PRESTARIUM COMBI A tbl flm 2x50x5 mg/1,25 mg (obal PP biely)

Ak edém postihuje iba tvár a pery, symptómy zvyčajne ustúpia bez liečby, avšak na zmiernenie príznakov sa môžu použiť antihistaminiká.
Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. Postihnutie jazyka, hlasiviek alebo hrtana môže viesť k obštrukcii dýchacích ciest. Rýchlo sa musí podať podkožná injekcia adrenalínu 1:1000 (0,3 ml
až 0,5 ml) a prijať ďalšie príslušné opatrenia.
U týchto pacientov sa už následne nemá uvažovať o preskripcii ACE inhibítora (pozri časť 4.3). Pacienti s anamnézou Quinckeho edému, ktorý nesúvisel s užívaním ACE inhibítora, majú pri ACE inhibítore zvýšené riziko vzniku Quinckeho edému.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie:
Boli zaznamenané jednotlivé hlásenia o pacientoch, u ktorých sa vyskytli pretrvávajúce, život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie pri užívaní ACE inhibítorov počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov (včely, osy). ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u alergických pacientov liečených desenzibilizáciou, a ich používaniu sa treba vyhnúť u tých, ktorí sa podrobujú imunoterapii jedom. Avšak u pacientov vyžadujúcich ACE inhibítory, aj desenzibilizáciu, sa dá týmto reakciám predísť dočasným prerušením podávania ACE inhibítora najmenej 24 hodín pred liečbou.

Anafylaktoidné reakcie pri kontakte s membránami:
Boli zaznamenané hlásenia o pacientoch, u ktorých sa vyskytli pretrvávajúce, život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie pri užívaní ACE inhibítorov počas dialýzy s vysokopriepustnými membránami alebo počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou adsorpciou na dextrán sulfát. Používaniu ACE inhibítorov u pacientov podstupujúcich dialýzu s vysokopriepustnými membránami alebo LDL aferézu adsorpciou na dextrán sulfát sa treba vyhnúť. Avšak u pacientov vyžadujúcich liečbu ACE inhibítormi,
aj LDL aferézu, sa dá týmto reakciám predísť dočasným prerušením podávania ACE inhibítora najmenej
24 hodín pred liečbou.

Draslík šetriace diuretiká, soli draslíka:
Kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich diuretík, solí draslíka sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Súvisiace s indapamidom:

Pri poškodení funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká spôsobiť hepatálnu encefalopatiu. V takomto prípade sa musí podávanie diuretika ihneď ukončiť.

Sultoprid:
Kombinácia indapamidu a sultopridu sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Opatrenia pri používaní


Spoločné pre perindopril a indapamid:

Renálne poškodenie:
V prípade ťažkého renálneho poškodenia (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná.
U niektorých hypertenzných pacientov bez predošlých zjavných obličkových lézií, a u ktorých renálne krvné testy potvrdzujú funkčnú renálnu insuficienciu, sa má liečba ukončiť, a ak je to možné znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.
U týchto pacientov bude bežné lekárske sledovanie zahŕňať časté monitorovanie draslíka a kreatinínu
po dvoch týždňoch liečby a potom každé dva mesiace počas obdobia terapeutickej stabilizácie. Renálne zlyhanie bolo zaznamenané hlavne u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním alebo so základným renálnym zlyhaním, vrátane stenózy renálnej artérie.
Liek sa zvyčajne neodporúča v prípade bilaterálnej stenózy renálnych artérií alebo pri jednej funkčnej obličke.

Hypotenzia a deplécia vody a elektrolytov:
V prípade pre-existujúcej deplécie sodíka (zvlášť u pacientov so stenózou renálnej artérie) existuje riziko náhlej hypotenzie. Preto sa má vykonávať systematické sledovanie klinických príznakov deplécie vody
a elektrolytov, ktorá môže nastať pri pridruženej epizóde hnačky alebo vracania. U týchto pacientov sa má

Výrazná hypotenzia môže vyžadovať podanie intravenóznej infúzie fyziologického roztoku.
Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pokračovania liečby. Po opätovnom dosiahnutí uspokojivého krvného objemu a krvného tlaku sa môže liečba znova začať, buď pri nižšej dávke alebo len s jednou zložkou lieku.

Hladiny draslíka:
Kombinácia perindoprilu a indapamidu nezabraňuje vzniku hypokaliémie, obzvlášť u diabetických pacientov alebo u pacientov s renálnym zlyhaním. Tak ako pri ktoromkoľvek antihypertenzíve obsahujúcom
diuretikum sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických hladín draslíka.

Pomocné látky:
PRESTARIUM COMBI A sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými poruchami neznášanlivosti galaktózy, Lappovou deficienciou laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorbciou.

Súvisiace s perindoprilom: Kašeľ:
Pri používaní ACE inhibítorov bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po vysadení liečby. V prípade výskytu tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii. Ak sa naďalej uprednostňuje preskripcia ACE inhibítora, môže sa zvážiť pokračovanie liečby.

Deti a dospievajúci:
Účinnosť a znášanlivosť perindoprilu u detí a dospievajúcich, samotného alebo v kombinácii, neboli stanovené.

Riziko arteriálnej hypotenzie a/alebo renálnej insuficiencie (v prípade srdcovej insuficiencie, deplécie vody a elektrolytov, atď...):
Výrazná stimulácia renín-angiotenzín-aldosterónového systému bola pozorovaná obzvlášť pri výraznej deplécii vody a elektrolytov (prísna diéta bez príjmu sodíka alebo dlhodobá diuretická liečba), u pacientov, ktorých krvný tlak bol na začiatku nízky, v prípade stenózy renálnej artérie, kongestívneho srdcového zlyhania alebo cirhózy s edémom a ascitom.
Blokovanie tohto systému ACE inhibítorom môže preto spôsobiť, obzvlášť v čase prvého podania
alebo počas prvých dvoch týždňov liečby, náhly pokles krvného tlaku a/alebo zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu s prejavom funkčnej renálnej insuficiencie. Príležitostne môže mať táto akútny nástup, hoci zriedka, a môže sa prejaviť s rôznou latenciou.
V takýchto prípadoch sa má potom liečba začať nižšou dávkou a tá sa má postupne zvyšovať.

Starší pacienti:
Pred začatím liečby sa majú vyšetriť renálne funkcie a hladiny draslíka. Úvodná dávka sa následne upraví podľa odpovede krvného tlaku, najmä v prípade deplécie vody a elektrolytov, aby sa zabránilo náhlemu
vzniku hypotenzie.

Pacienti so známou aterosklerózou:
Riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, avšak zvláštna opatrnosť sa vyžaduje u pacientov
s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrálnou cirkulačnou insuficienciou, kedy sa liečba začína nízkou dávkou.

Renovaskulárna hypertenzia:
Liečba renovaskulárnej hypertenzie je revaskularizácia. Aj napriek tomu môžu byť ACE inhibítory prínosné u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou, ktorí čakajú na chirurgický zákrok, alebo keď uskutočnenie tohto zákroku nie je možné.
Ak je PRESTARIUM COMBI A predpísaný pacientom so známou alebo predpokladanou stenózou renálnej
artérie, liečba sa má začať v nemocničnom zariadení nízkou dávkou a musia sa monitorovať renálne funkcie a hladiny draslíka, pretože u niektorých pacientov došlo k vzniku funkčnej renálnej insuficiencie, ktorá sa upravila po zastavení liečby.

Ďalšie rizikové skupiny pacientov:

U pacientov s ťažkou srdcovou insuficienciou (stupeň IV) alebo u pacientov s inzulíndependentným diabetes mellitus (spontánna tendencia k zvýšeným hladinám draslíka) sa musí liečba začať pod lekárskym dohľadom zníženou úvodnou dávkou. Liečba beta-blokátormi u hypertenzných pacientov s koronárnou insuficienciou
sa nemá prerušiť: ACE inhibítor sa má pridať k beta-blokátoru.

Anémia:
Anémia bola pozorovaná u pacientov po transplantácii obličky alebo u hemodialyzovaných pacientov. Zníženie hladín hemoglobínu je výraznejšie, keďže počiatočné hodnoty boli vysoké. Tento efekt sa nezdá byť závislý od dávky, ale môže súvisieť s mechanizmom účinku ACE inhibítorov.
Toto zníženie hemoglobínu je mierne, vyskytuje sa 1 až 6 mesiacov a potom zostáva stabilné. Je
reverzibilné, keď je liečba zastavená. Liečba môže pokračovať pri pravidelných hematologických vyšetreniach.

Chirurgický zákrok:
Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu môžu v prípade anestézy spôsobovať hypotenziu, najmä ak je podané anestetikum látka s hypotenzívnym potenciálom.
Preto sa odporúča liečbu dlhodobo účinkujúcimi inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, ako je perindopril, podľa možnosti prerušiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom.

Aortálna stenóza / hypertrofická kardiomyopatia:
ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory.

Hepatálne zlyhanie:
ACE inhibítory boli zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci ACE inhibítory, u ktorých sa rozvinie žltačka, alebo u ktorých dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, musia ukončiť užívanie ACE inhibítora a musia zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Hyperkaliémia:
Zvýšenie hladín draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu. Medzi pacientov s rizikom vzniku hyperkaliémie patria pacienti s renálnou insuficienciou, nekontrolovaným diabetes mellitus alebo pacienti užívajúci súbežne draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spojené so zvyšovaním hladín draslíka v sére (napr. heparín). Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených látok považuje za potrebné, odporúča sa pravidelne monitorovať hladiny draslíka v sére. Liek sa zvyčajne neodporúča v prípade zvýšených plazmatických hladín draslíka.
Súvisiace s indapamidom: Rovnováha vody a elektrolytov:
Hladiny sodíka:
Tieto majú byť skontrolované pred začatím liečby, potom v pravidelných intervaloch. Každá diuretická liečba môže spôsobiť zníženie hladín sodíka, čo môže mať vážne následky. Pokles hladín sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, preto je potrebné pravidelné sledovanie. Sledovanie musí byť ešte častejšie
u starších a u cirhotických pacientov (pozri časti 4.8 a 4.9).

Hladiny draslíka:
Deplécia draslíka s hypokaliémiou je hlavné riziko spojené s tiazidovými a tiazidom príbuznými diuretikami. Riziku zníženia hladín draslíka (< 3,4 mmol/l) sa má zabrániť u niektorých vysoko rizikových skupín, ako sú starší pacienti a/alebo podvyživené osoby, užívajúci viac liekov súčasne alebo nie, cirhotickí pacienti
s opuchmi a ascitom, pacienti s ochorením koronárnych artérií a pacienti so srdcovým zlyhaním.
V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu kardioglykozidov a riziko vzniku porúch rytmu. Rizikoví sú aj pacienti s predĺženým QT intervalom, či už kongenitálneho alebo iatrogénneho pôvodu. Hypokaliémia, tak ako bradykardia, pôsobí ako faktor, ktorý podporuje vznik závažných porúch rytmu, obzvlášť torsades de pointes, ktoré môžu byť fatálne.

Vo všetkých prípadoch je potrebné častejšie vyšetrovanie hladín draslíka. Prvé vyšetrenie plazmatických hladín draslíka sa má uskutočniť počas prvého týždňa po začatí liečby.
Ak sa zaznamenajú nízke hladiny draslíka, vyžaduje sa ich úprava.

Hladiny vápnika:
Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znížiť vylučovanie vápnika v moči a spôsobiť
mierne a prechodné zvýšenie plazmatických hladín vápnika. Významne zvýšené hladiny vápnika môžu byť spojené s nediagnostikovaným hyperparatyreoidizmom. V takomto prípade má byť pred vyšetrením funkcie príštitných teliesok liečba zastavená.

Glukóza v krvi:
Monitorovanie glukózy v krvi je dôležité u diabetických pacientov, obzvlášť pri nízkych hladinách draslíka.

Kyselina močová:
Tendencia k vzniku záchvatov dny môže byť zvýšená u hyperurikemických pacientov.

Renálna funkcia a diuretiká:
Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné len pri normálnej alebo len mierne zníženej renálnej funkcii (hladiny kreatinínu nižšie ako približne 25 mg/l, t.j. 220 μmol/l u dospelých).
U starších pacientov majú byť hodnoty plazmatických hladín kreatinínu upravené pri zohľadnení veku, telesnej hmotnosti a pohlavia pacienta podľa Cockroftovho vzorca:
clcr = (140 – vek) x telesná hmotnosť / 0,814 x plazmatická hladina kreatinínu s: vekom vyjadreným v rokoch
telesnou hmotnosťou v kg
plazmatickou hladinou kreatinínu v mikromol/l.
Tento vzorec platí u starších mužov a pre ženy musí byť prispôsobený vynásobením výsledku koeficientom
0,85.
Hypovolémia, ktorá je výsledkom straty vody a sodíka spôsobenej diuretikom na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Toto môže viesť k zvýšeniu hladín močoviny a kreatinínu v krvi. Táto prechodná funkčná renálna insuficiencia nemá žiadne nežiaduce následky pre pacientov s normálnou renálnou funkciou, môže však zhoršiť už existujúce renálne poškodenie.

Športovci:
Športovci si musia uvedomiť, že tento liek obsahuje liečivo, ktoré môže vyvolať pozitívnu reakciu dopingových testov.

4.5 Liekové a iné interakcie
Spoločné pre perindopril a indapamid: Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:
Lítium: Počas súbežného podávania lítia s ACE inhibítormi boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia
sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Súbežné použitie tiazidových diuretík môže ešte viac zvýšiť
hladiny lítia a ešte viac zvýrazniť už ACE inhibítormi zvýšené riziko toxicity lítia. Použitie perindoprilu
v kombinácii s indapamidom spolu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, majú sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:
- Baklofén: Zosilnenie antihypertenzného účinku. Monitorovanie krvného tlaku a renálnych funkcií, a v prípade potreby prispôsobenie dávky antihypertenzíva.
- Nesteroidné antiflogistiká (vrátane vysokých dávok kyseliny acetylsalicylovej): podanie nesteroidných antiflogistík môže u niektorých pacientov znížiť diuretický, natriuretický a antihypertenzný účinok.
U starších pacientov a pacientov, ktorí môžu byť dehydratovaní, existuje riziko akútneho renálneho zlyhania, preto sa na začiatku liečby odporúča monitorovať renálne funkcie. Pacienti majú byť dobre hydratovaní.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

- Imipramínové antidepresíva (tricyklické), neuroleptiká: Zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).
- Kortikosteroidy, tetrakosaktid: Zníženie antihypertenzného účinku (retencia solí a vody spôsobená kortikosteroidmi).
- Iné antihypertenzíva: Použitie iných antihypertenzív s perindoprilom/indapamidom môže viesť
k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi.

Súvisiace s perindoprilom:

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:
- Draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, triamterén, samotné alebo v kombinácii), draslík (soli): ACE inhibítory znižujú stratu draslíka navodenú diuretikom. Draslík šetriace diuretiká, napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka môžu viesť
k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére (potenciálne letálnemu). Ak je ich súbežné použitie indikované z dôvodu potvrdenej hypokaliémie, majú sa používať s opatrnosťou a pri častom monitorovaní hladín draslíka v sére a EKG.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:
- Antidiabetiká (inzulín, hypoglykemizujúce sulfónamidy): Zaznamenané pri kaptoprile a enalaprile.
Používanie ACE inhibítorov môže zvýšiť hypoglykemizujúci účinok u diabetikov liečených inzulínom alebo hypoglykemizujúcimi sulfónamidmi. Vznik hypoglykemických epizód je veľmi zriedkavý (zlepšenie glukózovej tolerancie vedie k zníženiu potreby inzulínu).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:
- Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid: Súbežné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie.
- Anestetiká: ACE inhibítory môžu zosilniť hypotenzné účinky niektorých anestetík.
- Diuretiká (tiazidové alebo kľučkové diuretiká): Pri začatí liečby perindoprilom môže viesť
predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík k deplécii objemu a riziku vzniku hypotenzie.

Súvisiace s indapamidom:

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:
- Sultoprid: Zvýšené riziko ventrikulárnych arytmií, najmä torsades de pointes (hypokaliémia podporuje výskyt tohto nežiaduceho účinku) (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:
- Lieky vyvolávajúce torsades de pointes: Pre riziko vzniku hypokaliémie sa má indapamid podávať s opatrnosťou v kombinácii s liekmi vyvolávajúcimi torsades de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (chinidín, hydrochinidín, disopyramid); antiarytmiká triedy III (amiodarón, dofetilid, ibutilid, bretýlium, sotalol); niektoré neuroleptiká (chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín, trifluoperazín), benzamidy (amisulprid, sulpirid, tiaprid), butyrofenóny (droperidol, haloperidol), iné neuroleptiká (pimozid); iné látky ako bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erytromycín, halofantrín, mizolastín, moxifloxacín, pentamidín, sparfloxacín, i.v. vinkamín, metadon, astemizol, terfenadín. Prevencia nízkych hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava: monitorovanie QT intervalu.
- Lieky znižujúce hladiny draslíka: amfotericín B (i.v. podanie), glukokortikoidy a minerálokortikoidy
(systémové podanie), tetrakosaktid, stimulačné laxatíva: Zvýšené riziko hypokaliémie (aditívny účinok). Monitorovanie hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava; zvláštna pozornosť je potrebná v prípade liečby kardioglykozidmi. Majú sa používať nestimulačné laxatíva.
- Kardioglykozidy: Nízke hladiny draslíka podporujú toxické účinky kardioglykozidov. Majú sa monitorovať
hladiny draslíka a EKG a v prípade potreby sa má prehodnotiť liečba.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:
- Metformín: Laktátová acidóza vyvolaná metformínom, spôsobená možnou funkčnou renálnou insuficienciou súvisiacou s diuretikami a najmä s kľučkovými diuretikami. Nepoužívajte metformín, ak

plazmatické hladiny kreatinínu prekročia 15 mg/l (135 mikromol/l) u mužov a 12 mg/l (110 mikromol/l)
u žien.
- Jódované kontrastné látky: V prípade dehydratácie spôsobenej diuretikami existuje zvýšené riziko vzniku akútnej renálnej insuficiencie, najmä ak sú použité vysoké dávky jódovaných kontrastných látok. Pred podaním jódovanej zlúčeniny sa má vykonať rehydratácia.
- Vápnik (soli): Riziko hyperkalciémie v dôsledku zníženého vylučovania vápnika v moči.
- Cyklosporín: Riziko zvýšených hladín kreatinínu s nezmenenými hladinami cirkulujúceho cyklosporínu, aj pri stavoch bez deplécie solí a vody.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita:

PRESTARIUM COMBI A sa nemá používať počas prvého trimestra gravidity. Ak je gravidita plánovaná alebo potvrdená, musí sa čo najskôr prejsť na alternatívnu liečbu. S ACE inhibítormi neboli uskutočnené žiadne kontrolované štúdie u ľudí, ale v obmedzenom počte prípadov náhodného vystavenia účinku počas prvého trimestra sa neprejavili žiadne malformácie zodpovedajúce humánnej fetotoxicite, ako je popísané nižšie.
PRESTARIUM COMBI A je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3). Je známe, že dlhodobé vystavenie účinku ACE inhibítorov počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva humánnu fetotoxicitu (znížené renálne funkcie, oligohydramnion, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).
Dlhodobé vystavenie účinku tiazidu počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť plazmatický objem
matky, ako aj uteroplacentárny tok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a spomalenie rastu. Okrem toho boli hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov po vystavení účinku na konci gravidity.
Ak by došlo k vystaveniu účinkom PRESTARIA COMBI A od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu renálnych funkcií a lebky.

Laktácia:

PRESTARIUM COMBI A je počas laktácie kontraindikovaný. Nie je známe, či sa perindopril vylučuje do materského mlieka.
Indapamid sa vylučuje do materského mlieka. Indapamid je príbuzný s tiazidovými diuretikami, ktoré boli
počas dojčenia spojené s poklesom, alebo až potlačením vylučovania mlieka. Môže sa vyskytnúť
precitlivenosť na deriváty sulfónamidov, hypokaliémia a jadrový ikterus.
Keďže pri obidvoch liekoch sa môžu u dojčiat vyskytnúť závažné nežiaduce účinky, je potrebné sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo liečbu, pričom treba brať do úvahy dôležitosť tejto liečby pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Súvisiace s perindoprilom, indapamidom a PRESTARIOM COMBI A:

Ani tieto dve liečivá samostatne, ani kombinované v PRESTARIU COMBI A, neovplyvňujú bdelosť, ale u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť rôzne reakcie súvisiace s nízkym tlakom krvi, obzvlášť na začiatku liečby alebo pri kombinácii s iným antihypertenzným liekom.
Dôsledkom toho môže byť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje znížená.

4.8 Nežiaduce účinky

Podávanie perindoprilu inhibuje renín-angiotenzín-aldosterónový systém a má tendenciu znižovať straty draslíka spôsobené indapamidom. U štyroch percent pacientov liečených PRESTARIOM COMBI A sa vyskytla hypokaliémia (hladina draslíka < 3,4 mmol/l).

Ochorenia krvi a lymfatického systému:
Veľmi zriedkavé (<1/10 000):
- Trombocytopénia, leukopénia, agranulocytóza, aplastická anémia, hemolytická anémia.

- Anémia (pozri časť 4.4) bola zaznamenaná pri používaní ACE inhibítorov za osobitných okolností
(pacienti po transplantácii obličky, hemodialyzovaní pacienti).

Poruchy nervového systému:
Menej časté (>1/1 000, <1/100):
- Parestézia, bolesť hlavy, asténia, pocity závratov, poruchy nálady a/alebo poruchy spánku.

Cievne poruchy:
Menej časté (>1/1 000, <1/100):
- Hypotenzia, či už ortostatická alebo nie (pozri časť 4.4).

Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Časté (>1/100, <1/10):
- Pri používaní ACE inhibítorov bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po vysadení liečby. Pri výskyte tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii.

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Časté (>1/100, <1/10):
- obstipácia, suchosť v ústach, nauzea, bolesť v epigastriu, anorexia, bolesti brucha, poruchy chuti

Veľmi zriedkavé (<1/10 000):
- pankreatitída
V prípade hepatálnej insuficiencie je možný vznik hepatálnej encefalopatie (pozri časti 4.3 a 4.4). Poruchy kože a podkožného tkaniva:'
Menej časté (>1/1 000, <1/100):
- Reakcie hypersenzitivity, hlavne dermatologické, u pacientov s predispozíciou na alergické a astmatické reakcie
- Makulopapulózne vyrážky, purpura, možné zhoršenie už existujúceho akútneho diseminovaného lupus erythematosus
- Kožné vyrážky

Veľmi zriedkavé (<1/10 000):
- Angioedém (Quinckeho edém) (pozri časť 4.4)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Menej časté (>1/1 000, <1/100):
- Kŕče.

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia:
- Deplécia draslíka s obzvlášť závažným poklesom hladín draslíka u niektorých rizikových skupín pacientov (pozri časť 4.4).
- Znížené hladiny sodíka s hypovolémiou spôsobujúcou dehydratáciu a ortostatickú hypotenziu.
- Zvýšenie hladín kyseliny močovej a hladín glukózy v krvi počas liečby.
- Mierne zvýšenie hladín močoviny a plazmatických hladín kreatinínu, reverzibilné po zastavení liečby.
Toto zvýšenie je častejšie v prípade stenózy renálnej artérie, arteriálnej hypertenzie liečenej diuretikami, renálnej insuficiencie.
- Zvýšené hladiny draslíka, zvyčajne prechodné.

Zriedkavé (>1/10 000, <1/1 000):
- Zvýšené plazmatické hladiny vápnika.

4.9 Predávkovanie

Najpravdepodobnejším nežiaducim účinkom v prípade predávkovania je hypotenzia, niekedy sprevádzaná nauzeou, vracaním, kŕčmi, závratmi, ospalosťou, zmätenosťou, oligúriou, ktorá sa môže vyvinúť do anúrie (v dôsledku hypovolémie). Môžu sa vyskytnúť poruchy rovnováhy solí a vody (nízke hladiny sodíka, nízke hladiny draslíka).
Prvé opatrenia, ktoré je potrebné prijať, pozostávajú z rýchlej eliminácie požitého lieku výplachom žalúdka a/alebo podaním živočíšneho uhlia, s následnou obnovou rovnováhy tekutín a elektrolytov do normálu
v špecializovanom zdravotníckom zariadení.
Ak nastane výrazná hypotenzia, tá sa dá zvládnuť uložením pacienta do polohy ležmo so zníženou hlavou. V prípade potreby môže byť podaná intravenózna infúzia fyziologického roztoku, alebo môže byť použitá iná metóda zväčšenia objemu.
Perindoprilát, aktívna forma perindoprilu, sa dá dialyzovať (pozri časť 5.2).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretiká, ATC kód: C09BA04

PRESTARIUM COMBI A je kombinácia arginínovej soli perindoprilu, inhibítora angiotenzín- konvertujúceho enzýmu, a indapamidu, chlorosulfamoylového diuretika. Jeho farmakologické vlastnosti vychádzajú z vlastností každej tejto zložky branej oddelene, ako aj z aditívneho synergického účinku týchto dvoch liekov po ich kombinácii.

Farmakologický mechanizmus účinku

Súvisiaci s PRESTARIOM COMBI A:

PRESTARIUM COMBI A vytvára aditívnu synergiu antihypertenzných účinkov jeho dvoch zložiek.

Súvisiaci s perindoprilom:

Perindopril je inhibítor angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítor), ktorý mení angiotenzín I na angiotenzín II, vazokonstrikčnú látku; okrem toho tento enzým stimuluje sekréciu aldosterónu kôrou nadobličiek a stimuluje degradáciu bradykinínu, vazodilatačnej látky, na neaktívne heptapeptidy.
Toto vedie k:
- zníženiu sekrécie aldosterónu,
- zvýšeniu plazmatickej aktivity renínu, keďže aldosterón už nezabezpečuje negatívnu spätnú väzbu,
- poklesu celkovej periférnej rezistencie s preferenčným účinkom na cievne riečisko v svale a obličke, bez sprievodnej retencie solí a vody alebo reflexnej tachykardie pri dlhodobej liečbe.

Antihypertenzný účinok perindoprilu sa prejavuje aj u pacientov s nízkymi alebo normálnymi koncentráciami renínu.

Perindopril účinkuje prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity sú neaktívne.
Perindopril znižuje prácu srdca:
- vazodilatačným účinkom na žily, pravdepodobne spôsobeným zmenami v metabolizme prostaglandínov:
zníženie pre-loadu,
- znížením celkovej periférnej rezistencie: zníženie after-loadu.

Štúdie uskutočnené na pacientoch so srdcovou insuficienciou preukázali:
- zníženie plniacich tlakov ľavej a pravej komory,
- zníženie celkovej periférnej cievnej rezistencie,
- zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie kardiálneho indexu,
- zvýšenie regionálneho prietoku krvi v svale. Výsledky záťažových testov tiež ukázali zlepšenie.

Súvisiace s indapamidom:

Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým kruhom, farmakologicky príbuzný s tiazidovou skupinou diuretík. Indapamid inhibuje re-absorpciu sodíka v kortikálnom dilučnom segmente. Zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridov močom a v menšej miere aj vylučovanie draslíka a horčíka, čím zvyšuje objem tvoreného moču a pôsobí antihypertenzne.

Charakteristika antihypertenzného účinku

Súvisiaca s PRESTARIOM COMBI A:

U hypertenzných pacientov, nezávisle od veku, vykazuje PRESTARIUM COMBI A od dávky závislý antihypertenzný účinok na diastolický a systolický arteriálny tlak v ľahu i v stoji. Tento antihypertenzný účinok trvá 24 hodín. Zníženie krvného tlaku sa dosiahne za menej ako jeden mesiac bez tachyfylaxie; ukončenie liečby nevedie k rebound efektu. Počas klinických štúdií vytvorilo súbežné podávanie perindoprilu a indapamidu antihypertenzný účinok, synergický vo vzťahu ku každému lieku podávanému samostatne.

Súvisiaca s perindoprilom:

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: pri miernej až stredne ťažkej alebo ťažkej. Zníženie systolického a diastolického arteriálneho tlaku sa pozoruje v ľahu i v stoji.
Antihypertenzný účinok po jednotlivej dávke je maximálny medzi 4. až 6. hodinou a pretrváva počas 24 hodín.
Stupeň reziduálnej blokády angiotenzín-konvertujúceho enzýmu po 24 hodinách je vysoký, približne 80 %. U pacientov, ktorí reagujú na liečbu, sa normálny krvný tlak dosiahne po jednom mesiaci a udrží sa
bez tachyfylaxie.
Vysadenie liečby nemá na hypertenziu rebound efekt.
Perindopril má vazodilatačné účinky a obnovuje elasticitu hlavných arteriálnych kmeňov, upravuje histomorfometrické zmeny v rezistencii artérií a spôsobuje zmenšenie hypertrofie ľavej komory.
V prípade potreby vedie pridanie tiazidového diuretika k aditívnej synergii.
Kombinácia ACE inhibítora s tiazidovým diuretikom znižuje riziko vzniku hypokaliémie, ktoré je spojené so samotným diuretikom.

Súvisiaca s indapamidom:

Indapamid, ako monoterapia, má antihypertenzný účinok, ktorý trvá 24 hodín. Tento účinok nastáva pri dávkach, pri ktorých sú diuretické vlastnosti minimálne.
Jeho antihypertenzný účinok je proporcionálny zlepšeniu arteriálnej compliance a zníženiu celkovej cievnej rezistencie a periférnej cievnej rezistencie arteriol.
Indapamid zmenšuje hypertrofiu ľavej komory.
Ak sa dávka tiazidového diuretika a tiazidom príbuzného diuretika prekročí, antihypertenzný účinok dosiahne plató, kým nežiaduce účinky sa ďalej zhoršujú. Ak je liečba neúčinná, dávka sa nemá zvyšovať. Okrem toho bolo preukázané, že z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska u hypertenzných pacientov indapamid:
- neovplyvňuje metabolizmus tukov: triglyceridy, LDL-cholesterol a HDL-cholesterol,
- neovplyvňuje metabolizmus cukrov, ani u diabetických hypertenzných pacientov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súvisiace s PRESTARIOM COMBI A:

Spoločné podávanie perindoprilu a indapamidu nemení ich farmakokinetické vlastnosti v porovnaní s ich oddeleným podávaním.

Súvisiace s perindoprilom:

Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu
1 hodiny. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina.
Perindopril je prolátka. Dvadsaťsedem percent podanej dávky perindoprilu sa dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu poskytuje perindopril ďalších päť

metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.
Keďže požitie jedla znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj biodostupnosť, perindopril arginín sa má
podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.
Bol dokázaný lineárny vzťah medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme.
Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na angiotenzín-konvertujúci enzým, ale je závislá od koncentrácie. Perindoprilát sa vylučuje močom a konečný polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.
Vylučovanie perindoprilátu je znížené u starších osôb, a tiež u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním.
Úprava dávkovania pri renálnej insuficiencii sa vyžaduje v závislosti od stupňa poškodenia (klírensu
kreatinínu).
Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min.
Kinetika perindoprilu je modifikovaná u pacientov s cirhózou: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené, a preto nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).

Súvisiace s indapamidom:

Indapamid je z tráviaceho traktu rýchlo a úplne absorbovaný.
Maximálna plazmatická hladina sa u ľudí dosiahne približne jednu hodinu po perorálnom podaní lieku. Väzba na plazmatické proteíny je 79 %.
Eliminačný polčas je 14 až 24 hodín (priemerne 18 hodín). Opakované podanie nevedie k akumulácii.
Vylučovanie je prevažne močom (70 % dávky) a stolicou (22 %) vo forme neaktívnych metabolitov. Farmakokinetika sa u pacientov s renálnou insuficienciou nemení.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

PRESTARIUM COMBI A má oproti svojím jednotlivým zložkám mierne zvýšenú toxicitu. U potkana sa renálne prejavy nezdajú byť potencované. Avšak kombinácia vyvoláva gastrointestinálnu toxicitu u psov a u potkanov sa zdajú byť zvýšené maternotoxické účinky (v porovnaní s perindoprilom).
Aj napriek tomu sa tieto nežiaduce účinky prejavili až v dávkových hladinách, ktoré v porovnaní
s používanými terapeutickými dávkami korešpondujú s veľmi vysokými hranicami bezpečnosti.
Predklinické štúdie uskutočnené oddelene s perindoprilom a indapamidom nepotvrdili genotoxický, karcinogénny alebo teratogénny potenciál.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
Monohydrát laktózy Magnéziumstearát (E470B) Maltodextrín
Koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551) Sodná soľ karboxymetylškrobu A

Filmotvorná vrstva: Glycerol (E422) Hypromelóza (E464) Makrogol 6000
Magnéziumstearát (E470B) Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

14, 20, 28, 30 alebo 50 tabliet v bielom polypropylénovom obale na tablety vybavenom reduktorom prietoku z polyetylénu s nízkou hustotou a modrou nepriehľadnou zátkou z polyetylénu s nízkou hustotou obsahujúcou biele gélové vysúšadlo.
Škatuľka s 1 obalom na tablety so 14, 20, 28, 30 alebo 50 tabletami. Škatuľka s 2 obalmi na tablety s 28, 30 alebo 50 tabletami.
Škatuľka s 3 obalmi na tablety s 30 tabletami. Škatuľka s 10 obalmi na tablety s 50 tabletami.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Les Laboratoires Servier
22, rue Garnier
92200 Neuilly-sur-Seine
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0493/06-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

23.11.2006/

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September/2007