychytávania OATP1B1 a efluxného transportéra BCRP. Súbežné podávanie rosuvastatínu s liekmi, ktoré sú inhibítormi týchto transportných proteínov, môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií rosuvastatínu a k zvýšeniu rizika myopatie (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5 tabuľka 1).
Cyklosporín: Počas súbežného podávania rosuvastatínu a cyklosporínu sa pozorovalo, že hodnoty AUC rosuvastatínu boli v priemere 7‑násobne vyššie v porovnaní s hladinami pozorovanými u zdravých dobrovoľníkov (pozri tabuľku 1). Rosuvastatín je kontraindikovaný pacientom súbežne užívajúcim cyklosporín (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie s cyklosporínom nemalo vplyv na plazmatické koncentrácie cyklosporínu.
Inhibítory proteázy:Hoci presný mechanizmus interakcie nie je známy, súbežné užívanie inhibítorov proteázy môže výrazne zvýšiť expozíciu rosuvastatínu (pozri tabuľku 1). Napríklad, súbežné podávanie 10 mg rosuvastatínu a kombinovaného lieku pozostávajúceho z dvoch inhibítorov proteázy (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) zdravým dobrovoľníkom v rámci farmakokinetického skúšania bolo spojené s približne trojnásobným a sedemnásobným zvýšením AUC a C
max rosuvastatínu v uvedenom poradí. Môže sa zvážiť súbežné užívanie rosuvastatínu a niektorých kombinácií inhibítorov proteázy po starostlivom zvážení úprav dávok rosuvastatínu na základe očakávaného zvýšenia expozície rosuvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4 a 4.5 tabuľku 1).
Gemfibrozil a iné hypolipidemiká: Súbežné podávanie rosuvastatínu a gemfibrozilu viedlo k dvojnásobnému vzostupu C
max a AUC rosuvastatínu (pozri časť 4.4).
Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa nepredpokladajú žiadne farmakokineticky relevantné interakcie s fenofibrátom, farmakodynamické interakcie sa však vyskytnúť môžu. Gemfibrozil, fenofibrát, iné fibráty a niacín (kyselina nikotínová) v dávkach znižujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) zvyšujú riziko myopatie, ak sa podávajú súbežne s inhibítormi HMG CoA-reduktázy -pravdepodobne preto, že môžu spôsobiť myopatiu aj pri samostatnom podaní. Súbežné podávanie dávok 30 mg alebo 40 mg s fibrátmi je kontraindikované so súbežným užívaním fibrátov (pozri časti 4.3 a 4.4). U týchto pacientov sa má liečba tiež začať dávkou 5 mg.
Ezetimib: Súbežné užívanie 10 mg rosuvastatínu a 10 mg ezetimibu u pacientov s hypercholesterolémiou malo za následok 1,2-násobné zvýšenie AUC rosuvastatínu (tabuľka 1). Farmakodynamické interakcie medzi rosuvastatínom a ezetimibom, čo sa týka nežiaducich účinkov, sa nedajú vylúčiť (pozri časť 4.4).
Antacidá: Súbežné podávanie rosuvastatínu a suspenzie antacíd obsahujúcej hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý viedlo k poklesu plazmatických koncentrácií rosuvastatínu približne o 50 %. Tento účinok sa však zmiernil, ak sa antacidum podalo 2 hodiny po podaní rosuvastatínu. Klinický význam tejto interakcie sa neskúmal.
Erytromycín: Súbežné podávanie rosuvastatínu a erytromycínu viedlo k 20 % poklesu AUC a k 30 % zníženiu hodnoty C
max rosuvastatínu. Príčinou tejto interakcie môže byť zvýšenie motility čreva vyvolané erytromycínom.
Enzýmy cytochrómu P450: Výsledky štúdii
in vitro a in vivo ukázali, že rosuvastatín nie je inhibítorom ani induktorom enzýmov cytochrómu P450. Okrem toho je rosuvastatín substrátom s nízkou afinitou k týmto enzýmom. Liekové interakcie v súvislosti s metabolizmom sprostredkovaným cytochrómom P450 sa preto neočakávajú. Medzi rosuvastatínom a flukonazolom (inhibítor CYP2C9 a CYP3A4), alebo ketokonazolom (inhibítor CYP2A6 a CYP3A4) sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné interakcie.
Interakcie vyžadujúce úpravy dávky rosuvastatínu (pozri tiež tabuľku 1): Ak je nevyhnutné užívať rosuvastatín súbežne s inými liekmi, o ktorých je známe, že zvyšujú expozíciu rosuvastatínu, je potrebné upraviť dávku rosuvastatínu. Ak je očakávané zvýšenie expozície (AUC) dvojnásobné alebo vyššie, má sa začať dávkou 5 mg rosuvastatínu denne. Maximálna denná dávka rosuvastatínu má byť upravená tak, aby očakávaná expozícia rosuvastatínu nepresahovala dávku 40 mg rosuvastatínu denne užívaného bez interakcií s liekmi, napríklad 20 mg dávka rosuvastatínu s gemfibrozilom (1,9-násobné zvýšenie) a 10 mg dávka rosuvastatínu s kombináciou atazanavir/ritonavir (3,1-násobné zvýšenie).
Tabuľka 1. Vplyv súbežne podávaných liekov na expozíciu rosuvastatínu (AUC; v zostupnom poradí podľa rozsahu) z publikovaných klinických skúšaní
|
Dávkovací režim interagujúcich liekov
| Dávkovací režim rosuvastatínu
| Zmeny v AUC* rosuvastatínu
|
Cyklosporín 75 mg BID až 200 mg BID, 6 mesiacov
| 10 mg OD, 10 dní
| 7,1-násobok
|
Regorafenib 160 mg, OD, 14 dní
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dní
| 5 mg, jednorazová dávka
10 mg, jedna dávka
| 3,8- násobok ↑
3,1- násobok
|
Velpatasvir 100 mg OD
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/dasabuvir 400 mg BID, 14 dní
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 dní
Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 dní
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dní
| 10 mg, jednorazová dávka
5 mg jednorazová dávka
10 mg, jednorazová dávka
5 mg, jednorazová dávka
20 mg OD, 7 dní
| 2,7- násobok ↑
2,6- násobok ↑
2,3- násobok ↑
2,2- násobok ↑
2,1- násobok
|
Klopidogrel 300 mg ako začiatočná dávka, nasledovaný 75 mg po 24 hodinách
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní
|
20 mg, jednorazová dávka
80 mg, jednorazová dávka
|
2- násobok ↑
1,9- násobok
|
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dní
| 10 mg, jednorazová dávka
| 1,6- násobok
|
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dní
| 10 mg OD, 7 dní
| 1,5- násobok
|
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dní
| 10 mg, jednorazová dávka
| 1,4- násobok
|
Dronedarón 400 mg BID
| Nedostupné
| 1,4- násobok
|
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dní
| 10 mg, jednorazová dávka
| 1,4- násobok **
|
Ezetimib 10 mg OD, 14 dní
| 10 mg, OD, 14 dní
| 1,2- násobok **
|
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dní
| 10 mg, jednorazová dávka
| «
|
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dní
| 40 mg, 7 dní
| «
|
Silymarín 140 mg TID, 5 dní
| 10 mg, jednorazová dávka
| «
|
Fenofibrát 67 mg TID, 7 dní
| 10 mg, 7 dní
| «
|
Rifampicín 450 mg OD, 7 dní
| 20 mg, jednorazová dávka
| «
|
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dní
| 80 mg, jednorazová dávka
| «
|
Flukonazol 200 mg OD, 11 dní
| 80 mg, jednorazová dávka
| «
|
Erytromycín 500 mg QID, 7 dní
| 80 mg, jednorazová dávka
| 20% ¯
|
Baikalín 50 mg TID, 14 dní
| 20 mg, jednorazová dávka
| 47% ¯
|
* Údaje uvedené ako × -násobná zmena predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a podávaním samotného rosuvastatínu. Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel v porovnaní so samotným rosuvastatínom.
Zvýšenie je znázornené ako "", bez zmeny ako "«", zníženie ako"¯".
**Uskutočnilo sa niekoľko interakčných štúdií s rôznymi dávkami rosuvastatínu, tabuľka ukazuje najvýznamnejší pomer
OD = jedenkrát denne; BID = dvakrát denne; TID = trikrát denne; QID = štyrikrát denne
|
Vplyv rosuvastatínu na súbežne podávané liekyAntagonisty vitamínu K: Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG CoA-reduktázy, môže začatie liečby alebo zvyšovanie dávky rosuvastatínu u pacientov súbežne liečených antagonistami vitamínu K (napr. warfarín alebo iné kumarínové antikoagulanciá) viesť k zvýšeniu INR (International Normalised Ratio). Prerušenie podávania alebo znižovanie dávky rosuvastatínu môže viesť k zníženiu INR. Za takýchto okolností je vhodné kontrolovať INR.
Perorálne kontraceptíva/substitučná hormonálna liečba (hormone replacement therapy, HRT): Súbežné podávanie rosuvastatínu a perorálnych kontraceptív viedlo k vzostupu AUC etinylestradiolu o 26% a norgestrelu o 34%. Takéto zvýšenie plazmatických koncentrácií je treba vziať do úvahy pri určení dávok perorálneho kontraceptíva. U pacientok užívajúcich súbežne rosuvastatín a substitučnú hormonálnu liečbu nie sú dostupné farmakokinetické údaje, a preto sa nedá vylúčiť, že môže dôjsť k podobnému efektu. Takáto kombinácia sa však podávala veľkému počtu žien v klinických štúdiách a bola dobre tolerovaná.
Iné lieky:
Digoxín: Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa neočakávajú žiadne klinicky relevantné interakcie s digoxínom.
Kyselina fusidová: Riziko myopatie, vrátane rabdomyolýzy, sa môže zvýšiť súbežným systémovým podávaním kyseliny fusidovej so statínmi. Súbežné podávanie tejto kombinácie môže spôsobiť zvýšenie plazmatickej koncentrácie oboch liečiv. Mechanizmus tejto interakcie (či už je farmakodynamická, farmakokinetická alebo oboje) je doposiaľ neznámy. Boli zaznamenané prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych) u pacientov užívajúcich túto kombináciu. Ak je liečba kyselinou fusidovou potrebná, liečba statínmi má byť prerušená počas liečby kyselinou fusidovou. Pozri tiež časť 4.4.
Súvisiace s perindoprilomÚdaje z klinických skúšaní preukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím liečiva ovplyvňujúceho RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
Lieky vyvolávajúce hyperkaliémiuNiektoré liečivá alebo terapeutické skupiny liečiv môžu zvýšiť výskyt hyperkaliémie: aliskirén, draselné soli, draslík šetriace diuretiká, inhibítory ACE, antagonisty receptora angiotenzínu II, NSAID, heparíny, imunosupresíva, ako sú cyklosporín alebo takrolimus, trimetoprim. Kombinácia týchto liekov zvyšuje riziko hyperkaliémie.
Súbežné použitie, ktoré je kontraindikované (pozri časť 4.3):Aliskirén: U pacientov s diabetom alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek, narastá riziko hyperkaliémie, zhoršenie renálnej funkcie a kardiovaskulárnej morbidity a mortality.
Extrakorporálne terapieExtrakorpolárne terapie umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi ako je dialýza alebo hemofiltrácia určitými vysokopriepustnými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a aferézou lipoproteínov s nízkou hustotou použitím síranu dextrátu pre zvýšené riziko závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Ak je táto liečba potrebná, má sa zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej triedy antihypertenzív.
Sakubitril/valsartan: Súbežné používanie inhibítorov ACE so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované, pretože sa zvyšuje riziko angioedému (pozri časti 4.3 a 4.4).
Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča (pozri časť 4.4):Aliskirén: U iných pacientov ako súdiabetici alebo pacienti s poruchou funkcie obličiek, narastá riziko hyperkaliémie, zhoršenie renálnej funkcie a kardiovaskulárnej morbidity a mortality.
Súbežná liečba s inhibítormi ACE a blokátormi receptorov angiotenzínu: V literatúre sa uvádza, že u pacientov so vzniknutým aterosklerotickým ochorením, zlyhávaním srdca alebo diabetom s poškodením koncových orgánov je súbežná liečba inhibítorom ACE a blokátorom angiotenzínových receptorov spojená s vyššou frekvenciou hypotenzie, synkopy, hyperkaliémie a zhoršením funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhávania obličiek) v porovnaní s použitím jediného liečiva pôsobiaceho na systém renín-angiotenzín-aldosterón. Duálna inhibícia (napr. kombináciou inhibítora ACE s antagonistom receptora angiotenzínu II) sa má obmedziť na individuálne určované prípady s dôkladným monitorovaním funkcie obličiek, hladín draslíka a krvného tlaku.
Estramustín: Zvýšené riziko nežiaducich účinkov, ako je angioneurotický edém (angioedém).
Kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)Pri súbežnom užívaní kotrimoxazolu (trimetoprimu/sulfametoxazolu) môže byť u pacientov zvýšené riziko hyperkaliémie (pozri časť 4.4.).
Diuretiká šetriace draslík (napr. triamterén, amilorid ...), doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík: Aj keď draslík v sére zvyčajne zostáva v rámci normálnych limitov, u niektorých pacientov liečených perindoprilom sa môže vyskytnúť hyperkalémia (potenciálne smrteľná), najmä v spojení s poruchou funkcie obličiek (aditívne hyperkaliemické účinky). Diuretiká šetriace draslík (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík môžu viesť k významnému zvýšeniu draslíka v sére. Je potrebné postupovať opatrne, keď sa perindopril podáva súbežne s inými látkami, ktoré zvyšujú draslík v sére, ako je napríklad trimetoprim a kotrimoxazol (trimetoprím/sulfametoxazol), pretože je známe, že trimetoprim účinkuje ako diuretikum šetriace draslík, ako amilorid. Kombinácia perindoprilu s vyššie uvedenými liečivami sa neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je napriek tomu súbežné použitie indikované, mali by sa používať opatrne a s častým monitorovaním draslíka v sére. O použití spironolaktónu pri zlyhávaní srdca pozri nižšie.
Lítium: Počas súbežného podávania lítia s inhibítormi ACE boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Použitie perindoprilu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, majú sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).
Súbežné použitie, ktoré si vyžaduje osobitnú pozornosť:Antidiabetiká (inzulín, perorálne antidiabetiká) Epidemiologické štúdie naznačujú, že súbežné podávanie inhibítorov ACE a antidiabetických liekov (inzulíny, perorálne antidiabetiká) môže zosilniť účinok na zníženie hladiny glukózy v krvi s rizikom hypoglykémie.
Pravdepodobnosť daného javu je vyššia počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
Baklofén: Zosilnenie antihypertenzívneho účinku. Monitorovanie krvného tlaku a v prípade potreby prispôsobenie dávky antihypertenzíva.
Draslík nešetriace diuretiká: Pacienti užívajúci diuretiká, najmä tí, ktorí majú depléciu objemu a/alebo solí, môžu po začatí liečby inhibítorom ACE zaznamenať nadmerné zníženie krvného tlaku. Možnosť hypotenzívnych účinkov sa môže znížiť prerušením diuretika, zvýšením objemu alebo príjmu solí pred začatím liečby nízkymi a zvyšujúcimi sa dávkami perindoprilu.
Pri
arteriálnej hypertenzii, keď predchádzajúca diuretická liečba mohla spôsobiť depléciu soli/objemu, alebo sa musí podávanie diuretika prerušiť pred začatím liečby inhibítorom ACE, v tomto prípade sa potom môže znovu podávať diuretikum šetriace draslík alebo podávanie inhibítora ACE má začať s nízkou dávkou a postupne ju zvyšovať.
Pri
kongestívnom zlyhávaní srdca liečeného diuretikami, sa má začať podávať inhibítor ACE v nízkych dávkach, s možnosťou zníženia dávky pridruženého draslík šetriaceho diuretika.
Vo všetkých prípadoch sa musí sledovať funkcia obličiek (hladiny kreatinínu) počas prvých niekoľkých týždňov liečby inhibítormi ACE.
Draslík šetriace diuretiká (eplerenón, spironolaktón): Pri eplerenóne alebo spironolaktóne v dávkach od 12,5 mg do 50 mg denne a s nízkymi dávkami inhibítorov ACE: Pri liečbe zlyhávania srdca triedy II - IV (NYHA) s ejekčnou frakciou < 40 % a s predchádzajúcou liečbou inhibítormi ACE a kľučkovými diuretikami existuje riziko hyperkaliémie, potenciálne letálne, najmä v prípade nedodržiavania odporúčaní týkajúcich sa tejto kombinácie. Pred začatím podávania kombinácie sa má skontrolovať neprítomnosť hyperkaliémie a porucha funkcie obličiek. V prvom mesiaci liečby sa odporúča pozorné sledovanie kaliémie a kreatininémie na začiatku raz týždenne a následne každý mesiac.
Nesteroidné antiflogistiká (vrátane vysokých dávok kyseliny acetylsalicylovej ≥ 3 g/deň): Ak sa inhibítory ACE podávajú súbežne s nesteroidnými antiflogistikami (t.j. kyselina acetylsalicylová v dávkovacích režimoch antiflogistík, COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID), môže sa vyskytnúť zoslabenie antihypertenzívneho účinku. Súbežné použitie inhibítorov ACE a NSAID môže zvýšiť riziko zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť u pacientov s predošlou nedostatočnou renálnou funkciou. Kombinácia sa má podávať s opatrnosťou, obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby, a potom v pravidelných intervaloch.
Lieky zvyšujúce riziko angioedémuSúbežné použitie inhibítorov ACE so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované, pretože to zvyšuje riziko angioedému (pozri časti 4.3 a 4.4).
Súbežné použitie inhibítorov ACE s racekadotrilom, inhibítormi mTOR (napr. sirolimom, everolimom, temsirolimom) a vildagliptínom môže viesť k zvýšenému riziku angioedému (pozri časť 4.4).
Súbežné použitie, ktoré vyžaduje pozornosť:Antihypertenzíva a vazodilatanciá: Súbežné používanie týchto liečiv môže zvýšiť hypotenzívny účinok perindoprilu. Súbežné používanie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže ďalej znižovať krvný tlak.
Gliptíny (linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín): U pacientov súbežne liečených inhibítorom ACE je zvýšené riziko angioedému v dôsledku gliptínom zníženej aktivity dipeptidylpeptidázy IV (DPP-IV).
Tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/anestetiká: Súbežné používanie určitých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík s inhibítormi ACE môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku (pozri časť 4.4).
Sympatomimetiká: Sympatomimetiká môžu znižovať antihypertenzívny účinok inhibítorov ACE.
Zlato: Nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu) boli zriedkavo hlásené u pacientov liečených injekčným zlatom (aurotiomaleinan sodný) a súbežne inhibítormi ACE vrátane perindoprilu.
Cyklosporín: Pri súbežnom používaní inhibítorov ACE s cyklosporínom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Odporúča sa monitorovanie hladiny draslíka v sére.
Heparín: Hyperkaliémia sa môže vyskytnúť pri súbežnom používaní inhibítorov ACE s heparínom. Odporúča sa monitorovanie hladiny draslíka v sére.
Súvisiace s amlodipínomÚčinky iných liekov na amlodipín Inhibítory CYP3A4: Súbežné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, makrolidmi ako sú erytromycín alebo klaritromycín, verapamilom alebo diltiazemom) môže zapríčiniť signifikantné zvýšenie expozície amlodipínu, ktoré vedie k zvýšenému riziku hypotenzie. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike sa môže viac prejaviť u starších ľudí. Preto môže byť potrebné klinické sledovanie a úprava dávky.
Induktory CYP3A4: Pri súbežnom podaní známych induktorov CYP3A4 sa môže plazmatická koncentrácia amlodipínu meniť. Preto sa musí monitorovať krvný tlak a regulácia dávky sa musí brať do úvahy počas a po súbežnom podávaní, najmä so silnými induktormi CYP3A4 (napríklad rifampicínom,
Hypericum perforatum).
Dantrolén (infúzia): U zvierat sú po podaní verapamilu a dantrolénu i. v. pozorované smrteľné komorové fibrilácie a kardiovaskulárny kolaps. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa u pacientov náchylných k malígnej hypertermii a v liečbe malígnej hypertermie odporúča vyhnúť sa súbežnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín.
Účinky amlodipínu na iné lieky Účinky amlodipínu na zníženie krvného tlaku zvyšujú účinky iných liekov s antihypertenzívnymi vlastnosťami.
Takrolimus: Hrozí riziko zvýšenia hladín takrolimu v krvi, ak je podávaný súbežne s amlodipínom, ale farmakokinetika tejto interakcie nie je úplne objasnená. Aby sa zabránilo toxicite takrolimu, pri podávaní amplodipínu u pacientov liečených takrolimom je potrebné sledovať hladiny takrolimu v krvi, a ak je to potrebné, upraviť dávky takrolimu.
Inhibítory mTOR (mammalian target of rapamycin)
): Inhibítory mTOR ako sirolimus, temsirolimus a everolimus sú substráty CYP3A. Amlodipín je slabým inhibítorom CYP3A. Pri súbežnom používaní inhibítorov mTOR môže amlodipín zvýšiť expozíciu inhibítorov mTOR.
Cyklosporín:S cyklosporínom a amplodipínom sa nevykovali žiadne liekové interakčné štúdie u zdravých dobrovoľníkov ani v inej populácii s výnimkou pacientov s transplantáciou obličky, u ktorých sa pozorovali premenlivé zvýšenia koncentrácie pred podaním ďalšej dávky („trough“) (priemer 0 % - 40 %) cyklosporínu. U pacientov s transplantáciou obličky, ktorí užívajú amlodipín, sa má zvážiť sledovanie hladín cyklosporínu, a ak je to nevyhnutné, majú sa vykonať zníženia dávky cyklosporínu.
Simvastatín:Súbežné opakované podávanie dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu vyvolalo zvýšenie expozície simvastatínu o 77 % v porovnaní so samotným simvastatínom. Dávka simvastatínu u pacientov užívajúcich amlodipín sa má obmedziť na 20 mg denne.
V klinických interakčných štúdiách amlodipín neovplyvnil farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu alebo warfarínu.
Pediatrická populácia: Rozsah interakcií u pediatrických pacientov nie je známy.
4.6 Fertilita, gravidita a dojčenieRoxampex je kontraindikovaný počas gravidity a dojčenia.
GraviditaŽeny vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu.
Keďže cholesterol a iné produkty jeho biosyntézy sú pre vývin plodu nenahraditeľné, potenciálne riziká vyplývajúce z inhibície HMG CoA-reduktázy prevažujú nad prínosom liečby počas gravidity. Štúdie na zvieratách poskytli obmedzené dôkazy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ak počas užívania tohto lieku pacientka otehotnie, liek je potrebné okamžite vysadiť.
Použitie inhibítorov ACE sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie inhibítorov ACE je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Neexistujú presvedčivé epidemiologické údaje ohľadom rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra gravidity; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe inhibítormi ACE nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má dokázaný bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity.
Pokiaľ je potvrdená gravidita, liečba inhibítormi ACE sa má okamžite prerušiť a prípadne začať alternatívna liečba.
Je známe, že vystavenie účinku inhibítorov ACE počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva humánnu fetotoxicitu (zníženie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3). Ak by došlo k expozícii inhibítorom ACE od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu renálnych funkcií a lebky. Deti, ktorých matky užívali inhibítory ACE, majú byť starostlivo sledované pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).
Bezpečnosť amlodipínu u žien sa počas gravidity nestanovila.
Štúdie na zvieratách poskytli obmedzené dôkazy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Použitie počas gravidity sa preto odporúča iba vtedy, ak nie je bezpečnejšia alternatíva, a ak ochorenie samotné predstavuje pre matku a plod zvýšené riziko.
DojčenieRoxampex je počas dojčenia kontraindikovaný.
U potkanov rosuvastatín prechádza do mlieka. O vylučovaní do materského mlieka u ľudí nie sú žiadne údaje (pozri časť 4.3).
Keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje o užívaní perindoprilu počas dojčenia, užívanie perindoprilu sa neodporúča a je vhodnejšie použiť alternatívnu liečbu s lepšie definovaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri starostlivosti o novorodenca alebo predčasne narodené dieťa.
Amlodipín sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Podiel dávky podanej matke, ktorú dostalo dojča, sa odhaduje s interkvartilným rozmedzím 3-7%, maximálne 15%. Účinok amlodipínu na dojčatá nie je známy. Pri rozhodovaní o pokračovaní/prerušení dojčenia a o pokračovaní/prerušení liečby amlodipínom sa majú vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby amlodipínom pre matku.
FertilitaNepozoroval sa žiadny účinok na reprodukčnú schopnosť alebo fertilitu.
U niektorých pacientov liečených blokátormi vápnikových kanálov, boli zaznamenané reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch boli pozorované nežiaduce účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeRoxampex môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. V dôsledku toho môže byť znížená schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty.
4.8 Nežiaduce účinkya. Zhrnutie bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil perindoprilu je v súlade s bezpečnostným profilom inhibítorov ACE:
Najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach a pozorované s perindoprilom sú: závrat, bolesť hlavy, parestézie, vertigo, poruchy videnia, tinitus, hypotenzia, kašeľ, dyspnoe, abdominálna bolesť, zápcha, hnačka, dysgeúzia, dyspepsia, nauzea, vracanie, svrbenie, vyrážka, svalové kŕče a asténia.
b.
Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkovNasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované počas
klinických skúšaní a/alebo po uvedení na trh s perindoprilom a sú rozdelené podľa frekvencie nasledovne:
- Veľmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
- Neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)
| Frekvencia
|
Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA
| Nežiaduce účinky
| rosuvastatín
| perindopril
| amlodipín
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
| Eozinofília
| -
| Menej časté*
| -
|
Agranulocytóza alebo pancytopénia
| -
| Veľmi zriedkavé
| -
|
Zníženie hemoglobínu a zníženie hematokritu
| -
| Veľmi zriedkavé
| -
|
Leukopénia/neutropénia
| -
| Veľmi zriedkavé
| Veľmi zriedkavé
|
Hemolytická anémia u pacientov s kongenitálnou deficienciou G-6PDH (pozri časť 4.4)
| -
| Veľmi zriedkavé
| -
|
Trombocytopénia
| Zriedkavé
| Veľmi zriedkavé
| Veľmi zriedkavé
|
Poruchy imunitného systému
| Hypersenzitívne reakcie vrátane angioedému
| Zriedkavé
| -
| Veľmi zriedkavé
|
Poruchy endokrinného systému
| Diabetes mellitus1
| Časté
| -
|
|
Poruchy metabolizmu a výživy
| Hypoglykémia (pozri časti 4.4 a 4.5)
| -
| Menej časté *
| -
|
Hyperkaliémia reverzibilná pri prerušení liečby (pozri časť 4.4)
| -
| Menej časté *
| -
|
Hyponatrémia
| -
| Menej časté *
| -
|
Hyperglykémia
|
|
| Veľmi zriedkavé
|
Psychické poruchy
| Poruchy nálady
| -
| Menej časté
| Menej časté
|
Poruchy spánku
| Neznáme
| Menej časté
| -
|
Insomnia
| -
| -
| Menej časté
|
Depresia
| Neznáme
| -
| Menej časté
|
Zmätenosť
| -
| Veľmi zriedkavé
| Zriedkavé
|
Poruchy nervového systému
| Závrat
| Časté
| Časté
| Časté
|
Bolesť hlavy
| Časté
| Časté
| Časté
|
Parestézie
| -
| Časté
| -
|
Vertigo
| -
| Časté
| -
|
Somnolencia
| -
| Menej časté *
| Časté
|
Synkopa
| -
| Menej časté *
| Menej časté
|
Polyneuropatia
| Veľmi zriedkavé
| -
| -
|
Strata pamäti
| Veľmi zriedkavé
| -
| -
|
Periférna neuropatia
| Neznáme
| -
| Veľmi zriedkavé
|
Poruchy spánku (vrátane insomnie a nočných môr)
| Neznáme
| -
| -
|
Tremor
| -
| -
| Menej časté
|
Hypostézia
| -
| -
| Menej časté
|
Hypertónia
| -
| -
| Veľmi zriedkavé
|
Poruchy oka
| Poruchy videnia
| -
| Časté
| Časté
|
Poruchy ucha a labyrintu
| Tinitus
| -
| Časté
| Menej časté
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| Palpitácie
| -
| Menej časté *
| Časté
|
Tachykardia
| -
| Menej časté *
| -
|
Angína pektoris (pozri časť 4.4)
| -
| Veľmi zriedkavé
| -
|
Arytmia (vrátane bradykardie, ventrikálnej tachykardie a atriálnej fibrilácie)
| -
| Veľmi zriedkavé
| Menej časté
|
Infarkt myokardu pravdepodobne sekundárny v dôsledku nadmernej hypotenzie u vysokorizikových pacientov (pozri časť 4.4)
| -
| Veľmi zriedkavé
| Veľmi zriedkavé
|
Poruchy ciev
| Hypotenzia (a prejavy spojené s hypotenziou)
| -
| Časté
| Menej časté
|
Vaskulitída
| -
| Menej časté *
| Veľmi zriedkavé
|
Cievna mozgová príhoda pravdepodobne sekundárna v dôsledku nadmernej hypotenzie u vysokorizikových pacientov (pozri časť 4.4)
| -
| Veľmi zriedkavé
| -
|
Návaly tepla
| -
| -
| Časté
|
Raynaudov fenomén
| -
| Neznáme
| -
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
| Kašeľ
| Neznáme
| Časté
| Menej časté
|
Dyspnoe
| Neznáme
| Časté
| Časté
|
Bronchospazmus
| -
| Menej časté
| -
|
Eozinofilná pneumónia
| -
| Veľmi zriedkavé
| -
|
Rinitída
| -
| Veľmi zriedkavé
| Menej časté
|
Poruchy gastrointestinál-neho traktu
| Bolesť brucha
| Časté
| Časté
| Časté
|
Zápcha
| Časté
| Časté
| -
|
Hnačka
| Neznáme
| Časté
| -
|
Dysgeúzia
| -
| Časté
| Menej časté
|
Dyspepsia
| -
| Časté
| Časté
|
Nauzea
| Časté
| Časté
| Časté
|
Vracanie
| -
| Časté
| Menej časté
|
Sucho v ústach
| -
| Menej časté
| Menej časté
|
Pankreatitída
| Zriedkavé
| Veľmi zriedkavé
| Veľmi zriedkavé
|
Zmena počtu stolíc (vrátane hnačky a zápchy)
| -
| -
| Časté
|
Gastritída
| -
| -
| Veľmi zriedkavé
|
Gingiválna hyperplázia
| -
| -
| Veľmi zriedkavé
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
| Zvýšenie hepatálnych transamináz
| Zriedkavé
| -
| Veľmi zriedkavé *
|
Hepatitída cytolytická alebo cholestatická (pozri časť 4.4)
| Veľmi zriedkavé
| Veľmi zriedkavé
| Veľmi zriedkavé
|
Žltačka
| Veľmi zriedkavé
| -
| Veľmi zriedkavé
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| Pruritis
| Menej časté
| Časté
|
|
Vyrážka
| Menej časté
| Časté
| Menej časté
|
Urtikária (pozri časť 4.4)
| Menej časté
| Menej časté
| Menej časté
|
Angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.4)
| -
| Menej časté
| Veľmi zriedkavé
|
Fotosenzitívne reakcie
| -
| Menej časté *
| Veľmi zriedkavé
|
Pemfigoid
| -
| Menej časté *
| -
|
Zhoršenie psoriázy
| -
| Zriedkavé*
| -
|
Hyperhidróza
| -
| Menej časté
| Menej časté
|
Multiformný erytém
| -
| Veľmi zriedkavé
| Veľmi zriedkavé
|
Stevensov-Johnsonov syndróm
| Neznáme
| -
| Veľmi zriedkavé
|
Alopécia
| -
| -
| Menej časté
|
Purpura
| -
| -
| Menej časté
|
Zmeny sfarbenia pokožky
| -
| -
| Menej časté
|
Pruritus
| -
| -
| Menej časté
|
Exantém
| -
| -
| Menej časté
|
Exfoliatívna dermatitída
| -
| -
| Veľmi zriedkavé
|
Quinckeho edém
| -
| -
| Veľmi zriedkavé
|
Toxická epidermálna nekrolýza
|
|
| Neznáme
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
| Svalové kŕče
| -
| Časté
| Časté
|
Artralgia
| Veľmi zriedkavé
| Menej časté *
| Menej časté
|
Myalgia
| Časté
| Menej časté *
| Menej časté
|
Myopatia (vrátane myozitídy)
| Zriedkavé
| -
| -
|
Rabdomyolýza
| Zriedkavé
| -
| -
|
Poškodenie šliach, niekedy komplikované ruptúrou
| Neznáme
| -
| -
|
Ruptúra svalu
| Zriedkavé
| -
| -
|
Syndróm podobný lupusu
| Zriedkavé
| -
| -
|
Imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia
| Neznáme
| -
| -
|
Opuch členkov
| -
| -
| Časté
|
Bolesť chrbta
|
|
| Menej časté
|
Poruchy obličiek a močovej sústavy
| Renálna insuficiencia
| -
| Menej časté
| -
|
Akútne zlyhanie obličiek
| -
| Veľmi zriedkavé
| -
|
Hematúria
| Veľmi zriedkavé
| -
| -
|
Poruchy močenia
| -
| -
| Menej časté
|
Noktúria
| -
| -
| Menej časté
|
Zvýšená frekvencia močenia
| -
| -
| Menej časté
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
| Erektilná dysfunkcia
| -
| Menej časté
| Menej časté
|
Gynekomastia
| Veľmi zriedkavé
| -
| Menej časté
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
| Asténia
| Časté
| Časté
| -
|
Únava
|
| -
| Časté
|
Bolesť v oblasti hrudníka
| -
| Menej časté *
| Menej časté
|
Bolesť
|
| -
| Menej časté
|
celkový pocit choroby
| -
| Menej časté *
| Menej časté
|
Periférny edém
| -
| Menej časté *
| -
|
Pyrexia
| -
| Menej časté *
| -
|
Edém
| Neznáme
| -
| Veľmi časté
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
| Zvýšená hladina močoviny v krvi
| -
| Menej časté *
| -
|
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi
| -
| Menej časté *
| -
|
Zvýšená hladina bilirubínu v krvi
| -
| Zriedkavé
| -
|
zvýšenie hepatálnych enzýmov
| -
| Zriedkavé
| -
|
Nárast telesnej hmotnosti, pokles telesnej hmotnosti
| -
| -
| Menej časté
|
Úrazy, otravy
a komplikácie liečebného procesu
| Pád
| -
| Menej časté *
| -
|
1 Frekvencia bude závisieť od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glukóza v krvi nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI> 30 kg/m
2, zvýšené triacylglyceroly, hypertenzia v anamnéze).
*väčšinou zodpovedajúce cholestáze
Boli hlásené prípady SIADH (Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion - syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu) s inými inhibítormi ACE. SIADH možno považovať za veľmi zriedkavú, ale možnú komplikáciu spojenú s liečbou inhibítormi ACE vrátane perindoprilu.
Tak ako pri iných inhibítoroch HMG CoA-reduktázy, incidencia nežiaducich účinkov je závislá od dávky.
Ďalšie informácie súvisiace s rosuvastatínomÚčinky na obličky:U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria väčšinou tubulárneho pôvodu. Zmena z negatívneho alebo stopového nálezu bielkoviny v moči na ++ alebo viac v určitom časovom úseku liečby sa pozorovala pri podávaní 10 mg a 20 mg rosuvastatínu v menej ako 1% prípadov, pri podávaní 40 mg rosuvastatínu približne v 3%. Pri podávaní 20 mg rosuvastatínu sa zistilo malé zvýšenie proteinúrie z negatívneho alebo stopového nálezu na +. Počas ďalšej liečby došlo vo väčšine prípadov k spontánnemu zníženiu, resp. k vymiznutiu proteinúrie. Zhodnotenie údajov z klinických skúšaní a užívania po uvedení na trh doteraz neidentifikovalo príčinnú súvislosť medzi proteinúriou a akútnym alebo progresívnym ochorením obličiek.
U pacientov liečených rosuvastatínom sa pozoroval výskyt hematúrie a údaje z klinických skúšaní preukázali, že jej výskyt je nízky.
Účinky na kostrové svaly: U pacientov užívajúcich rosuvastatín v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrové svaly, akými sú napr. myalgia, myopatia (vrátane myozitídy) a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza s akútnym renálnym zlyhaním a bez neho.
U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup koncentrácie kreatínkinázy; vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné. Ak sa hladiny CK zvýšia (>5‑násobok ULN), liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.4).
Účinky na pečeň: Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG CoA-reduktázy, u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup transamináz; vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné.
Po podaní niektorých statínov sa vyskytli nasledujúce nežiaduce účinky:
- sexuálna dysfunkcia,
- výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc, a to najmä počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.4).
Výskyt prípadov rabdomyolýzy, závažných renálnych nežiaducich účinkov a závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (najmä zvýšenie hodnôt hepatálnych transamináz) je vyšší pri dávke 40 mg.'
Pediatrická populáciaV 52‑týždňovej klinickej štúdii sa u detí a dospievajúcich pozorovalo častejšie ako u dospelých zvýšenie kreatínkinázy >10‑násobok ULN a svalové symptómy po cvičení alebo zvýšenej fyzickej aktivite (pozri časť 4.4). V ostatných ohľadoch bol bezpečnostný profil rosuvastatínu u detí a dospievajúcich podobný ako u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.
4.9 PredávkovaniePríznakyK dispozícii sú obmedzené údaje o predávkovaní u ľudí. Medzi príznaky spojené s predávkovaním inhibítormi ACE môže patriť hypotenzia, obehový šok, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, hyperventilácia, tachykardia, palpitácie, bradykardia, závraty, úzkosť a kašeľ.
Dostupné údaje o amlodipíne naznačujú, že výrazné predávkovanie by mohlo mať za následok nadmernú periférnu vazodilatáciu a pravdepodobne reflexnú tachykardiu. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne predĺžená systémová hypotenzia vedúca až do šoku aj so smrteľným následkom.
LiečbaNeexistuje žiadna špecifická liečba predávkovania. Ak dôjde k predávkovaniu, liečba je symptomatická a podľa potreby sa majú vykonať podporné opatrenia. Prvé opatrenia, ktoré je potrebné prijať, pozostávajú z rýchlej eliminácie požitého lieku gastrickou lavážou a/alebo podaním aktívneho uhlia, s následnou obnovou rovnováhy tekutín a elektrolytov do normálu v špecializovanom zdravotníckom zariadení. Ak nastane výrazná hypotenzia, dá sa zvládnuť uložením pacienta do polohy ležmo so zníženou hlavou. V prípade potreby môže byť podaná intravenózna infúzia fyziologického roztoku, alebo môže byť použitá iná metóda na zväčšenie objemu. Je potrebné sledovať funkcie pečene a hladiny kreatínkinázy.
Perindoprilát, aktívna forma perindoprilu, sa dá dialyzovať (pozri časť 5.2). Čo sa týka rosuvastatínu, hemodialýza pravdepodobne nemá významný účinok.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: hypolipidemiká, inhibítory HMG CoA-reduktázy, iné kombinácie, ATC kód: C10BX14.
Roxampex je kombinácia
terc-butylamínovej soli perindoprilu, inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín; amlodipínu, antagonistu vápnika a rosuvastatínu, selektívneho a kompetitívneho inhibítora HMG CoA-reduktázy. Jeho farmakologické vlastnosti sú odvodené od vlastností každej zo zložiek užívaných oddelene.
Mechanizmus účinkuSúvisiace s rosuvastatínomRosuvastatín je selektívny a kompetitívny inhibítor HMG CoA-reduktázy, enzýmu, ktorý limituje rýchlosť konverzie 3‑hydroxy‑3‑metylglutarylkoenzýmu A namevalonát, prekurzora cholesterolu. Primárnym miestom účinku rosuvastatínu je pečeň, cieľový orgán na znižovanie hladiny cholesterolu.
Rosuvastatín zvyšuje počet LDL receptorov na povrchu buniek v pečeni, čím sa zvyšuje vychytávanie a katabolizmus LDL a inhibuje sasyntéza VLDL v pečeni, následkom čoho sa znižuje celkový počet častíc VLDL a LDL.
Súvisiace s perindoprilomPerindopril je inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín (inhibítor ACE), ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II, vazokonstrikčnú látku; okrem toho tento enzým stimuluje sekréciu aldosterónu kôrou nadobličiek a stimuluje degradáciu bradykinínu, vazodilatačnej látky, na neaktívne heptapeptidy.
To vedie k:
- zníženiu sekrécie aldosterónu;
- zvýšeniu plazmatickej aktivity renínu, keďže aldosterón už nezabezpečuje negatívnu spätnú väzbu;
- poklesu celkovej periférnej rezistencie s preferenčným účinkom na cievne riečisko v svale a obličke, bez sprievodnej retencie solí a vody alebo reflexnej tachykardie pri dlhodobej liečbe.
Antihypertenzívny účinok perindoprilu sa prejavuje aj u pacientov s nízkymi alebo normálnymi koncentráciami renínu.
Perindopril účinkuje prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity sú neaktívne.
Perindopril znižuje prácu srdca:
- vazodilatačným účinkom na žily, pravdepodobne spôsobeným zmenami v metabolizme prostaglandínov: zníženie preloadu;
- znížením celkovej periférnej rezistencie: zníženie afterloadu.
Štúdie uskutočnené u pacientov so srdcovou insuficienciou preukázali:
- zníženie plniacich tlakov ľavej a pravej komory;
- zníženie celkovej periférnej cievnej rezistencie;
- zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie kardiálneho indexu;
- zvýšenie regionálneho prietoku krvi v svale.
Výsledky záťažových testov tiež ukázali zlepšenie.
Súvisiace s amlodipínomAmlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov z dihydropyridínovej skupiny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista vápnikového iónu) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov srdca a ciev.
Mechanizmom antihypertenzívneho účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev.
Farmakodynamické účinkySúvisiace s perindoprilomPerindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: miernej, stredne závažnej, závažnej. Spôsobuje zníženie systolického a diastolického tlaku krvi v polohe ležmo aj v stoji.
Antihypertenzívny účinok je maximálny medzi 4 a 6 hodinou po podaní jednorazovej dávky a pretrváva najmenej 24 hodín.
Zostatkové blokovanie enzýmu konvertujúceho angiotenzín po 24 hodinách je vysoké, približne 80%.
U pacientov, ktorí odpovedajú na liečbu, sa zníženie krvného tlaku dosiahne po prvom mesiaci bez tachyfylaxie.
Ukončenie liečby nevedie k návratu hypertenzie.
Perindopril má vazodilatačné vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavných arteriálnych kmeňov, upravuje histomorfometrické zmeny v rezistencii artérií a znižuje hypertrofiu ľavej srdcovej komory.
Ak je to potrebné, pridanie tiazidového diuretika vedie k dodatočnej synergii.
Kombinácia inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín s tiazidovým diuretikom znižuje riziko hypokaliémie spájané s diuretikom samotným.
Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.
Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.
Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.
Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na testovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine s aliskirénom bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine s placebom a v skupine s aliskirénom boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine s placebom.
Súvisiace s amlodipínomMechanizmus antihypertenzívneho účinku amlodipínu spočíva v priamom relaxačnom účinku na hladké svalstvo ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín zmierňuje angínu nie je úplne stanovený, ale amlodipín znižuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledujúcimi mechanizmami.
1) Amlodipín dilatuje periférne arterioly, čím znižuje celkovú periférnu rezistenciu („afterload“ ), proti ktorej musí srdce pracovať. Keďže srdcový tep zostáva stabilný, týmto odľahčením práce srdca sa znižuje spotreba energie v myokarde a jeho nároky na kyslík.
2) Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne zahŕňa aj dilatáciu hlavných vetiev koronárnych tepien a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Touto dilatáciou sa zvyšuje dodanie kyslíka do myokardu u pacientov so spazmom koronárnych tepien (Prinzmetalova alebo variantná angína pektoris).
U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24-hodinového intervalu. Vzhľadom na pozvoľný nástup účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.
U pacientov s angínou pektoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas schopnosti vykonávať fyzickú záťaž, časový interval do vzniku angíny a čas do objavenia sa 1-milimetrovej depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užívania glyceroltrinitrátu.
Amlodipín sa nespája so žiadnymi nežiaducimi metabolickými účinkami alebo zmenami plazmatických lipidov a je vhodný pre pacientov s astmou, diabetom a dnou.
Použitie u pacientov s ischemickou chorobou srdca (CAD)Účinnosť amlodpínu v prevencii klinických udalostí u pacientov s chorobou koronárnych tepien (CAD) bola vyhodnocovaná v nezávislej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 1 997 pacientmi; Porovnanie amlodipínu voči enalaprilu zamerané na zníženie výskytu trombózy (CAMELOT). 663 z týchto pacientov bolo liečených amlodipínom v dávke 5-10 mg, 673 pacientov bolo liečených enalaprilom v dávke 10-20 mg a 655 pacientov bolo liečených placebom, navyše k štandardnej liečbe statínmi, betablokátormi, diuretikami a kyselinou acetylsalicylovou, počas 2 rokov. Kľúčové výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 1. Výsledky naznačujú, že liečba amlodipínom sa spája s menším počtom hospitalizáciami pre angínu a revaskularizačné procedúry u pacientov s CAD.
Tabuľka 1. Výskyt významných klinických výsledkov v štúdii CAMELOT
|
| Miera výskytu kardiovaskulárnych udalostí, počet (%)
| amlopidín vs. placebo
|
Výsledky
| amlodipín
| placebo
| enalapril
| pomer rizika(95% IS)
| hodnota p
|
Primárne cieľové ukazovatele
|
|
|
|
|
|
Nežiaduce kardiovaskulárne udalosti
| 110 (16,6)
| 151 (23,1)
| 136 (20,2)
| 0,69 (0,54-0,88)
| 0,003
|
Jednotlivé zložky
|
|
|
|
|
|
Ischemická revaskularizácia
| 78 (11,8)
| 103 (15,7)
| 95 (14,1)
| 0,73 (0,54-0,98)
| 0,03
|
Hospitalizácia pre angínu pektoris
| 51 (7,7)
| 84 (12,8)
| 86 (12,8)
| 0,58 (0,41-0,82)
| 0,002
|
Nefatálny IM
| 14 (2,1)
| 19 (2,9)
| 11 (1,6)
| 0,73 (0,37-1,46)
| 0,37
|
Mozgová príhoda alebo TIA
| 6 (0,9)
| 12 (1,8)
| 8 (1,2)
| 0,50 (0,19-1,32)
| 0,15
|
Smrť z kardiovaskulárnych príčin
| 5 (0,8)
| 2 (0,3)
| 5 (0,7)
| 2,46 (0,48-12,7)
| 0,27
|
Hospitalizácia pre CHF
| 3 (0,5)
| 5 (0,8)
| 4 (0,6)
| 0,59 (0,14-2,47)
| 0,46
|
Resuscitovaná zástava srdca
| 0
| 4 (0,6)
| 1 (0,1)
| NA
| 0,04
|
Novodiagnostikované ochorenie periférnych ciev
| 5 (0,8)
| 2 (0,3)
| 8 (1,2)
| 2,6 (0,50-13,4)
| 0,24
|
Skratky: CHF, kongestívne zlyhávanie srdca; IS, interval spoľahlivosti; IM, infarkt myokardu; TIA, tranzitórny ischemický atak.
|
Použitie u pacientov so zlyhávaním srdcaHemodynamické štúdie a kontrolované klinické skúšania založené na záťažových testoch u pacientov so zlyhaním srdca triedy II - IV podľa NYHA ukázali, že amlodipín nespôsobuje zhoršenie klinického stavu hodnoteného pomocou tolerancie fyzickej záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie.
Placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE) navrhnutá na hodnotenie pacientov so srdcovou dekompenzáciou triedy NYHA III-IV, ktorí boli liečení digoxínom, diuretikami a inhibítormi ACE ukázala, že amlodipín nevedie k zvýšeniu rizika mortality alebo kombinovaného rizika mortality a morbidity spojenej so zlyhávaním srdca.
V dlhodobej, „follow up“, placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) s amlodipínom u pacientov so zlyhávaním srdca triedy NYHA III a IV bez klinických príznakov alebo objektívnych nálezov, naznačujúcich základné ischemické ochorenie, na stabilných dávkach inhibítorov ACE, digoxínu a diuretika nemal amlodipín vplyv na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu. U tej istej populácie sa amlodipín spájal so zvýšeným výskytom hlásení pľúcneho edému.
Klinické skúšanie prevencie infarktu myokardu (ALLHAT)Randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie morbidity a mortality s názvom Klinické skúšanie prevencie infarktu myokardu liečbou znižujúcou krvný tlak a lipidy (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) sa uskutočnilo na porovnanie novších spôsobov liečby: amlodipín 2,5-10 mg/deň (blokátor kalciových kanálov) alebo lizinopril 10‑40 mg/deň (inhibítor ACE) ako liečby prvej línie oproti liečbe tiazidovým diuretikom chlórtalidónom 12,5-25 mg/deň pri miernej až stredne ťažkej hypertenzii.
Celkovo 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších bolo randomizovaných a sledovaných v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor pre ischemickú chorobu srdca vrátane infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody v minulosti (>6 mesiacov pred zaradením do klinického skúšania) alebo dokumentovaného iného aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (celkovo 51,5 %), diabetu 2. typu (36,1%), HDL cholesterolu <35 mg/dl alebo <0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie ľavej komory diagnostikovanej pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenia cigariet v súčasnosti (21,9 %).
Primárny cieľový ukazovateľsa skladal z fatálnej ischemickej choroby srdca alebo nefatálneho infarktu myokardu. Primárny cieľový ukazovateľ sa významne nelíšil medzi liečbou založenou na amlodipíne a chlórtalidóne: pomer rizika (PR) 0,98, 95 % IS (0,90-1,07), p=0,65. Medzi sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bola incidencia zlyhávania srdca (súčasť zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho ukazovateľa) významne vyššia v skupine s amlodipínom v porovnaní so skupinou s chlórtalidónom (10,2 % oproti 7,7 %, PR 1,38, 95 % IS [1,25-1,52], p<0,001). V úmrtiach z akejkoľvek príčiny však nebol významný rozdiel medzi liečbou založenou na amlodipíne a chlórtalidóne: PR 0,96, 95 % IS [0,89‑1,02], p=0,20.
Súvisiace s rosuvastatínomRosuvastatín znižuje zvýšenú koncentráciu LDL‑cholesterolu, koncentráciu celkového cholesterolu, triacylglycerolov a zvyšuje hladinu HDL‑cholesterolu. Znižuje tiež hladiny ApoB, nonHDL‑C, VLDL‑C, VLDL‑TG a zvyšuje hladinu ApoA‑I (pozri tabuľku 3). Rosuvastatín znižuje aj pomery LDL‑C/HDL‑C, celkového C/HDL‑C, nonHDL‑C/HDL‑C a pomer ApoB/ApoA‑I.
Tabuľka 3: Na dávke závislá odpoveď u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (typ IIa a IIb) (upravená priemerná percentuálna zmena v porovnaní s východiskovými hodnotami)Dávka
| N
| LDL-C
| Total-C
| HDL-C
| TG
| nonHDL-C
| ApoB
| ApoA-I
|
Placebo
| 13
| -7
| -5
| 3
| -3
| -7
| -3
| 0
|
5
| 17
| -45
| -33
| 13
| -35
| -44
| -38
| 4
|
10
| 17
| -52
| -36
| 14
| -10
| -48
| -42
| 4
|
20
| 17
| -55
| -40
| 8
| -23
| -51
| -46
| 5
|
40
| 18
| -63
| -46
| 10
| -28
| -60
| -54
| 0
|
Terapeutický účinoksa prejaví v priebehu 1 týždňa od začiatku liečby a 90% maximálnej odpovede sa dosiahne spravidla do 2 týždňov. Maximálna odpoveď sa obyčajne dosiahne do 4 týždňov a potom sa udržuje.
Rosuvastatín je účinný u dospelých pacientov s hypercholesterolémiou, s hypertriacylglycerolémiou i bez nej, bez ohľadu na rasu, pohlavie či vek; je účinný u osobitných skupín pacientov, napríklad u diabetikov a u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou.
Zozbierané údaje z fázy III klinického skúšania ukázali, že rosuvastatín bol účinný v liečbe väčšiny pacientov s hypercholesterolémiou typu IIa a IIb (priemerné východiskové hodnoty LDL‑ C okolo 4,8 mmol/l) podľa prijatých odporúčaní Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (EAS;1998). Približne 80% pacientov užívajúcich 10 mg rosuvastatínu dosiahlo cieľové hodnoty LDL‑ C (<3 mmol/l), odporúčané EAS.
V rozsiahlej štúdii s 435 pacientmi s heterozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie sa rosuvastatín podával v dávkach od 20 mg do 80 mg v rámci titrovania vhodnej dávky. Všetky dávky vykazovali priaznivý vplyv na parameter lipidov a dosahovanie cieľov liečby. Po titrovaní na dennú dávku 40 mg (12 týždňov liečby) sa hladina LDL‑C znížila o 53%. 33% pacientov dosiahlo cieľové hodnoty pre hladinu LDL‑C (< 3 mmol/l) stanovené v odporúčaniach EAS.
V rámci titrovania vhodnej dávky lieku v otvorenej štúdii sa hodnotila odpoveď 42 pacientov s homozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie na rosuvastatín v dávkach 20‑40 mg. V celkovej populácii sa dosiahlo priemerné zníženie hladín LDL‑C o 22%.
V klinických štúdiách, do ktorých bol zaradený limitovaný počet pacientov, sa preukázalo, že rosuvastatín má v kombinácii s fenofibrátom aditívny účinok na znižovanie hladiny triacylglycerolov a v kombinácii s niacínom na zvyšovanie hladiny HDL‑C (pozri časť 4.4).
Zdôvodnenie použitia statínov v primárnej prevencii: Intervenčná štúdia s rosuvastatínom (JUPITER štúdia), posudzovala vplyv rosuvastatínu na výskyt závažných aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení u 17 802 mužov (≥50 rokov) a žien (≥60 rokov).
Účastníci štúdie boli náhodne rozdelení do skupiny s placebom (n = 8 901) alebo rosuvastatínom 20 mg jedenkrát denne (n = 8 901) a boli sledovaní počas jej trvania priemerne 2 roky.
Koncentrácia LDL‑cholesterolu sa znížila o 45% (p <0,001) v skupine s rosuvastatínom v porovnaní so skupinou s placebom.
V analýze
post‑hoc vysoko rizikovej podskupiny osôb s východiskovým Framinghamovým rizikovým skóre >20% (1 558 osôb) došlo k významnému zníženiu kombinovaného cieľového ukazovateľa kardiovaskulárnej smrti, cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu (p = 0,028) pri liečbe rosuvastatínom oproti placebu. Absolútne zníženie rizika bolo v pomere 8,8 prípadov na 1 000 pacientorokov. Celková mortalita sa v tejto vysoko rizikovej skupine nezmenila (p = 0,193). V analýze
post‑hoc vysoko rizikovej podskupiny osôb (celkovo 9 302 osôb) s východiskovým SCORE rizikom ≥5% (extrapolovaným, aby boli zahrnutí pacienti nad 65 rokov) došlo k významnému zníženiu kombinovaného cieľového ukazovateľa kardiovaskulárnej smrti, mŕtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003) pri liečbe rosuvastatínom oproti placebu. Absolútne zníženie rizika bolo v pomere 5,1 prípadov na 1 000 pacientorokov. Celková mortalita v tejto vysoko rizikovej skupine sa nezmenila (p = 0,076).
V štúdii JUPITER prerušilo z dôvodu nežiaducich účinkov liečbu 6,6% osôb liečených rosuvastatínom a 6,2% osôb liečených placebom. Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré viedli k prerušeniu liečby boli: myalgia (0,3% rosuvastatín, 0,2% placebo), bolesť brucha (0,03% rosuvastatín, 0,02% placebo) a vyrážka (0,02% rosuvastatín, 0,03% placebo). Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli s vyššou alebo rovnakou frekvenciou ako po podaní placeba, boli infekcie močových ciest (8,7% rosuvastatín, 8,6% placebo), nazofaryngitída (7,6% rosuvastatín, 7,2% placebo), bolesť chrbta (7,6% rosuvastatín, 6,9% placebo) a myalgia (7,6% rosuvastatín, 6,6% placebo).
5.2 Farmakokinetické vlastnostiSúvisiace s rosuvastatínomAbsorpciaMaximálne plazmatické koncentrácie rosuvastatínu sa dosahujú približne 5 hodín po perorálnom podaní. Absolútna biologická dostupnosť je približne 20%.
DistribúciaRosuvastatín sa extenzívne vychytáva v pečeni, ktorá je hlavným miestom syntézy cholesterolu a klírensu LDL‑C. Distribučný objem rosuvastatínu je približne 134 l. Približne 90% rosuvastatínu sa viaže na plazmatické bielkoviny, hlavne na albumín.
BiotransformáciaRosuvastatín sa čiastočne metabolizuje (približne 10%). Metabolické štúdie
in vitro s použitím ľudských hepatocytov naznačujú, že rosuvastatín je slabým substrátom metabolizmu sprostredkovaného cytochrómom P450. Hlavným zúčastneným izoenzýmom je CYP2C9,v menšej miere 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavnými identifikovanými metabolitmi sú N‑demetylovaný metabolit a laktón. N‑demetylovaný metabolit je približne o 50% menej účinný ako rosuvastatín, kým laktónová forma sa považuje za klinicky neúčinnú. Inhibíciu HMG CoA-reduktázy v cirkulácii možno z viac ako 90 % vysvetliť aktivitou rosuvastatínu.
ElimináciaPribližne 90% rosuvastatínu sa vylúči v nezmenenej forme stolicou (vo forme absorbovaného a neabsorbovaného liečiva) a zvyšok močom. Približne 5% sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Plazmatický eliminačný polčas je približne 20 hodín. Eliminačný polčas sa so zvyšujúcimi dávkami nezvyšuje. Geometrický priemer hodnoty plazmatického klírensu je približne 50 l/h (variačný koeficient 21,7%). Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG CoA-reduktázy, do vychytávania rosuvastatínu pečeňou je zapojený membránový prenášač OATP‑C. Tento prenášač je dôležitý pre elimináciu rosuvastatínu pečeňou.
Linearita/nelinearitaSystémová expozícia rosuvastatínu sa zvyšuje proporcionálne v závislosti od dávky. Po podaní viacnásobných denných dávok nie sú zmeny vo farmakokinetických parametroch.
Vek a pohlavieFarmakokinetika rosuvastatínu u dospelých nie je klinicky relevantne ovplyvnená vekom ani pohlavím. Farmakokinetika rosuvastatínu u detí a dospievajúcich s heterozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie bola podobná alebo nižšia ako u dospelých dobrovoľníkov (pozri „Pediatrická populácia“ nižšie).
RasaFarmakokinetické štúdie preukázali približne dvojnásobné zvýšenie priemernej hodnoty AUC a C
max u pacientov ázijského pôvodu (Japonci, Číňania, Filipínci, Vietnamci a Kórejci) v porovnaní s kaukazskou rasou. U Indov sa vyskytlo približne 1,3‑násobné zvýšenie priemernej hodnoty AUC a C
max. Populačná farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike medzi kaukazskou a čiernou rasou.
Porucha funkcie obličiekV štúdii s pacientmi s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek nemali poruchy mierneho až stredného stupňa vplyv na plazmatické koncentrácie rosuvastatínu alebo N‑demetylovaného metabolitu. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa však zistil 3‑násobný vzostup plazmatických koncentrácií a 9‑násobný vzostup koncentrácie N‑demetylovaného metabolitu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Rovnovážne stavy plazmatických koncentrácií rosuvastatínu u osôb podstupujúcich hemodialýzu boli približne o 50% vyššie v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.
Porucha funkcie pečeneV štúdii, ktorej sa zúčastnili pacienti s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene, sa nedokázala zvýšená expozícia rosuvastatínu u pacientov s Childovým‑Pughovým skóre 7 alebo nižším. U dvoch pacientov s Childovým‑Pughovým skóre 8 a 9 sa však zistilo najmenej dvojnásobné zvýšenie systémovej expozície v porovnaní s pacientmi s nižším Childovým‑Pughovým skóre. S pacientmi s Childovým‑Pughovým skóre vyšším ako 9 nie sú žiadne skúsenosti.
Genetický polymorfizmusDo distribúcia inhibítorov HMG CoA-reduktázy, vrátane rosuvastatínu, sú zahrnuté transportné proteíny OATP1B1 a BCRP. U pacientov s genetickými polymorfizmami SLCO1B1 (OATP1B1) a/alebo ABCG2 (BCRP) existuje riziko zvýšenia expozície rosuvastatínu. Jednotlivé polymorfizmy SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA sú spojené s vyššou expozíciou rosuvastatínu (AUC) v porovnaní s genotypmi SLCO1B1 c.521TT alebo ABCG2 c.421CC. Táto špecifická genotypizácia nie je súčasťou klinickej praxe, ale pacientom, o ktorých je známe, že patria k týmto polymorfným typom, sa odporúča nižšia denná dávka rosuvastatínu.
Súvisiace s perindoprilomAbsorpcia Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina.
DistribúciaDistribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na enzým konvertujúci angiotenzín, ale je závislá od koncentrácie.
BiotransformáciaPerindopril je proliečivo. Dvadsaťsedem percent podanej dávky perindoprilu sa dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit, perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu vytvára perindopril ďalších päť metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.
Keďže požitie jedla znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj biologickú dostupnosť, perindoprilerbumín sa má podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.
Ukázalo sa, že existuje lineárny vzťah medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme.
ElimináciaPerindoprilát sa vylučuje močom a terminálny polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.
Linearita/nelinearitaBol dokázaný lineárny vzťah medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme.
Starší ľudiaVylučovanie perindoprilátu je znížené u starších ľudí a tiež u pacientov so zlyhávaním srdca alebo obličiek.
Porucha funkcie obličiekÚprava dávkovania pri renálnej insuficiencii sa vyžaduje v závislosti od stupňa poruchy (klírensu kreatinínu).
Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min.
Porucha funkcie pečeneKinetika perindoprilu je zmenená u pacientov s cirhózou: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené, a preto nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).
Súvisiace s amlodipínomAbsorpciaPo perorálnom podaní v terapeutických dávkach sa amlodipín dobre vstrebáva s maximálnymi koncentráciami v krvi 6-12 hodín po podaní dávky. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje na 64 - 80 %. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom potravy.
DistribúciaDistribučný objem je približne 21 l/kg.
In vitro štúdie preukázali, že väzba cirkulujúceho amlodipínu na plazmatické bielkoviny je približne 97,5 %.
Biotransformácia
Amlodipín sa v pečeni rozsiahlo metabolizuje na neaktívne metabolity, pričom 10 % materského liečiva a 60 % metabolitov sa vylučuje do moču.
ElimináciaTerminálny plazmatický eliminačný polčas je približne 35‑50 hodín a zodpovedá podávaniu amlodipínu jedenkrát denne.
Porucha funkcie pečeneO podávaní amlodipínu pacientom s poruchou funkcie pečene sú dostupné veľmi obmedzené klinické údaje. Pacienti s insuficienciou pečene majú znížený klírens amlodipínu, ktorý má za následok predĺženie polčasu a zvýšenie AUC o približne 40-60 %.
Použitie u starších pacientovČas dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších aj mladších osôb je podobný. Klírens amlodipínu má u starších pacientov tendenciu sa znižovať s rastúcou AUC a eliminačným polčasom. Zvýšenie AUC a eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca bolo také, aké sa u pacientov skúmanej vekovej skupiny očakáva.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťahSúbežné podávanie perindoprilu s rosuvastatínom viedlo k mierne nižším maximálnym koncentráciám perindoprilu a jeho aktívneho metabolitu, perindoprilátu, približne o 10%, čo nemá vplyv na účinnosť alebo bezpečnosť kombinovaného použitia perindoprilu a rosuvastatínu.
Súbežné podávanie rosuvastatínu s amlodipínom viedlo k mierne vyšším maximálnym koncentráciám rosuvastatínu o 16%, ktoré neovplyvňujú účinnosť ani bezpečnosť kombinovaného použitia rosuvastatínu a amlodipínu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiSúvisiace s rosuvastatínomPredklinické údaje o rosuvastatíne získané na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Špecifické testy účinku na hERG neboli vykonané. Nežiaduce účinky, ktoré sa nepozorovali v klinických štúdiách, ale zistili sa u zvierat pri hladinách expozície podobnej klinickej expozícii, boli nasledovné: v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní sa pravdepodobne v dôsledku farmakologického účinku rosuvastatínu pozorovali histopatologické zmeny pečene u myší, potkanov a s nižším rozsahom účinkov na žlčník u psov, avšak nie u opíc. Okrem toho sa pozoroval toxický účinok na semenníky u opíc a psov pri vyšších dávkach. Reprodukčná toxicita bola pozorovaná u potkanov, ako zníženie počtu vrhov, zníženie hmotnosti mláďat vo vrhu a ich prežitia pri dávkach toxických pre matku, ak bola systémová expozícia niekoľkokrát vyššia ako hodnota terapeutickej expozície.
Súvisiace s perindoprilomV štúdiách chronickej toxicity po perorálnom podaní (na potkanoch a opiciach) je cieľovým orgánom oblička s reverzibilným poškodením.
V štúdiách
in vitro alebo
in vivo sa nepozorovala žiadna mutagenita.
Reprodukčné toxikologické štúdie (potkany, myši, králiky a opice) nepreukázali embryotoxicitu ani teratogenitu. Preukázalo sa však, že skupinovým účinkom inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín, je vyvolanie nežiaducich účinkov na neskorý vývin plodu, čo viedlo k smrti plodu a vrodeným chybám u hlodavcov a králikov: pozorovali sa renálne lézie a zvýšenie peri- a postnatálnej mortality. Plodnosť nebola ovplyvnená ani u samcov, ani u samíc potkanov.
V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach sa nepozorovala žiadna karcinogenita.
Súvisiace s amlodipínomReprodukčná toxikológiaReprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený čas vrhu, dlhšie trvanie vrhu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50-násobne vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.
Porucha fertilityU potkanov (samci počas 64 dní a samice 14 dní pred párením), liečených amlodipínom v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8 násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí zodpovedajúcej 10 mg po prepočítaní na základe mg/m
2) nebol zaznamenaný žiadny účinok na fertilitu. V inej štúdii s potkanmi, v ktorej boli samce potkanov liečené amlodipínium-bezylátom počas 30 dní v dávke porovnateľnej s dávkou pre ľudí, vyjadrenej v mg/kg, sa zistilo zníženie plazmatických koncentrácií folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu ako aj zníženia hustoty spermií a počtu zrelých spermatíd a Sertoliho buniek.
Karcinogenéza, mutagenézaU potkanov a myší, ktorým bol podávaný amlodipín v potrave počas dvoch rokov v koncentráciách vypočítaných tak, aby zodpovedali denným úrovniam dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa neprejavili žiadne náznaky karcinogenity. Najvyššia dávka (u myší podobná a u potkanov dvojnásobná* ako maximálna odporúčaná klinická dávka 10 mg na základe mg/m
2) bola blízka maximálnej dávke tolerovanej myšami, no nie potkanmi.
Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liečivom či už na génovej alebo chromozómovej úrovni.
*Pri telesnej hmotnosti pacienta 50 kg.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokJadro tabletyMikrokryštalická celulóza (typ 200)
Mikrokryštalická celulóza (typ 112)
Krospovidón (typ A)
Oxid kremičitý, koloidný bezvodý
Stearan horečnatý
Filmový obalPolyvinylalkohol
Makrogol 3350
Oxid titaničitý (E171)
Mastenec
Žltý oxid železitý (E172) –
okrem 20 mg/10 mg/8 mg filmom obalených tablietČervený oxid železitý (E172) –
len v 20 mg/5 mg/4 mg filmom obalených tabletách, 10 mg/5 mg/8 mg filmom obalených tabletách a 10 mg/5 mg/4 mg filmom obalených tabletáchČierny oxid železitý (E172) –
len v
10 mg/5 mg/8 mg filmom obalených tabletách a 10 mg/5 mg/4 mg filmom obalených tabletách6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaBlister (OPA/Alu/PVC//Alu): 30, 60, 90 a 100 filmom obalených tabliet v škatuľke.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomŽiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIKRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLARoxampex 10 mg/5 mg/4 mg filmom obalené tablety: 58/0363/19-S
Roxampex 10 mg/5 mg/8 mg filmom obalené tablety: 58/0364/19-S
Roxampex 10 mg/10 mg/8 mg filmom obalené tablety: 58/0365/19-S
Roxampex 20 mg/5 mg/4 mg filmom obalené tablety: 58/0366/19-S
Roxampex 20 mg/5 mg/8 mg filmom obalené tablety: 58/0367/19-S
Roxampex 20 mg/10 mg/8 mg filmom obalené tablety: 58/0368/19-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácia:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU11/2019