ýšiť iba vtedy, ak je predchádzajúca nižšia dávka dobre tolerovaná.
Úprava dávky pri poruche funkcie obličiek
Dávka u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má určiť podľa klírensu kreatinínu, ako je uvedené nižšie v tabuľke 1:
Tabuľka 1: Úprava dávky pri poruche funkcie obličiek
Klírens kreatinínu (ml/min) Odporúčaná dávka
ClCR ≥ 60 4 mg denne
30 < ClCR < 60 2 mg denne
15 < ClCR < 30 2 mg každý druhý deň
Hemodialyzovaní pacienti*,
ClCR < 15 2 mg v deň dialýzy
* Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min. U pacientov na hemodialýze sa má dávka užívať po dialýze.
Úprava dávky pri poruche funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.4 a časť 5.2).
Použitie u detí:
Účinnosť a bezpečnosť užívania u detí nebola stanovená. Preto sa jeho užívanie u detí neodporúča.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na perindopril, na niektorú z pomocných látok alebo na niektorý
iný ACE inhibítor,
- Anamnéza angioedému súvisiaceho s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom,
- Dedičný alebo idiopatický angioneurotický edém,
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Stabilné ochorenie koronárnych artérií:
Ak sa počas prvého mesiaca liečby perindoprilom vyskytne epizóda nestabilnej anginy pectoris (bez ohľadu na to, či je alebo nie je závažná), pred pokračovaním liečby sa má vykonať dôkladné zhodnotenie pomeru medzi rizikom a prínosom.
Hypotenzia
ACE inhibítory môžu spôsobiť pokles krvného tlaku. U pacientov s nekomplikovanou
hypertenziou je symptomatická hypotenzia pozorovaná zriedkavo a jej výskyt je pravdepodobnejší u pacientov, ktorí trpia depléciou objemu, napríklad v dôsledku diuretickej liečby, diéty s obmedzeným príjmom soli, dialýzy, hnačky alebo dávenia, alebo ktorí majú ťažkú renín-dependentnú hypertenziu (pozri časť 4.5 a časť 4.8). U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním s pridruženou renálnou insuficienciou alebo bez nej bola pozorovaná symptomatická hypotenzia. Jej výskyt je najpravdepodobnejší u pacientov so závažnejšími stupňami srdcového zlyhania, ktoré si vyžaduje používanie vysokých dávok slučkových diuretík, u pacientov s hyponatriémiou alebo poruchou funkcie obličiek. U pacientov vystavených zvýšenému riziku vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné
dôkladne monitorovať začiatok liečby a úpravu dávky (pozri časť 4.2 a časť 4.8). Podobné opatrenia sa vzťahujú na pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by nadmerný pokles krvného tlaku mohol viesť k infarktu myokardu alebo k cerebrovaskulárnej príhode.
Ak dôjde k hypotenzii, pacient má byť uložený do polohy ležmo na chrbte a v prípade potreby má dostať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzná reakcia nie je kontraindikáciou pre podávanie ďalších dávok, ktoré je možné podať zvyčajne bez ťažkostí, len čo sa po zvýšení objemu krvný tlak zvýši.
U niektorých pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, ktorí majú normálny alebo nízky krvný tlak, môže po podaní Prindexu dôjsť k ďalšiemu zníženiu systémového krvného tlaku. Takýto účinok sa očakáva a zvyčajne nie je dôvodom na prerušenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné zníženie dávky Prindexu alebo jeho vysadenie.
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne / hypertrofická kardiomyopatia
Tak ako iné ACE inhibítory, Prindex sa má podávať opatrne pacientom so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou výtokového traktu ľavej komory, ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.
Porucha funkcie obličiek
V prípade poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) sa má počiatočná dávka perindoprilu upraviť podľa pacientovho klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2) a potom v závislosti od pacientovej odpovede na liečbu. U takýchto pacientov je rutinné monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu súčasťou bežného lekárskeho postupu (pozri časť 4.8).
U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním môže hypotenzia, ku ktorej dôjde po začatí liečby ACE inhibítormi, viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek. V takejto situácii bolo hlásené akútne, zvyčajne reverzibilné zlyhanie obličiek.
U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitérnej obličky, ktorí boli liečení ACE inhibítormi, bolo pozorované zvýšenie hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére, ktoré bolo zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Toto je obzvlášť pravdepodobné u pacientov s renálnou insuficienciou. Ak je prítomná aj renovaskulárna hypertenzia, existuje zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie. U takýchto pacientov sa má liečba začať pod prísnym lekárskym dohľadom, a to s nízkymi dávkami a opatrnou titráciou dávky. Vzhľadom k tomu, že liečba diuretikami môže byť prispievajúcim faktorom k vzniku vyššie uvedených stavov, diuretiká sa majú
vysadiť a počas prvých týždňov liečby Prindexom je potrebné sledovať funkciu obličiek.
U niektorých hypertenzných pacientov bez zjavného už existujúceho renovaskulárneho ochorenia došlo k zvyčajne miernemu a prechodnému zvýšeniu hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére, obzvlášť vtedy, keď sa Prindex podával súbežne s diuretikom.
Výskyt tohto je pravdepodobnejší u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek. Môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo vysadenie diuretika a/alebo Prindexu.
Hemodialyzovaní pacienti
U pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán a súbežne liečených ACE inhibítorom boli hlásené anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie iného druhu dialyzačnej membrány alebo podanie antihypertenzíva inej skupiny.
Transplantácia obličiek
Nie sú k dispozícii skúsenosti týkajúce sa použitia Prindexu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transplantáciu obličiek.
Precitlivenosť/angioedém
U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane Prindexu, bol zriedkavo hlásený angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.8). Tento sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa má Prindex ihneď vysadiť a má sa začať náležité monitorovanie, v ktorom sa má pokračovať až dovtedy, kým nedôjde k úplnému vymiznutiu príznakov. V prípadoch, v ktorých opuch zasiahol tvár a pery, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, aj keď antihistaminiká boli pri zmierňovaní príznakov užitočné.
Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť smrteľný. V prípadoch, v ktorých je zasiahnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan, s pravdepodobnou obštrukciou dýchacích ciest, sa musí ihneď poskytnúť urgentná liečba. Táto môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo udržiavanie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient má zostať pod prísnym lekárskym dohľadom až dovtedy, kým nedôjde k úplnému a trvalému vymiznutiu príznakov.
Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy.
Pacienti s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítorom môžu byť
vystavení zvýšenému riziku vzniku angioedému počas užívania ACE inhibítora (pozri časť 4.3).
Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL aferéza)
U pacientov liečených ACE inhibítormi počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL aferézy) so síranom dextránu sa zriedkavo vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.
Anafylaktické reakcie počas desenzibilizačnej liečby
U pacientov liečených ACE inhibítormi počas desenzibilizačnej liečby (napríklad jedom blanokrídlovcov) sa vyskytli anafylaktoidné reakcie. U takýchto pacientov sa týmto reakciám predišlo dočasným vysadením ACE inhibítorov, ale pri náhodnom opätovnom podaní lieku sa tieto reakcie vyskytli znovu.
Zlyhanie pečene
Podávanie ACE inhibítorov sa v zriedkavých prípadoch spájalo so vznikom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej nekrózy pečene a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus zodpovedný za tento syndróm nie je známy. Pacienti, u ktorých sa počas liečby ACE inhibítormi rozvinie žltačka alebo nastane výrazné zvýšenie hladín pečeňových enzýmov, majú vysadiť ACE inhibítor a zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).
Neutropénia/Agranulocytóza/Trombocytopénia/Anémia
U pacientov liečených ACE inhibítormi bola hlásená neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov liečených imunosupresívami, u pacientov liečených alopurinolom alebo prokaínamidom alebo u pacientov s kombináciou týchto komplikujúcich faktorov, obzvlášť pri prítomnosti už existujúcej poruchy funkcie obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa
perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelné monitorovanie počtu leukocytov a pacienti majú byť poučení, aby hlásili akýkoľvek príznak infekcie.
Rasa
ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy.
Tak ako iné ACE inhibítory, perindopril môže byť menej účinný v znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, možno kvôli vyššej prevalencii stavov s nízkou hladinou renínu v hypertenznej populácii čiernej pleti.
Kašeľ
Pri používaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Tento kašeľ je typicky neproduktívny, perzistentný a vymizne po prerušení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítormi má byť považovaný za súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.
Operácia/anestézia
U pacientov, ktorí podstupujú závažný chirurgický zákrok, alebo počas anestézie látkami, ktoré vyvolávajú hypotenziu, môže Prindex blokovať tvorbu angiotenzínu II sekundárne po kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečba sa má prerušiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom. Ak dôjde k hypotenzii a je považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, možno ju korigovať zvýšením objemu.
Hyperkaliémia
U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, bolo pozorované zvýšenie hladín draslíka v sére. Pacienti vystavení riziku vzniku hyperkaliémie zahŕňajú pacientov s renálnou insuficienciou, pacientov s neliečeným diabetes mellitus alebo pacientov súbežne používajúcich diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík; alebo pacientov užívajúcich iné liečivá spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín). Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených liečiv považuje za
potrebné, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín draslíka v sére.
Diabetickí pacienti
U diabetických pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom musí byť počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom pozorne monitorovaná glykemická kompenzácia (pozri časť 4.5)
Lítium
Kombinácia lítia a perindoprilu sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).
Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík
Kombinácia perindoprilu a diuretík šetriacich draslík, doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).
Gravidita
ACE inhibítory sa nemajú začať podávať počas tehotenstva. Pokiaľ je pokračujúca liečba ACE inhibítormi nevyhnutná, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má overený bezpečnostný profil pre použitie v tehotenstve. Ak je tehotenstvo diagnostikované, liečba ACE inhibítormi musí byť okamžite zastavená, a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časť 4.3 a 4.6).
Laktóza
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Diuretiká
U pacientov, ktorí užívajú diuretiká a obzvlášť u pacientov, ktorí trpia depléciou objemu a/alebo solí, môže po začatí liečby ACE inhibítorom dôjsť k nadmernému zníženiu krvného tlaku. Možnosť vzniku hypotenzných účinkov môže byť znížená vysadením diuretika, zvýšením objemu alebo príjmom solí pred začiatkom liečby nízkymi a postupne sa zvyšujúcimi dávkami perindoprilu.
Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík
Aj keď hladiny draslíka v sére zvyčajne zostávajú v referenčnom rozpätí, u niektorých pacientov liečených perindoprilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Používanie diuretík šetriacich draslík (napr. spironolaktónu, triamterénu alebo amiloridu), doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík môže viesť k významnému zvýšeniu hladín draslíka v sére. Z tohto dôvodu sa neodporúča používať perindopril v kombinácii s vyššie uvedenými liečivami (pozri časť 4.4). Ak je ich súbežné použitie indikované kvôli preukázanej hypokaliémii, majú sa používať opatrne a s častým monitorovaním hladín draslíka v sére.
Lítium
Počas súbežného podávania lítia s ACE inhibítormi bolo hlásené reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a jeho toxicity. Súbežné použitie tiazidových diuretík môže zvýšiť riziko toxicity lítia a ešte viac zvýšiť už zvýšené riziko toxicity lítia ACE inhibítormi. Použitie perindoprilu spolu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nevyhnutná, má sa pristúpiť k dôkladnému monitorovaniu hladín lítia v sére (pozri časť 4.4).
Nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID), vrátane kyseliny acetylsalicylovej ≥3 g/deň
Podávanie nesteroidného protizápalového liečiva môže znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov. Okrem toho majú NSAID a ACE inhibítory aditívny účinok na zvýšenie hladiny draslíka v sére a môžu spôsobiť zhoršenie funkcie obličiek. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné. Zriedkavo sa môže vyskytnúť akútne zlyhanie obličiek, hlavne u pacientov s oslabenou funkciou obličiek, ako sú starší alebo dehydratovaní pacienti.
Antihypertenzíva a vazodilatanciá
Súbežné používanie týchto liečiv môže zvýšiť hypotenzný účinok perindoprilu. Súbežné použitie s glyceroltrinitrátom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku.
Antidiabetiká
Epidemiologické štúdie poukázali na to, že súbežné podávanie ACE inhibítorov a
antidiabetík (inzulínov, perorálnych hypoglykemík) môže spôsobiť zvýšenie hypoglykemizujúceho účinku s rizikom vzniku hypoglykémie. Výskyt tohto účinku sa
zdal byť pravdepodobnejší počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov
s poruchou funkcie obličiek.
Kyselina acetylsalicylová, trombolytiká, betablokátory, nitráty
Perindopril sa môže používať súbežne s kyselinou acetylsalicylovou (keď sa používa ako trombolytikum), trombolytikami, betablokátormi a/alebo nitrátmi.
Tricyklické antidepresíva/Antipsychotiká/Anestetiká
Súbežné používanie niektorých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík spolu s ACE inhibítormi môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku (pozri časť 4.4).
Sympatomimetiká
Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzné účinky ACE inhibítorov.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Použitie ACE inhibítorov nie je odporúčané počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3 a 4.4).
Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity spôsobenej expozíciou ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity neboli jednoznačné, avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Pokiaľ je pokračujúca liečba ACE inhibítormi nevyhnutná, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má overený bezpečnostný profil pre použitie v tehotenstve. Ak je tehotenstvo diagnostikované, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite zastaviť, a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou.
Je známe, že expozícia liečbe ACE inhibítormi/AIIRA počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnióny, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu). (Pozri tiež 5.3). V prípade, že sa expozícia ACE inhibítorom vyskytne od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie renálnych funkcií a lebky. Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory, sa majú dôkladne pozorovať pre možnosť hypotenzie (pozri tiež časť 4.3 a 4.4).
Laktácia
Nie je známe, či sa perindopril vylučuje do ľudského materského mlieka. Z tohto dôvodu sa Prindex neodporúča užívať u dojčiacich žien.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri vedení vozidla a obsluhe strojov sa má vziať do úvahy možnosť ojedinelého výskytu závratu alebo malátnosti.
4.8 Nežiaduce účinky
Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované počas liečby perindoprilom a sú zoradené podľa nasledujúcich kategórií frekvencie:
Veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až <1/10); menej časté (³1/1000 až <1/100), zriedkavé (³1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Ochorenia krvi a lymfatického systému:
Veľmi zriedkavo boli hlásené znížené hladiny hemoglobínu a hematokritu, trombocytopénia, leukopénia/neutropénia a prípady agranulocytózy alebo pancytopénie. U pacientov s vrodenou deficienciou G-6PDH boli hlásené veľmi zriedkavé prípady hemolytickej anémie (pozri časť 4.4).
Psychiatrické poruchy a ochorenia:
Menej časté: poruchy nálady alebo spánku.
Poruchy nervového systému:
Časté: bolesť hlavy, závrat, vertigo, parestézia.
Veľmi zriedkavé: zmätenosť.
Ochorenia oka:
Časté: poruchy videnia.
Ochorenia ucha a labyrintu:
Časté: tinnitus.
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti:
Časté: hypotenzia a účinky súvisiace s hypotenziou.
Veľmi zriedkavé: arytmia, angina pectoris, infarkt myokardu a mozgovocievna príhoda, ktoré sú u vysokorizikových pacientov možno sekundárnym dôsledkom výraznej hypotenzie (pozri časť 4.4).
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Časté: kašeľ, dyspnoe.
Menej časté: bronchospazmus.
Veľmi zriedkavé: eozinofilná pneumónia, rinitída.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Časté: nauzea, dávenie, bolesť brucha, dysgeúzia, dyspepsia, hnačka, zápcha.
Menej časté: suchosť v ústach.
Veľmi zriedkavé: pankreatitída.
Ochorenia pečene a žlčových ciest:
Veľmi zriedkavé: hepatitída buď cytolytická, alebo cholestatická (pozri časť 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: vyrážka, pruritus.
Menej časté: angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana, urtikária (pozri časť 4.4).
Veľmi zriedkavé: multiformný erytém.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: '
Časté: svalové kŕče.
Poruchy obličiek a močovej sústavy:
Menej časté: renálna insuficiencia.
Veľmi zriedkavé: akútne zlyhanie obličiek.
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov:
Menej časté: impotencia.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
Časté: asténia.
Menej časté: potenie.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Môže dôjsť k zvýšeniu hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v plazme, hyperkaliémii, ktoré sú reverzibilné po ukončení liečby, a to hlavne u pacientov s renálnou insuficienciou, ťažkým srdcovým zlyhaním a renovaskulárnou hypertenziou. Zriedkavo bolo hlásené zvýšenie hladín pečeňových enzýmov a hladín bilirubínu v sére.
Klinické štúdie
Počas obdobia náhodne pridelenej liečby v štúdii EUROPA boli zaznamenávané iba
závažné nežiaduce udalosti. Nízky počet pacientov mal závažné nežiaduce účinky: u 16 (0,3%) z 6122 pacientov liečených perindoprilom a u 12 (0,2%) z 6107 pacientov liečených placebom. U pacientov liečených perindoprilom bola hypotenzia pozorovaná u 6 pacientov, angioedém u 3 pacientov a náhle zastavenie srdca u 1 pacienta. Kvôli kašľu, hypotenzii alebo inej neznášanlivosti bolo zo štúdie predčasne vyradených viac pacientov liečených perindoprilom ako pacientov liečených placebom, 6,0% (n=366) oproti 2,1% (n=129).
4.9 Predávkovanie
K dispozícii sú obmedzené údaje o predávkovaní u ľudí. Príznaky súvisiace s predávkovaním ACE inhibítormi môžu zahŕňať hypotenziu, obehový šok, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, hyperventiláciu, tachykardiu, palpitácie, bradykardiu, závrat, úzkosť a kašeľ.
Odporúčaná liečba predávkovania pozostáva z podania intravenóznej infúzie fyziologického roztoku. Ak dôjde k hypotenzii, pacient má byť uložený do protišokovej polohy. Môže sa zvážiť aj liečba infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenóznym podaním katecholamínov, ak je k dispozícii. Perindopril je možné odstrániť zo systémového obehu hemodialýzou (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Hemodialyzovaní pacienti). Kardiostimulačná liečba je indikovaná pri bradykardii nereagujúcej na liečbu. Je potrebné nepretržité monitorovanie životných funkcií, koncentrácií elektrolytov a kreatinínu v sére.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory, perindopril.
ATC kód: C09A A04
Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II (angiotenzín konvertujúci enzým, ACE). Konvertujúci enzým, alebo kináza, je exopeptidáza, ktorá umožňuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčne pôsobiaci angiotenzín II a zároveň spôsobuje rozklad vazodilatančne pôsobiaceho bradykinínu na neaktívny heptapeptid.
Inhibícia ACE vedie k zníženiu hladiny angiotenzínu II v plazme, čo má za následok zvýšenie aktivity renínu v plazme (inhibíciou negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a zníženie sekrécie aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE má za následok aj
zvýšenie aktivity cirkulujúceho a lokálneho systému kalikreín-kinín (a tým zároveň aktiváciu prostaglandínového systému). Je možné, že tento mechanizmus prispieva k účinku ACE inhibítorov na zníženie krvného tlaku a je čiastočne zodpovedný za niektoré z ich vedľajších účinkov (napr. kašeľ).
Perindopril účinkuje prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ďalšie metabolity nevykazujú in vitro žiadnu inhibíciu ACE aktivity.
Hypertenzia
Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: ľahkej, stredne ťažkej, ťažkej; pozorované je zníženie systolického a diastolického krvného tlaku v polohe ležmo na chrbte, aj v stoji.
Perindopril znižuje periférnu cievnu rezistenciu, čo vedie k zníženiu krvného tlaku. V dôsledku toho sa zvýši periférny prietok krvi, a to bez účinku na srdcovú frekvenciu.
Prietok krvi obličkami sa spravidla zvyšuje, pričom rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) je zvyčajne nezmenená.
Antihypertenzný účinok je maximálny medzi 4 až 6 hodinou po podaní jednorazovej dávky a pretrváva najmenej 24 hodín: účinok v čase minimálnej účinnosti zodpovedá približne 87-100% účinku v čase maximálnej účinnosti.
K zníženiu krvného tlaku dochádza rýchlo. U pacientov odpovedajúcich na liečbu sa normalizácia krvného tlaku dosiahne v priebehu jedného mesiaca a pretrváva bez výskytu tachyfylaxie.
Ukončenie liečby nevedie k rebound fenoménu.
Perindopril redukuje hypertrofiu ľavej komory.
U človeka boli preukázané vazodilatačné vlastnosti perindoprilu. Zlepšuje elasticitu veľkých artérií a znižuje pomer média:lúmen malých artérií.
Prídavná liečba tiazidovým diuretikom vedie k synergii aditívneho typu. Kombinácia ACE inhibítora a tiazidu taktiež znižuje riziko hypokaliémie vyvolanej liečbou diuretikom.
Pacienti so stabilným ochorením koronárnych artérií:
Štúdia EUROPA bola multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia trvajúca 4 roky.
Dvanásťtisícdvestoosemnástim (12 218) pacientom starším ako 18 rokov bola náhodne pridelená liečba perindoprilom v dávke 8 mg (n=6110) alebo placebom (n=6108).
Populácia v štúdii mala preukázané ochorenie koronárnych artérií bez výskytu klinických príznakov srdcového zlyhania. Celkovo 90% pacientov malo v anamnéze infarkt myokardu a/alebo koronárnu revaskularizáciu. Väčšina pacientov dostávala skúšaný liek navyše ku konvenčnej liečbe zahŕňajúcej inhibítory krvných doštičiek, hypolipidemiká a betablokátory.
Hlavným kritériom účinnosti bola kombinácia kardiovaskulárnej mortality, nefatálneho infarktu myokardu a/alebo zastavenia srdca s úspešnou resuscitáciou. Liečba perindoprilom v dávke 8 mg jedenkrát denne viedla k významnému absolútnemu zníženiu primárneho cieľového ukazovateľa o 1,9% (zníženie relatívneho rizika o 20% (95% IS [9,4; 28,6]-p<0,001).U pacientov s anamnézou infarktu myokardu a/alebo revaskularizáciou bolo v
porovnaní s placebom pozorované absolútne zníženie primárneho cieľového ukazovateľa o 2,2% zodpovedajúce zníženiu relatívneho rizika o 22,4% (95% IS [12,0; 31,6] - p<0,001).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Biologická dostupnosť je 65 až 70%.
Približne 20% celkového množstva absorbovaného perindoprilu sa konvertuje na perindoprilát, aktívny metabolit. Okrem aktívneho perindoprilátu má perindopril päť ďalších metabolitov, všetky sú inaktívne. Plazmatický polčas perindoprilu sa rovná 1 hodine. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.
Keďže príjem potravy znižuje konverziu na perindoprilát, a tým aj biologickú dostupnosť, Prindex sa má podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.
Distribučný objem nenaviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba na bielkoviny je nízka (väzba perindoprilátu na enzým konvertujúci angiotenzín je menej ako 30%), ale je závislá od koncentrácie.
Perindoprilát sa vylučuje močom a polčas nenaviazanej frakcie je približne 3 až 5 hodín. Disociácia perindoprilátu naviazaného na enzým konvertujúci angiotenzín vedie k „efektívnemu“ eliminačnému polčasu 25 hodín, čo má za následok dosiahnutie rovnovážneho stavu v priebehu 4 dní.
Po opakovanom podávaní nebola pozorovaná kumulácia perindoprilu.
Vylučovanie perindoprilátu je znížené u starších pacientov a taktiež u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním. Pri renálnej insuficiencii sa dávka upravuje podľa stupňa poruchy obličiek (klírens kreatinínu).
Dialyzačný klírens perindoprilátu sa rovná 70 ml/min.
U pacientov s cirhózou je kinetika perindoprilu zmenená: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené a preto nie je potrebná úprava dávky (pozri aj časť 4.2 a časť 4.4).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) boli cieľovým orgánom obličky, u ktorých došlo k reverzibilnému poškodeniu.
V štúdiách in vitro alebo in vivo nebola pozorovaná mutagenita.
Štúdie reprodukčnej toxicity (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nepreukázali žiadne znaky embryotoxicity alebo teratogenity. Bolo však dokázané, že inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, ako skupina, majú u hlodavcov a králikov nežiaduci účinok na neskorý vývoj plodu, následkom ktorého je úmrtie plodu a vrodené chyby: boli pozorované renálne lézie a zvýšená perinatálna a postnatálna mortalita.
V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Pomocné látky: koloidný oxid kremičitý bezvodý, mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy a magnéziumstearát (E572).
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Al/Al blistre.
Veľkosť balenia: 14, 20, 28, 30, 56 a 60 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia môžu byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Medicamenta SK, s.r.o.
Seberíniho 9, Bratislava, Slovenská republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
58/0425/08-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU